JPH0112746B2 - - Google Patents
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- JPH0112746B2 JPH0112746B2 JP15558482A JP15558482A JPH0112746B2 JP H0112746 B2 JPH0112746 B2 JP H0112746B2 JP 15558482 A JP15558482 A JP 15558482A JP 15558482 A JP15558482 A JP 15558482A JP H0112746 B2 JPH0112746 B2 JP H0112746B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規かつ医薬として有用な、一般式
（式中、Ｘはハロゲン原子（フツ素、塩素、臭
素、ヨウ素）を、ｎは１または２を、R1は水酸
基、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシなど）またはアミノ基を、R2は水素、低級
アルカノイル基（アセチル、プロピオニル、イソ
プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）ま
たはカルバモイル基を示す。） で表わされる４−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体およびその塩類
に関する。 特公昭43−22097号公報、Chem.Pharm.Bull.、
14、324（1966）、Ｊ、Med.Chem.、21、1105
（1978）には、ある種の鎮痛剤の合成中間体とし
て有用な、上記一般式（）において、Ｘは水素
またはメトキシに相当する化合物が記載されてい
る。 本発明者らは、その構造中にガンマーアミノ酪
酸（以後GABAと略す）の部分構造を有する
種々の誘導体を合成し、有用性の検討を行つた。
その結果、本発明の化合物は、ビククリン、ピク
ロトキシンなどのGABA拮抗剤によつて誘発さ
れるけいれんまたは致死などの、もつぱら中枢神
経系における作用に対してはほとんど防御効果を
示さなかつたが、意外にも強い利尿作用および血
圧低下作用を有することを見い出し、本発明を完
成した。 一方、前述の公知化合物は、これらの作用が極
めて弱いが、事実上認められなかつた。 一般式（）において、R2が水素の化合物は、
たとえば、次の方法１〜３により製造される。 方法１ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、R1は前記と同義である。） で表わされるオキシム化合物を還元する方法。 この還元は好ましくは接触還元であり、ラネー
ニツケル、酸化白金、パラジウム炭素などの金属
触媒の存在下、不活性溶媒（好適には、メタノー
ル、エタノールなどの低級アルカノールや酢酸な
どの低級アルカン酸）中、所望により、重合防止
のためにアンモニアを加えて、室温〜150℃、好
ましくは50〜100℃の温度で、常圧または50〜150
気圧の水素加圧下に行われる。水素源として水素
の他にヒドラジンを用いることができる。また、
メタノール含有液体アンモニア中、金属ナトリウ
ムで還元するか、亜鉛、錫などを用い塩酸、酢酸
などで還元することもできる。 方法２ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、R1は前記と同義であり、Ｙは
ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−
トリルスルホニルオキシ基などの反応性残基を示
す。） で表わされる化合物を、水または低級アルカノー
ル中でアンモノリシスする方法。 方法３ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、R1は前記と同義である。） で表わされる化合物をロイカルト反応に付す方
法。すなわち、一般式（）の化合物をギ酸の存
在下、尿素、ギ酸アンモンなどと150〜200℃で溶
融反応させ、次いで生成物を加水分解することに
よつて製造される。 一般式（）において、R2が水素である化合
物は低級アルカン酸の反応性誘導体（酸ハライ
ド、酸無水物など）と反応させると、R2が低級
アルカノイルである化合物が得られ、シアン酸カ
リウムまたはシアン酸ナトリウムと含水低級アル
カノール中で反応させると、R2がカルバモイル
である化合物が得られる。さらに、R1が水酸基
である化合物は塩酸、硫酸などの鉱酸の存在下に
低級アルカノールでエステル化すると、R1が低
級アルコキシの化合物が得られ、遊離カルボン酸
またはそのエステル化合物をアンモニアと反応さ
せると、R1がアミノである化合物に導き得る。
逆に、Ｎ−低級アルカノイル化合物、およびエス
テル化合物またはアミド化合物は加水分解する
と、それぞれアミノ化合物および遊離カルボン酸
に変換することができる。 かくして得られる本発明の化合物（）は、テ
トラリン環の２位および４位が不斉炭素であるた
めにジアステレオアイソマーとして得られるが、
該混合物を60〜200℃、好ましくは、100〜140℃
に加熱溶融すると、２，４−シスである化合物
（以後シス体と略す）は、閉環して、一般式 （式中、Ｘ、ｎは前記と同義である。） で表わされる１，４−メタノ−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン誘導体を与える。 一般式（）の化合物は中性の化合物であるこ
とから、２，４−トランスである化合物（以後ト
ランス体と略す）は、酸あるいはアルカリを用い
て抽出分離することができる。又、一般式（）
の化合物を、酸あるいはアルカリで加水分解する
ことによりシス体のアミノ酸が得られる。ここで
分離されたシス体、トランス体は、それぞれのラ
セミ体であるので、適宜、たとえばエステル体を
光学活性カルボン酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、カンフアースルホン酸、ジアセチル酒石酸、
フエニルこはく酸、マンデル酸、りんご酸あるい
は乳酸など）を用いて、あるいはアミノ基を保護
したカルボン酸体を光学活性な塩基（ブルシン、
キニーネ、シンコニジンなどの天然アルカロイド
類、光学活性α−フエネチルアミン、α−アミノ
酸エステルなど）を用いて光学分割することによ
り、それぞれの光学活性体を得ることができる。
あるいは又、一般式、、の２位における光
学活性カルボン酸誘導体を出発原料とすれば、既
述のシス体、トランス体の分離操作だけで、各光
学活性体が得られる。 本発明化合物は、所望により酸（塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸などの無機酸あるいは、酢酸、しゆ
う酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、クエン酸
などの有機酸）と処理するか、無機塩基（たとえ
ば水酸化ナトリウム、重曹、水酸化カリウム、水
酸化カルシウムなど）と処理して、酸あるいは、
塩基付加塩とすることができる。 以上に言及して明らかなごとく、本発明化合物
（）は、ジアステレオアイソマー、シス体、ト
ランス体および光学活性体ならびにそれらの塩類
すべてを包含する。 以下に本発明の化合物の利尿活性を示す。トラ
ンス体の方が対応するシス体より強い活性を有し
ている。 試験方法 Lipschitzらの方法（W.L.Lipschitz、Z.
Haddian、A.Kerpsser、J.Pharmacol.Exp.
Therap.、79、97（1943））に準じ、１群６匹の雄
性ラツト（体重180〜220ｇ）を用い、18時間絶食
後、さらに３時間絶食絶水した。被検薬の100
mg／Kgに相当する量を、25ml／Kgに相当する生理
食塩水に懸濁して、経口投与し、１匹ずつ代謝ケ
ージに入れて６時間までの尿を採集した。活性は
次の式から、対照群に対する増加百分率で表わし
た。 被検群尿量平均値−対照群尿量平均値／対照群尿量
平均値×100＝増加百分率 【表】 なお、この条件下で公知化合物ならびにそのエ
ステル体である、４−アミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフトエ酸・塩酸塩、トラン
ス−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフトエ酸メチル・塩酸塩、トランス−４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸エチル・塩酸塩
は、いずれもコントロール群と有意な差は示され
なかつた。又、GABA自体も1000mg／Kgの高用
量でも利尿活性は認められなかつた。 本発明化合物を降圧利尿剤として用いる場合、
それ自体又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、
担体、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒、粉末又は注射剤などの形態で経口的又は非
経口的に投与できる。投与量は、経口投与の場
合、通常成人１日あたり10mg〜500mg程度であり、
これらを１回または数回に分けて投与されるが、
年令、体重、および／または処置すべき病状の重
篤度や治療に対する反応により変わりうる。 以下の実施例により本発明を一層具体的に説明
するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ ７，８−ジクロル−４−ヒドロキシイミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
エチル（融点133〜135℃）265ｇをエタノール１
に溶かし、３オートクレーブ中に仕込み、次
いで12％−エタノール性アンモニア130ml、ラネ
ーニツケル27ｇを加え、水素圧65気圧、内温75℃
で還元する。およそ３時間で水素の吸収が止る。
放冷後、触媒を去し、液を濃縮する。残査に
酢酸エチルを加え冷却し、析出した結晶を取す
ると、融点196〜200℃のシス体閉環成績体である
６，７−ジクロロ−１，４−メタノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン75ｇを得られる。液を一度水洗、
乾燥後、濃縮し、油浴上、130℃で３時間加熱す
る。冷後、酢酸エチルを加えて析出した結晶を
取すると、先の閉環体が、さらに14ｇ回収され
る。液に酢酸エチル１を加えて希釈したの
ち、20％塩酸水150mlを加えて撹拌すると、白色
針状結晶が析出するので、これを吸引取する。
トランス−４−アミノ−７，８−ジクロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフトエ酸エチル・塩
酸塩の粗結晶76ｇが得られる。液の水層を分取
し、さらに数回水で抽出して水層を食塩で飽和す
ると23ｇの結晶が回収される。 本品はエタノールから再結晶すると、融点249
〜251℃（分解）を示す。トランス−４−アミノ
−７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフトエ酸エチルを、ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて光
学分割するとき、光学活性のデキストロ体および
レボ体をそれぞれ与える。 デキストロ体の塩酸塩： 融点209〜213℃、〔α〕D＝＋38.6（１％、メタノ
ール） レボ体の塩酸塩： 融点208〜213℃、〔α〕D＝−37.4（１％、メタノ
ール） 実施例 ２ ６，７−ジクロロ−１，４−メタノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン29ｇを20％塩酸300mlに懸濁し、加
熱撹拌下に40時間、加水分解反応を行う。冷後析
出した結晶を取すると、シス−７，８−ジクロ
ロ−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフトエ酸・塩酸塩の粗結晶32ｇが得られる。
これにエタノール500mlを加えて、還流撹拌下に
ゆるやかに乾燥塩酸ガスを８時間導入する。冷
後、析出した結晶を取し、95％エタノールから
再結晶すると、融点239〜245℃（分解）の白色針
状結晶として、シス−７，８−ジクロロ−４−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフトエ
酸エチル・塩酸塩29ｇが得られる。 実施例 ３ ６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシイミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル60ｇを、メタノール300ml、10％アンモニ
ア−メタノール300mlに溶かし、ラネーニツケル
８ｇを加え、60気圧で水素添加する。70〜80℃で
７時間加熱撹拌し、冷後、触媒を去し、溶媒を
留去する。半固形残査にアセトンを加え、冷却
し、結晶を取すると、融点215〜217℃の７，８
−ジクロロ−１，４−メタノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−２−ベンズアゼピン−３−
オン17ｇが得られる。母液を濃縮し、110〜120℃
で２時間加熱し、冷後、アセトンより結晶化さ
せ、取すると、さらに３ｇの閉環体が得られ
る。母液を濃縮し、酢酸エチルを加え、10％塩酸
水100mlを加え、よくかきまぜると、白色針状晶
が析出する。これを取すると、トランス−４−
アミノ−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル・塩酸塩の結
晶が10ｇ得られる。さらに母液より３ｇが回収さ
れる。本品をメタノールから再結晶すると、融点
262〜263℃（分解）の白色針状晶が得られる。 実施例 ４ トランス−４−アミノ−６，７−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル塩酸塩3.6ｇをメタノール50ml、28％アン
モニア水15mlにとかし、30〜40℃にてアンモニア
ガスを８時間吹き込む。溶媒を留去し、水を加
え、析出する結晶を取し、メタノールに溶解さ
せ、メタノール性塩酸を加える。析出する結晶を
吸引取する。メタノールから再結晶すると、融
点280℃以上のトランス−４−アミノ−６，７−
ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボキサミド・塩酸塩1.6ｇが得ら
れる。 実施例 ５ トランス−４−アミノ−６，７−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル1.5ｇをピリジン20mlに溶かし、氷冷下に
無水酢酸10mlを加えて、一夜放置する。反応液を
濃縮し、残査に水を注ぐ。析出する結晶を吸引
取し、エタノールから再結晶すると、融点182〜
184℃の、トランス−４−アセタミド−６，７−
ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフトエ酸メチル1.5ｇが得られる。 実施例 ６ トランス−４−アミノ−６，７−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル塩酸塩3.1ｇを50％メタノール100mlに加温
して溶かし、シアン酸カリウム1.2ｇを水10mlに
溶かした溶液を滴下する。滴下終了後50〜60℃で
２時間反応させたのち、氷冷し、析出した結晶を
取し、水洗し、メタノール・アセトンの混合溶
媒から再結晶して、融点227〜229℃の、トランス
−６，７−ジクロロ−４−ウレイド−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル
1.7ｇが得られる。 上記実施例と同様にして、下記実施例一覧表の
実施例７〜21の化合物が製造される。 【表】 【表】
素、ヨウ素）を、ｎは１または２を、R1は水酸
基、低級アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシなど）またはアミノ基を、R2は水素、低級
アルカノイル基（アセチル、プロピオニル、イソ
プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）ま
たはカルバモイル基を示す。） で表わされる４−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体およびその塩類
に関する。 特公昭43−22097号公報、Chem.Pharm.Bull.、
14、324（1966）、Ｊ、Med.Chem.、21、1105
（1978）には、ある種の鎮痛剤の合成中間体とし
て有用な、上記一般式（）において、Ｘは水素
またはメトキシに相当する化合物が記載されてい
る。 本発明者らは、その構造中にガンマーアミノ酪
酸（以後GABAと略す）の部分構造を有する
種々の誘導体を合成し、有用性の検討を行つた。
その結果、本発明の化合物は、ビククリン、ピク
ロトキシンなどのGABA拮抗剤によつて誘発さ
れるけいれんまたは致死などの、もつぱら中枢神
経系における作用に対してはほとんど防御効果を
示さなかつたが、意外にも強い利尿作用および血
圧低下作用を有することを見い出し、本発明を完
成した。 一方、前述の公知化合物は、これらの作用が極
めて弱いが、事実上認められなかつた。 一般式（）において、R2が水素の化合物は、
たとえば、次の方法１〜３により製造される。 方法１ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、R1は前記と同義である。） で表わされるオキシム化合物を還元する方法。 この還元は好ましくは接触還元であり、ラネー
ニツケル、酸化白金、パラジウム炭素などの金属
触媒の存在下、不活性溶媒（好適には、メタノー
ル、エタノールなどの低級アルカノールや酢酸な
どの低級アルカン酸）中、所望により、重合防止
のためにアンモニアを加えて、室温〜150℃、好
ましくは50〜100℃の温度で、常圧または50〜150
気圧の水素加圧下に行われる。水素源として水素
の他にヒドラジンを用いることができる。また、
メタノール含有液体アンモニア中、金属ナトリウ
ムで還元するか、亜鉛、錫などを用い塩酸、酢酸
などで還元することもできる。 方法２ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、R1は前記と同義であり、Ｙは
ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、ｐ−
トリルスルホニルオキシ基などの反応性残基を示
す。） で表わされる化合物を、水または低級アルカノー
ル中でアンモノリシスする方法。 方法３ 一般式 （式中、Ｘ、ｎ、R1は前記と同義である。） で表わされる化合物をロイカルト反応に付す方
法。すなわち、一般式（）の化合物をギ酸の存
在下、尿素、ギ酸アンモンなどと150〜200℃で溶
融反応させ、次いで生成物を加水分解することに
よつて製造される。 一般式（）において、R2が水素である化合
物は低級アルカン酸の反応性誘導体（酸ハライ
ド、酸無水物など）と反応させると、R2が低級
アルカノイルである化合物が得られ、シアン酸カ
リウムまたはシアン酸ナトリウムと含水低級アル
カノール中で反応させると、R2がカルバモイル
である化合物が得られる。さらに、R1が水酸基
である化合物は塩酸、硫酸などの鉱酸の存在下に
低級アルカノールでエステル化すると、R1が低
級アルコキシの化合物が得られ、遊離カルボン酸
またはそのエステル化合物をアンモニアと反応さ
せると、R1がアミノである化合物に導き得る。
逆に、Ｎ−低級アルカノイル化合物、およびエス
テル化合物またはアミド化合物は加水分解する
と、それぞれアミノ化合物および遊離カルボン酸
に変換することができる。 かくして得られる本発明の化合物（）は、テ
トラリン環の２位および４位が不斉炭素であるた
めにジアステレオアイソマーとして得られるが、
該混合物を60〜200℃、好ましくは、100〜140℃
に加熱溶融すると、２，４−シスである化合物
（以後シス体と略す）は、閉環して、一般式 （式中、Ｘ、ｎは前記と同義である。） で表わされる１，４−メタノ−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン誘導体を与える。 一般式（）の化合物は中性の化合物であるこ
とから、２，４−トランスである化合物（以後ト
ランス体と略す）は、酸あるいはアルカリを用い
て抽出分離することができる。又、一般式（）
の化合物を、酸あるいはアルカリで加水分解する
ことによりシス体のアミノ酸が得られる。ここで
分離されたシス体、トランス体は、それぞれのラ
セミ体であるので、適宜、たとえばエステル体を
光学活性カルボン酸（酒石酸、ジベンゾイル酒石
酸、カンフアースルホン酸、ジアセチル酒石酸、
フエニルこはく酸、マンデル酸、りんご酸あるい
は乳酸など）を用いて、あるいはアミノ基を保護
したカルボン酸体を光学活性な塩基（ブルシン、
キニーネ、シンコニジンなどの天然アルカロイド
類、光学活性α−フエネチルアミン、α−アミノ
酸エステルなど）を用いて光学分割することによ
り、それぞれの光学活性体を得ることができる。
あるいは又、一般式、、の２位における光
学活性カルボン酸誘導体を出発原料とすれば、既
述のシス体、トランス体の分離操作だけで、各光
学活性体が得られる。 本発明化合物は、所望により酸（塩酸、硫酸、
リン酸、硝酸などの無機酸あるいは、酢酸、しゆ
う酸、マレイン酸、フマール酸、乳酸、クエン酸
などの有機酸）と処理するか、無機塩基（たとえ
ば水酸化ナトリウム、重曹、水酸化カリウム、水
酸化カルシウムなど）と処理して、酸あるいは、
塩基付加塩とすることができる。 以上に言及して明らかなごとく、本発明化合物
（）は、ジアステレオアイソマー、シス体、ト
ランス体および光学活性体ならびにそれらの塩類
すべてを包含する。 以下に本発明の化合物の利尿活性を示す。トラ
ンス体の方が対応するシス体より強い活性を有し
ている。 試験方法 Lipschitzらの方法（W.L.Lipschitz、Z.
Haddian、A.Kerpsser、J.Pharmacol.Exp.
Therap.、79、97（1943））に準じ、１群６匹の雄
性ラツト（体重180〜220ｇ）を用い、18時間絶食
後、さらに３時間絶食絶水した。被検薬の100
mg／Kgに相当する量を、25ml／Kgに相当する生理
食塩水に懸濁して、経口投与し、１匹ずつ代謝ケ
ージに入れて６時間までの尿を採集した。活性は
次の式から、対照群に対する増加百分率で表わし
た。 被検群尿量平均値−対照群尿量平均値／対照群尿量
平均値×100＝増加百分率 【表】 なお、この条件下で公知化合物ならびにそのエ
ステル体である、４−アミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフトエ酸・塩酸塩、トラン
ス−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフトエ酸メチル・塩酸塩、トランス−４
−アミノ−６，７−ジメトキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸エチル・塩酸塩
は、いずれもコントロール群と有意な差は示され
なかつた。又、GABA自体も1000mg／Kgの高用
量でも利尿活性は認められなかつた。 本発明化合物を降圧利尿剤として用いる場合、
それ自体又は薬理上許容され得る適宜の賦形剤、
担体、希釈剤などと混合し、錠剤、カプセル剤、
顆粒、粉末又は注射剤などの形態で経口的又は非
経口的に投与できる。投与量は、経口投与の場
合、通常成人１日あたり10mg〜500mg程度であり、
これらを１回または数回に分けて投与されるが、
年令、体重、および／または処置すべき病状の重
篤度や治療に対する反応により変わりうる。 以下の実施例により本発明を一層具体的に説明
するが、これらに限定されるものではない。 実施例 １ ７，８−ジクロル−４−ヒドロキシイミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
エチル（融点133〜135℃）265ｇをエタノール１
に溶かし、３オートクレーブ中に仕込み、次
いで12％−エタノール性アンモニア130ml、ラネ
ーニツケル27ｇを加え、水素圧65気圧、内温75℃
で還元する。およそ３時間で水素の吸収が止る。
放冷後、触媒を去し、液を濃縮する。残査に
酢酸エチルを加え冷却し、析出した結晶を取す
ると、融点196〜200℃のシス体閉環成績体である
６，７−ジクロロ−１，４−メタノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン75ｇを得られる。液を一度水洗、
乾燥後、濃縮し、油浴上、130℃で３時間加熱す
る。冷後、酢酸エチルを加えて析出した結晶を
取すると、先の閉環体が、さらに14ｇ回収され
る。液に酢酸エチル１を加えて希釈したの
ち、20％塩酸水150mlを加えて撹拌すると、白色
針状結晶が析出するので、これを吸引取する。
トランス−４−アミノ−７，８−ジクロロ−１，
２，３，４−テトラヒドロナフトエ酸エチル・塩
酸塩の粗結晶76ｇが得られる。液の水層を分取
し、さらに数回水で抽出して水層を食塩で飽和す
ると23ｇの結晶が回収される。 本品はエタノールから再結晶すると、融点249
〜251℃（分解）を示す。トランス−４−アミノ
−７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロナフトエ酸エチルを、ジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸およびジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を用いて光
学分割するとき、光学活性のデキストロ体および
レボ体をそれぞれ与える。 デキストロ体の塩酸塩： 融点209〜213℃、〔α〕D＝＋38.6（１％、メタノ
ール） レボ体の塩酸塩： 融点208〜213℃、〔α〕D＝−37.4（１％、メタノ
ール） 実施例 ２ ６，７−ジクロロ−１，４−メタノ−２，３，
４，５−テトラヒドロ−1H−２−ベンズアゼピ
ン−３−オン29ｇを20％塩酸300mlに懸濁し、加
熱撹拌下に40時間、加水分解反応を行う。冷後析
出した結晶を取すると、シス−７，８−ジクロ
ロ−４−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−ナフトエ酸・塩酸塩の粗結晶32ｇが得られる。
これにエタノール500mlを加えて、還流撹拌下に
ゆるやかに乾燥塩酸ガスを８時間導入する。冷
後、析出した結晶を取し、95％エタノールから
再結晶すると、融点239〜245℃（分解）の白色針
状結晶として、シス−７，８−ジクロロ−４−ア
ミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフトエ
酸エチル・塩酸塩29ｇが得られる。 実施例 ３ ６，７−ジクロロ−４−ヒドロキシイミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル60ｇを、メタノール300ml、10％アンモニ
ア−メタノール300mlに溶かし、ラネーニツケル
８ｇを加え、60気圧で水素添加する。70〜80℃で
７時間加熱撹拌し、冷後、触媒を去し、溶媒を
留去する。半固形残査にアセトンを加え、冷却
し、結晶を取すると、融点215〜217℃の７，８
−ジクロロ−１，４−メタノ−２，３，４，５−
テトラヒドロ−1H−２−ベンズアゼピン−３−
オン17ｇが得られる。母液を濃縮し、110〜120℃
で２時間加熱し、冷後、アセトンより結晶化さ
せ、取すると、さらに３ｇの閉環体が得られ
る。母液を濃縮し、酢酸エチルを加え、10％塩酸
水100mlを加え、よくかきまぜると、白色針状晶
が析出する。これを取すると、トランス−４−
アミノ−６，７−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル・塩酸塩の結
晶が10ｇ得られる。さらに母液より３ｇが回収さ
れる。本品をメタノールから再結晶すると、融点
262〜263℃（分解）の白色針状晶が得られる。 実施例 ４ トランス−４−アミノ−６，７−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル塩酸塩3.6ｇをメタノール50ml、28％アン
モニア水15mlにとかし、30〜40℃にてアンモニア
ガスを８時間吹き込む。溶媒を留去し、水を加
え、析出する結晶を取し、メタノールに溶解さ
せ、メタノール性塩酸を加える。析出する結晶を
吸引取する。メタノールから再結晶すると、融
点280℃以上のトランス−４−アミノ−６，７−
ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフタレンカルボキサミド・塩酸塩1.6ｇが得ら
れる。 実施例 ５ トランス−４−アミノ−６，７−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル1.5ｇをピリジン20mlに溶かし、氷冷下に
無水酢酸10mlを加えて、一夜放置する。反応液を
濃縮し、残査に水を注ぐ。析出する結晶を吸引
取し、エタノールから再結晶すると、融点182〜
184℃の、トランス−４−アセタミド−６，７−
ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフトエ酸メチル1.5ｇが得られる。 実施例 ６ トランス−４−アミノ−６，７−ジクロロ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸
メチル塩酸塩3.1ｇを50％メタノール100mlに加温
して溶かし、シアン酸カリウム1.2ｇを水10mlに
溶かした溶液を滴下する。滴下終了後50〜60℃で
２時間反応させたのち、氷冷し、析出した結晶を
取し、水洗し、メタノール・アセトンの混合溶
媒から再結晶して、融点227〜229℃の、トランス
−６，７−ジクロロ−４−ウレイド−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸メチル
1.7ｇが得られる。 上記実施例と同様にして、下記実施例一覧表の
実施例７〜21の化合物が製造される。 【表】 【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｘはハロゲン原子を、ｎは１または２
を、R1は水酸基、低級アルコキシ基またはアミ
ノ基を、R2は水素原子、低級アルカノイル基ま
たはカルバモイル基を示す。） で表わされる４−アミノ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体またはその塩
類。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15558482A JPS5944347A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-07 | ４−アミノ−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体 |
| EP83902819A EP0118565B1 (en) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | 1,4-methano-2-benzazepine derivatives |
| PCT/JP1983/000285 WO1984000957A1 (fr) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | Derives d'acide 4-amino-tetrahydro-2-naphtoique |
| AT83902818T ATE26700T1 (de) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoesaeureabkoemmlinge. |
| DE8383902819T DE3371781D1 (de) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | 1,4-methano-2-benzazepine derivatives |
| US06/609,083 US4598093A (en) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives |
| EP83902818A EP0118564B1 (en) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives |
| US06/609,866 US4546107A (en) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | 1,4-Methano-2-benzazepine derivatives useful as cerebal dysfunction-improving drugs, anti-convulsant, anti-epileptic or anti-anxiety drugs |
| PCT/JP1983/000286 WO1984000961A1 (fr) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | Derives de 1,4-methano-2-benzazepine |
| DE8383902818T DE3371070D1 (en) | 1982-09-07 | 1983-08-30 | 4-amino-tetrahydro-2-naphthoic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15558482A JPS5944347A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-07 | ４−アミノ−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5944347A JPS5944347A (ja) | 1984-03-12 |
| JPH0112746B2 true JPH0112746B2 (ja) | 1989-03-02 |
Family
ID=15609235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15558482A Granted JPS5944347A (ja) | 1982-09-07 | 1982-09-07 | ４−アミノ−テトラヒドロ−２−ナフトエ酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5944347A (ja) |
-
1982
- 1982-09-07 JP JP15558482A patent/JPS5944347A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5944347A (ja) | 1984-03-12 |
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