JPH01110687A - ２−オキサ−イソセフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム
誘導体に関する。

発明の開示 抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム誘導体とし
ては、例えば、特開昭５７−１９２３８７号公報に記載
の化合物が知られているが、本発明のイソセフェム誘導
体は、文献未記載の新規化合物であり、下記一般式（１
）で表される。

（式中、Ｒ１は保護基を有することのあるアミノ基； Ｒ２は低級アルキル基、カルボキシ基で置換されていで
もよいシクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アル
キル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または基
： Ａ−Ｒ５ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ５はシアノ基、カル
ボキシ基またはカルバモイル基を示す。）；Ｒ３は基： （式中、ｎは１または２を示す。） ［式中、ｎは前記に同じ、Ｒ６は低級アルキル基、低級
アルケニル基または基： Ｂ−Ｒ７ （式中、Ｂは低級アルキレン基、Ｒ７は水酸基、カルバ
モイル基、シクロアルキル基または低級アルカノイル基
を示す。）］ 該基： および基： は、ベンゼン環上の置換基として水酸基、低級アルコキ
シ基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選
ばれた基を１〜２個有することのあるベンゼン環と縮合
環を形成していてもよい；Ｒ４はカルボキシ基、カルボ
キシレート基またはエステル化されたカルボキシ基を示
す。）上記一般式（１）で表される本発明の化合物は、
広い範囲のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優
れた抗菌活性を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフ
ィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏ−ｅｏｃ
ｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＰＤＡ−２０９−Ｐ）、ストレ
プトコッカスｅニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）およびコリネバクテリウ
ム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃ−ｔｅｒｉｕｍ　
ｄｆｐｈｔｈｅｒｆａｅ）に対して優れた抗菌活性を示
す。さらに、緑膿菌などのブドウ糖非醗酵閑に対しても
優れた抗菌活性を示す。また、本発明化合物は、生体内
への吸収性が良く、薬効の持続時間が長く、毒性が低い
という特性を有し、耐性菌、臨床分離菌に対しても優れ
た効果を示す。さらに、本発明化合物は、安定性が高く
、吸収、排出性にも優れる。すなわち、腎排出が高く、
胆汁移行も良好である。また肺を含めた各臓器への分布
が高い。最小阻止濃度と最小殺菌濃度との差が少なく、
免疫抑制作用、アレルギー作用などの副作用が少ない。

従って、本発明の化合物は、各種病原細菌に起因する人
、動物、魚類の疾病の治療薬として有用であり、また医
療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である。

本明細書において示される各基は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。

保護基を有することのあるアミノ基における保護基とし
ては、通常の保護基、例えば、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ヘキサノイル等の炭素数１〜６の低級アルカノイル基；
モノクロロアセチル、モノフルオロアセチル、モノブロ
モアセチル、モノヨードアセチル、ジクロロアセチル、
トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、３−ゲロ
ロプローピオニル、２，３−ジクロロプロピオニル、３
．３．３−トリクロロプロピオニル、４−クロロブチリ
ル、５−クロロペンタノイル、６−クロロヘキサノイル
、３−フルオロプロピオニル、４−フルオロブチリル等
のハロゲン原子が１〜３個置換した炭素数２〜６の低級
アルカノイル基；ベンジル、α−フェネチル、β−フェ
ネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリ
チル等のフェニル基を１〜３個有しかつアルキル部分の
炭素数が１〜６のフェニル（低級）アルキル基；フェニ
ルメトキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニ
ル、２−フェニルエトキシカルボニル、３−フェニルプ
ロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシカルボニル
、５−フェニルペンチルオキシカルボニル、６−フェニ
ルへキシルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭素
数が１〜６のフェニル（低級）アルコキシカルボニル基
；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカ
ルボニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ
部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニル基な
どを例示できる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基を例示できる。

カルボキシ基で置換されていてもよいシクロアルキル基
としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シク
ロオクチル、１−カルボキシシクロプロピル、１−カル
ボキシシクロブチル、１−カルボキシシクロペンチル、
２−カルボキシシクロペンチル、３−カルボキシシクロ
ペンチル、１−カルボキシシクロヘキシル、１−カルボ
キシシクロへブチル、１−カルボキシシクロオクチル等
のカルボキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜３の
シクロアルキル基を例示できる。

シクロアルキル（低級）アルキル基としては、例えば、
シクロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、３
−シクロへキシルプロピル、４−シクロへキシルブチル
、５−シクロヘキシルペンチル、６−シクロへキシルヘ
キシル、シクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチ
ル、シクロペンチルメチル、２−シクロへブチルエチル
、シクロオクチルメチル等のシクロアルキル部分の炭素
数が３〜８であり、アルキル部分の炭素数が１〜６であ
るシクロアルキル−アルキル基を例示できる。

低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−
ペンテニル、２−へキセニル等の炭素数２〜６のアルケ
ニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、例えば、エチニル、１−プ
ロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル
−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−へキシニル等
の炭素数２〜６のアルキニル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン
、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６のアルキ
レン基を例示できる。

Ｒ３で示される複素環式基における複素環部分としては
、例えば、１−ピロリジニル、ピペリジノ、１−インド
リニル、２−イソインドリニル、１．２．３．４−テト
ラヒドロキノリン−１−イル、１，２，３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−２−イル、４−ヒドロキシインド
リン−１−イル、５−ヒドロキシインドリン−１−イル
、６−ヒトロキシインドリンー１−イル、７−ヒトロキ
シインドリンー１−イル、５．６−シヒドロキシインド
リンー１−イル、４，５−ジヒドロキシインドリン−１
−イル、４−メトキシインドリン−１−イル、５−エト
キシインドリン−１−イル、６−ブロポキシインドリン
ー１−イル、７−ヘキジルオキシインドリンー１−イル
、６，７−シメトキシインドリンー１−イル、５，６−
シメトキシインドリンー１−イル、４−アセトキシイン
ドリン−１−イル、５−プロピオニルオキシインドリン
−１−イル、６−ヘキサツイルオキシインドリンー１−
イル、４，５−ジアセトキシインドリン−１−イル、５
．６−ジアセドキシインドリンー１−イル、５−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル、６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−１−イル、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−１−イル、８−ヒドロキシ−１
，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、５．
６−シヒドロキシー１．２，３．４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル、６，７−シヒドロキシー１．２，３．
４−テトラヒドロキノリン−１−イル、５．８−ジヒド
ロキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロキノリン−１−
イル、５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−１−イル、６−ブロポキシー１．２，３．４−
テトラヒドロキノリン−１−イル、７−へキシルオキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、
８−エトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−１−イル、５．８−ジメトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−１−イル、６．７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、７
，８−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−１−イル、５−アセトキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−１−イル、６−ヘキサツイルオキ
シー１．２，３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル
、７−プチリルオキシー１．２゜３．４−テトラヒドロ
キノリン−１−イル、８〜アセトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−１−イル、５，６−ジアセド
キシー１．２゜３．４−テトラヒドロキノリン−１−イ
ル、６゜７−ジアセドキシー１．２．３．４−テトラヒ
ドロキノリン−１−イル、６，８−ジアセトキシ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル、４−ヒ
ドロキシイソインドリン−２−イル、５−ヒドロキシイ
ソインドリン−２〜イル、４゜５−ジヒドロキシイソイ
ンドリン−２−イル、５゜６−シヒドロキシイソインド
リンー２−イル、４゜６−シヒドロキシイソインドリン
ー２−′イル、４−メトキシイソインドリン−２−イル
、５−ブトキシイソインドリン−２−イル、４，７−シ
メトキシイソインドリンー２−イル、５’、　　６−ジ
ェトキシイソインドリン−２−イル、４−ヘキサノイル
オキシイソインドリン−２−イル、・５−アセトキシイ
ソインドリン−２−イル、５．６−ジアセドキシイソイ
ンドリンー２−イル、４，６−ジアセドキシイソインド
リンー２−イル、５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル、６−ヒドロキシ−
１，２，３，４＝テトラヒドロイソキノリン−２−イル
、７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン−２−イル、８−ヒドロキシ−１，２，３゜４
−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５゜８−ジヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル、５．６−シヒドロキシー１．２，３．４−
テトラヒドロイソキノリン−２−イル、５−メトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル
、６−ペンチルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル、７−ニトキシー１．２，３゜
４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、７゜８−ジ
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
−２−イル、５．６−シメトキシー１．２，３．４−テ
トラヒドロイソキノリン−２−イル、５−アセトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル
、６−プチリルオキシー１．２．３．４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル、７−ヘキサツイルオキシー１
゜２．３．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、
８−アセトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキ
ノリン−２−イル、５，６−ジアセドキシー１．２，３
．４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、６．７−
ジアセドキシー１．２゜３．４−テトラヒドロイソキノ
リン−２−イル、７．８−ジアセトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル等の、ベンゼ
ン環上の置換基として水酸基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基および炭素数１〜６のアルカノイルオキシ基からな
る群より選ばれた基を１〜２個有することのあるベンゼ
ン環と縮合環を形成していてもよい１−ピロリジニル、
ピペリジノ、１−インドリニル、２−イソインドリニル
、１，２．３．４−テトラヒドロキノリン−１−イル、
１，２，３゜４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル
等を例示できる。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１
〜６のアルコキシ基を例示できる。

低級アルカノイルオキシ基としては、例えば、ホルミル
オキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオ
キシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキ
サノイルオキシ等の炭素数１〜６のアルカノイルオキシ
基を例示できる。

エステル化されたカルボキシ基におけるエステル残基と
しては、通常のエステル残基、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三
級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアル
キル基：ベンジル、ベンズヒドリル、α−フェネチル、
β−フェネチル、α、β−ジフェニルエチル、３−フェ
ニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペン
チル、６−フェニルヘキシル等のアルキル部分の炭素数
が１〜６の（モノまたはジ）フェニル低級アルキル基；
ビニル、アリル、クロチル、２−ペンテニル、２−へキ
セニル等の炭素数２〜６のアルケニル基；シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル、シクロオクチル等の炭素数３〜８のシ
クロアルキル基；シクロヘキシルメチル、２−シクロヘ
キシルエチル、３−シクロへキシルプロピル、４−シク
ロへキシルブチル、５−シクロヘキシルペンチル、６−
シクロへキシルヘキシル、シクロプロピルメチル、２−
シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シク
ロへブチルエチル、シクロオクチルメチル等のシクロア
ルキル部分の炭素数が３〜８でありアルキル部分の炭素
数が１〜６であるシクロアルキル（低級）アルキル基を
例示することができる。

前記のエステル残基の（モノまたはジ）フェニル低級ア
ルキル基におけるフェニル部分には、置換基として、例
えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子等
のハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の低級アルキル基；メトキシ
、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ、ルオキシ等
の炭素数１〜６の低級アルコキシ基；ニトロ基；シアノ
基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキ
シ部分の炭素数が１〜６の低級アルコキシカルボニル基
；およびアセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、インブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、
ヘキサノイルオキシ等のアルカノイル部分の炭素数が１
〜６の低級アルカノイルオキシ基からなる群より選ばれ
た置換基を１〜３個、またはメチレンジオキシ、エチレ
ンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジ
オキシ等の炭素数１〜４の低級アルキレンジオキシ基を
有していてもよい。

また、前記のエステル残基の低級アルキル基には、置換
基として、例えば、上記のハロゲン原子′を１〜３個、
上記の低級アルコキシ基、上記の低級アルカノイルオキ
シ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、上記の低級アル
カノイルアミノ基またはメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、ブチルチオ等の低級アルキルチオ基が置換し
ていてもよい。

次に、下記一般式で表される本発明化合物の代表的な例
を次表に示す。

（以下余白） 本発明の化合物および原料化合物は種々の方法で製造す
ることができるが、例えば、下記反応工程式−１から反
応工程式−８に示される方法により製造することができ
る。

反応工程式−１ （１−ａｌ （式中、Ｒ’、Ｒ２、ｎおよび基： は前記に同じ、Ｒ８はハロゲン原子、ハロゲン原子で置
換されていてもよいｃｌ−６フルカンスルホニルオキシ
基、またはＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子およびニ
トロ基からなる群より選ばれた基を１〜３個有していて
もよいアリールスルホニルオキシ基を示し、１ｌ（４ａ
　はカルボキシ基またはエステル化されたカルボキシ基
を示す。

また、化合物 はベンゼン環上の置換基として水酸基、低級アルコキシ
基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選ば
れた基を１〜３個有することのあるベンゼン環と縮合環
を形成していてもよい。）本発明の化合物である一般式
（１−ａ）で表される化合物は、適当な不活性溶媒中、
一般式（２）で表される化合物と一般式（３−ａ）で表
される化合物とを反応させることにより得られる。

一般式■で表される化合物において、Ｒ８で表されるハ
ロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等が
挙げられ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−
６フルカンスルホニルオキシ基としては、メタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等が
挙げられ、またＣ　　　アルキル基、ハロゲン原子もし
１・−６ くはニトロ基で置換されていてもよいアリールスルホニ
ルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ、トル
エンスルホニルオキシ、ｐ−クロロベンゼンスルホニル
オキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ等が挙げ
られる。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン
等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロ
パツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）
　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン
性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

一般式（２）で表される化合物に対する一般式（３−ａ
）で表される化合物の使用割合は、少なくとも等モル量
、好ましくは１〜２倍モル量とするのがよい。反応温度
は一１０℃〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で行なう
のがよい。

かくして−殺伐（１−ａ）で表される化合物が得られる
。

得られた一般式（１−ａ）で表される化合物において、
Ｒ１が保護されたアミノ基を示す場合、該化合物をアミ
ノ保護基を除去する反応（以下、アミノ保護基の脱離反
応と称する）に付すことにより対応するＲ１がアミノ基
を示す化合物に誘導することができる。また−殺伐（１
−ａ）で表される化合物において、Ｒ４ａがエステル化
されたカルボキシ基を示す場合、該化合物をエステル残
基を除去する反応（以下、脱エステル化反応と称する）
に付すことにより、対応する　Ｒａａがカルボキシ基を
示す化合物に誘導することができる。さらに、−殺伐（
１−ａ）で表される化合物において、Ｒ１が保護された
アミノ基およびＲ４ａがエステル化されたカルボキシ基
を示す場合、アミノ保護基の脱離反応および脱エステル
化反応に付すことにより対応するＲ１がアミノ基および
Ｒ４ａがカルボキシ基を示す化合物に誘導することがで
きる。

上記のアミノ保護基の脱離反応は、無溶媒または不活性
溶媒中において、−殺伐（１−ａ）で表される化合物に
酸性化合物または塩基性化合物を反応させる方法、−殺
伐（１−ａ）で表される化合物を接触還元反応に付す方
法などにより行なわれる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
の有機溶媒との混合溶媒などを例示できる。反応系に水
を添加する場合には、水の添加量は酸性化合物または塩
基性化合物に対して１０〜８０　ｖ　／　ｖ％程度が好
ましく、さらに反応終了後１０〜２０倍量添加するのが
よい。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス
酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリク
ロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸
、ギ酸等の有機酸、酸型イオン交換樹脂などの酸類が挙
げられ、また塩基性化合物としてはトリエチルアミン、
トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、
ピコリン、１．５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネ
ン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２゜２］オクタ
ン、１．８−ジアザビシクロ［５，４゜０コウンデセン
−７などの有機塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機
塩基などの塩基類が例示できる。

上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状パラジウム等）、ニッケル触媒（例
えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等
）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコバ
ルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、銅
触媒（例えば、還元銅、ラネー銅等）などを例示できる
。

上記の反応において、酸性化合物または塩基性化合物を
使用する場合には、−殺伐（１−ａ）で表される化合物
に対する酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、
１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル量とす
るのがよい。また、該反応は、−２０℃〜８０℃、好ま
しくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で行なわれ、３０
分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程時間路了する
。

また、接触還元法を適用する場合には、−殺伐（１−ａ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。また該反応は０〜２００℃、好まし
くは０〜１００℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４
８時間、好ましくは３０分〜６時間程度で終了する。

−殺伐（１−ａ）で表される化合物の脱エステル化反応
は、無溶媒または適当な不活性溶媒中、加水分解触媒の
存在下に行なわれる。使用される不活性溶媒および加水
分解触媒としては、各々上記アミノ保護基の脱離反応で
例示された不活性溶媒並びに酸性化合物および塩基性化
合物が例示できる。

該脱エステル化反応は、Ｒ４ａのエステル残基が、例え
ば、ベンジル等の接触還元法により容易に脱離するエス
テル残基の場合には、接触還元法によっても行なうこと
ができる。接触還元法に用いられる触媒としては、上記
アミノ保護基の脱離反応で例示された触媒が挙げられる
。

上記の反応で、酸または塩基を使用する場合には、−殺
伐（１−ａ）で表される化合物に対する酸または塩基の
使用割合は、１〜１００倍モル量、好ましくは１〜２０
倍モル量とするのがよい。また、該反応は一２０℃〜８
０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃の温度条件下で、３
０分〜４８時間、好ましくは１〜２４時間程度行なえば
よい。

また、接触還元法を適用する場合には、−殺伐（１−ａ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。該反応は、０〜２００℃、好ましく
は０〜１００℃の温度条件下で、３０分〜４８時間、好
ましくは３０分〜６時間程度行なえばよい。

（１−ｂｌ （１−ｃｌ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ　、Ｒ６、Ｒ８、ｎおよび
基： は前記に同じ、Ｒ４ｂはカルボキシ基またはカルボキシ
レート基を示し、ｇは０または１を示す。

また化合物 は、ベンゼン環上の置換基として水酸基、低級アルコキ
シ基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選
ばれた基を１〜３個有することのあるベンゼン環と縮合
環を形成していてもよい。

但し、Ｒ４ｂがカルボキシ基を示すとき、ｇは１を示し
、またＲ４ｂがカルボキシレート基を示すときは、ｇは
０を示す。） 上記反応工程式にいて、−殺伐■で表される化合物と一
般式（３−ｂ）で表される化合物との反応は、前記反応
工程式−１における一般式（２）で表される化合物と一
般式（３−ａ）で表される化合物との反応と同様な条件
下に行うことができる。

また得られた一般式（１−ｂ）で表される化合物におい
て、Ｒ４ａがエステル化されたカルボキシ基を示す場合
、該化合物を脱エステル化反応に付すことにより、−殺
伐（１−ｃ）で表される化合物を得ることができる。該
脱エステル化反応は、前記反応工程−殺伐−１に示され
た脱エステル化反応の条件と同様な条件下に行うことが
できる。

なお、脱エステル化反応終了後、ダイヤイオンＨＰ−２
０（三菱化成工業■製）、アンバーライトＸＡＤ−２（
ローム　アンド　ハス社製）等ヲ用いたカラムクロマト
グラフィーにより精製することにより、陰イオンを除去
し、分子内塩を形成することができる。脱エステル後、
陰イオン基を除去しない時には、−殺伐（１−ｃ）で表
される化合物のＲ４ｂがカルボキシ基を示す化合物が製
造される。

また−殺伐（１−ｂ）または−殺伐（１−ｃ）で表され
る化合物において、Ｒ１が保護されたアミノ基を示す場
合には、反応工程式−１で示されたアミノ保護基の脱離
反応と同様な条件下に、アミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより、対応するＲ１がアミノ基を示す化合物に誘
導される。

さらに、−殺伐（１−ｂ）または−殺伐（１−ｃ）で表
される化合物において、（Ｒ８）−で示される陰イオン
基は、陰イオンの交換反応に付すことにより、他の陰イ
オン基へ変換することができる。

上記の交換反応は、−殺伐（ｔ−ｂ）または−殺伐（１
−ｃ）で表される化合物と陰イオン供与試薬とを、適当
な溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、ジク
ロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類等の不活性溶媒中、−１０℃〜５０℃にて０
．５〜５時間程度反応させることにより行われる。

この反応に使用される陰イオン供与試薬としては、例え
ば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸
、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸等を例示で
きる。

反応工程式−３ （１−ａｌ （１−ｄ）　　’ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ａ　、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、ｆ
ｌ　ｓ　ｎ　ｓ基； および基； は前記に同じ。

但し、Ｒ４がカルボキシレート基を示すとき、ｇは０を
示し、またＲ４がカルボキシ基またはエステル化された
カルボキシ基を示すとき、Ωは１を示す。） 一般式（１−ｄ）で表される化合物は、不活性溶媒中、
−殺伐（１−ａ）で表される化合物と一般式（４）で表
されるハライド化合物とを反応させることにより製造さ
れる。

この反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類等を例示
することができる。該反応は、室温〜１００℃、好まし
くは５０〜８０℃程度にて、２〜８時間程度反応させる
ことにより終了する。上記−殺伐（４）で表されるハラ
イド化合物の使用量は、−殺伐（１−ａ）で表される化
合物に対して、１〜１．５倍モル量程度使用するのがよ
い。

かくして得られた一般式（１−ｄ）で表される化合物に
おいて、Ｒ１が保護されたアミノ基を示す場合には、該
化合物を前記のアミノ保護基の脱離反応に付すことによ
り、対応するＲ１がアミノ基を示す化合物に誘導される
。また（Ｒ８）″で示される陰イオン基は、前記の陰イ
オン交換反応により、他の陰イオンに変換することがで
きる。

さらに、−殺伐（１−ｄ）で示される化合物において、
Ｒ４がカルボキシ基を示す化合物は、上記の反応終了後
、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業■製）、アン
バーライトＸＡＤ−２（ロームアンド　ハス社製）等を
用いたカラムクロマトグラフィーにより精製することに
より、陰イオンを除去し、分子内塩を形成したＲ４がカ
ルボキシレート基およびｇが０を示す化合物を得ること
ができる。陰イオン基を除去しない時には、−殺伐（１
−ｄ）で表される化合物のＲ４がカルボキシ基を示す化
合物が製造される。

また−殺伐（１−ｄ）で表される化合物のＲ４がエステ
ル化されたカルボキシ基を示す場合、該化合物を前記の
脱エステル化反応に付すことにより、Ｒ４がカルボキシ
基の化合物が得られ、また脱エステル化反応後、前記樹
脂を用いたカラム法等により陰イオンを除去するするこ
とによりＲ４がカルボキシレート基を示す分子内塩を形
成させることができる。

反応工程式−４ （式中、Ｒ’　８％　Ｒ８％　ｎ　ｓ基ユおよび化合物 は前記に同じ、Ｒ９はアジド基、フェニル環上に置換基
としてニトロ基を有することのあるフタルイミド基、フ
ェニル酢酸アミド基または保護基を有することのあるア
ミノ基を示す。） −殺伐（５）で表される化合物と一般式（３−ａ）で表
される化合物との反応は、前記反応工程式−１の一般式
（２）で表される化合物と一般式（３−ａ）で表される
化合物との反応と同様な条件下に行うことができる。

（以下余白） 反応工程式−５ （式中、Ｒ４、Ｒ４ａ　、　　Ｒ４ｂ　、　Ｒ６、Ｒ８
、Ｒ９、Ω、ｎｓ基： および化合物 は前記に同じ。但し、Ｒ４がカルボキシ基もしくはエス
テル化されたカルボキシ基、または　Ｒ４ｂがカルボキ
シ基を示すとき、Ωは１を示し、Ｒ４またはＲ４ｂがカ
ルボキシレート基を示すとき、ｇは０を示す。） 一般式（５）で表される化合物と一般式（３−ｂ）で表
される化合物との反応は、前記反応工程式−１の一般式
（２）で表される化合物と一般式（３−ａ）で表される
化合物との反応と同様な条件下に行うことができる。

また生成した一般式（７）で表される化合物において、
Ｒ４がエステル化されたカルボキシ基を示す場合、該化
合物を脱エステル化反応に付すことにより一般式（８）
で表される化合物を得ることができる。該脱エステル化
反応は、前記反応工程式−１に示された脱エステル化反
応と同様な条件下に行うことができる。

反応工程式−６ （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ９は前記に同じ。）上記の
反応工程式−６は、−殺伐（９）で表される化合物を、
その置換基であるＲ９の種類に応じて、還元反応、加水
分解反応またはヒドラジン分解反応に付すこと、により
、一部新規化合物を包含する一般式００）で表される化
合物を製造する方法である。

上記の反応工程式において、基Ｒ９がアジド基の場合、
−殺伐（９）で表される化合物を無溶媒または適当な不
活性溶媒の存在下に還元剤を作用させて、−殺伐００）
で表されるアミン化合物を得る。

この反応において用いられる溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリエ
チルアミン、ピリジン等のアミン類を例示できる。

還元剤としては、硫化水素等が例示できる。硫化水素等
を使用する場合には、トリエチルアミン、ピリジン等の
アミン類を添加するとよい。

−殺伐（９）で表される化合物に対する還元剤の使用割
合は等モル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍モ
ル量とするのがよい。該反応は、通常−３０℃〜５０℃
、好ましくは一１０℃〜１０℃にて行なわれ、３０分〜
１０時間程度で終了する。

また、基Ｒ９がフェニル酢酸アミド基の場合には、無溶
媒または不活性溶媒中、−殺伐（９）で表される化合物
を加水分解反応に付すことにより一般式（１０）で表さ
れるアミン化合物が得られる。

この反応は、前記反応工程式−１に示される脱エステル
化反応と実質的に同様に行なうことができ、反応方法お
よび反応条件（例えば、加水分解触媒、溶媒、反応温度
、反応時間等）は、前記反応工程式−１の脱エステル化
反応の説明を参照することができる。

基Ｒ９がフェニル環上に置換基としてニトロ基を有する
ことのあるフタルイミド基の場合には、無溶媒または不
活性溶媒中、−殺伐（９）で表される化合物をヒドラジ
ンまたはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジン分解
反応に付すことにより一般式（１０）で表されるアミン
化合物が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類などが挙げられる。また、ヒドラジ
ン誘導体としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラジ
ン等の低級アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒドラジ
ン等のアリール置換ヒドラジンなどを例示できる。

−殺伐（９）で表される化合物に対するヒドラジンまた
はヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル量
、好ましくは１〜２倍モル量用いられ、また該反応は通
常０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃にて行なわれ、
１〜４０時間程度で反応は終了する。

基Ｒ９が保護基を有するアミノ基の場合、この反応は、
前記のアミノ保護基の脱離反応と同様な反応条件下に行
うことができる。

反応工程式−７ （式中、Ｒ’　、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に同じ。

） 上記反応工程式−７において、−殺伐（１）で表される
化合物は、−殺伐００）で表されるアミン化合物と、−
殺伐（１１）で表されるカルボン酸化合物またはそのカ
ルボキシ基が活性化された化合物とを通常のアミド結合
生成反応にて反応させることにより製造することができ
る。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、−殺伐（１１）で表されるカル
ボン酸化合物と一般式（１０）で表されるアミン化合物
とを縮合剤の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法：すなわち、−殺伐（１１）で表さ
れるカルボン酸化合物にアルキルハロカルボン酸を反応
させて混合酸無水物とし、これに−殺伐００）で表され
るアミン化合物を反応させる方法；Ｃ）活性エステル化
法：すなわち、−殺伐（１１）でｉされるカルボン酸化
合物をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ールエステル等の活性エステルとし、これに−殺伐（１
０）で表されるアミン化合物を反応させる方法； ｄ）−殺伐（１１）で表されるカルボン酸化合物を無水
酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに−
殺伐００）で表されるアミン化合物を反応させる方法； ｅ）−殺伐（１１）で表されるカルボン酸化合物の低級
アルコールエステルと一般式００）で表されるアミン化
合物とを高温、高圧下に反応させる方法；ｆ）−殺伐（
１１）で表されるカルボン酸化合物を酸ハロゲン化物、
すなわちカルボン酸ハライドとし、これに−殺伐００）
で表されるアミン化合物を反応させる方法などが例示で
きる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（１）で表される本発明化合物は、縮合剤の存在
下、−殺伐００）で表されるアミン化合物に一般式（１
１）で表されるカルボン酸化合物を、無溶媒または不活
性溶媒の存在下に反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（Ｖ
ｉｌｓｍｅｉｅｒ）試薬、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）　、２゜２−一ピリジニルジスルフィド
ートリフェニルホスフィン等の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用・でき、例えば、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリ
ジン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプ
タン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、
プロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰ
Ａ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３
，０］　ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２
，２１オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０
］ウンデセン−７などの有機塩基、モノトリーメチルシ
リルアセトアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機
塩基が例示できる。

また、上記の反応において、−殺伐００）で表されるア
ミン化合物に対する一般式（１１）で表されるカルボン
酸化合物の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは
１〜３倍モル量とするのがよい。−殺伐（１０）で表さ
れるアミン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、
等モル−４０倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量と
するのがよい。

上記の反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度条件下に３０分〜２４時間、好ましく
は３０分〜１０時間程度で行なわれる。

かくして、−殺伐（１）で表される本発明化合物を得る
。

なお、上記の一般式（１０）で表されるアミン化合物と
一般式（１１）で表されるカルボン酸化合物との反応に
おいて、基、　　Ｒ４がカルボキシレート基の場合、−
殺伐（１）で表される本発明化合物のカルボキシレート
基と一般式（１０）で表されるアミン化合物のカルボキ
シレート基とが縮合した化合物が得られる場合がある。

この場合には、酸触媒、例えば、塩酸、臭化水素酸、ト
リフルオロ酢酸などの無機酸または有機酸存在下に、該
縮合化合物を加水分解することにより一般式（１）で表
される本発明化合物を得ることができる。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記に同じ、Ｘ
はハロゲン原子を示す。） 上記反応工程式において、−殺伐（１３）で表される化
合物は、−殺伐００）で表されるアミン化合物に一般式
（１２）で表されるカルボン酸化合物を反応させること
により得られる。一般式（１２）で表わされる化合物に
おいて、Ｘで表わされるハロゲン原子としては、塩素、
臭素、ヨウ素、フッ素などが挙げられる。この反応は、
前記の反応工程式−７における一般式（１０）で表され
るアミン化合物と一般式（１１）で表されるカルボン酸
化合物とのアミド結合生成反応と同様な方法で行なうこ
とができる。

このようにして得られた一般式（１３）で表される化合
物に、一般式（１４）で表されるチオアセトアミド化合
物を、適当な溶媒の存在下または非存在下に反応させ、
一般式（１）で表される本発明化合物を得ることができ
る。

この反応において、使用される不活性溶媒としては、特
に制限はなく、前記の反応工程式−７で用いられた溶媒
が使用できる。

該反応において、一般式（１３）で表される化合物に対
する一般式（１４）で表されるチオアセトアミド化合物
の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍
モル量とするのがよい。該反応は、通常−１０℃〜１０
０℃、好ましくは一１０℃〜５０℃で行なわれ、一般的
には１〜５０時間、好ましくは１〜１０時間で完結する
。

一般式（２）で表される原料化合物は、一部新規化合物
を包含し、例えば、下記反応工程式−９に示される方法
により公知化合物から製造することができる。

反応工程式−９ −０−Ｒ２ （式中、Ｒ２、Ｒ４ａおよびＸは前記に同じ、Ｒ８ａは
ハロゲン原子以外のＲ８を示す。Ｒ１ａは保護されたア
ミノ基を示す。Ｒ１０は水素原子または低級アルカノイ
ル基を示す。） 上記反応において、一般式（１５）で表される化合物と
一般式（１Ｂ）で表される化合物との反応は、前記反応
工程式−７の一般式００）で表される化合物と一般式（
１１）で表される化合物との反応と同様な反応条件下に
行うことができる。

一般式（１７）で表される化合物から一般式（１８）で
表される化合物を得るハロゲン化反応は、一般式（１７
）で表される化合物のアルコール性水酸基または低級ア
ルカノイルオキシ基をハロゲン原子で置換するハロゲン
化反応であり、広く通常のハロゲン化反応の条件を適用
できる。

例えば、Ｒ１０が水素原子の場合、溶媒の存在下または
非存在下、一般式（１７）で表される化合物に塩化チオ
ニル、臭化チオニル、ヨウ化チオニル等のハロゲン化チ
オニルを反応させることにより一般式（１８）で表され
る化合物を得ることができる。

溶媒としては、反応に影響を与えないものであれば、い
ずれも使用でき、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ニトロメタン
、ニトロベンゼン等のニトロ化合物、酢酸エチル、酢酸
メチル等の酢酸エステル化合物類、ヘキサン、ヘプタン
、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミ
ド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、
ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロ
トン性極性溶媒、二硫化炭素等を例示できる。一般式（
１７）に対するハロゲン化チオニルの使用割合は、少な
くとも等モル量、好ましくは１〜２倍モル量とするのが
よく、該反応は一り０℃〜室温下、好ましくは水冷下に
行われ、５分〜１時間程度で終了する。

該反応は、好ましくは脱酸剤としてピリジン、ジメチル
アニリン、トリエチルアミン等の塩基性化合物を反応系
に添加するのがよい。

また、Ｒ１０が低級アルカノイル基の場合、無溶媒また
は不活性溶媒の存在下、−殺伐（１７）で表される化合
物に、トリ（低級アルキル）シリルノーライドを反応さ
せることにより一般式（１８）で表される化合物が得ら
れる。

この反応で使用される不活性溶媒としては、上記と同様
な溶媒が例示できる。トリ（低級アルキル）シリルハラ
イドとしては、トリメチルシリルクロライド、トリエチ
ルシリルクロライド等が挙げられる。

一般式（１７）で表される化合物に対するトリ（低級ア
ルキル）シリルハライドの使用割合は、少なくとも等モ
ル量、好ましくは１〜２倍モル量用いられる。該反応は
、−２０℃〜５０℃、好ましくは室温で行なわれ、３０
分〜５時間程度で終了する。

一般式（１７）で表される化合物から一般式（１９）で
表される化合物を得るスルホン化反応は、不活性溶媒の
存在下または非存在下に、−殺伐（１７）で表される化
合物に、Ｒ９ａに対応するスルホン酸化合物またはその
スルホ基における反応性誘導体を反応させることにより
行なわれる。

不活性溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭
化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル等のエ
ーテル類、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭
化水素類等を例示できる。

スルホン酸化合物としては、例えば、メタンスルホン酸
、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸等の低級アル
カンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホ
ン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、ｐ−ニトロベン
ゼンスルホン酸等の０１−６アルキル基、ハロゲン原子
およびニトロ基からなる群より選ばれた基を１〜３個有
していてもよいアリールスルホン酸などが挙げられる。

また、スルホン酸の反応性誘導体としては、スルホン酸
クロリド、スルホン酸プロミド等のスルホン酸ハロゲン
化物、スルホン酸無水物などを例示できる。

一般式（１７）で表される化合物に対する上記スルホン
酸化合物またはそのスルホ基における反応性誘導体の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは１〜１．５
倍モル量とするのがよく、該反応は一り０℃〜水冷下に
て行われ、１〜５０分程度で終了する。該反応は、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存在下にても行う
ことができるが、好ましくは上記反応の終了後に脱酸剤
を加え、３０分〜３時間程度、好ましくは１時間程度反
応させるのがよい。脱酸剤の使用割合は、上記スルホン
酸の反応性誘導体に対して少なくとも等モル量、好まし
くは１〜１．５倍モル量程度とするのがよい。

なお、得られた一般式（１８）または（１９）で表され
る化合物において　Ｒ１ａのアミノ保護基は前記のアミ
ノ保護基の脱離反応と同様な条件下に、アミノ保護基の
脱離反応に付すことによりアミノ保護基が除去された対
応するアミノ化合物に誘導することができる。また−殺
伐（１８）または（１９）で表される化合物において、
Ｒ４ａがエステル化されたカルボキシ基である場合、前
記の脱エステル化反応と同様な条件下に、脱エステル化
反応に付すことにより、エステル残基が除去された対応
するカルボキシ化合物に誘導することができる。さらに
、−殺伐（１８）または（１９）で表される化合物に、
該Ｒ４ａの脱エステル化反応およびＲ１ａのアミノ保護
基の脱離反応の両反応を行うことにより、それぞれ対応
するカルボキシ基とアミノ基を有する化合物に導くこと
ができる。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物の内、塩基性
基を有する化合物は医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより、また酸性基を有する化合物は医薬的に許容
される塩基性化合物を作用させることにより容品に塩を
形成し得る。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢
酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有
機酸を例示でき、該塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸
塩等を例示できる。

また、本発明化合物の塩には、当然に分子内塩および第
４級アンモニウム塩も包含される。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用
できる。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むも
のである。これらの異性体は、慣用の分割法、例えば、
光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する方法などで
分離することができる。

本発明化合物は、通常、−膜内な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、
担体として、この分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン未、リミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。

さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣剤、ゼラチン披包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる
。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として、この
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末
、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カ
ンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として、従来公知のものを広く
使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂
、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラ
チン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。

注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際
しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等損性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤
、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色材、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治
療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよび
ゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナ
イト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表
される化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とす
るのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には
経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、陵内、
皮下もしくは腹腔内投与される。串刺の場合には直腸内
投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は一日当り体重１ｋｇ当り１〜１
００ｍｇ、好ましくは５〜２０ＩＩ１ｇとするのがよく
、該製剤は、１日に２〜４回に分けて投与することがで
きる。

〈実施例〉 以下、参考例、実施例、製剤例および薬理試験に基づい
て、本発明の詳細な説明する。

参考例１ ジフェニルメチル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−
ヨードメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート２ｇを塩化メチレン２０ｍ１に溶解し、ピ
ロリジン０．３９ｍ１を加え室温で３日間反応する。反
応液を０．５Ｍクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム水お
よび飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。濾過後、濾液を減圧濃縮する。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）を
用いて分離精製し、標記化合物０，７ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩ３）δ： １．６〜１．９　（４Ｈ，ｍ）　、２．３〜２．７（４
Ｈ，ｍ）　、３．６〜４．２　（４Ｈ，ｍ）、４、　６
３　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、５．　２０　　（ＩＨ，ｄ
）　　、６、　８４　　（ＩＨ，ｓ）　　、７．　０〜
７．　６　　（１０Ｈ。

ｍ） 参考例２ ジフェニルメチル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−アジド−３−
ヨードメチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カル
ボキシレート１．９０ｇを塩化メチレン６０　ｍｌに溶
解し、これに１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン１．２０ｇを加えて室温で６時間反応する。次いで反
応液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３
：２）で分離精製し、白色粉末状の標記化合物１．５３
ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　３）δ： ６、　９０〜７．　５９　　（１５Ｈ，ｍ）　　、　５
．　２２（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ）　　、４．　６
３　　（ＩＨ。

ｄｄ、　　Ｊ＝１２Ｈｚ、　　４Ｈｚ）　　、　３．　
６１〜４、　０７　　（６Ｈ，ｍ）　　、　２．　７８
　　（４Ｈ，ｂｓ）実施例１ 参考例１の化合物０．７ｇを塩化メチレン５０ｍ１に溶
解し、トリエチルアミン０．３ｍｌを加え、水冷下硫化
水素ガスを１０分間通したのち室温で２時間反応する。

炭酸水素ナトリウム水および食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。

濾過後、濾液を濃縮する。これを、予め２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体’）０．７４．。

ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０゜３５、
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）
０．２３ｇを塩化メチレン中氷冷下１時間反応したもの
のに加え、室温で１７時間反応する。濾過後、濾液を濃
縮する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：クロロホルム：メタノール−５０：１）を用い
分離精製し、標記化合物０．７５ｇを得る。

ｍｐ　：１０８〜１１０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ　）δ： １．８〜２．２　（４Ｈ，ｍ）　、３．０〜４．６（１
２Ｈ，ｍ　［３，７５，３Ｈ，ｓを含む］）、５．７６
　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．５９　（ＩＨ，ｓ）、６．７
０　（ＩＨ，ｓ）　、６．９〜７．７　（２５Ｈ。

ｍ）　、８．５９　（ＬＨ，ｄ） 実施例２ 実施例１の化合物０．４ｇに６０％酢酸４　ｍｌを加え
４０℃で１時間反応したのち濃縮する。充分に減圧乾燥
し、これにアニソール０．４ｍｌおよびトリフルオロ酢
酸４　ｍｌを加え水冷下１０分間反応させ、ジエチルエ
ーテルを加え、析出する粉末を濾取し乾燥して標記化合
物０．１４ｇを得る。

ｍｐ：１２０℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　）δ： １．７〜２．２　（４Ｈ，ｍ）、 ３．０〜３．６　（４Ｈ，ｍ）　、３．８〜５．０（８
Ｈ，ｍ　［３，８６，３Ｈ，ｓ、を含む］）、５．７６
　（ＩＨｌｄｄ）　、６．８０　（ＬＨ，ｓ）、９．１
９　（ＬＨ，ｄ） 実施例３ ジフェニルメチル　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−メタンスルホニルオキシメ
チル−４−カルボキシレート（シン異性体）Ｉｇを塩化
メチレン５　ｍｌに溶解し、Ｎ−メチルピロリジン０．
３５ｍ１を加え室温で２日間反応する。塩化メチレンお
よびジエチルエーテルで再沈澱（上澄はデカンテーショ
ンで除く）を３回くり返したのち乾゛燥する。

これに６０％酢酸２０ｍ１を加え４０℃で１時間反応し
たのち濃縮する。乾燥した後、アニソール１　ｍｌの存
在下、トリフルオロ酢酸１０ｍ１と水冷下１０分間反応
させ、ジエチルエーテルを加えて析出する粉末を濾取す
る。これを再び水に溶かし、非イオン性吸着樹脂（ＨＰ
−２０）２５ｇを加え炭酸水素ナトリウムでｐＨを４と
し吸着させる。

カラムに充填し、水洗したのち５％イソプロパツール水
溶液で溶出させる。流出液を濃縮し、メタノール−ジエ
チルエーテルで析出させ、析出物を濾取して標記化合物
０．２２ｇを得る。

ｍｐ　：１６０℃（変色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ： １、　８〜２．　３　　（４Ｈ，ｍ）　　、３．　０３
　　（３Ｈ。

ｓ）　　、３．　２〜４．　８　　（１２Ｈ，ｍ　　［
３，８５゜３Ｈ，ｓを含むコ）　、５．５９　（ＩＨ，
ｄｄ）、６、　７８　　（ＩＨ，ｓ）　　、　７゜　１
８　　（２Ｈ，ｂｓ）　　、９、　２３　　（ＩＨ，ｄ
） 実施例４ 参考例２で得られた化合物１．０８ｇを塩化メチレン１
００　ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．３５ｍ１を
加えて水冷下に硫化水素ガスを通じる。ＴＣＬ上で原料
の消失およびアミン体の生成を確めた後、１％炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥したのち濾過する。濾液に、２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノ酢酸（シン異性体）１．９５ｇを加え、水浴で
冷却した後、ジシクロへ午ジルカルボジイミド０．９３
ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２０ｇを加
えて、−夜室温で攪拌する。析出物を濾去後、濃縮し、
残渣を酢酸エチルに溶解させて不溶物を濾去する。濾液
を水、飽和炭酸水・素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の
順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過
し、濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液：クロロホルム）で分離精製し、微黄色粉
末の標記化合物１．８５ｇを得る。

ｍｐ；１５２℃付近より徐々に変色 ＮＭＲ（ＣＤＣＮ３）δ： ６．７２〜７．５６　（３２Ｈ，ｍ）　、６．５８（Ｉ
Ｈ，ｓ）　、５．４９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、４
Ｈｚ）　、４．６６　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ−１３Ｈｚ、８
Ｈｚ）　、３．７６〜４．０７および４．０１　（ｍお
よびＳ１合計６Ｈ）　、３．６４（２Ｈ，ｂｓ）　、２
．７８　（４Ｈ，ｂｓ）実施例５ （６Ｓ、７Ｓ）−７−Ｃ２−（２−アミノチア実施例４
で得た化合物０．７０ｇを酢酸２０ｍ１に溶解し、水１
０ｍ１を・加えて４０℃で２時間攪拌する。次いで溶媒
を減圧留去し、残渣にメタノール２０ｍ１を加え溶媒を
減圧留去する。残渣に再度メタノール２０ｍ１を加え溶
媒を減圧留去した後、残渣をアニソール１　ｍｌの存在
下、トリフルオロ酢酸７　ｍｌ中氷冷下で７分間反応さ
せる。ジエチルエーテル５０ｍ１加え、固化物を単離し
、ジエチルエーテルで洗浄して乾燥させると、目的物の
トリフルオロ酢酸塩が０．３２．得られる。

このものを５％炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、非
イオン性吸着樹脂（ＨＰ−２０）を加えてＩＮ塩酸でｐ
Ｈ３，５に調整する。樹脂をカラムに充填し、水−イツ
ブロバノール混合溶媒で展開すると目的物は１０％イソ
プロパツール水溶液で溶出される。溶出液を減圧留去し
、凍結乾燥し、淡褐色粉末の標記化合物０．０９ｇを得
る。

ｍｐ：１７３〜１７８℃で変色 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄＢ　’）δ： ９．０７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、）　、７．１１（
６Ｈ，ｂｓ）　、６．７９　（ＩＨ，ｓ）、５．６６　
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈｚ）、４．５３　（２
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、８Ｈｚ）、３．８３および３
．２５〜３．９６（ｓおよびｍ。

合計８Ｈ）　、２．８５　（４Ｈ，ｂｓ）実施例６ 実施例４で得た化合物０．８５ｇをヨウ化メチル１０ｍ
１およびメタノール１０ｍ１の混合溶媒中で１夜攪拌す
る。溶媒を留去後、ジエチルエーテルを加えて固化させ
４級塩の黄色固体を得る。これを実施例５と同様に酢酸
−水、アニソール−トリフルオロ酢酸の順に処理し、目
的物のトリフルオロ酢酸塩を得る。さらにｐＨ２，５で
非イオン性吸着樹脂（ＨＰ−２０）に吸着させ、樹脂を
カラムに充填し、１０％イソプロパツール水溶液で溶出
する。溶出液を濃縮後、凍結乾燥することにより淡褐色
粉末の標記化合物０．１４ｇを得る。

ｍｐ：１７７℃付近で変色 ＮＭＲ（、ＤＭＳＯ−ｄＢ）δ： ９．１２　（ＩＨ，ｄ、Ｊ−９Ｈｚ）　、７．０２〜７
．２６　（６Ｈ，ｍ）　、６．７６　（ＩＨ，ｓ）、５
．５６　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、４Ｈｚ）、４．６
０〜４．９４　（２Ｈ，ｍ）　、３．８３および３．６
５〜３．９４　（ｓおよびｍ１合計８Ｈ）、３．０９　
（４Ｈ，ｂｓ）　、２．３７　（３Ｈ，ｓ）以下に製剤
例を示す。

製剤例１ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］− ３−（１−ピロリジニル）メチル− Δ３−０−２−イソセフェム− ４−カルボン酸（シン異性体）　　　　　　２００１ｇ
ブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　ａ
＋ｇ注射注射用水溜水　　　　　　　　　　　適量全　
　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５１１ｉ注射用蒸溜水に、（６Ｓ、７Ｓ）−７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミド］　−３−（１−ピロリジニル）
メチル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸
（シン異性体）およびブドウ糖を溶解させた後、５１！
アンプルに注入し、窒素置換後、１２１℃で１５分間加
圧滅菌を行なって上記組成の注射剤を得る。

製剤例２ （６Ｓ、７Ｓ）　−７−［２− （２−アミノアナゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド゛］−３−（１−メチル−１−ピロリ
ジニオ）メチル−Δ３−０−２−イソセフェム− ４−カルボキシレート（シン異性体）　　　１００ｇア
ビセル（商標名、旭化成■製）４０ｇコーンスターチ　
　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工
業■製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）　　１
０ｇポリエチレングリコール−８０００３ｇヒマシ油　
　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇエタノール　
　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ（６Ｓ、７Ｓ）−
７−［２−（２−アミノアナゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　−３−（１−メチル−
１−ピロリジニオ）メチル−Δ３−０−２−イソセフェ
ム−４−カルボキシレート（シン異性体）、アビセル、
コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを、混
合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキネで打錠する。得られた
錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−Ｂｏｏｏ、
ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコーティン
グ剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティング錠を
製造する。

製剤例３ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］− ３−（１，２，３，４−テトラヒドロ イソキノリン−２−イル）メチル− 八３−０−２−イソセフェム− ４−カルボン酸（シン異性体）　　　　　　　２ｇ精製
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツ
ロウ　　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　
　　　　　　　　　　　　８８゜全量　　　　　　　　
　　　　　　　ｔｏｏ　ｇサラシミツロウを加温して液
状となし、次いで、（６３，７Ｓ）−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノア
セトアミドコ　−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリン−２−イル）メチル−Δ３−０−２−イソ
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）、精製ラノリ
ンおよび白色ワセリンを加え、液状となるまで加温後、
固化しはじめるまで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得る
。

［抗菌試験］ 下記の供試化合物について、種々の菌に対する抗菌作用
を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止濃度
（ＭＩＣ）を求めた。

［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８　（１９７４）参照］ 得られた結果を第１表に示す。

なお、各種菌はＩ　Ｘ　１０６菌数、／ｖｆ（０，Ｄ。

６００ｍμ、０．０７〜０．１６）に調整した。

供試化合物 Ｎｏ、１　　　（６Ｓ、　　７Ｓ）　−７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］　−３−（１−ピロリジニル）メチル−
Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シン異
性体） Ｎへ２　　　（６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノ
アナゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］　−３−（１−メチル−１−ピロリジニオ）メチ
ル−Δ３−’０−２−イソセフェムー４−カルボキシレ
ート（シン異性体）Ｎｏ、３　　　（６Ｓ、　　７Ｓ）
　　−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３−（１，２
，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）メチ
ル−Δ３−０−２−イソセフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体） Ｎｏ、４　　　（６Ｓ、　　７Ｓ）　−７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−（２−メチル−２−１゜２．３．
４−テトラヒドロイソキノリニオ）メチル−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
） （以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｒ＾１は保護基を有することのあるアミノ基； Ｒ＾２は低級アルキル基、カルボキシ基で置換されてい
   てもよいシクロアルキル基、シクロアルキル（低級）ア
   ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基または
   基； −Ａ−Ｒ＾５ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ＾５はシアノ基、カ
   ルボキシ基またはカルバモイル基を示す。）；Ｒ＾３は
   基； ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｎは１または２を示す。） または基； ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、ｎは前記に同じ、Ｒ＾６は低級アルキル基、低
   級アルケニル基または基； −Ｂ−Ｒ＾７ （式中、Ｂは低級アルキレン基、Ｒ＾７は水酸基、カル
   バモイル基、シクロアルキル基または低級アルカノイル
   基を示す。）］ 該基： ▲数式、化学式、表等があります▼ および基； ▲数式、化学式、表等があります▼ は、ベンゼン環上の置換基として水酸基、低級アルコキ
   シ基および低級アルカノイルオキシ基からなる群より選
   ばれた基を１〜２個有することのあるベンゼン環と縮合
   環を形成していてもよい；Ｒ＾４はカルボキシ基、カル
   ボキシレート基またはエステル化されたカルボキシ基を
   示す。｝ で表される２−オキサ−イソセフェム誘導体またはそれ
   らの医薬的に許容される塩。