JPH01110669A - シクロヘプト〔ｂ〕インドールアルカン酸 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランジンおよびプロスタグランジ
ン生合成中間体が過度の収縮作用を引き起こすアレルギ
ー性喘息のような様々な症状の治療に有用なプロスタグ
ランジン拮抗物質に関する。

これらの化合物はＰＧＦ、α、ＰＧＧ２、ＰＧ）Ｉ、、
ＰＧＤ２およびＴＸＡ　２のような収縮性プロスタグラ
ンジンの作用を拮抗する。プロスタグランジン拮抗物質
として作用する薬剤の使用は、多くの疾患に治療の新し
い手がかりを与える。例えばＰＧＦ、、ＰＧＤｚ、ＰＧ
Ｇ２およびＰＧＦ２のようなある種のプロスタグランジ
ンは、有効な気管支痙彎剤である。実際に喘息患者は、
ＰＣＩ＋□の気管支収斂作用に対して特に感受性がある
ことが示されている。

また本発明の化合物は、抗血栓症剤である。従って動脈
血栓症および血小板沈着を伴うもの例えば人工器官のよ
うな塞栓性血栓症の治療および／または予防に有用であ
る。

収縮性プロスタグランジンが喘息に関係しているほか、
プロスタグランジンは他のアレルギー症状並びに下痢、
高血圧症、アンギナ、血小板凝集、脳痙縮、脳貧血、不
整脈、循環性ショック、突然死、アテローム性動脈硬化
症、心筋層阻血、早期分娩、特発性流産、月経困難症、
糸球体性腎炎および全身紅斑性狼庶に役割を果たすこと
が知られている。必然的に本発明の化合物は、上述した
疾病を軽減する。

本発明の化合物は、またシクロスポリンＡおよび関連薬
剤に起因する腎毒性に対して保護する薬剤として有用で
ある。

プロスタグランジン拮抗物質作用のほかに本発明の化合
物は、５−ＨＰＥＴＥ、５−ＨＦ、ＴＥおよびロイコト
リエン類のようなアラキドン酸の５−リポキシゲナーゼ
代謝物質の生合成の阻害剤である。ロイコトリエンＢ１
、Ｃ４、Ｄ４およびＲ４は喘息、乾府、疼痛、潰瘍およ
び全身性アナフィラキシ−のような種々の疾患症状に寄
与することが知られている。従ってかかる化合物の合成
阻害は、これらのおよび他のロイコトリエン関連疾病症
状を軽減する。

本発明の化合物は、びらん性胃炎、びらん性食道炎、エ
タノール誘発出血性びらん、肝阻血、肝臓、膵臓、腎臓
または心筋層組織の病毒薬剤誘発障害または壊死、ＣＣ
Ｚ、およびＤ−ガラクトサミンのような肝臓毒薬剤が起
因する肝臓実質障害、阻血性腎不全、疾患誘発肝臓障害
、胆汁酸塩誘発膵臓または胃障害、外傷またはストレス
誘発細胞損傷およびグリセロール誘発腎不全のような哺
乳類（特にヒト）の疾病を治療または予防するため”に
使用することができる。

特定の９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール酢酸またはそのエステルは、抗炎症剤、鎮痛
剤および抗リウマチ剤として当業界で既知のカルバゾー
ルの製造における化学中間物質として示されている（米
国特許第３．８９６．１４５号および英国特許第１，３
８５，６２０号参照）。

特定の９−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾールカルボン酸は、抗炎症剤、鎮痛剤および抗リ
ウマチ剤として当業界で既知である（米国特許第３．８
６８，３８７号、同第４．００９．１８１号、同第３，
９０５，９９８号および同第３，７５８，４９６号参照
）。しかしながらこれらの化合物はいずれもプロスタグ
ランジンまたはトロンボキサン拮抗物質またはロイコト
リエン生合成の阻害剤であることを示していない。

本発明の特定の化合物、置換、５−ベンジル−５゜６．
７．８，９．１０−ヘキサヒドロシクロヘプト（ｂ）イ
ンドールアルカン酸は、記載されていない。

本発明は、式Ｉ Ｐフ ■ 〔式中 Ａは−（ＣＲ’Ｒ”）、Ｒ”である。

Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ’およびＲ６は、
（１）水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル、（４）　　−（
ＣＨ，）　−Ｍ　（ｎはＯ〜３であり、Ｍは、ａ）　　
−Ｇ（Ｏ）ＯＲ” ｂ）　　−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”ＲＩｔ ｃ）　　−ＣＮ ＋１）　　−Ｃ（Ｏ）Ｒ” ｅ）　　−Ｃ（Ｏ）ＣＨｚＯＨ（ヒドロキシメチルケト
ン）ｒ）　　−ＣＦｓ ｇ）　　−Ｒ１４ ｈ）−テトラゾール ｉ）　　−ＯＲ”　　； Ｄ　　−ＱＣ（Ｏ）Ｒ１＆； ｋ）　　　−ＱＣ（Ｑ）ＮＲＩ”ＲＩｔ　　；１）　　
−ＱＣ（Ｏ）ＯＲ”　； ｍ）−ＳＲＩ２： ｎ）　　−５（Ｏ）Ｒ”　Ｈ ｏ）　　−５（Ｏ）ｔＲ”　　： ｐ）　　−５（Ｏ）ＪＲ”Ｒ”　　： ｑ）　　　−ＮＲＩ？Ｒ’フ； ｒ＞　　−ＮＩＩＣ（Ｏ）Ｒ１’　： ｓ）　　４１１Ｓ（Ｏ）ｔＲ”　　； ｔ）　　−Ｎ、　　： ｕ）　　−Ｎｏ□； Ｖ）−ハロゲンである）から選択される。

Ｒ？は各々独立にＨまたはＣ３〜Ｃ６アルキルである。

Ｒ１は各々独立にＨまたはＣ５〜Ｃｂアルキルである。

Ｒ９は各々独立にＨまたは０１〜Ｃｈアルキルである。

Ｒ１１１は各々独立に１１、ＯＩＬ　Ｃｌ−Ｃａアルコ
キシまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである。

Ｒ”は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”　、、ＣＩ
ＩｚＯｌｌ　、Ｃｌｌ０、テトラゾール、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＨＳ（Ｏ）ｔＲ”　、Ｎｌｌ５（Ｏ）！Ｒ’３、−Ｃ（
Ｏ）ＣｆｈＯＩＩ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ’フまたはＮｌ
ｌ５　（Ｏ）　！０１１である。

ＲＩｔは各々独立にＨ，Ｃ，〜Ｃ，アルキル、ベンジル
またはＲ１４である。

Ｒ１１は各々独立にＣ３〜Ｃ，アルキル、ＣＦ、または
Ｒ＋４である。

Ｒ目は各々独立にフェニル、モノ置換フェニルまたはジ
置換フェニルであり、置換基は、独立に０１〜Ｃ，アル
キル、０１〜Ｃ，パーフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ３ア
ルコキシ、ハロゲン　ＣＮ。

−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”または−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”であ
る。

ＲＩ５は各々独立にＨ１フェニル、ベンジルまたは０１
〜Ｃ６アルキルである。

Ｒ１６は各々独立にＨ，ＲＩ３または （Ｃ１ｈ）ｌＩＣ（Ｏ）ＯＲ”である。

Ｒ１７は各々独立にＲＩ２であるかあるいは、２つのＲ
１’ｌ基が結合して酸素原子または第２窒素原子を任意
に含む５または６員飽和環を形成することができ、後者
はＨまたは０１〜Ｃ，アルキルで置換される。

Ｒ１ｌ＋は各々独立に０１〜Ｃｂアルキル、ベンジルま
たはフェニルである。

ＲＩ９は各々ＨＳＣ，〜Ｃ６アルキル、Ｒ”、Ｒ”また
はＲ２２である。

Ｒ”は−（Ｃ１１□）ｔ−Ｃ（Ｒ９）　ｚ−（Ｃ１ｌｚ
）　ｔ−Ｒ”である。

Ｒ２１は−ＣＨ！−Ｒ”である。

Ｒｔｔは−ＣＩｌ□−ＣＩｌ□−Ｒ１４である。

Ｒ２３は、 Ａ）３〜１２核炭素原子およびＮ、ＳまたはＯから選択
される１または２核へテロ原子を含有し、複素環ラジカ
ルの各項が５〜６個の原子で形成されている単環または
二環式複素環ラジカル、 Ｂ）ラジカルＷ−Ｒ”である。

ＲＺ４は２１個以下の炭素原子を含有し、（１）炭化水
素ラジカルまたは（２）環内に１個までのへテロ原子を
含む有機非環式または単環式カルボン酸のアシルラジカ
ルである。

Ｗは０、ＳまたはＮＨである。

ｍはＯ〜４である。

ｒはＯ〜６である。

ｔはＯ〜３である。〕 で表わされる新規な化合物に関する。

Ｒ２０によって定義されるエステルは、サアリ等Ｊ、　
Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩ＋、第２１巻、７４６〜７５３頁
（１９７８年）およびサカモト等　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ
ｒｍ。

Ｂｕｌｌ、第３２巻、２２４１〜２２４８頁（１９８４
年）に記載されるようなエステルまたはその医薬的に使
用される塩を包含することを意味し、これらの文献を引
用する。

特定の官能基は通例簡単な形で表わされる。代表例を完
全な結合式と共に以下に示す。

１　　カルボキシ　　−Ｃ０ｚｌｌ　　　　　　−Ｃ−
ＯＨ本明細書中で使用される場合、“各々独立に゛。

なる語句またはその相当語句は、多くの考えられうる位
置異性体および／または構造変化を記載するために使用
される。例えば上述の通り、次の単位は、シクロヘプト
（ｂ）インドール環に付加される。

ＩＯ −（Ｃ）、−Ｒ” ｒの文字は、０〜６個の炭素原子を有する考えられうる
アルカン鎖を表わし、各々、Ｒ９およびＲ１°置換基を
有する。アルカン鎖の各炭素上のＲ９および／またはＲ
ＩＯ置換基は異なってよい。

それ故上記の種類は、−（ＣＲ９ＲＩＧ）、一部分とし
て次のような構造を意味する。

０１１　　ＩＩ　　　ＩＩ ＩＩ　　　　ＩＩ　　　　Ｈ （−Ｃ−Ｃ−Ｃ−）　　など １Ｉ　　　Ｃ１ｈ　　Ｈ ＲＩｏがＯＨであり、Ｒ１１がＣＯ□ＩＩである場合、
かかる化合物は、ラクトンを形成することができ、かか
るラクトンは、本発明の一部とみなされるべきである。

上記で言及したアルキル基は、直鎖または分枝鎖であっ
てよくあるいは、シクロアルキル基を包含することがで
きる。本明細書で使用される場合、アルキル、アシル、
アルコキシなどに適用される“′低級“なる語句は特に
ことわらない限り、１〜６個の炭素原子を有する基を意
味する。ハロゲンまたはハロはフルオロ、クロロ、ブロ
モおよび／またはヨードを意味する。

本明細書中で記載される化合物の医薬的に使用し得る塩
は本発明の範囲内に包含される。かかる塩は、無機塩基
および有機塩基を包含する医薬的に使用し得る無毒性塩
基から調製することができる。無機塩基から誘導される
塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム
、カルシウム、マグネシウム、第一鉄、亜鉛、銅、第一
マンガン、アルミニウム、第二鉄および第二マンガン塩
などを包含する。特にカリウム、ナトリウム、カルシウ
ムおよびマグネシウム塩が好ましい。医薬的に使用し得
る無毒性の有機塩基から誘導される塩は第一、第二およ
び第三アミン、天然置換アミーンを包含する置換アミン
、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソ
プロピルアミン、トリメチルアミン、ジェタノールアミ
ン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピル
アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノ
ール、２−ジエチルアミノエタノール、トメタミン、リ
シン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ力イ
ン、ヒドラバミン、コリン、イミダゾール、ベタイン、
エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、
テオブロミン、プリン、ピペラジン、Ｎ、Ｎ−ジベンジ
ルエチレンジアミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ
ン、モルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ポリアミ
ン樹脂等を包含する。

本発明の好適な化合物は、式■〔式中 Ｒ１、ＲＺ　、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８およびＲ５は各々独立
に （１）　　水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル、（４）　　−（
Ｃｔｌｚ）　ＩｌＭ　（ｎは０または１であり、Ｍは前
述の式Ｉで定義した通りである）から選択され、ＲＩ　
＋は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”　、ＣＩｌ□
Ｏ１ｌ　、　ＣＨＯ１５−テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ
ＩＳ（Ｏ）Ｊ”またはＣ（Ｏ）Ｃ１ｌ□０■であり、 ｒは１〜６であり、残りの置換基は前述の式Ｉで定義さ
れた通りである。〕の化合物を包含している。

本発明のさらに好適な化合物は、式Ｉ〔式中Ａは６また
は７位に付加され、 Ｒ’　、Ｒ”　、Ｒ：Ｉ、Ｒ’　、Ｒ’　およびＲ６は
各々独立に （１）　　水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル、（４）Ｍ（Ｍは
最初に式■で定義された通りである）から選択され、 Ｒ”は−ＣＯ２１Ｌ　ＣＩＩＺＯＨ、ＣＩｏ　、　５−
テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＩＳ（Ｏ）２Ｒ１”で
あり、ｒは１または２であり、残りの置換基は最初に式
■で定義された通りである。〕の化合物を包含している
。

本発明の最も好適な化合物は、式Ｉ〔式中Ａは６または
７位に結合し、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１およびＲ４が各々独立に（１）　　水
素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）Ｍ
（Ｍは ａ）　　−Ｃ（Ｏ）ＯＲ” ｂ）　　−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１？Ｒ１？ ｃ）−ＣＮ； ｄ）　　−Ｃ（Ｏ）ＲＩｂ ｆ”）　　−ＣＦ、； ｈ）　−テトラゾール： ｉ）　　−ＯＲ”　Ｈ ｊ）　　−ＱＣ（Ｏ）Ｒ１６； ｍ）　　−ＳＲ”　Ｈ ｎ）　　−５（Ｏ）Ｒ”　； ０）　　−５（Ｏ）ｚＲ”　； ｐ）　　　−５（Ｏ）ＪＲ”Ｒ”　　；ｔ）　　−Ｎ３
； Ｖ）−ハロゲンである）から選択され、Ｒ５およびＲ−
は独立に （１）　　水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）Ｍ
（Ｍは ａ）　　−Ｃ（Ｏ）ＯＲ” ｂ）　　−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’？Ｒ１？ ｃ）　　−ＣＮ ｄ）　　−Ｃ（Ｏ）Ｒ” ｆ）　　−ＣＦ。

ｈ）−テトラゾール ｎ）　　−５（Ｏ）ＲＺ３ ｏ）　　−５（Ｏ）、Ｒ” ｆ’）　　　−５（Ｏ）ＪＲ”Ｒ’フ ｔ）　　−Ｎ３ ｕ）　　−ＮＯｘ Ｖ）−ハロゲンである）から選択され、Ｒ１０は各々独
立にＨまたは１〜４個の炭素を有するアルキルであり、 Ｒ”は−ＣＯ□Ｈ，５−テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）
ＮＩＩＳ（Ｏ）２Ｒ”であり、ｒは１であり、残りの置
換基は最初に式Ｉで定義された通りである。〕の化合物
を包含している。

上記の最も好適な実施態様において、Ｒ１−Ｒ４の少な
くとも１つは水素ではなく、Ｒ５またはＲ６の１つは水
素ではなく、Ｒ７は水素であり、Ｒ９は水素であり、Ｒ
Ｉ６は水素であり、残りの置換基は最も好適な実施態様
で定義した通りである化合物が特に好ましい。

さらに第１表の新規な化合物は、本発明の実施態様であ
り、第２〜５表には式１化合物の製造の代表的な出発物
質を示す。

第１表（ 一化令吻−ＲＩ　　　Ｒ２Ｒ５□ ７　　　　２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４’−（Ｆ！　　　
Ｈ８２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４’−ＣＦ！　　　Ｈ９２
−Ｆ　　　４−Ｆ　　４’−ＣＩ！、＋＋１０　　　２
−ＯＭｅ　　　４−Ｆ　　４”−ＣＩ　　　Ｈｌｌ　　
　　４−Ｆ　　　ＩＩ　　　４’−Ｃｍ２　　　＋＋１
２　　　４−Ｆ　　　ＩＩ　　　４’−ＣＮ　　　Ｈ１
３４−ＳＭｅ　　Ｈ４’−ＣＩ　　　ｌ１１４　　　４
−Ｐｈ　　　）Ｉ　　　４’−Ｃｍ２　　　Ｈ１５４−
Ｍｅ　　　Ｈ４’−Ｃ４ｌ１ １６　　　４−Ｍｅ　　　Ｈ４’−Ｃｊ！　　　Ｈ１７
４−Ｍｅ　　　Ｈ４’−Ｃ／！　　　＋＋１８　　　４
−Ｍｅ　　　Ｉ（４”−ＣＩ　　　＋＋１９　　　２−
Ｆ　　　４−Ｆ　　２’−ＣＮ　　’　＋＋２０　　　
２−Ｆ　　　４−Ｆ　　２’−ＣＮ　　　Ｈ２１２−Ｆ
　　　４−Ｆ　　２’−Ｃ４Ｈ２２２−Ｆ　　　４−Ｆ
　　２’　−Ｂｒ　　　＋＋２３　　　２−Ｆ　　　４
−Ｆ　　３’−ＣＦ、　　　Ｈ２４２−Ｆ　　　４−Ｆ
　　３’−ＣＩＶ、ｌＩ２５　　　２−Ｆ　　　４−Ｆ
　　３’−Ｃｊｌ！　　　Ｉ冒続き） 一ヱ−Ｒ”　　　　　　（ＣＲｑＲ”　）　、　　　　
　　　　　　　Ｒ１１Ｈ１１７−ＣＩｌ□　　　　　　
　　　ＣＯｔＨＨＨ５−ｃｏ、　　　　　　　　　　ｃ
ｏ□ＨＩＩ　　　　　　Ｈｒ−０７−ＣＯ２１１１Ｉ　
　　　　　Ｈｒ＝０　　　　　　　　　　６−ＣＯ，１
１ＨＨ７−ｃｏ、ｃｏ□ｉ量 ＨＨ６−Ｃ１，ＣＯ，Ｈ ＨＩＩ　　　　　ｒ４　　　　　　　　　　７−ＣＯｚ
ＨＨＨｒ＝０　　　　　　　　　　６−Ｃ０２ＨＨＩＩ
　　　　　７−ＣＩｌ□　　　　　　　　　ＣＯ２１１
ＨＨ６−ＣＩｌｔ　　　　　　　　　　Ｃ０ｔＨＨＨｒ
＝０　　　　　　　　　　７−ＣＯｚＨＨ）Ｉ　　　　
　ｒ＝０　　　　　　　　　　６−ＣＯＪＨ１１７−Ｃ
Ｉｌ、　　　　　　　　　　Ｃ０２Ｈｔｌ　　　　　　
Ｈ５−ｃ）１．　　　　　　　　　　ｃｏ□ＨＨＨｒ＝
０　　　　　　　　　　７−Ｃｏ□Ｈ、Ｈｒ＝０　　　
　　　　　　　６−Ｃｏ、ＩＩＨＨ７−ＣＩｌ□　　　
　　　　　　ＣＯ２１１ＨＨ６−Ｃ１，Ｃｏ□Ｈ Ｉｔ　　　　　　Ｈｒ＝０　　　　　　　　　　１−Ｃ
０ｘＨ第一１−表 ２６　　　　　　　　　　２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ
　　　　　３’−ＣＪＩ！　　　　　　　　Ｈ２７２−
Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　２°−Ｃ４４“−Ｃ
１２８２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　２“−Ｃ
ｍ２　　　　　　４　’　−Ｃ１２９（実施例７　）　
　　２−Ｆ　　　　　　Ｉｔ　　　　　　４　’　−Ｓ
（Ｏ）２Ｍｅ　　　　　＋＋３０　　　　　　　　　　
２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　２’−Ｉ４　　
　　　　４’−ＣＩ３１　　　　　　　　　　　２−Ｆ
　　　　　　　４−Ｆ　　　　　　３’−ＣＮ　　　　
　　　　４“−Ｃ１３２２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　
　　　　３”−Ｃｊ！　　　　　　　４’−Ｃ１３３２
−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　３’−Ｃｍ！　　
　　　　　４’−Ｃ１３４２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ
　　　　　３’−ＣＩ！、４”−Ｃ１３５２−Ｐ　　　
　　　　４Ｊ　　　　　４　’　−５（Ｏ）　Ｊｅ　　
　　　Ｈ３６（実施例４）　　　２−Ｆ　　　　　　４
−Ｆ　　　　　４°−５（Ｏ）Ｊｅ　　　　　Ｈ３７２
−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　　４　’　−５（
Ｏ）　ｔｈｅ　　　　　Ｈ３８２−Ｐ　　　　　　　４
−Ｆ　　　　　４　’　−３（Ｏ）　ｚＭｅ　　　　　
Ｈ３９２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４　’　
−ＳＭｅ　　　　　　　　Ｈ４０２−Ｆ　　　　　　　
４−Ｆ　　　　　　４°−ＳＭｅ　　　　　　　　Ｈ４
１２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４’−ＳＭｅ
　　　　　　　　Ｈ４２２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　
　　　　　４°−ＳＭｅ　　　　　　　　Ｈ４３２−Ｐ
　　　　　　　４−Ｆ　　　　　　４°−５（Ｏ）　Ｍ
ｅ　　　　　　Ｈ４４２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　
　　　　４　’−５（Ｏ）Ｍｅ　　　　　　Ｈ（続き） Ｒ？　　　　　ＲＩ　　　　　　（Ｃ１７！Ｒ１６）、
　　　　　　　　　　　Ｒ１１ＨＨｒ−０６−ＣＯｚｌ
（ ！ＨＩ＋７−ＣＨ２Ｃ０Ｊ ２　　　ＨＨ６−ＣＨｘ　　　　　　　　　　Ｃ０ＪＨ
Ｈ６−ＣＨｇ　　　　　　　　　　ＣＯ２１１２ＨＨｒ
＝０　　　　　　　　　　６−ＣＯｚｌ１２　　　ＩＩ
　　　、　　　Ｈ７−ＣＩｌｆ　　　　　　　　　　Ｃ
ｏ□Ｈ２ＩＩ　　　　　　Ｈ６−ＣＨｚ　　　　　　　
　　　ｃｏ□１１２　　　ＨＨｒ＝０　　　　　　　　
　　７＝ＣＯｔｌ１２　　　ＨＨｒ＝０　　　　　　　
　　　６−Ｃ０２ＨＨＨ６−ＣＨｇ　　　　　　　　　
　ＣＯ２１１２Ｈ７〜ｃｏ、　　　　　　　　　　ｃｏ
、。

ＨＨｒ−０７−ＣＯＪ ＨＨｒ−０６−ＣＯ，ＩＩ ＨＨ１−ＣＨｔ　　　　　　　　　　ＣＯ□ＨＨＨ６−
ＣＨ，Ｃｏ□Ｈ ＨＨｒ＝０７−ＣＯｔＨ ＨＩＩ　　　　　ｒ＝０　　　　　　　　　　６−ＣＯ
ＪＨＨ’ｂｃＨｘ　　　　　　　　　　Ｃ０ＪＨＨ６−
ＣＩＩＣＯｔＨ 第１表 ４５　　　　２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４’−５（Ｏ）Ｍ
ｅ　　Ｈ４６２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４　’　−５（Ｏ
）　Ｍｅ　　ｌＩ４７　　　　２−Ｆ　　　４−Ｆ　　
４”ＣＦｓ　　　Ｈ２Ｓ　　　　　２−Ｆ　　　４−Ｆ
　　４’ＣＦ３　　　Ｈ４９２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４
’−Ｃｈ　　　１１５０　　　　２−Ｆ　　　４−Ｆ　
　４’−ＣＦｉ　　　ｌＩ５１　　　　２−Ｆ　　　４
−Ｆ　　４’−Ｐ　　　　Ｈ５２２−Ｆ　　　４−Ｆ　
　２’−Ｆ　　　４’Ｆ５３（実施例５　）　　　２−
Ｆ　　　　　　４−Ｆ　　　　　４　’　−Ｃ（Ｏ）Ｍ
ｅ　　　　　Ｈ５４２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４　’　−
Ｃ（Ｏ）Ｍｅ　　　Ｈ５５（実施例６　）　　　２−Ｆ
　　　　　　４−Ｆ　　　　　４　’　−５（Ｏ）　Ｊ
Ｍｅｚ　　　　Ｈ５６２−Ｆ　　　４−Ｆ　　３　’　
−３（Ｏ）ｔＮＭｅｚ　　Ｈ５７２Ｊ　　　４−Ｆ　　
４　’　−Ｃ（Ｏ）ＮＭｅ、　　Ｈ５８２−Ｆ　　　４
−Ｆ　　４’−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ　　　Ｈ５９２−Ｆ　　　
４−Ｆ　　４　’　−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ　　　Ｈ６０２−Ｆ
　　　４−Ｆ　　−４’　ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ　　Ｈ６１
２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４　’　ＮＨ３（Ｏ）Ｊｅ　　
Ｈ６２２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４　’　ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ
ＨＭｅ　　Ｈ６３２−Ｆ　　　４−Ｆ　　４　’　ＯＭ
ｅ　　　Ｈ（続き） Ｒ’　　　　　Ｒニー　　　（ＣＲ’Ｒ”）ｒ　　　　
　　　　　　　Ｒ”ＨＨｒ＝０　　　　　　　　　　７
−Ｃ（ｈｌｌ’Ａ　　　　　　Ｈｒ＝０　　　　　　　
　　　６−ＣＯＪＩＩ　　　　　　Ｈ７−ＣＢ、　　　
　　　　　　　Ｃｏ□１１ＨＨ６−ＣＩｌ、　　　　　
　　　　　Ｃｏ□ＨＩｔ　　　　　　Ｈｒｈｏ　　　　
　　　　　　　７−Ｃｏ、ＩＩＨＨｒＪ　　　　　　　
　　　　６−ＣＯｔｌｌＩＩ　　　　　　Ｈ７’ＣＨｚ
　　　　　　　　　　Ｃｏ□■ＨＨ７−Ｃ１，Ｃｏ□Ｈ ＩＩ　　　　　　Ｈ７−ＣＨｌ　　　　　　　　　　Ｃ
ｏ□■ＨＨ７−Ｃ１，Ｃｏ□Ｈ ＨＨ７−ＣＩｌｆ　　　　　　　　　　Ｃ０ＪＨＩＩ　
　　　　６−ＣＨｚ　　　　　　　　　　Ｃｏ！１１Ｈ
Ｈ１−ＣＭＩＣＯｔＨ Ｉｔ　　　　　　Ｈ１−ＣＨｌ　　　　　　　　　　ｃ
ＯｔＨＨｌ（７−Ｃ）Ｉｔ　　　　　　　　　　Ｃ０Ｊ
１１　　　　　　ＩＩ　　　　　７−ｃｕｔ　　　　　
　　　　　ｃｏ、ｎＨＨ７−ＣＩｌＮｃＯＪ ｌ（Ｈ６−ＣＨｘ　　　　　　　　　　Ｃ０ＪＨＨ７−
ＣＩ、　　　　　　　　　　Ｃｏ！Ｈ第一１−表 ６４　　　　　　　　　　２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ
　　　　　４’０ＣＨｘＣＯＪ　　　　　Ｈ６５２−Ｆ
　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４’−ＨＨ６６２−Ｆ
　　　　　　　４−Ｆ　　　　　　４　’　−Ｂｒ　　
　　　　　　　Ｈ６７２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　
　　　４’−ＣＨｌ　　　　　　　　Ｈ６８２Ｊ　　　
　　　　４−Ｆ　　　　　４　’　−３（Ｏ）　Ｊｅ　
　　　　Ｈ６９２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　
４’−（Ｆ！　　　　　　　　Ｈ７０２−Ｆ　　　　　
　　４−Ｆ　　　　　４　’　−５（Ｏ）Ｊｅ　’　　
　　Ｈ７１２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４’
−ｔｌＩＬＨ７２２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　
　４　’　−３（Ｏ）Ｊｅ　　　　　Ｈ７３２−Ｆ　　
　　　　　４−Ｆ　　　　　　４’−（Ｆ！　　　　　
　　　Ｈ７４２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４
　”　−５（Ｏ）Ｊｅ　　　　　Ｈ７５２−Ｆ　　　　
　　　４−Ｆ　　　　　４　’　−５（Ｏ）ｔＭｅ　　
　　　Ｈ７６２−Ｆ　　　　　　　４−Ｐ　　　　　４
　’　−３（Ｏ）　ｔＦＩｅ　　　　　ｌｌ７７　　　
　　　　　　　　２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　
　　４’−ＣＨｌ、Ｈ７８２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ
　　　　　４　’　−５（Ｏ）ｔＭｅ　　　　　Ｈ７９
２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　　４’−ＣＨｌ
　　　　　　　　Ｈ８０２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　
　　　　４　’　−Ｃ（Ｏ）Ｈｅ　　　　　　ｌＩ８１
　　　　　　　　　　２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　
　　　４　’　−Ｎｏ！　　　　　　　　Ｈ８２２Ｊ　
　　　　　　４−Ｆ　　　　　　４　’　−Ｓ（Ｏ）Ｊ
Ｍｅｘ　　　　Ｈ（続き） Ｒ’　　　　　Ｒ”　　　　　（ＣＲ’Ｒ”）、　　　
　　　　　　　　Ｒ”ＨＨ７−ＣＨｔ　　　　　　　　
　Ｃ０ｔＨＨＨ７−ＣＨｚ　　　　　　　　　Ｃｏ□Ｈ
Ｈ［７〜Ｃ）Ｉ、　　　　　　　　　ｃｏｔ。

Ｈ１１７−ＣＨ，ＣＯ，Ｈ ｌｌ　　　　　　Ｈ７−Ｃ１，Ｃ１＋□０１１ＨＩＩ　
　　　　１−ＣＨ２ＣＨＯ ｌ（ＩＩ　　　　　７−ＣＩｌ□　　　　　　　　Ｃ０
０Ｉｆ　　　　　　　　　　Ｈ７−Ｃ１，テトラゾルー
５−イル１（Ｈ７−ＣＨｌ　　　　　　　　　　　　　
　　　テトラゾルー５−イルＨＨ６−ＣＩｌｌ　　　　
　　　　　　　　　　　　　テトラゾルー５−イルＨｏ
　　　　　　　　６−ＣＨｚ　　　　　　　　　　　　
　　　　テトラゾルー５−イルＨＨｒ＝０　　　　　　
　　　　　　　　　　　　７−テトラゾルー５−イルＨ
Ｈｒ＝０　　　　　　　　　　　　　　　　　　７−テ
トラゾルー５−イルＨＨ７−ＣＩｌｉ　　　　　　　　
　　　　　　　　Ｃ０ＮＨ５（Ｏ）ｔＰｈＨｌ（７−Ｃ
Ｈｔ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ０ＮＨｔ１１
　　　　　　　　　　Ｈ７−ＣＩｌ、　　　　　　　　
　　　　　　　　　ＮＩ（Ｓ（Ｏ）！０ＦＩＨＨ６−Ｃ
ＨＭｅ　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ０ｔｌｌＨＨ
６−ＣＭｅ＝　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ０ｔＨ
■　　　　　　　　　■　　　　　　　６−　（Ｃ８り
ｔ　　　　　　　　　　　　　ＣＯｔｌｌ第−１−表　
： ８３　　　　　　　　　　２−Ｆ　　　　　　　４−Ｐ
　　　　　４’−ＣＮ　　　　　　　　Ｈ８４２−Ｆ　
　　　　　　４−Ｆ　　　　　４’−Ｃ４Ｈ８５２−Ｆ
　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４’−ＣＮ　　　　　
　　　Ｈ８６２−Ｐ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４
’−ＣＮ　　　　　　　　ｌｌ８７　　　　　　２−Ｆ
　　　　　４−Ｆ″　　４’−ＣＩ　　　　　Ｈ８８２
−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４’−ＣＮ　　　
　　　　　ｌｌ８９　　　　　　　　　　２−Ｆ　　　
　　　　４−Ｆ　　　　　４’−ＣＩ　　　　　　　　
Ｈ９０２−Ｆ　　　　　　　４−Ｆ　　　　　４’−Ｃ
Ｎ　　　　　　　　Ｈ９１２−５ｌ’ｌｅ　　　　　　
）ｌ　　　　　　　４”−ＣＩ　　　　　　　　Ｈ９２
２−２−５（Ｏ）　　　　Ｈ４’　−ＣＩ　　　　　　
　　ｌｌ９３　　　　　　　　　　２−５（Ｏ）Ｊｅ　
　　　Ｈ４’　−Ｃ４ｌｌ９４　　（−）異性体　　　
２−Ｆ　　　　　　４−Ｆ　　　　　４　’　−５（Ｏ
）　２Ｍｅ　　　　　Ｈ９５（＋）異性体　　　２−Ｆ
　　　　　　４−Ｆ　　　　　４　’　−３（Ｏ）　Ｊ
ｅ　　　　　１１９６　　（−）異性体　　　２−Ｆ　
　　　　　４−Ｆ　　　　　４　’　−５（Ｏ）！Ｍｅ
　　　’　　Ｈ９７（＋）異性体　　　２−Ｆ　　　　
　　４−Ｐ　　　　　４　’　−３（Ｏ）Ｊｅ　　　　
　Ｈ：続き） Ｒ？　　　　　　Ｒ”　　　　　　（ＣＲ’ＲＩｏ）、
　　　　　　　　　　　ＲＩＩＨＨ６−（ＣＩｌ□）ｔ
　　　　　　　　ＣＯ２１１Ｈ−Ｍｅ　　　　Ｈ７−Ｃ
Ｈｔ　　　　　　　　　　Ｃ０Ｊ６４ｅ　　　　Ｈ７−
ＣＨｇ　　　　　　　　　　Ｃ０ｔｌｌＨＭｅ　　　　
７−ｃＨｔ　　　　　　　　　　ＣＯ２１１ＨＨ８−Ｃ
Ｈｚ　　　　　　　　　　ＣＯ２１１Ｈ１１９−ＣＩｌ
ｚ　　　　　　　　　　Ｃ０ｔＨＨＨシ知ヅロブー１−
イル　　　　　　　　　ＣＯ，ｌＩＨＨ７−ＣＨ（Ｃ−
ＣＪｓ）　　　　　　　　　Ｃ０ｔ１１１Ｉ　　　　　
Ｈ７−ＣＩｌ□　　　　　　ＣＯ，１１ＨＨ７−ＣＩ！
　　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ０ＪＩＩ　　　　
　　　　　　Ｈ７−ｃｏｔ　　　　　　　　　　　　　
　　　Ｃｏ□■、ＨＨ７−Ｃ１１２ｃｏ、。

Ｉｔ　　　　　　　　　　Ｈ７−ｃｏ、　　　　　　　
　　　　　　　　　Ｃ０ｔｌ＋ＨＨ６−ＣＩｌ□　　　
　　　　　　　　　　　　ＣＯ□■Ｉｔ　　　　　　　
　　　Ｈ６−ＣＨ２ｃｏ、。

次の構造■のケトン（１，２，４）は当業界で既知であ
り、ケトン３は既知のケトンに類似する操作により容易
に製造される。

第４表 式■のケトン 拠　　　　構造　　　　　　　　　　　文献３−オキソ
シクロへブタン ・ルター エッチ・ニューマンおよび チー・エル・フィールズ エチル２−オキソシクロへ アイ・ダブりニー・シンク レアおよびニー・アール・ プロクター メー」Ｌ−麦 ７　　　　　　　　Ｂｒ　　　　　　４−Ｃｈ　　　　
　　　　　Ｉｔ８Ｃ１４−ＣＯＪｅｌ置 ９　　　　　　　　Ｃ１！、４−３Ｏｔ　　　　　　　
　　Ｈｌｏ　　　　　　　　Ｃ１４−４−５ＯＨｌｌ　
　　　　　　　Ｃｊ２　　　　　４−４−３Ｏｔ　　　
　　　　Ｉｔ１２　　　　　　　Ｂｒ　　　　　　　４
−ＮＯｚ　　　　　　　　　ｌ１１３　　　　　　　Ｃ
ｌ　　　　　　４−Ｃ４−Ｃ０Ｎ　　　　　　Ｃ１４Ｃ
１４−３４−３ＯｚＮ　　　　　　Ｃ１５Ｃ１！、　　
　　　４−Ｃｏ□■　　　　　　　Ｃ１６Ｃｊ２　　　
　　４−ＣＯＭｅ　　　　　　　　Ｈ（続き） ヒ人 臭化４−トリフルオロメチルベンジル （アルドリッチ） 塩化４−カルボメトキシベンジル （Ｊ、Ａ、Ｃ０５，１９５０年、第７２巻、５１５２頁
）塩化４−メチルチオベンジル （Ｃ，＾、第５６巻、４７７３頁（１９６２年））塩化
４−メチルスルフィニルベンジル （Ｃ，Ａ、第８４巻、１０５２７７ｈ頁（１９７６年）
）塩化４−メチルスルホニルベンジル （Ｃ，Ａ、第７８巻、１１１３２５４頁（１９７３年）
）臭化４−ニトロベンジル （アルドリッチ） 塩化４−ジメチルカルボキシアミドベンジル塩化４−ジ
メチルスルファモイルベンジル（Ｃ，Ａ、第８４巻、１
３５４８４ｒ頁（１９７６年））塩化４−力ルポキシベ
ンジル （アルドリッチ） 塩化４−アセチルベンジル （Ｃ，＾、第９３巻、２３９９９４頁（１９８０年））
次の反応図式は、本発明の化合物の製造法を示すもので
ある。

■人工　　　人工■査立優袈遺 ■■ ａ Ｉ ｂ （Ｒ２４が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ
”である場合ｍａはＩａである） 化合物Ｉ［Ｉａ（図式Ｉ）はフィッシャーインドール標
準条件を使用して製造される（例えば゛ヘテロサイクリ
ックコンバウンズ′°第２５巻、パート１１■および■
、ダブリュー・リュー・ホウリハン、編集、インターサ
イエンス、ジョンウィリー＆サンズ、ニューコーク、１
９７９年の講評雑誌を参照） 従ってアルコール性溶媒中２０″Ｃから還流温度までの
温度でフェニルヒドラジン■をケトン■で処理してｌ１
ｌａ（またはＲ２４がＣＯ２１１である場合はＩｂ）を
生成する。かかるアルコール性溶媒の具体例はメタノー
ル、エタノール、イソプロパツール、ｔｅｒｔ−ブタノ
ール、ｔｅｒ　ｔ−アミルアルコールなどである。

ｍａの加水分解は、水性エタノール、メタノールまたは
テトラヒドロフランまたはその混合液の溶液中ＮａＯＨ
、ＫＯＩＩ　５Ｌｉ０＋１またはＢａ　（ＯＨ）　ｚを
使用して実施するのが便利であり、その後酸性にして式
１ｂの化合物を得る。

」ｌＬ■製遺 ■ ■ ＩＶ　　　　　　　　　ＺはＣｊ！、、Ｂｒ、Ｉ、メシ
レートまたはトシレート のような脱離基である。

図式■に関して、１−ベンジルフェニルヒドラジン出発
物質の製造法は１−（４−クロロベンジル）−１−（４
−メトキシフェニル）ヒドラジンの製造によって具体的
に説明する。ｐ−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩１
０ｇ、トルエン７５ｍ１およびトリエチルアミン１１．
５ｍ　ｌを６０分間加熱還流した。次に塩化ｐ−クロロ
ベンジルを添加した。還流下で１６時間撹拌した後、ト
リエチルアミン塩酸塩を濾別し、エチルエーテルで洗浄
した。濾液と洗液を真空中で濃縮し、シリカゲルカラム
（ヘキサン−酢酸エチル、９：１）によりクロマトグラ
フィ処理して１−（４−クロロベンジル）−１−（４−
メトキシフェニル）ヒドラジン６．６４　ｇを得た。同
様に製造した他のヒドラジンも第３表に示されている。

回犬ｌ　　式Ｉ化合物の製造 式■化合物に代表される特定のエステルを製造するため
にはまず図式Ｉに例示されるカルボン酸Ｉｂを製造する
ことが有利である。次に図式■に示される通りカルボン
酸を例えばアセトン中Ｎａ２ＣＯｚまたはジメチルホル
ムアミド中トリエチルアミンのような適当な塩基と溶媒
混和物の存在下アルキル化剤、Ｒ２０−Ｚと反応させて
エステルＩｃを生成する。

酸から式■のエステルを製造する別法はエーテルまたは
メタノールのような適当な非反応性溶媒中で酸をジアゾ
アルカン（ジアゾメタンのような）で処理してエステル
Ｉｄを得ることからなる。エステル化の他の方法は、パ
タイ編ザ　ケミストリーオブ　アシッド　デリバテブス
、追補Ｂ、ウィレー　ニューヨーク、１９７９年４１１
〜４３６頁にオグリアルソおよびウオルフェによって示
され、この文献を引用する。

図式■　　工°Ｉヒ人物の製造の別法 イ氏級フルカノール 加水分解 図式■の通り 図式■の通り Ｉｃ、Ｉｄ 丁 加水分解 Ｉ Ｉ？２− 酸中間体 図式■は式Ｉの化合物の別の合成を例示するものである
。この図式においてフィッシャーインドール合成は、フ
ェニルヒドラジン■およびケトン■を使用して実施し、
後に加水分解する。次いで酸中量体を好ましくは、カリ
ウムｔ−ブトキシド、臭化エチルマグネシウム（ＥｔＭ
ｇＢｒ）　、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）
、水素化カリウム（ＫＨ）　、水素化ナトリウム（Ｎａ
Ｈ）またはカリウムへキサメチルジシラジド（ＫＨＭＤ
Ｓ）のような強塩基を使用して試薬ＶでＮ−ベンジル化
して反応を行なう。次に反応混合液を酸性にして遊離酸
１ｂを生成し、図式■に示される通り式１ｃまたはＩｄ
の化合物に転化することができる。他方、中間体をｍａ
にＮ−ベンジル化することができ、次いで図式■の通り
Ｉｂに転化される。

図式Ｖ　　式Ｉ化合物のスルホキシドおよびスルホンの
製造 ５ＲＩ３　　　　　　　　　Ｒ２ｓは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’
９．−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”。

■ Ｃｌ１−Ｒ２５−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”　Ｒ”である。

ｅ Ｉｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　Ｉｈ図図式では式■の誘導体の製造方法が例示され
、置換基（Ｒ６）の１個はスルホキシドまたはスルホン
である。Ｒ１，Ｒ４のスルホキシドまたはスルホン誘導
体が同様の方法で製造することができることは当業者に
明白である。

化合物Ｉｆ（Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃまたはＩｄの代表例）は
図式■または図式■に準じて製造される。

■２をｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤の限定量で
処理してスルホキシドＩ　、ｆを生成し、加水分解（必
要な場合）の際にスルホキシド酸１ｇを生成する。さら
にＩｆを酸化剤で処理するがあるいはＩｆ２．を過剰（
〉２当量）の酸化剤で処理してスルホンＩｈを生成し、
加水分解（必要な場合）してスルホン酸Ｉｉを生成する
。

ＩＬＬ■　　式■の他の化合物の製造 Ｃ１１ｌ−ＣＯＣＨｚＯＩＩ　　　ＣＨＩ−ＣＩＩｚＮ
Ｈｚ　　　　　　　　　ＣＨＩ−ＣＮＩ　　ｏ　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　Ｎ＝Ｎｐ 式Ｉの他の化合物は図式■に示される通り製造すること
ができる。このようにエステル誘導体Ｔｊは水素化アル
ミニウムリチウムまたは他の適当な還元剤によってアル
コールＩｋに還元することができる。次にアルコールＩ
ｋはピリジニウムクロロクロメートまたは他の適当な酸
化剤によってアルデヒド■！に酸化することができる。

式■ｂのカルボン酸は酸塩化物■（酸臭化物または混合
炭酸塩無水物も使用することができる）に転化すること
ができ、ジアゾメタンと反応させた場合、ジアゾケトン
■を生成する。化合物■は水性酸好ましくは硫酸または
Ｐ−）ルエンスルホン酸のような非求核酸と反応させた
際、ヒドロキシメチルケトンＩｒに転化される。

酸塩化物■は、弱塩基の存在下スルホンアミド、Ｒ１２
Ｓ（Ｏ）！ＮＨ，と反応させた際、アシルスルホンアミ
ド１ｍを生成する。■はアミン、Ｒ１？Ｒ１？ＮＨと反
応させてアミドＩｎを生成する。アミドＩｎはジボラン
または水素化アルミニウムリチウムでアミン■に順次還
元され、Ｒ”５（Ｏ）ｚｃ／！　でスルホニル化されて
スルホンアミドｉｏを生成することができる。アミドＩ
ｎ（Ｒ”置換基が共に水素である場合）は標準試薬によ
ってニトリル■に脱水することができ、アジ化ナトリウ
ム、アジ化トリーｎ−ブチルスズとの反応または他の適
当な方法によってテトラゾールに転化される。

エ 図式■に関して、ヒドラジン出発物質の製造法は４−メ
チルチオフェニルヒドラジン塩酸塩の製造によって具体
的に説明する。４−メチルチオアニリ７（１３，９ｇ）
を冷却ＨＣＪ！　（６Ｎ）（５０ｍｊりに滴下し、水浴
中で５分間撹拌した０次に・水中ＮａＮＯｘ　　（７，
２５ｇ、　１５ｍｆ）の溶液を滴下し、１５分間撹拌し
た０次いで冷却ジアゾニウム塩を水中Ｎａ１ＳｚＯａ　
　（５０ｇ、　２５０ｍｊりの撹拌冷却溶液にカニエー
レ挿入した。２０分後、エーテル（２００ｍＩｌ）を添
加し、反応混合液をＮａＯＨ（１ＯＮ）で塩基性にした
。エーテル層を傾瀉し、食塩水で洗浄し、ＮａｔＳＯａ
で乾燥し、ＨＣ／！ガスをエーテル溶液に通過させて塩
酸塩を生成し、析出させた。

濾過後、純粋な最終生成物７．０ｇを得た。同様に製造
されたヒドラジンもまた第２表に示されている。

これらの場合において、不斉中心が存在する場合１個以
上の立体異性体が可能であり、可能な異性体形態のすべ
てが示された平面構造式の中に包含されると考えられる
。光学活性異性体（Ｒ）および（Ｓ）は、当業者に既知
の通例の技術を使用して分割することができる。

本発明の化合物のプロスタグランジン拮抗物質特性は、
多くの生物検定によって示され、その２つである血小板
凝集抑制およびｐＡｚ値の測定を以下に記載する。

ヒト血小板の誘　閾凝集の　制 ヒト血小板に富む血漿（ＰＲＰ）を試験前１０日間投薬
を受けていない男性の志願者の静脈血から調製する。血
液を０．９％ＮａＣｌ中３．８％クエン酸３ナトリウム
塩（抗凝固剤に対する血液の比が９：１）を含むプラス
チック遠心管に移し、緩やかに転倒させることにより混
合し、１１６Ｇで１０分間室温で遠心分離する。上澄み
液（ＰＲＰ）をプラスチック管に移す。残留血液細胞を
４０００　Ｇで１０分間遠心分離することによって血小
板に乏しい血漿（ＰＰＰ）を得る。ＰＰＰを試験まで少
なくとも１．５時間放置する。

血小板凝集をベイトン凝集計および記録計を使用して測
定する。計器を較正したのち、ＰＰＰ（２２５μｌ）を
含むクヴエットを３７°Ｃで３分間温置する。次に薬剤
賦形剤（対照）または薬剤濃度を０．５μｌの容量で添
加する。１分後、凝集剤（Ｕ４４０６９．９，１１−ジ
デオキシ−９ａ。

１１ａ−エポキシメタノＰＧＦｚ−）を２５μ２の容量
でクヴエットに添加する。最大応答が得られるまで記録
を続ける。

まず、薬剤賦形剤（対照）の存在下使用されるアゴニス
トの闇値（最大の約２０〜３０％）凝集濃度を決定する
。次に試験化合物を最初にｌＯまたは３０ｇｇ／ｍＩ！
、で検定し、有効ならば闇値凝集応答の２０〜８０％が
抑制される濃度範囲を決定するためにさらに試験する。

すべての薬剤をジメチルスルホキシドに溶解する。

薬剤の存在下凝集応答の高さ（記録紙の目盛で測定され
る。１目盛＝　２．５ｍｍ）を記録し、対照闇値応答の
平均抑制％として計算する。ＩＣ６゜（凝集応答の５０
％を抑制する薬剤濃度）は回帰分析によって得られる。

モルモット気管連鎖における　Ａ２値の推雄のハートレ
ー株の白モルモント（３００〜３５０ｇ）を頭に強打し
て犠牲にし、瀉血させた。

気管を取り除き、付着組織を離し、１〜２　ｍｍ厚さの
輪に切片する。気管の筋肉が同じ垂直面になるように５
個の輪を連なげて一諸に結んだ後、各輪の軟骨を筋肉と
正反対０点で離した。連鎖をインドメタシン（１，４Ｘ
　１０−’Ｍ）を含むクレプス変性溶液（ＮａＣｊ！　
６．８７　、Ｎａ１ｌＣＯ３２，１、デキストロース２
．１、ＫＣｆｆｉ　Ｏ，３２、ＣａＣ１ｚ　Ｏ，２８、
ＭｇＳＯ４７１１□ｏ　　Ｏ，１１、ＫＨ２ＰＯ４０，
１６、ｇ／ｌを０２中５％ＣＯＸで１時間平衡にした）
中で１ｇの静止張力でつるし、内在プロスタグランジン
合成を抑制・　した。器官浴の温度を３７℃に維持し、
０□中５％ＣＯ２を連続して拡散した。張力の等大変化
をベックマンタイプＲダイノグラフに連結させたブール
ドースターサム（ＵＴＣ２）力変位変換器で記録した。

検定では最初の最大収縮を高濃度の収縮アゴニスト（Ｕ
−４４０６９，９，１１−ジデオキシ−９ａ、１ｌａ−
エポキシメタノＰＧＦ２．）で誘発した後、張力がベー
スラインにもどるまで組織を時々洗浄した。漸加量表（
４〜８服用量）を使用してアゴニスト量応答曲線を得た
後、ベースラインの張力が記録されるまで一定の間隔で
標本を洗浄した。適当な間隔（１〜１．５時間）の後、
拮抗物質の薬剤濃度の存在下でアゴニスト量応答曲線を
繰り返した。二番目のアゴニスト攻！芥の５分前に薬剤
量を１０ｍｆｆ１容量で供給し、アゴニスト漸加容量は
１浴につき１００ｍｆを超えなかった。ＥＣｓ。値が回
帰分析により得られ、タラリダおよびムラリー１９８１
の方法により°゛見掛°′のシルトプロントｐ＾２値を
計算するために使用した。

次の検定を使用して式■の化合物を試験し、哺乳類のロ
イコトリエン生合成阻害活性を定量することができる。

ラット腹膜　３核（ＰＭＮ）白血球検定エーテル麻酔し
たラットにカゼイン酸ナトリウム（水約５０ｍｊ２中６
ｇ）の懸濁液８ｍｆを注射する（ｉ、ｐ、）。１５〜２
４時間後ラットを犠牲にしくＣ０２）、腹膜腔の細胞を
緩衝液（ＮａＯＨでｐＨ７，４に調整した３０ｍＭ−Ｈ
ＥＰＥＳを含むイーグルＭＥＭ）２０ｍｌで洗浄するこ
とにより回収する。

細胞を沈殿させ、激しく振盪しながら緩衝液に再び懸濁
させ、レンズペーパーで濾過し、再び遠心分離し、最後
に１０細胞／　ｍ　ｌの濃度で緩衝液に懸濁させる。Ｐ
ＭＮ懸濁液および試験化合物の５００ｍｆアリコートを
３７°Ｃで２分間温置した後、１０ｍＭ−Ａ−２３１８
７を添加する。懸濁液をさらに４分間撹拌し、次いで３
７℃でアリコートをさらにＰＭＮ５００ｍｌに添加する
ことによってＬＴＢ、含有量を生物検定する。最初の培
養で産生したＬＴＢ４が２回目に加えられたＰＭＮの凝
集を生起し、これを光透過の変化として測定する。検定
アリコートのサイズを選択して未処理対照に対して最大
下の透過変化（通常７０％）を得る。ＬＴＢ、生成の阻
害％は化合物を含まない対照の透過変化に対する試料の
透過変化の比から計算される。

化合物の細胞保護作用は胃腸粘膜が強い刺激剤例えばア
スピリンまたはインドメタシンの潰瘍誘発作用の病毒作
用に対して耐性が増加することに注目することによって
動物および人の両方に観察されることができる。胃腸管
について非ステロイド系抗炎症剤の作用を軽減するほか
、動物における研究では細胞保護化合物が強酸、強塩基
、エタノール、高張食塩水などの経口投与により誘発さ
れる胃の病変を予防することを示している。

２種の検定が細胞保護能を測定するために使用すること
ができる。これらの検定は（八）エタノール誘発病変検
定および（Ｂ）インドメタシン誘発潰瘍検定であり、欧
州特許筒１４０，６８４号に記載される。

以下の第６表には第１表に示される本発明の化合物のプ
ロスタノイド拮抗物質作用を示すデータを示す。ｐＡｔ
値が対数に基づくので例えば２つのｐ＾２値の差１はフ
ァクター１０による効力の差異を表わす。

第４表の化合物ＡおよびＢは当業界で既知であり、米国
特許第３，８９６，１４５号には化合物Ａが記載され、
米国特許第３．８６８，３８７号には化合物Ｂが記載さ
れている。

新規な化合物２の６員環類似体である化合物Ａは血小板
凝集の阻害剤として化合物２より７０倍効力が劣る。さ
らにその上、化合物ＡのｐＡ２は化合物２より１．７１
１　ｏｇ単位低い（ファクター１５）。

新規な化合物３の６員環類似体である化合物Ｂは、血小
板凝集の阻害剤として化合物３より少なくとも４倍効力
が劣り、ｐＡｔはわずかに低い、また第６表のデータは
アルカン酸側鎖の６員環上の位置の適応性を示す（化合
物１．２および４）。

策−１−表 プロスタノイド技　　　活性 血小板凝ｆｆｉ阻害 一上介立一　　　　　　　豆販し曵Ｚユニ）　悶ＬｅＯ 門ｅ０ 血小板凝集阻害 一化丘宜一　　　　　　旦虹り五／旦工）　並Ｌ血小板
凝集阻害 血小板凝集阻害 一囮立春−（ｌｃｓ。ｍｇ／ｍｌり　　蕗□式Ｉの化合
物の予防または治療服用量の用量は、勿論治療、される
症状の種類または程度および式■の化合物の個々の化合
物とその投与経路によって異なる。一般に抗喘息、抗ア
レルギー、抗血栓症または抗腎毒性用途に対する日用量
範囲は、咄乳頚の体重１ｋｇにつき、約０．０１〜１０
０ｍｇの範囲内にある。

細胞保護剤として使用される式Ｉの化合物の正確な量は
特に損傷細胞を治癒するかあるいは将来の損傷を回避す
るかどうかに、損傷細胞（例えば胃腸の潰瘍形式対ネフ
ローゼ壊死）の種類および原因薬剤の種類に依存する。

将来の障害を回避する弐Ｉの化合物の使用例は非ステロ
イド系抗炎症剤（例えばインドメタシン）との併用であ
る。

哺乳類、特にヒトの細胞保護を誘発する式■の化合物に
対して有効な日用量レベルは一般に約０．００２〜１０
０■／ｋｇ、好ましくは約０．０２〜３０ｍｇ　／　ｋ
ｇの範囲である。用量は１回または数回に分けた服用量
で投与することができる。

式■の化合物の有効用量で哺乳類、特にヒトに供給する
ためにいかなる適当な投与経路をも使用することができ
る。具体的には、経口、直腸、局所、非経口、眼、鼻、
バッカル、静脈などを使用することができる。用量形態
は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液剤、液剤、カプ
セル剤、クリーム剤、軟膏、エアロゾル剤などを包含す
る。

本発明の医薬組成物は有効成分またはその医薬的に使用
し得る塩として式■の化合物を包含し、また医薬的に使
用し得る担体、任意に他の治療成分を含有することがで
きる。“医薬的に使用し得る塩゛°の用語は無機塩基お
よび有機塩基を包含する医薬的に使用し得る無毒性塩基
から調製される塩を意味する。

組成物はいかなる投与の場合においても最適経路は治療
される症状の種類および程度さらに有効成分の種類に依
存するが、経口、直腸、眼、肺、鼻、皮膚、局所または
非経口（皮下、筋肉内および静脈内を包含する）投与に
適した組成物を包含する。これらは単位用量形態で存在
させるのが便利であり、薬学業界でよく知られるいかな
る方法によっても調製することができる。

静脈投与に組成物を使用する用途に対しては、抗喘息、
抗アレルギー、または抗腎毒性用途に適当な用量範囲は
１日当たり体重１　ｋｇにつき式Ｉの化合物的０．０１
〜２０　ｍｇ　（好ましくは約０．１〜１０■）であり
、細胞保護用途に対しては１日当たり体重１　ｋｇにつ
き式Ｉの化合物的０．００２〜１００　ｍｇ（好ましく
は約０．０２〜３０ｍｇ、さらに好ましくは約０．１〜
１０■）である。経口組成物を使用する場合には、抗喘
息、抗アレルギーまたは抗腎毒性用途に対する適当な用
量範囲は例えば１日当たり体重１　ｋｇにつき式Ｉの化
合物的１〜１００ｍｇ、好ましくは１　ｋｇ当たり約５
〜４０ｍｇであり、細胞保護用途に対して１日当たり体
重１　ｋｇにつき式■の化合物的０．０１〜１００　ｍ
ｇ　（好ましくは約０．１〜３０ｍｇ、さらに好ましく
は約０．１−１０■）である。

吸入法によって投与するには、本発明の化合物を圧力容
器または噴霧器からエアロゾル噴霧の形体であるいは粉
末組成物が適当な器具で吸入されることができるカート
リッジとして処方される粉末で供給されるのが便利であ
る。定量服用吸入（ＭＤＩ）エアロゾルの吸入法として
好ましい供給系は、フン化炭化水素推進薬中の懸濁液ま
たは溶液として処方することができる。

化合物Ｉの適当な局所処方は、経皮器具、エアロゾル剤
、クリーム剤、軟膏、ローション剤、撒布ｊ１を剤など
を包含する。

実際の使用では式■の化合物は、通常の医薬配合技術に
従い、医薬担体と緊密に混和する有効成分として混合す
ることができる。担体は投与例えば経口または非経口（
静脈を包含する）に所望される製剤の形態に依存するか
なり様々な形態を使用することができる。経口用量形態
として組成物を調製するには経口液体製剤、例えば、懸
；゛蜀液剤、エリキシル剤および液剤の場合には、例え
ば水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、
着色剤などまたは、経口固体製剤、例えば１１（剤、カ
プセル剤および錠剤の場合には、デンプン、糖、微品性
セルロース、賦形剤、顆粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤
などの担体といったあらゆる通常の医薬媒質を使用する
ことができる。投与の容易さから錠剤およびカプセル剤
が最も′ｔｉ離な経口用量単位形態であり、この場合固
体の医薬担体を使用することは明白である。所望により
錠剤は標準技術により糖衣または腸溶剤皮とすることが
できる。

上記で示した一般の用量形態のほかに式ｌの化合物はま
た米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，
８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８
，１２３号、同第３，６３０．２００号および同第４，
００８，７１９号に記載されるような制御される放出手
段および／または供給器具により投与することができ、
これらの開示を本明細書中に引用する。

経口投与に適当な本発明の医薬組成物は、各々予め定量
した量の有効成分を含有するカプセル剤、オブラート包
または錠剤のような□個々の単位として粉末または顆粒
としてまたは水性液、非水性液、水中浦型エマルジョン
または油中水型エマルジョンの溶液または懸濁液として
存在させることができる。かかる組成物は薬学のいかな
る方法によって調製することができるが、すべての方法
は有効成分を１種以上の必要成分を構成する担体と結合
させる工程を包含する。一般に組成物は有効成分を液体
担体または微細固体担体またはその両方と均−且つ緊密
に混和した後、必要に応じて生成物を所望の形体に成形
することによって調製される。

例えば、錠剤は、適宜１種以上の補助成分と共に圧縮ま
たは成形することによって調製することができる。圧縮
錠剤は、粉末または顆粒など自由流動性の有効成分を任
意により結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、界面活性剤ま
たは分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することによっ
て調製することができる。成形錠剤は、粉末にした化合
物を不活性液体賦形剤で湿らせた混合物を適当な機械で
成形することにより生成することができる。各錠剤ば、
有効成分約２．５〜５００ｍｇを含有し、各オブラート
包あるいは各カプセルは、有効成分約２．５〜５００ｍ
ｇを含有することが望ましい。

次は式Ｉの化合物の代表的な医薬用量形態の具体例であ
る。

注射用懸濁液（１，Ｍ、）　　　　　　　　　　ｍｇ／
ｍρ式Ｉの化合物　　　　　　　　　　　　　　２．０
メチルセルロース　　　　　　　　　　　　５．０トウ
イーン８０　　　　　　　　　　　　　　　０．５ベン
ジルアルコール　　　　　　　　　　　９．０塩化ベン
ザルコニウム　　　　　　　　　　１．０注射用水　　
全量１ｍｊ２に 災逝　　　　　　　　　　　　　　　　玉Ｚ瑳剋式■の
化合物　　　　　　　　　　　　　２５．０微品性セル
ロース　　　　　　　　　　　４１５．０プロピトン　
　　　　　　　　　　　　　１４．０ゼラチン化前デン
プン　　　　　　　　　４３・５ステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　　　　２．５カプセル　　　　　　　　
　　　　ｍｇ／カプセル式■の化合物　　　　　　　　
　　　　　２５．０ラクトース末　　　　　　　　　　
　　　５７３．５ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　１．５式Ｉの化合物のほかに、本発明の医薬組成
物はまた非ステロイド系抗炎症剤（Ｎ　Ｓ　Ａ　Ｉ　Ｄ
ｉ）、ゾメピラック、ジフルニサルなどの末梢鎮痛剤、
シクロオキシゲナーゼ抑制剤、ロイコトリエン拮抗物質
、ロイコトリエン生合成阻害剤、１１□受容体拮抗物質
、抗ヒスタミン剤、プロスタグランジン拮抗物質、ＡＣ
Ｅ阻害剤およびトロンボキサン合成阻害剤のような他の
有効成分を含有することができる。式Ｉの化合物の第２
有効成分に対する重量比は異なってよく、各成分の有効
服用量に依存する。一般に各々の有効服用量を使用する
。従って、例えば式Ｉの化合物を第２有効成分と混和す
る場合、式Ｉの化合物の第２成分に対する重量比は一般
に約１０００：１〜１　：　１０００、好ましくは２０
０：ｌ−１〜２００の範囲である。式■の化合物と他の
有効成分の混和物は一般に上述の範囲内であるが、各々
の場合、各有効成分の有効服用量を使用すべきである。

Ｎ５ＡＩＤ類は次の５つの群に区別することができる。

（１）　　プロピオン酸誘導体、 （２）酢酸誘導体、 （３）　　フヱナミックアシッド誘導体、（４）ビフェ
ニルカルボン酸誘導体、 （５）オキシカム類またはその医薬的に使用し得る塩、 本発明の範囲内であるＮ５ＡＩＤ類は欧州特許第　　′
１４０．６８４号に開示されるものである。

また式■化合物を包含している医薬組成物は欧州特許第
１３８，４８１号（１９８５年４月２４日）、同第１１
５，３９４号（１９８４年８月８０）、同第１３６．８
９３号（１９８５年４月ＩＯ日）、および同第１４０，
７０９号（１９８５年５月８日）に開示されるような他
のロイコトリエン生合成阻害剤を含有することができ、
これらの引例を本明細書中に引用する。

また式ｌの化合物は欧州特許第１０６．ｓ６５号（１９
８４年４月２５日）および同第１０４．８８５号（１９
８４年４月４日）に開示されているようなロイコトリエ
ン拮抗物質および欧州特許出願筒５６．１７２号および
同第６１，８００号および英国特許明細書筒２，０５８
，７８５号に開示されるような当業界で既知の他のロイ
コトリエン拮抗物質と併用して使用することができ、こ
れらの引例を本明細書中に引用する。

また式Ｉ化合物を包含している医薬組成物は第２有効成
分として欧州特許出願筒１１，０６７号（１９８０年５
月２８日）に開示されるような他のプロスタグランジン
拮抗物質または米国特許第４．２３７．１６０号に開示
されるようなトロンボキサン拮抗物質を含有することが
できる。これらはまた米国特許第４，３２５，９６１号
に記載されるａ−フルオロメチルヒスチジンのようなヒ
スチジン脱炭酸酵素阻害剤を含有することができる。式
Ｉの化合物はまた例えば欧州特許第４０．６９６号（１
９８１年１２月２０）に開示されるベナドリル１、ドラ
マミン、ヒスタジル、フェネルガン、ターフェナジン、
アセトアマゾール、シメチジン、ラニチジン、ハモチジ
ン、アセトアマゾールのようなＨ，またはＨ２受容体拮
抗物質および米国特許第４．２８３，４０８号、同第４
，３６２，７３６号、同第４　、３９４　、５０８号お
よび１９８１年９月１４日に出願された同時係属中の米
国特許出願番号箱３０１．６１６号に開示されるような
類似の化合物と混合することが有利である。また医薬組
成物は米国特許第４．２５５．４３１号に開示されるオ
メプラゾールなどのＫ”／Ｉｌ”ＡＴＰａｓｅ阻害剤を
含有することができる。■の化合物はまた通常英国特許
明細書筒１．１４４，９０５号および同第１．１４４．
９０６号に記載される１、３−ビス（２−カルボキシク
ロモン−５−イルオキシ）−２−ヒドロキシプロパンお
よび関連化合物のようなマスト細胞安定化剤と混合する
こともできる。別の有用な医薬組成物は式Ｉ化合物をメ
チセルガイドのようなセロトニン拮抗物質ネイチュア第
３１６巻、１２６〜１３１頁、１９８５年に記載される
セロトニン拮抗物質などと併用して包含することができ
る。この段落で言及された引例の各々は本明細書中に引
用される。

他の有利な医薬組成物は式Ｉ化合物を臭化イブラトロビ
ウムのような抗コリン作動性剤、βアゴニストザルブタ
モル、メタプロテレノール、ターブタリン、フェノチロ
ールなどのような気管支拡張剤および抗喘息剤テオフィ
リン、コリンテオフィリンおよびコンプロフィリン、カ
ルシウム拮抗物質ニフェジピン、ジルチアゼム、ニトレ
ンジピン、ベラパミル、ニモジピン、フエロジビンなど
およびコルチコステロイド系、ヒドロコルチゾン、メチ
ルプレドニソロン、ベタメタソン、デキサメタソン、ベ
タメタソンなどと併用して包含する。

本発明の組成物における第２有効成分がトロンボキサン
シンテターゼ阻害剤である場合、かかる阻害剤は、英国
特許第２．０３８，８２１号（例えばＵＫ３７２４８お
よびダシキシベン塩酸塩）、米国特許第４，２１７，３
５７号（例えばＵＫ３４７’８７）、米国特許第４，４
４４．７７５号（例えばＣＧＳ　ｌ　３０８０）、米国
特許第４，２２６．８７８号（例えばＯＮｏ　０４６）
、米国特許第４，４９５．３５７号（例えばＵ６３５５
７Ａ）、米国特許第４，２７３，７８２号（例えばＵＫ
−３８４８５）または欧州特許第９８，６９０号（例え
ばＣＶ−４１５１）に記載されている通りである。

本発明の実施態様は式１の抗血栓性化合物を包含してい
る動脈血栓症を治療するのに有用な心臓血管組成物であ
る。

さらに本発明の実施態様は（ｉ）上記で定義された抗血
栓性式■化合物および（ｉｉ）カルボキシアルキルジペ
プチド誘導体；カプトプリル〔１−（３−メルカプト−
２−メチル−１−オキソプロピル）−Ｌ−プロリン）：
　２−　（Ｎ−（Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル）−３−７ラニル〕−シス、エンド−
２−アザビシクロ（３，３，Ｏ’ｌオクタン−３（Ｓ）
カルボン酸；Ｎ−１Ｓ）−１−エトキシカルボニル−３
−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−Ｎ−（２−イン
ダニル・グリシン；　１−　（Ｎ−（（Ｓ）−１−エト
キシ−カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラ
ニル）−シス、シン−オクタヒドロ−（Ｈ−インドール
−２−８）−カルボン酸；２−　（Ｎ−（（Ｓ）−１−
エトキシ−カルボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニル）−１゜２．３．４−テトラヒドロ−イソ−イ
ソキノリン−３（Ｓ）−カルボン酸および１−カルボキ
シ−メチル−３（Ｓ）　−（１（Ｓ）−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピルアミノ）−２，３゜４．５
−テトラヒドロ−ＩＨ（１）−ベンズアゼピン−２−オ
ン群の１種であるアンギオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）
を包含している動脈血栓症を治療するのに有用な心臓血
管組成物である。

特に弐Ｉ化合物と併用して使用される場合相乗作用を有
することが見い出されているＡＣＥ阻害剤の種類として
は米国特許第４，３７４，８２９号に開示されているも
のであり、またその製造方法も開示されており、この特
許を本明細書中に引用する。

米国特許第４，３７４．８２９号で開示されているカル
ボキシアルキルジペチドの中で本発明に特に重要なもの
はエナラプリルとしても知られ本明細書中で特に重要な
ものはＮ−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロリン；エナラ
プリルニ酸としても知られるＮ−（１（Ｓ）−カルボキ
シ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル−し−プロ
リンおよびリシナプリルとしても知られるＮａ−（１（
Ｓ）　　−力ルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−
リシル−し−プロリンである。

本発明の併用組成物は（ｉ）式Ｉの抗血栓性化合物およ
び（ｉｉ）ＡＣＥ［害剤抗高血圧性化合物の量を変化さ
せて含有することができる。（ｉ）：（ｉｉ）の重量比
は約２５：１、好ましくは約１０：１の範囲であること
ができる。（ｉ）単独または（ｉ）と（ｉｉ）の併用の
有効成分のほかに本発明の組成物は、また必要に応じて
または所望により通例の医薬的に使用し得る配合成分を
含有することができる。かかる成分は、一般に担体また
は賦形剤と呼ばれる。適当な用量形態にあるかかる組成
物を製造するには通常の操作を利用することができる。

どのような用量形態であっても本組成物の医薬的に有効
な量を含有するものである。

併用組成物は経口的にまたは経口以外、例えば通気法で
局所的に直腸的などで例えば経口投与としては錠剤、カ
プセル剤、）咥濁液剤、液剤など、非経口投与としては
懸濁乳剤など、静脈投与としては液剤、局所投与として
は軟膏、経皮貼剤など適当な用量形態を使用して投与す
ることができる。

これらの組成物は上記で述べた３；■酸物と同様に処方
される。

心臓血管用として人間に対する治療用量は、必要に応じ
て異なることができる。一般に本発明の組成物の日用量
は約６０００〜１０■、好ましくは約３０００〜２０■
の範囲であることができる。

心臓血管用として１回の用量形態を製造するために担体
物質と混合することができる有効成分の量は、治療され
る宿主および個々の投与方法に依って異なる。例えば経
口投与に意図される処方は全組成物の約５〜９５％を変
化させることができる担体物質の適切な通常の量と配合
される有効薬剤５■〜５ｇを含有することができる。用
量単位形態は一般に有効成分約２０〜５００■を含有す
るものである。

しかしながらいかなる個々の患者に対しても特定の服用
量レベルは、使用される特定化合物の活性、年令、体重
、全身状態、性別、食餌、投与時間、投与経路、排出率
、薬剤併用および治療を受ける個々の患者の程度を包含
する様々な因子に依存するものである。

本発明の組成物は式Ｉ化合物により損傷内皮面での血小
板の蓄積を抑制する。この抑制作用は、抗高血圧性化合
物の存在によって相乗される。

従って本発明の組成物は、血栓症を治療するのに有用で
あり、また急性および慢性こ血性心麻痺　　゛の処置お
よび心筋梗塞障害の制限にも有用である。

試験動物（ウサギ）における本発明の組成物の生体内試
験は、本組成物が血小板関連動脈血栓形成を低下させる
のに医蘂的に有効であることを証明するために使用する
ことができる。

本発明の併用組成物を包含している抗血栓性式Ｉ化合物
による抗高血圧性化合物の相乗作用を証明するために、
試験動物（ウサギ）によるこれらの化合物の効果は別々
に次いで併用して決定することができる。抗高血圧性化
合物および本発明の式Ｉ化合物と併用した異なった種類
の効果もまた比較のために決定することができる。使用
される方法は米国特許第４．５５８．０３７号に記載さ
れ、これを本明細書中に引用する。

次の実施例は本発明の化合物の製造法を具体的に説明す
るものであるが、それらに限定されるものではない。

温度はすべて℃である。

カー１ ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５゜６．
７，８，９．１０−ヘキサヒドロシクロヘプト（ｂ）イ
ンドール−７−酢酸および２−フルオロ−５−（ｐ−ク
ロロベンジル）−５，６，７，８゜９．１０−へキサヒ
ドロシクロヘプトＣｂ）イン１；−ルー１０−、′ｃ　
　　　　　　　　　　　−ｔｅｒｔ−ブタノール３５ｍ
１中３−オキソ−シクロへブタン酢酸１．１０　ｇに１
−（ｐ−クロロヘンシル）−１−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ヒドラジン塩酸塩２．１３　ｇを添加し、反応混合
液を窒素下で１８時間還流し、室温に冷却した後蒸発乾
固した。

得られた残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層をＩ
ＮＩＩ（Ｊ　（２回）、水（２回）および食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濾過およびＣ縮して油状
物質を得、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィによって精製した。カラムをヘキサン−酢酸エチル（
７：　３）の混合液で熔雛して１０位に置換された標記
化合物を得た。ｍ、ｐ、１３８〜１３９℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７０３ｃｍ−’、’Ｉｔ　ＮＭＲ（
ＣＤＣ１ｓ１．２５０　ＭＩＩＺ）　ｗｌ、３２−１．
５４　（ｍ、１１１）、２．６０−２．８７（ｍ、２Ｂ
）、２．６５　（ｄ、Ｊ＝７．５　ｆｉｚ、２１１）、
３．７２−３．８３　　（ｍ、　　１ｌｌ）、　　５．
２５　　（ｓ、　　２ｔｌ）。

６．７８−６．８８　　（ｍ、　　ＩＩＩＬ　　６．８
１　　（ｄ、　　Ｊ＝８．０　Ｈｚ、　　２１１）。

７．０４　（ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．５．９．０　Ｈｚ、　
１ｌｌ）、　７．２０−７．３０　（埋没　（ｂｕｒｉ
ｅｄ）ｍ、　　ＩＩり、　　７．２３　　（ｄ、　　Ｊ
＝８．０　Ｈｚ、　　２１１）。

さらにカラムを溶非【シて７位で置換された標記化合物
を得た。ｍ、ｐ、　１４１〜１４２℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７０３ｃ＋ｎ−’、　’Ｉｆ　ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ＃　３＋　２５０　Ｍｌｌｚ）　ｗｌ、６４
−１．８３　（ｍ、２１１）、１．８５−２．１４（ｍ
、２１１）、２．１５−２．４０（ｍ、　３１１）、　
２．６４−２．９５　（ｍ、　４Ｈ）、　５．２４　（
ｓ、　２１１）。

６．７８−６．９０軸、　ＩＩＩ）、　６．８５　（ｄ
、　Ｊ＝８．Ｏｆｉｚ、　２Ｈ）。

７．０６　（ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．５．９．０　Ｈｚ、　
ＩＩＩＬ　７．１６（ｄ、ｄ、　Ｊ＝２．５．１０．０
　ｈＺ、　ＩＩＩ）、　７．２１　（ｄ、　Ｊ＝８．０
１１２．２１１）。

Ｃ２□１１□ＩＣＮ　ＦＮＯ□に対する分析計算値　Ｃ
，６８，４８；　１１．５．４９．　Ｎ、　３．６３：
（１，９，１９測定値　Ｃ，６８，２１；　１１．５．
０２．　Ｎ、　３．３１；　Ｃ１，９，８９遍１片Ｉ ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）５゜６．７
，８，９．１０−へキサヒドロシクロヘプト〔ｂ　イン
ドール−７−カルポン エＪ、Ｈ出発物質として３−オキソ−シクロヘプタンカ
ルボニトリルを使用するほかは実施例１の操作に従って
２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−７−ジア
ツー５．６，７，８，９．１０−へキサヒドロシクロヘ
プト（ｂ）インドールを固体として得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　２２３５ｃｎ＋−’、　’ＨＮＭＲ（
ＣＤ（１！　ｆｆ＋　２５０　Ｍｌｌｚ）ｗｌ、７５−
１．９１　（ｍ、ＩＩＩ）、１．９１−２．０９（ｍ、
１１１）、２．１６−２．３０（ｍ、　２１１）、　２
．７５−２．９７　（ｍ、　３１１）、　３．０１−３
．１０（ｍ、　２１１）。

５．２５　（ｄ、　Ｊ＝１７．５　、ＩＩＩ）、　　５
．３３　（ｄ、　Ｊ＝１７．５．１１２゜ＩＩＩ）、　
６．８５−６．９５（ｍ、　１Ｂ）、　６．８８（ｄ、
　Ｊ＝８．５１１ｚ、　２１１）。

７．１０（ｄ、ｄ、Ｊ＝４．０．８．５１１ｚ、　１ｔ
ｌ）、７．１７（ｄ、ｄ、　Ｊ＝２．５゜９．５１１ｚ
、　ＩＩＩ）、　７．２５（ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ、
　２１１）。

工関１　エタノール３．Ｑ　ｍｌ中工程ｌで得たニトリ
ル３００曙に飽和水性Ｂａ（叶）　ｚ８１１ｚＯ、３，
０ｍｌｌを添加した。得られた混合液を２４時間加熱還
流し、室温に冷却し、ｃ！Ｉｃｅで酸性にした。酢酸エ
チルを添加し有機層を分離し、ｌＮ・Ｉｌｉで洗浄し、
食塩水で２回洗浄し、Ｍ［ＳＯ，上で乾燥した。濾過し
、濃縮して薄黄色の油状物質を得、シリカゲルによるフ
ラッシュクロマトグラフィ　（１：ｌのヘキサンー酢酸
エチル）により精製して標記生成物を得た。ｍ、ｐ、　
１８５〜１８６℃。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７０５ｃｍ−’、’ＨＮＭＲ（ＣＤ
（Ｊ：＋、　２５０　ＭＨｚ）ｗｌ、６２−１．８４　
（ｍ、１１１）、１．８６−２．３２（ｍ、３１１）、
２．６２−２．９０（ｍ、　３Ｈ）　、　２．９５−３
．０８軸、　２Ｈ）、　５．２８　（ｄ、　Ｊ＝　１８
１１ｚ、ＩＩＩ）、　５．３４（ｄ、Ｊ＝１８　Ｈｚ、
　ＩＨ）、　６．８０−６．９２（ｍ、１１１）。

６．８７　（ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ、　２１）、　７
．０７（ｄ、ｄ、　Ｊ＝　４．５，９．０１１Ｚ、　１
８）、　７．１６　（ｄ、ｄ、Ｊ＝２．５．９．５１１
ｚ、　ＩＩＩ）、７．２３（ｄ、　Ｊ＝８．５１１ｚ、
２１１）。

尖施桝主 ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５゜６．
７，８，９．１０−へキサヒドロシクロヘプト（ｂ）イ
ンドール−６−７ エ昆土　出発物質としてエチル２−オキソ−シクロへブ
タンアセテートを使用するほかは実施例１の操作に従い
、エチル２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−
５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロヘプト
（ｂ）インドール−６−アセテートを得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｔ１３．２５０　ＭＨｚ）　ｗ　１．
１８（ｔ、Ｊ＝７．５１１ｚ。

３）１）、１．３２−１．６５　　（ｍ、２Ｈ）、１．
７０−２．１０（ｍ、４１１）、２．４８９ｄ。

ｄ、　　Ｊ＝６．０１４．５　Ｈｚ、　　１Ｂ）、　　
２．５５−２．８０（ｍ、　　ＩＨ）、　　２．６５（
ｄ、ｄ、２．　　Ｊ＝７．５，１４．５　ｔｌｚ、　　
ＩＨ）、　　２．９８　　（ｍ、１１（）、　　３．５
２（ｍ、　ＩＩＩ）、　　３．９８−４．１４（ｍ、　
　２１１）、５．２８（ｄ、Ｊ＝１７．０　Ｈｚ。

ＬＨ）、　　５．４８　　（ｄ、　　Ｊ＝　　　ｌｌｚ
、　　１１１）、６．８０−６．９０（ｍ、１８）。

６．８５（ｄ、　　Ｊ＝７．５１１ｚ、２１１）、　　
７．０６（ｄ、ｄｄ、Ｊ＝４．０．　８．５　Ｈｚ。

ＩＩＩ）、　　７．１６　　（ｄ、ｄ、Ｊ＝３．０．　
１０．０１１ｚ、　　１ｔｌ）、　　７．２Ｈｄ。

Ｊ＝７．５１１ｚ、　　２Ｈ）。

工程１　エタノール３．０ｄ中工程１で得たエステル２
３０ｍｇに０．５Ｍ水性ＬｉＯＨ２，２ｍｌを添加し、
得られた混合液を８時間加熱還流した。次に反応混合液
を室温に冷却し、酢酸エチルに注ぎ入れ、濃Ｉｌｌで酸
性にした。有機層を分離し、ＩＮ　−ＨＣＡおよび食塩
水（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。濃縮し
て黄色油状物質が生成し、放置時に固化した。ヘキサン
で粉砕して標記化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　１７１０ｃｍ−’、　’ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１ｓ、　２５０　ＭＨｚ）ｗｌ、３５−１．７０　
（ｍ、２Ｈ）、１．８０−２．１２（ｍ、４Ｈ）、２．
５０−２．６５（ｍ、　Ｈ）、　２．５４（ｄ、ｄ、Ｊ
＝６．５，１６．Ｏｆｌｚ　１８）、←明神←−２，７
２（ｄ、ｄ、　Ｊ＝８．５．　Ｈｚ、　ＬＨ）。

２．９５−３．０６（ｍ、１）１）、３．４６−３．５
８（ｍ、ＩＨ）、　　５．２８（ｄ、Ｊ＝７．５ＮＺ、
　　１８）、　　５．４３　（ｄ、　　Ｊ＝７．５　Ｈ
ｚ、　　ＩＨ）、　　６．８０−６．９２（ｍ。

１８）　　、　　６．８３（ｄ、　　Ｊ＝８．０　Ｈｚ
、　　２１１）、７．２６（ｄ、ｄ、　　Ｊ＝４．０゜
９．０　Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　７．１６（ｄ、ｄ、　
　Ｊ＝２．５．　１０．Ｏ１１ｚ、　　ｌ１ｌ）。

７．２Ｈｄ、　　Ｊ＝８．０　Ｈｚ、　　２Ｂ）。

実去１１支 ２．４−ジフルオロ−５（ｐ−メチルスルホニルベンジ
ル”）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシク
ロヘプト　ｂ　インドール−７−エ■土　硫酸（濃）３
．５−を含む１−　（２，４−ジフルオロフェニル）ヒ
ドラジン塩Ｈ塩ｓ、ｏｇにメチル３−オキソ−シクロへ
ブタン−アセテート５．４ｇを添加した。反応液を窒素
下で２日間還流した。冷却後、エーテル４０−を添加し
水層を分離した。有機層を水、重炭酸ナリトウム溶液お
よび食塩水で連続して洗浄した。有機層を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸気乾固した。粗生成物を５％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離するシリカゲル床により通過させ
てメチルおよびイソプロピルエステル４．０ｇを生成し
た。

工程１　工程ｌで得たエステル４．０ｇをメタノール３
０−に溶解し、水酸化ナトリウム（２，５Ｎ）３０−を
添加し、混合液を２時間還流した。冷却後、反応混合液
を水３０ｃｃで希釈し、エーテル／ヘキサン（１：　１
）の混合液で洗浄し、水層をＨＣｌ　（ＩＮ）で酸性に
した。得られた沈殿を濾過し、水洗、風乾して２．４−
ジフルオロ−５，６゜７．８，９．１０−へキサヒドロ
シクロヘプト（ｂ）インドール−７−酢酸３．５ｇを生
成した。

工程主　　テトラヒドロフラン７５ｍｆ中工程２で一得
た酸３．５ｇの冷却溶液（Ｏ℃）にトルエン中ＫＩＩＭ
ＤＳ（Ｏ，６８４Ｍ）の溶液３８．７　ｃｃを滴下し、
混合液を１０分間攪拌した。得られた冷却（Ｏ℃）溶液
にテトラヒドロフランｌＱｍｆ中塩化ｐ−メチルスルホ
ニルベンジルの溶液３．５ｇを滴下した。次に反応混合
液を室温で６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、
Ｅｔ２０で洗浄した。水層をＨＣＮ　（ＩＮ）で酸性に
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、薄光乾固した。残渣をヘ
キサン／酢酸エチル（７：３）の混合液で粉砕し、濾過
して標記生成物を生成した。ｍ、Ｐ、２００〜２０２℃
。

実見±１ ２．４−ジフルオロ−５−（ｐ−アセチルベンジル）５
，６，７，８，９．１０−へキサヒドロシクロヘプト（
ｂ）インドール−７−７ 塩化ｐ−アセチルヘンシルを使用するほかは実施例４、
工程３の操作に従い標記化合物を得る。

尖詣炭１ ２．４−ジフルオロ−５−ｐ−ジメチルスルファモイル
ベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ
シクロヘプト（ｂ）インドール−７−酢−酸一一一一−
−−−−−−−−−−−−−−一−−−塩化ｐ−ジメチ
ルスルホンアミドベンジルを使用するほかは実施例４、
工程３の操作に従い、標記化合物を得る。

実施拠工 ２−フルオロ−５−（ｐ−メチルスルホニルベンジル）
−５，６，７，８，９，１０−へキサヒドロシクロヘプ
ト〔ｂ〕インドール−６−′出発物質としてエチル２−
オキソ−シクロへブタンアセテートおよび１−（ｐ−メ
チルスルホニルベンジル）−１−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ヒドラジン塩酸塩を使用するほかは実施例１の操作
に従い、標記化合物を得る。

−ｆ続祁り正置（方式） ２９発明の名称 シクロヘプト（ｂ）インドールアルカン醜名　称　　メ
ルク　７０スト　カナダ　インコーホレーテッド４、代
理人の住所・氏名 ６、補正の対象　　明細書の「４８頁、４９頁及び５１
頁〜６２頁」７、補正の内容　別紙のとおり （１）明細書の下記頁及び行の 「図式」を「工程式」に訂正する。

］Ｌ　　　　−行一 ４８　　　１、３ ５２　　ｌ、末 ｓ４　　２．３．末 ５５　　　中段部及び下段部 ５６　　　１．１２，１５．１６ ５９　　　中段部 ６０　　　下から７ ６１末 ６２　　　式の下ｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ａは−（ＣＲ＾９Ｒ＾１＾０）＿ｒＲ＾１＾１である。 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は各々独立に （１）水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）２
   〜６個の炭素原子を有するアルケニル、（４）−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＭ｛ｎは０〜３であり、Ｍは、ａ）−Ｃ（Ｏ
   ）ＯＲ＾１＾５ ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾７ ｃ）−ＣＮ ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾１＾６ ｅ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿２ＯＨ（ヒドロキシメチルケトン
   ）ｆ）−ＣＦ＿３ ｇ）−Ｒ＾１＾４ ｈ）−テトラゾール ｉ）−ＯＲ＾１＾２ ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾１＾６ ｋ）−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾７ ｌ）−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ＾１＾８ ｍ）−ＳＲ＾１＾３ ｎ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾１＾３ ｏ）−Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３ ｐ）−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾７ｑ）−ＮＲ
   ＾１＾７Ｒ＾１＾７ ｒ）−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＾１＾６ ｓ）−ＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３ ｔ）−Ｎ＿３ ｕ）−ＮＯ＿２ ｖ）−ハロゲンである｝から選択される。 Ｒ＾７は各々独立にＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで
   ある。 Ｒ＾８は各々独立にＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで
   ある。 Ｒ＾９は各々独立にＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで
   ある。 Ｒ＾１＾０は各々独立にＨ、ＯＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   コキシまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである。 Ｒ＾１＾１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾１＾９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
   ＾２＾０、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、テトラゾール、−Ｃ
   （Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３、ＮＨＳ（Ｏ）＿２
   Ｒ＾１＾３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＿２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ
   ＾１＾７Ｒ＾１＾７またはＮＨＳ（Ｏ）＿２ＯＨである
   。 Ｒ＾１＾２は各々独立にＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、
   ベンジルまたはＲ＾１＾４である。 Ｒ＾１＾３は各々独立にＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ＣＦ
   ＿３またはＲ＾１＾４である。 Ｒ＾１＾４は各々独立にフェニル、モノ置換フェニルま
   たはジ置換フェニルであり、置換基は独立にＣ＿１〜Ｃ
   ＿３アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３パーフルオロアルキル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３アルコキシ、ハロゲン、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ
   ）ＯＲ＾１＾５または−ＣＨ＿２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾１＾
   ５である。 Ｒ＾１＾５は各々独立にＨ、フェニル、ベンジルまたは
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキルである。 Ｒ＾１＾６は各々独立にＨ、Ｒ＾１＾３または（ＣＨ＿
   ２）＿ｍＣ（Ｏ）ＯＲ＾１＾５である。 Ｒ＾１＾７は各々独立にＲ＾１＾２であるかあるいは２
   つのＲ＾１＾７基が結合して酸素原子または第２窒素原
   子を任意に含む５または６員飽和環を形成することがで
   き、後者はＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキルで置換され
   る。 Ｒ＾１＾８は各々独立にＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル、ベン
   ジルまたはフェニルである。 Ｒ＾１＾９は各々Ｈ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｒ＾１
   ＾４、Ｒ＾２＾１またはＲ＾２＾２である。 Ｒ＾２＾０は−（ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｃ（Ｒ＾９）＿２−
   （ＣＨ＿２）＿ｔ−Ｒ＾２＾３である。 Ｒ＾２＾１は−ＣＨ＿２−Ｒ＾１＾４である。 Ｒ＾２＾２は−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＾１＾４である
   。 Ｒ＾２＾３は、 Ａ）３〜１２核炭素原子およびＮ、Ｓまた はＯから選択される１または２核ヘテロ 原子を含有し、複素環ラジカルの各環が ５〜６個の原子で形成されている単環ま たは二環式複素環ラジカル、 Ｂ）ラジカルＷ−Ｒ＾２＾４である。 Ｒ＾２＾４は２１個以下の炭素原子を含有し、（１）炭
   化水素ラジカルまたは（２）環内に１個までのヘテロ原
   子を含む有機非環式または単環式カルボン酸のアシルラ
   ジカルである。 ＷはＯ、ＳまたはＮＨである。 ｍは０〜４である。 ｒは０〜６である。 ｔは０〜３である。〕 で表わされる化合物。 ２、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ
   ＾６が各々独立に （１）水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）２
   〜６個の炭素原子を有するアルケニル、（４）−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎＭ（ｎは０または１であり、Ｍは先に請求項
   １で定義した通りである）から選択され、 Ｒ＾１＾１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾１＾９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
   ＾２＾０、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、５−テトラゾリル、
   −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３またはＣ（Ｏ）
   ＣＨ＿２ＯＨであり、 ｒが１〜６である請求項１記載の化合物。 ３、Ａが６または７位に結合し、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   が（１）水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）２
   〜６個の炭素原子を有するアルケニル、（４）Ｍ（Ｍは
   最初の請求項１で定義した通りである）から各々独立に
   選択され、 Ｒ＾１＾１が−ＣＯ＿２Ｈ、ＣＨ＿２ＯＨ、ＣＨＯ、５
   −テトラゾリルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾
   １＾３であり、ｒが１または２である請求項２記載の化
   合物。 ４、Ａが６または７位に結合し、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４が各々独立に（１
   ）水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）Ｍ
   （Ｍは ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾１＾５ ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾７ ｃ）−ＣＮ； ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾１＾６ ｆ）−ＣＦ＿３； ｈ）−テトラゾール； ｉ）−ＯＲ＾１＾２； ｊ）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ＾１＾６； ｍ）−ＳＲ＾１＾３； ｎ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾１＾３； ｏ）−Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３； ｐ）−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾７；ｔ）−Ｎ
   ＿３； ｖ）−ハロゲンである）から選択され、 Ｒ＾５およびＲ＾６が独立に （１）水素、 （２）１〜６個の炭素原子を有するアルキル、（３）Ｍ
   （Ｍは ａ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ＾１＾５ ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾７ ｃ）−ＣＮ ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ＾１＾６ ｆ）−ＣＦ＿３ ｈ）−テトラゾール ｎ）−Ｓ（Ｏ）Ｒ＾１＾３ ｏ）−Ｓ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３ ｐ）−Ｓ（Ｏ）＿２ＮＲ＾１＾７Ｒ＾１＾７ｔ）−Ｎ＿
   ３ ｕ）−ＮＯ＿２ ｖ）−ハロゲンである）から選択され、 Ｒ＾１＾０が各々独立にＨまたは１〜４個の炭素を有す
   るアルキルであり、 Ｒ＾１＾１が−ＣＯ＿２Ｈ、５−テトラゾリルまたは−
   Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）＿２Ｒ＾１＾３であり、ｒが１で
   ある請求項３記載の化合物。 ５、２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，
   ６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ
   〕インドール−７−酢酸。 ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
   ７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イ
   ンドール−１０−酢酸。 ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
   ７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イ
   ンドール−７−カルボン酸。 ２−フルオロ−５−（ｐ−クロロベンジル）−５，６，
   ７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト〔ｂ〕イ
   ンドール−６−酢酸。 ２，４−ジフルオロ−５（ｐ−メチルスルホニルベンジ
   ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
   ヘプト〔ｂ〕インドール−７−酢酸。 ２，４−ジフルオロ−５−（ｐ−アセチルベンジル）−
   ５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプト
   〔ｂ〕インドール−７−酢酸。 ２，４−ジフルオロ−５−（ｐ−ジメチルスルファモイ
   ルベンジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
   ロシクロヘプト〔ｂ〕インドール−７−酢酸。 ２−フルオロ−５−（ｐ−メチルスルホニルベンジル）
   −５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプ
   ト〔ｂ〕インドール−６−酢酸。 である請求項１記載の化合物。 ６、下記表で表わされる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ７、純粋な光学異性体である請求項１記載の化合物。 ８、（＋）異性体である請求項７記載の化合物。 ９、（−）異性体である請求項７記載の化合物。 １０、請求項１記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
   ることを特徴とする哺乳類のロイコトリエン合成を抑制
   する方法。 １１、請求項１記載の化合物の有効量を哺乳類に投与す
   ることを特徴とする哺乳類中のプロスタグランジンを拮
   抗する方法。 １２、プロスタグランジンがトロンボキサンである請求
   項１１記載の方法。 １３、請求項１記載の化合物および医薬的に使用し得る
   担体を包含している医薬組成物。 １４、請求項１記載の化合物および非ステロイド系抗炎
   症剤、末梢鎮痛剤、シクロオキシゲナーゼ抑制剤、ロイ
   コトリエン拮抗物質、ロイコトリエン生合成阻害剤、Ｈ
   ＿１受容体拮抗物質、Ｈ＿２受容体拮抗物質、プロスタ
   グランジン拮抗物質、ＡＣＥ阻害剤またはトロンボキサ
   ン合成阻害剤からなる群から選択される第２有効成物の
   有効量を包含している医薬組成物。 １５、第２有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である請
   求項１４記載の医薬組成物。 １６、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   請求項１５記載の医薬組成物。 １７、請求項１記載の該化合物の該第２有効成分に対す
   る重量比が約１０００：１乃至１：１０００である請求
   項１６記載の医薬組成物。 １８、該比が２００：１乃至１：２００である請求項１
   ７記載の組成物。 １９、第２有効成分が非ステロイド系抗炎症剤である請
   求項１７記載の医薬組成物。 ２０、非ステロイド系抗炎症剤がインドメタシンである
   請求項１９記載の医薬組成物。