JPH01131143A - ｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロライドの光学分割法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロライドの光学
分割法、詳しくは極性溶媒に対して難溶性のｄ−カルニ
チンニトリル・Ｎ−アセチル−し−グルタミン酸塩又は
Ｑ−カルニチンニトリル・Ｎ−アヒチルーＤ−グルタミ
ン酸塩を晶出させてｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロラ
イドを光学分割する方法の改良法に関する。

従来技術とその問題点 カルニチンの光学活性体であるＱ−カルニチンは、従来
より心臓疾患の治療剤としてヤ血中の脂肪を低下させる
薬剤として、殊に医薬品分野で種々利用されている。し
かしてこのＱ−力ルニチンは、化学合成法によってｄ，
ｌ−カルニチンニトリルを合成し、このラセミ体を加水
分解、光学分割する方法及び微生物や酵素を利用して生
化学的に採取する方法の２種の方法により製造されてき
ている。上記化学合成法は高濃度反応ができることや反
応時間が短くてすむこと等の工業生産上の利点及び経済
性の面から、現在も高く評価されているが、上記ラセミ
体の光学分割法の点で、尚改善されるべき問題を抱えて
いる。

即ち、従来最も優れたものの一つとして知られている上
記ラセミ体の光学分割法は、特公昭４３−８２４８号公
報に記載されるものである。これは光学分割剤としてＮ
−アセチル−Ｄ−グルタミン酸又はＮ−アセチル−Ｌ−
グルタミン酸を用い、ｄ，ｌ−カルニチンニトリルの塩
を形成させ、得られる塩の極性溶媒に対する溶解度差を
利用するものであり，ｌ−カルニチンニトリル・Ｎ−ア
セチル−Ｄ−グルタミン酸塩及びｄ−カルニチンニトリ
ル・Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩はメタノール、
エタノール等の極性溶媒に極めて難溶でおるのに対して
、之等の異性体であるｄ−カルニチンニトリル・Ｎ−ア
セチル−Ｄ−グルタミン酸塩及びＱ−カルニチンニトリ
ル・Ｎ−アセチル−１−グルタミンｒ１：を塩は上記極
性溶媒に易溶でおる性質を利用している。

しかるに、上記方法においては、出発原料とするラセミ
体（ｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロライドから誘導さ
れるｄ，ｌ−カルニチンニトリルハイドロキサイド）に
対して光学分割剤を理論反応当用以上、即ち所望の光学
活性体に対してはその２倍当量以上を必要とし、該分割
剤が比較的高価なものであることを考慮すれば経済的効
率が良くない不利がある。

本発明者らは、上記光学分割法に見られる欠点を解消す
ることを目的として鋭意研究を重ねた結果、ｄ，ｌ−カ
ルニチンニトリルの非結晶性塩を形成可能な酸を上記光
学分割剤と併用する時には、ｄ，ｌ−カルニチンニトリ
ルの一方の光学活性体は上記光学分割剤と反応して難溶
性塩を形成するが、他方は上記酸と反応して非結晶塩を
形成し、従って光学分割剤を従来の半量に減じて、同様
の光学分割が可能となるという新しい事実を見出した。

本発明はかかる新知見に基づいて完成されたものである
。

同　点を解決するための　ｒ 即ら、本発明は極性溶媒に対して難溶性のｄ−カルニチ
ンニトリル・Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩又はＱ
−カルニチンニトリル・Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン
酸塩を晶出させてｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロライ
ドを光学分割するに当たり、光学分割剤としてのＮ−ア
セチル−Ｌ−グルタミン酸又はＮ−アセチル−Ｄ−グル
タミン酸を、ｄ，ｌ−カルニチンニトリルの非結晶性塩
を形成可能な他の酸と併用し、上記光学分割剤の使用量
を上記難溶性塩形成のための理論量の１．１〜１．３倍
当量とすることを特徴とするｄ。

Ｑ−カルニチンニトリルクロライドの光学分割法に係わ
る。

本発明方法によれば、光学分割剤の一部を安価な仙の酸
に直換えて、所望の光学分割を非常に容易且つ効率良く
行なうことができる。従って本発明方法は工業的実施に
極めて適したものであり、また経済的にも非常に優れた
効果をもたらす。

本発明方法において用いられる上記ｄ，ｌ−力ルニチン
ニトリルの非結晶性塩を形成する酸としては、之等が極
性溶媒中でカルニチンニトリルの非結晶性塩を形成でき
る限り特に限定はなく、脂肪族カルボン酸、芳香族カル
ボン酸等の各種有機酸のいずれでもよく、通常例えば酢
酸、プロピオン酸等の炭素数１〜１０の脂肪族カルボン
酸及び例えば安息香酸、メチル安息香酸等の炭素数６〜
１０の置換もしくは非置換フェニルカルボン酸を好まし
く利用できる。

本発明方法は、上記酸を、光学分割剤とするＮ−アセチ
ル−Ｌ（又はＤ）−グルタミン酸と、併用することを除
き、基本的には該光学分割剤を利用する方法と同様にし
て実施することができる。

その具体的−つの好ましい方法によれば、ｄ。

Ｑ−カルニチンニトリルクロライドを常法に従い処理し
て得られるｄ，ｌ−カルニチンニトリルハイドロキサイ
ドの溶液に、まず光学分割剤及び上記特定の酸を所定量
を加えて反応させて、カルニチンニトリルの一方の光学
活性体の上記光学分割剤塩（難溶性塩）及び該カルニチ
ンニトリルの他方の光学活性体の非結晶性塩をそれぞれ
生成させ、次いで反応液中より上記難溶性塩を析出させ
て、これを分離回収して一方の光学活性なカルニチンニ
トリルを収得するか、或いは上記結晶を析出分離した反
応液中に残存する上記非結晶性塩より他方の光学活性体
を単離精製させる。

上記本発明方法において、用いられる光学分割剤の使用
量は、これと反応して難溶性塩を生成する光学活性な出
発原料［ｄ　（又はＱ）−力ルニチンニトリルクロライ
ド乃至はこれから誘導されるｄ（又はＱ）−カルニチン
ニトリルハイドロキサイド］と反応する理論量の約１．
１〜１．３倍当量の範囲から選択される。即ち、出発原
料としてラセミ体（ｄ：９＝１：１）混合物を用いる場
合にｔよ該ラセミ体に対して１／２倍モル量（理論量）
より若干過剰量とされる。

また上記他の酸は同出発原料中の他方の光学活性体と反
応する理論当量、即ち、ラセミ体に対して１／２倍モル
量又はその付近の川の使用で充分に本発明所期の効果を
奏し冑、通常出発原料ラセミ体に対して約０．５〜５倍
モル量程度範囲で用いることができる。但し上記酸は、
上記難溶性塩の溶媒としても機能するおそれがあり、従
ってこれを上記範囲を大幅に上回る量で用いる場合は、
難溶性塩が談義に溶解してしまい、その析出量が低下す
るおそれがある。

上記範囲で光学分割剤及び他の酸を併用した本発明方法
によって、目的とする光学分割が行ない得る理由として
は、ｄ，ｌ−カルニチンニトリルの光学分割剤塩（１！
１溶性塩）と非結晶性塩とが反応液中で平衡状態にあり
、この非結晶性塩が上記難溶性塩の晶出に際して緩衝的
に作用し、従って、光学分割剤が存在する限り反応液中
の光学活性な一方のカルニチンニトリルは実質１全て選
択的に￥＃溶性塩を形成して晶出するためと考えられる
。

また、上記本発明方法において、出発原料としてのｄ，
ｌ−カルニチンニトリルクロライドをそのハイドロキサ
イドに変換させる手段としては、通常の各種操作、例え
ばイオン交換樹脂を用いる方法、水酸化カリウム等のア
ルカリを用いる操作等のいずれも採用でき、得られるｄ
，ｌ−カルニチンニトリルハイドロキサイドを溶解させ
るための溶媒としても、通常の極性溶媒、例えばメタノ
ール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコー
ル類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、アセトン等の有機溶媒、水及び之等の混合溶媒等の
各種のものを使用できる。

更に、前記方法により晶出する難溶性塩からの一方の光
学活性化合物の分離回収精製方法及び反応液中に残存す
る他方の光学活性化合物の単離′端製方法も、従来より
行なわれている各種操作に従うことができる。例えば上
記難溶性塩結晶は、これを水に溶かし、塩酸等の適当な
酸で酸性として析出する光学分割剤を濾過して除去し、
炉液を濃縮後、得られる結晶を再結晶することにより、
目的とする光学的に純粋なカルニチンニトリルクロライ
ドとすることができる。また反応液は例えばこれに塩化
水素を加えて酸性として析出する結晶を濾過後、再結晶
することにより同様に光学的に純粋なカルニチンニトリ
ルクロライドとすることができる。

かくして１ワられる光学的に純粋なカルニチンニトリル
クロライド、即ちＱ一体は、従来公知の各種方法、例え
ば代表的には加水分解操作等により、医薬品等として有
用なＱ−カルニチンクロライドに変換することができる
。

発明の効果 本発明方法は、光学分割剤の使用量を減じて所望の光学
分割を非常に容易且つ効率良く行なうことができるもの
であり、工業的実施に適しており、且つ経済的にも非常
に優れたものでのる。

！−−血一一１ 以下、本発明を更に詳しく説明するため実施例を挙げる
が、本発明はこれに限定されない。

実施例１ ｄ、９−力ルニチンニトリルクロライド３．５５ｑ（２
０ｍ　ｍｏｌ）を水２０ｍＧに溶かした溶液を、ＯＨ型
アンバーライトＩＲＡ−４１０樹脂（ロームアンドハー
ス社製）約４０＋１１ｆ２を充填したカラムに通した後
、これに更に上記樹脂を水洗した洗液を加えて８０ｍＱ
とする。

上記溶液にＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸２．２７ｑ
（１２ｍｍｏｌ）と酢酸０．６００（１０ｍｍｏｌ）と
を加えて、かきまぜて塩を形成させた後、濃縮し、残渣
にエタノール１０ｍＱを加えて加熱溶解させ、−晩冷蔵
沖内に放置する。

上記により析出した結晶を戸数し、エタノールで洗浄し
て、ｄ−カルニチンニトリルのＮ−アレチル−Ｌ−グル
タミン酸塩粗結晶３．４００を得る。この結晶を９５％
エタノールより再結晶して〔α）　　　＋１５．６°　
（Ｃ＝０．２５、水）、融点：１８７〜１８８℃の結晶
２．４２ＣＩを１ｑる。

得られた結晶１．５０を水２戒に溶かし、濃塩酸０．４
５ｍ１２を加えることにより、Ｎ−アセチル−Ｌ−グル
タミン酸を析出させ、これを炉別後、炉液を濃縮乾固し
、残漬を熱エタノールで洗浄、乾燥して、ｄ−カルニチ
ンニトリルクロライド０．７５ＣＩを得る。

このものは以下の性質を有する。

２５＝ （α）　　　＋２５．６°　（Ｃ＝０．２５、水）融点
：２５９〜２６１°Ｃ（分解） 一方上記粗結晶を戸数した残りの炉液に、塩化水素飽和
エタノール溶液１．１当足を加え、析出結晶を戸数し、
炉液を約４鵬に濃縮し、析出結晶を戸数し、前の結晶と
合せて，ｌ−カルニチンニトリルクロライド粗結晶１．
８３ＣＩを得る。

これをメタノールより再結晶して、精製されたＱ−カル
ニチンニトリルクロライド結晶１．０３ｑを得る。

このものは以下の性質を有する。

Ｃａ〕””＝−２５，６°　（ｃ＝０．２５、水）融点
＝２５９〜２６１℃（分解） 実施例２ メタノール６鵬に水酸化カリウム１．２ｇ（２１ｍｍ０
１）を溶解ざぜ、これにｄ，ｌ−カルニチンニトリルク
ロライド３．５５ＣＩ　（２０ｍ　ｍｏｌ）を溶かし込
む。すぐに塩化カリウムが析出しはじめ、室温で３０分
間かきまぜた後、この析出塩を炉別し、これを冷メタノ
ールで洗浄し、上記炉液と洗浄液とを合せる。

この液にＮ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸２．２７０　
（１２ｍｍｏｌ）と酢酸０．６０ＣＩ　（１０ｍｍｏｌ
）とを加え、かきまぜて塩を形成させる。得られた塩を
含む溶液を減圧濃縮し、残渣をエタノール１０回に加熱
溶解させた後、冷蔵庫内に一晩放置する。

かくして析出した粗結晶を戸数して，ｌ−カルニチンニ
トリルのＮ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩３．５０ｑ
を得る。この結晶を９５％エタノールより再結晶して（
α）２５＝−１５，６°　（Ｃ＝０．２５、水）、融点
：１８７〜１８８℃の結晶２．４５ｇを得る。

１ｑられた結晶１．５ｑを水２ｍＱに溶かし、Ｓ塩酸０
．４５ＴＩＩＱを加えることにより、Ｎ−アセチル−Ｄ
−グルタミン酸を析出させ、これを炉別後、炉液を濃縮
乾固し、残漬を熱エタノールで洗浄、乾燥して，ｌ−カ
ルニチンニトリルクロライド０．７５０を得る。

このものは以下の性質を有する。

２５＝ 〔α）　　　−２５，６°　（Ｃ＝０．２５、水）融点
：２５９〜２６１°Ｃ（分解） 一方上記粗結晶を戸数した残りの炉液に、塩化水素飽和
エタノール溶液１．１当量を加え、析出結晶を戸数し、
炉液を約４鵬に濃縮し、析出結晶をｔｒ取し、前の結晶
と合せて、ｄ−カルニチンニトリルクロライド粗結晶１
．７２Ｃ１を得る。

これをメタノールより再結晶して、精製されたｄ−カル
ニチンニトリルクロライド結晶１．０３０を得る。

このものは以下の性質を有する。

２５＝ 〔α）　　　＋２５．６°　（Ｃ＝０．２５、水）融点
＝２５９〜２６１℃（分解〉 （以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）極性溶媒に対して難溶性のｄ−カルニチンニトリ
   ル・Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸塩又はｌ−カルニ
   チンニトリル・Ｎ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸塩を晶
   出させてｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロライドを光学
   分割するに当たり、光学分割剤としてのＮ−アセチル−
   Ｌ−グルタミン酸又はＮ−アセチル−Ｄ−グルタミン酸
   を、ｄ，ｌ−カルニチンニトリルの非結晶性塩を形成可
   能な他の酸と併用し、上記光学分割剤の使用量を上記難
   溶性塩形成のための理論量の１．１〜１．３倍当量とす
   ることを特徴とするｄ，ｌ−カルニチンニトリルクロラ
   イドの光学分割法。