JPH01131180A - フロベンゾイソオキサゾール誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、尿酸排泄剤または利尿剤等の医薬として有用
な、一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサゾー
ル誘導体の新規な合成方法およびその合成中間体（一般
式■）に関する。

ＣＨｔ−λ （式中Ｒ１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換さ
れているか又は、非置換のフェニル基を意味し、Ｒ２お
よびＲ３は、同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子
、低級アルキル基を意味し、Ｒ５は低級アルキル基を意
味する）。

前記一般式ＣＩ）で示されるようフロベンゾイソオキサ
ゾール誘導体は、例えばヨーロッパ特許公開第２０５８
７２号公報に記載され、尿酸排泄作用又は、利尿作用を
有する化合物として知られている。又、その合成法とし
て、６−ヒトロキシー７−アリルー３−フェニル−１，
２，−ベンゾオキサゾールをｍ−クロロ過安息香酸等の
過酸で処理し、生成する７、８−ジヒドロ−３−フェニ
ルフロ［２，３−ｇ］　−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール−７−メタノール誘導体を酸化クロムで処理する方
法が知られている。しかしながらこの方法にあっては、
工程数が長（処理操作が煩雑であり、収率等の点で満足
できないばかりでなく、使用する過酸は爆発の危険があ
り、工場等における大量合成には不向きの方法である。

また、使用する酸化クロムも発癌性物質であり、微量金
属による環境汚染の問題もある。

本発明者は、かかる事情を鑑がみ、工業生産上宵利な合
成法につき鋭意研究した結果、短工程で、しかも、前述
の過酸および酸化クロムのような問題もな（、又収率の
点でも極めて満足のいく一般式（Ｉ）で示されるフロベ
ンゾイソオキサゾール誘導体を合成し得る方法を見出し
、本発明に至ったＯ 本発明の一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサ
ゾール誘導体の製法を以下の■〜■に示す。

■　一般式（ＩＩＩ） ｆ （式中Ｒ１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換さ
れているか又は、非置換のフェニル基を意味し、Ｒ２お
よびＲ３は、同−又は異なって、水素原子、ハロゲン原
子、低級アルキル基を意味する。）で示されるベンゾイ
ソオキサゾール誘導体に、ホルマリン又はその誘導体ル
キル基を意味する。）を反応させるか、もしくは、ホル
マリン又はその誘導体と水酸化アルカリを反応させて得
られる一般式（ＩＩ）で示される化合物に不活性溶媒中
、一般式（ｆＶ）、は、低級アルキル基又は、２−ヒド
ロキシエチル基等の置換低級アルキル基を、Ｒ７は低級
アルキル基を意味し、ｎは０又は１の整数である。で示
される化合物を反応させ、次いで所望により加水分解す
る方法。

この製法において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物
から、一般式（ｎ）で示される化合物を得る工程で用い
られるホルマリン誘導体としては反応に際し、ホルムア
ルデヒドを発生するものであり、例えばホルマリンおよ
びパラホルムアルデヒド等′があげられる。一般式（ｎ
）で示される化合物でＡが、−ＯＨ基であるものを得る
には、水酸化ナトリウム等の水酸化アルカリは前記と同
一のものを意味する。）である化合物は前記と同一のも
のを意味する）を反応させる。又反応はＨ２Ｏ中で行う
のが好ましく、反応温度としては、０〜５０℃で、好ま
しくは室温で行える。

一般式（ＩＩ）で示される化合物から一般式（Ｉ）で示
される化合物を得る工程では、一般式（ＩＶ）で示され
る化合物は、例えば一般式（０）ｎ （Ｒ８）２＝８（式中Ｒ６およびｎは前記と同じものを
意味する）のようなスルフィド類と一般式ＹＣＨ２Ｃ０
ＯＲ？　　（式中Ｙはハロゲン原子を、Ｒ７は前記と同
一のものを意味する）で示される化合物を反応させ、次
いで塩基で処理することによって合成するか、又は、一
般式記と同一のものを意味する）で示される化合物に、
一般式Ｙ＠Ｃ００Ｒ７（式中ＹおよびＲ７は前記と同一
のものを意味する）で示される化合物を反応させ、次い
で塩基で処理することにより合成できる。ここで用いら
れる塩基としては、特に制限はないが、例えば炭酸アル
カリ、水素化アルカリ等である。尚、一般式（ｒＶ）で
示される化合物は通常不安定であるため、一般に反応液
中から単離することなく、一般式（ｎ）で示される化合
物と反応させる。不活性溶媒としては反応に不活性で、
かつ一般式（ｎ）で示される化合物の溶解性が、優れて
いるものであれば制限なく使用しろるが、好ましくは、
ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒があげ
られる。反応温度はＯ〜１５０”Ｃの間で適宜選択でき
る。又、加水分解は常法により、例えば水酸化アルカリ
類を用いて容易に行える。

この製法は、従来の製法に比べて、短工程で極めて収率
が良＜、シかも過酸および酸化クロムを使用せず、コス
トの点も有利である等工業的に非常に有利な製法といえ
る。

又、この製法の中間体である一般式（ＩＩ）で示される
化合物は新規化合物であり、例えば前述のように、一般
式（ＩＩＩ）で示される化合物より得られる。この化合
物は、一般式（Ｉ）で示される化合物の有用な合成中間
体である。

■　一般式（ＩＩＩ）で示される化合物に不活性溶媒中
、塩基の存在下、Ｘ−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２（式中Ｘは、
ハロゲンを意味する。）を反応させ、一般式（Ｖ） Ｒ。

（式中ＲＩ　Ｎ　Ｒ２およびＲ３は前記と同一のものを
意味する。）で示される化合物を得て、これをジメチル
アニリン等の溶媒下で加熱させることによりアリル基を
転移させ、 一般式（ＶＩ） （式中Ｒ１１Ｒ２およびＲ３は、前記と同一のものを意
味する。）で示される０−アリルフェノール誘導体を生
成し、これにハロゲノヒドリン化剤を反応させ、次いで
塩基で処理することにより、一般式（■） （式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同一のものを意
味する。）で示される化合物を製造し、これを触媒下で
過マンガン酸酸化する製法。

この製法において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物
から、一般式（Ｖ）で示される化合物を得る工程で用い
られる不活性溶媒としては、反応に際し、不活性であり
、かつ一般式（ＩＩＩ）で示される化合物の溶解性が優
れているものであれば特に制限なく使用しうるが、好ま
しくはジメチルホルムアミド等があげられる。又、塩基
としては、特に制限なく、例えば水酸化アルカリ、炭酸
アルカリ等があげられ、反応温度としては、０〜８０℃
、好ましくは、５０〜６０℃の間で進行する。反応時間
は１〜５時間で行える。

一般式（Ｖ）で示される化合物から、一般式（Ｖｌ）で
示される化合物を得る工程において用いられる溶媒とし
ては、高温の温度条件に不活性なものであればよく、例
えばジメチルアニリン、ジエチルアニリン等である。反
応温度は、１３０℃〜溶媒の沸点の間で行われ、好まし
くは１６０〜１６５℃である。反応時間は１〜８時間で
行える。

化合物（ＶＩ）から化合物（■）を得る反応において、
ハロゲノヒドリン化剤としては、例えば、Ｎ−プロムサ
クシンイミド、Ｎ−ブロムアセトアミド、Ｎ−クロロサ
クシンイミド、カルシウムハイポクロライド、Ｎ−クロ
ロ尿素、塩素等のハロゲン化剤を水の存在下で作用させ
たものを言う。また、次いで用いられる塩基としては、
特に制限はないが、好ましい例として、アミン類、水酸
化アルカリ、炭酸アルカリ等がある。

化合物（■）から化合物（Ｉ）を得る酸化反応において
酸化剤としては、例えば過マンガン酸カリウム等が用い
られる。

、また、触媒としては、例えば、ＴＤＡ−ＩＣ（ＣＨ３
０ＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ２ＣＨ２）３Ｎ］、１８−ｃｒｏ
ｗｎ−６等の非環状および環杖クラウンエーテル類又は
、第四級アンモニウム塩等の相関移動触媒等が用いられ
る。反応温度は、０〜１２０℃の間で適宜選択できる。

化合物（Ｖｌ）から化合物（Ｉ）までの工程では、反応
は、不活性溶媒中で行うのが好ましく、不活性溶媒とし
ては、反応に際し、不活性であり、かつ原料化合物の溶
解性が優れているものであれば特に制限なく使用しつる
が、望ましくは、水、酢酸、アルコール類、ジメチルス
ルホキサイド等の極性溶媒が用いられる。

■　一般式（ｎＩ）で示される化合物に、一般式（■）
　　ＣＨ２＝ＣＨＣ（ＯＲ４）　３　（■）（式中Ｒ４
は、低級アルキル基を意味する。）で示される化合物を
反応させ、一般式（ＩＸ）Ｒ１ （式中Ｒ１ｓ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同一の
ものを意味する。）で示される化合物を製造し、これに
ハロゲン化剤を作用させ、次いで、加水分解することを
特徴とする方法。

この製法において、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物
に一般式（■）で示される化合物を反応させる工程およ
び一般式（ＩＸ）で示される化合物にハロゲン化剤を反
応させる工程は、不活性溶媒中で行われのが好ましく、
用いられる不活性溶媒としては、反応に際し、不活性で
、かつ原料化合物の溶解性が優れているものであれば、
特に制限なく使用し得るが、好ましくは、トルエン、ベ
ンゼン等の炭化水素やハロゲン化炭化水素又は、アミン
類やジメチルホルムアミド等があげられる。又、一般式
（ＩＩＩ）で示される化合物から一般式（ＩＸ）で示さ
れる化合物を製造する反応は、酸の存在下に行うのが望
ましく、酸としては、無機酸、有機酸の制限なく使用し
得るが、特に好ましい酸としては、例えば、酢酸、ピバ
リン酸等の何機カルボン酸である。−般式（■）で示さ
れる化合物において式中のＲ４は炭素数１〜５の低級ア
ルキル基が好ましく、具体的には例えばメチル基、エチ
ル基等である。

一般式（ＩＸ）で示される化合物に、ハロゲン化剤を反
応させる反応において、用いられるハロゲン化剤として
は塩素、臭素、又はこれらの誘導体、例えば、スルフリ
ルクロライド、Ｎ−クロロフハク酸イミド等が用いられ
、この際、発生するハロゲン化水素等を捕捉するために
、ピリジン、トリエチルアミン等の膏機アミン類や、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなど
の無機塩基等を用いるのが好ましい。

この反応により、一般式（Ｘ） （式中ＲＩ　Ｎ　Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前記と同一の
ものを意味する。）で示される化合物が得られるが、次
いで、これを加水分解反応に付することにより一般式（
Ｉ）で示される化合物が得られる。

この加水分解反応は、常法により、例えば塩酸、硫酸な
どの無機酸や水酸化アルカリ類等を用いて容易に行われ
る。

これらの一般式（Ｉ）で示されるフロベンゾイソオキサ
ゾール誘導体の合成中間体である一般式（ＩＩＩ）で示
される化合物は、例えば以下式示する方法によって製造
することができる。

（式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、前記と同一のものを示
す。） しかしながら、この方法にあっては、原料物質であるク
ロルフェノール誘導体中に発癌物質であるダイオキシン
の原料となりうる２、４．５−トリクロルフェノールが
混入する恐れがあり、工業的には、以下式示する方法が
特に優れているみ ”　　（ＸＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　（ＸＩＶ
）　　　　　（Ｘｖ）Ｃ更）　　　　　　　　　　　　
（Ｒ）（式中Ｒ１１Ｒ２およびＲ３は、前記と同一のも
のを示す、） 一般式（ＸＩ）で示される化合物に、触媒下Ｒ１−Ｃ０
ＣＱを反応させ、一般式（Ｘ　ＩＩ　）　テ示される化
合物を得る。用いられる触媒としては、ＡＱＣＱ３、Ｓ
ｂＣρ５等があげられ、反応は、例えばトルエン等の不
活性溶媒中で行われる。次に、ピリジン等の溶媒中、Ｎ
Ｈ２ＯＨ・ＨＣｌ、を反応させて、一般式（ＸＩＩＩ）
で示される化合物を得る。反応は還流により行われ、反
応時間は、１〜２時間で行える。次いで、ジメチルホル
ムアミドやジメチルスルホキサイド等の不活性溶媒中、
無水酢酸やアセチルクロライド等の脱水剤および酢酸ナ
トリウムや炭酸カリウム等を反応させて、一般式（ＸＩ
Ｖ）および（Ｘ、Ｖ）で示される化合物を生成する。こ
れに濃硫酸等、常法により酸加水分解し、アルカリ性に
することにより一般式（ＸＶ）を除くことができる。次
いで一般式（Ｘ■）を脱アルキル化反応に付すことによ
り、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を得られる。こ
の脱アルキル化反応は、トルエン、ベンゼン等の不活性
溶媒中、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等のルイス
酸の存在下で行われる。又、ピリジンの塩酸塩等でも反
応は、進行する。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定するものではない。

実施例１ ａ）、２．５−ジクロルフェノール５１ｇ（０，３１モ
ル）、ベンゾイルクロライド１０２．７ｇ（０，７３モ
ル）を１，２−ジクロルエタン５００ｍＱに溶解し、水
冷下撹拌しながら、塩化アルミニウム１０２．４ｇ　（
０，７７モル）を徐々に加えた後、３３時間還流する。

冷機氷水中に反応液を加え、濃塩酸を少量加え、エーテ
ル−酢酸エチルで抽出する。水洗乾燥し、溶媒を留去し
た後、エタノール５０ｍＱ、４Ｎ−水酸化ナトリウム水
溶液５００ｍ、Ｑを加え３０分間撹拌する。冷機、濃塩
酸で中性にし、炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ８〜９
にすると結晶が析出する。この結晶をろ取し、水洗し、
トルエンから再結晶すると４−ベンゾイル−２，５−シ
クロルフエノール５０．８ｇ（収率θ１％）を得る。

ｂ）前記ａ）で得たフェノール５０．８ｇ　（０゜１９
モル）、塩酸ヒドロキシアミン２１．２ｇ（０，３０モ
ル）およびピリジ７４００ｍＱの混合物を２．５時間還
流した後溶媒を留去する。得られた油状物にジメチルホ
ルムアミド５００ｍρを加えて溶解し、攪拌しながら粉
末水酸化カリウム６９．４ｇ　（１，２４モル）を加え
、その後１２時間還流する。冷機水を加え、塩酸酸性に
すると結晶が析出する。この結晶をろ取し、水洗し乾燥
する。得られた結晶を活性炭処理し、酢酸エチル−ヘキ
サンで再結晶すると、５−クロロ−６−ヒドロキシ−３
−フェニル−１，２ベンゾイソオキサゾール４０．０ｇ
（収率８５．５％）を得る。

Ｃ）　前記ｂ）で得たベンゾオキサゾール体５．０ｇ　
（０，０２モル）、ホルマリン０．２モルおよび水５０
ｍＱの混合物を攪拌しながら、ジメチルアミン０．２モ
ルの水溶液＜水２５ｍ、Ｑ）を室温で滴下する。１時間
撹拌の後、固体をろ取水性し、５−クロロ−７−ジメチ
ルアミノメチル−６−ヒドロキシ−３−フェニル−１，
２−ベンゾイソオキサゾールを８．０ｇ（収率９７％）
を得る。融点１６４〜５℃。

ｄ）　ジメチルスルフィド０．０１モルおよびブロム酢
酸エチル０．０１モルの混合物を一夜放置した。ジメチ
ルホルムアミド１０ｍρ、炭酸カリウム１．４ｇ　（０
，０１モル）を加え室温で３０分間撹拌後、前記Ｃ）で
得た化合物を１゜０ｇ　（０，００３モル）加えた。５
５〜６５℃で６時間撹拌後、２０％水酸化ナトリウム水
溶液１０ｍΩを加え７０〜８０℃で３０分間撹拌した。

冷浸、塩酸酸性にし析出した結晶をろ取水性し、乾燥後
、テトラヒドロフラン−アセトンで再結晶、無色結晶の
５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２
，３−ｇ］　−１、２−ベンゾイソオキサゾール−７−
カルボン４８〜５０℃。

実施例２ 前記実施例１ｄ）で用いたヅメチルスルフィドに代えて
チオジグリコールを用い、以下同様の反応を行い、５−
クロロ−７、８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２．　
３−ｇ］　−１．　２−ベンゾイソオキサゾール−７−
カルボン酸を得る。（収率８０％） 実施例３ 前記実施例１ｄ）で用いたジメチルスルフィド、ブロム
酢酸エチルおよび炭酸カリウムに代えて化合物（ＣＨ３
　）　３ＳｏＬクロル炭酸エチルおよびナトリウムハイ
ドライドを用い、以下同様の反応を行い、５−クロロ−
７、８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２．３−ｇ］−
１．２−ベンゾインオキサゾール−７−カルボン酸を得
る。

（収率８０％） 実施例４ 前記実施例１ｄ）で用いた炭酸カリウムに代えて、ナト
リウムハイドライドを用い、以下同様の反応を行い、５
−クロロ−７、８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２．
３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カル
ボン酸を得る。（収率８７％） 実施例５ ５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−１．２−
ベンゾイソオキサゾール８．５８ｇをジメチルホルムア
ミド９５ｍΩに溶かし、炭酸カリウム７、２ｇおよびア
リルブロマイド４。

５２ｍＱを加え、５０〜６０℃で２．５時間攪拌する。

その後、水４００ｍＱを加え、室温で１時間撹拌し、析
出した結晶をろ取し水洗、乾燥すると、６−アリルオキ
シ−５−クロロ−３−フェニル−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール９、６３ｇ（収率９６．５％）が得られる。

ｂ）６−アリルオキシ−５−クロロ−３−フェニル−１
，２−ベンゾイソオキサゾール１７．１６ｇとジメチル
アニリン１５０ｍΩの混合物を１６０〜１６５℃で８時
間撹拌する。反応液を冷却後、濃塩酸２５０ｍｆ！、を
加え、エーテル抽出する。エーテル層をＮａＣΩ水洗、
乾燥後エーテルを留去する。得られた結晶をクロロホル
ム−ｎ−ヘキサンで再結晶すると、７−アリル−５−ク
ロロ−６−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール８．８３ｇ（収率５１．５％）が得ら
れる。ついで母液を濃縮、乾固した後、ジメチルアニリ
ン８０ｍΩを加え、１６０〜１６５℃で５．５時間撹拌
する。反応液を冷却後、濃塩酸１００ｍΩと水を加え、
４０〜５０分撹拌し、析出した結晶をろ取する。その結
晶を水洗、乾燥すると、目的の７−アリル−５−クロロ
−６−ヒドロキシ−３−フェニル−１，２−ベンゾイソ
オキサゾール７．２７ｇが得られ、先の結晶と合わせて
１６゜１ｇ（収率９３．８％）が得られる。

四５．５ｇを乾燥ＤＭＳ０９５ｍＮに溶かし、２０℃以
下に保った水浴中、Ｎ−ブロモスクシンイミド６．７８
ｇと水３．４２ｍＱを加える。窒素ガス雰囲気中、２２
時間撹拌した後、水１２０ｍρをゆっくりと加え、３０
分撹拌する。デカンテーションで上清み液を除き、粘稠
な沈殿物を充分に水洗した後、ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液３８ｍρを加え、２．５時間撹拌する。エーテル抽
出し、エーテル層を水洗、乾燥後エーテルを留去すると
、　−ロローム又ムニ区４．９ｇ（収率８５％）を得る
。

ｄ）　　５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニル
フロ［２，３−ｇツー１，２−ベンゾイソオキサゾール
−７−メタノール１．８ｇを１，２ジクロロ工タン８０
ｍｐに溶かし、過マンガン酸カリウム２．８ｇとＴＤＡ
−１（ＣＨ３ＱＣＨ２ＣＨ２，０ＣＨ２ＣＨ２）３　　
Ｎコ　１．　９ｒｒ３Ｑを加え、１．２５時間加熱還流
する。放冷後、亜硫酸ナトリウム１．８ｇと水８０ｍΩ
を加え、室温で３０分撹拌する。４Ｎ塩酸水溶液２Ｏｍ
！２とエーテルを加え、不溶物をろ過し、取り除いた後
エーテル層を０．５Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、その
アルカリ水溶液に４Ｎ塩酸水溶液とエーテルを加える。

そのエーテル抽出液をＮａＣΩ水洗、乾燥後エーテルを
留去し、テトラヒドロフランとアセトンの混合溶媒から
ｍｇ（収率４３％）を得る。

融点２５３−２５５℃ 実施例６ 前記実施例５−Ｃ）で得た化合物１．５１ｇを１．２−
ジクロロエタン８０ｍρに溶かし、過マンガン酸カリウ
ム１．１１ｇおよび１８−Ｃｒ。

ｗｎ−６１８５ｍｇを加え、室温〜４０℃で１６時間撹
拌する。亜硫酸ナトリウム１２６ｍ　ｇ　１水３０ｍΩ
を加え室温で攪拌する。さらに希塩酸および酢酸エチル
エステルを加え、不溶物をろ過し取り除いた後、酢酸エ
チルエステルを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、
そのアルカリ水溶液に４Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルエス
テルを加える。その酢酸エチルエステル抽出液をＮａＣ
Ω水洗、乾燥後、酢酸エチルエステルを留去し、テトラ
ヒドロフランとアセトンの混合溶媒か（収率３２％）を
得る。

融点２５３−５℃ 災監肚り 過マンガン酸カリウム３．５８ｇに水２０ｍρを加え、
氷水溶中、ＡＱｉＱｕａｔ３３６　（登録商標、ＣＨ３
Ｎ　［（ＣＨ２）７　ＣＨ３コ３Ｃρ、ヘンケル社製）
をトルエン４ｍρに溶かした溶液を加え、続けて前記実
施例５−ｃ）で得た化合物１．０ｇをトルエン６ｍｇに
懸濁した溶液を加え、さらにトルエン２０ｍρを加える
。室温〜５０℃で２３時間攪拌した後、亜硫酸す）　Ｉ
Ｊウム・７水塩４．８ｇと水生量を加え、室温で３０分
撹拌する。希塩酸とエーテルを加え、不溶物をろ過し取
り除いた後、有機層をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で洗
い、そのアルカリ水溶液に４Ｎ塩酸水溶液とエーテルを
加える。

そのエーテル抽出液をＮａＣΩ水洗、乾燥後エーテルを
留去すると　−ロロー　　　−ジヒドｍｇ（収率２８％
）を得る。融点２５２−５℃実施例８ １５ｇを乾燥ジメチルスルホキサイド１６ｍρに溶かし
、１０℃以下に保った水浴中に、Ｎ−ブロモスクシンイ
ミド１．４３ｇと水０．７２ｒｒｌ！を加える。窒素ガ
ス雰囲気中、約２２℃の水浴中に２４時間撹拌した後、
氷水洛中で１．２−ジクロロエタン３０ｍρを加え、続
いてゆっくりと水２０ｍρを加える。そのまま１時間撹
拌した後、有機層を分離し水洗後、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液８８ｍ色１，２−ジクロロエタン５ｍρを加え
る。室温で１．５時間撹拌した後、有機層を分離し、水
洗、乾燥後濃縮して約２０ｍ９の溶液にする。その濃縮
液に過マンガン酸カリウム２．２１ｇとＴＤＡ−１１，
３４ｒｒ３Ｑを加え、４５分加熱還流する。放冷後、亜
硫酸す）　ＩＪＪウム、７０ｇと水２０ｍＱを加え、室
温で１時間攪拌する。

希塩酸水溶液と酢酸エチルエステルを加え、水層をｐＨ
１以下とした後、酢酸エチルエステル層を分離し、Ｎ　
ａ　Ｃρ水洗する。その酢酸エチルエステル溶液を飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、そのアルカリ水溶液
に４Ｎ塩酸水溶液と酢酸エチルエステルを加える。その
酢酸エチルエステル抽出液をＮａＣΩ水洗、乾燥後、酢
酸エチルエステルを留去し、テトラヒドロフランとアセ
トンの混合溶媒から再結晶すると、　−ロロー　　　−
２０ｍｇ（収率３３％）を得る。

融点２５４−５℃。

実施例９ ａ）５−’ｙロロー６−ヒドロキシー３−フェニル−１
，２−ベンゾイソオキサゾール−２，５ｇトリエチルオ
ルトアクリレート３．５ｇ１ピバリン酸２．０ｇおよび
トルエン１５ｍΩの混合物を２時間加熱還流する。冷却
後ジエチルエーテルを加え、５％水酸化ナトリウム、水
溶液、次いで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。ジク
ロロメタンとｎ−へキサンの混合溶媒から再結晶すると
、３．６ｇの５−クロロ−７，７−ジェトキシ−３−フ
ェニルイソキサゾロ［５，４−ｆ］クロロンを得る。

融点　１１９〜１２０℃ ｂ）　　５−クロロ−７，７−シエトキシー３−フェニ
ルイソキサゾロ［５，４−ｆ］　りｏｖン１゜５ｇ１ピ
リジン０．３５ｇおよびクロロボルム２０ｒｎＱの混合
物を水冷上攪拌しながら、これに臭素０．７ｇおよびク
ロロホルム５ｍ９．の混合物を滴下する。室温で一夜攪
拌した後、４時間加熱還流する。溶媒を留去後、ジエチ
ルエーテル３０ｍΩおよび１０％塩酸水溶液５０ｍＱを
加え、室温で２時間攪拌し、エーテル層を分離、乾燥後
溶媒を留去する。残渣をジクロロメタンを展開溶媒とし
、シリカゲルクロマトグラフィーでＭ　’Ｅｌ　すると
、０．９ｇの５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェ
ニルフロ［２，３−ｇｌ−１，２−ベンゾイソオキサゾ
ール−７−カルボン酸エチルエステルヲ得ル。

ｃ）　　５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニル
フロ［２，３−ｇｌ　−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−７−カルボン酸エチルエステル０゜９ｇをエタノー
ル２０ｍｇに加熱しながら溶解させ、１０％水酸化す）
　ＩＪウム水水溶液１０交Ω加え、８０〜９０℃で、３
０分間撹拌する。

冷却後、塩酸酸性にして、析出する結晶をろ取水法し、
テトラヒドロフランとアゼトンの混合溶媒から再結晶す
ると、０．８ｇの５−クロロ−７，８−ジヒドロ−３−
フェニルフロ［２゜３−ｇｌ−１，２−ベンゾイソオキ
サゾール−７−カルボン酸を得る。

融点　２５４〜２５５℃。

実施例１０ 実施例９−ａ）で得られた５−クロロ−７，７−ジェト
キシ−３−フェニルイソキサゾロ［５゜４−ｆ］クロロ
ン３．７ｇと、ピリジン０．８７ｇ１クロロホルム５０
ｍ９の混合物を水冷下撹拌し、これにスルフリルクロラ
イド１．５ｇとクロロホルム２０ｍΩの混合物を滴下し
、以下実施例９と同様に処理すると、２．０ｇの５−ク
ロロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−
ｇ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン
酸を得る。

融点　２５４〜２５６℃。

実施例１１ ａ）ＮａＯＨ２，Ｏｇ　（０，０５モル）をＨ２Ｏ１０
０ｍρに溶解したものに、５−クロロ−〇−ヒドロキシ
ー３−フェニルー１．２−ベンゾイソオキサゾールｆ３
．Ｏｇ　（０，０２４４モル）を溶かし、３５％ホルマ
リン１０．８ｇ　（０゜１２５モル）を加え、７０℃で
３時間攪拌する。

冷却後、水を加え塩酸酸性にした後、ジエチルエーテル
−酢酸エチルで抽出する。

有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去すると、５−クロロ−
６−ヒトロキシー７−ヒドロキシメチルー３−フェニル
−１，２−ベンゾイソオキサゾール６６ｇ（臭率９８％
）を得る。

融点　１５８〜１５８℃。

元素分析値　Ｃ＋４　Ｈ（。ＣρＮＯ３（分子量２７５
．６９） ＮＭＲＣＣＤＣＱ３＋ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５゜０５　
（２Ｈ，ｓ）、７．２５〜７．５７　（３Ｈ％　ｍ）　
、７．８４　（ＩＨ％　ｓ）　、７．５７〜７．９５　
（２Ｈ，ｍ）　、９．５０　（ＩＨｌｂＳ） ｂ）前記実施例１ｌ−ａ）で得た５−クロロ−６−ヒト
ロキシー７−ヒドロキシメチルー３−フェニル−１，２
−ベンゾイソオキサゾール０゜９１ｇ　（０，００３３
モル）、に２　ＣＯ３１゜４ｇ（０，０１モル）、エト
キシカルボニルメチルスルホニウムブロマイド２．３ｇ
　（０，０１モル）およびジメチルホルムアミド１０ｍ
ρの混合物を室温下、６時間攪拌する。有機層を水洗乾
燥後溶媒を留去すると、５−クロロ−７゜８−ジヒドロ
−３−フェニルフロ［２，３−ｇ］−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−７−カルボン酸エチルエステルを得る
。これを精製する事な（，２Ｎ−ＮａＯＨ１５ｍＲを加
え、加熱する。冷却後、２Ｎ−ＨＣｌ２を加え、塩酸酸
性にした後、ジエチルエーテル−酢酸エチルで抽出する
。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をアセ
トンで結晶化させ、これをろ取し乾燥すると、５−クロ
ロ−７，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−ｇ
ツー１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン酸
０゜８４ｇ（収率８１％）を得る。

実施例１２ Ｓ　（ＣＨ２ＣＨ２０Ｈ）２１．４ｇ　（０，０１１５
モル）およびＢｒＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５１゜７ｇ　（０
，０１０２モル）の混合物を一夜撹拌する。そこへ５−
クロロ−６−ヒトロキシー７−ヒドロキシメチルー３−
フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール０．９１ｇ
　（０，００３３モル）、Ｋ２　ＣＯ３１，４ｇ　（０
，０１モル）およびジメチルホルムアミド１０ｍΩを加
え、室温下６時間撹拌する。水を加え、ジエチルエーテ
ル−酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗乾燥後、溶媒
を留去して得た残渣に、２Ｎ−ＮａＯＨ１５ｍρを加え
加熱する。冷却後、２Ｎ−ＨＣρを加え塩酸酸性にした
後、ジエチルエーテル−酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た残渣をアセトンで結
晶化した後、結晶をろ取し乾燥すると、５−クロロ−７
，８−ジヒドロ−３−フェニルフロ［２，３−ｇ］−１
，２−ベンゾイソオキサゾール−７−カルボン （収率５１％）を得る。

実施例１３ レゾルシンφジメチルエーテル１００ｇ（０。

７２４モル）を水冷下撹拌しながらＳＯ２ＣＱ２ｅ１ｍ
ρ（０，７５９モル）を２．５時間かけて滴下し、その
後室温下２．５時間撹拌する。そこへトルエン３００ｍ
ρ、ベンゾイル・クロライド１０５．９ｇ　（０，７５
３モル）を加え、水冷下撹拌しながらｋＱＣＱａ　１０
２．３ｇ　（０，７６７モル）を１時間かけて加え、そ
の後室温下２時間撹拌後、４０分還流する。冷機、氷水
中に徐々に注ぎ、ｃｏｎｃ　　ＨＣＱ４００ｍｆｉを加
え、Ａｃ０Ｅｔで抽出する。有機層を水洗後、溶媒を留
去すると粗結晶２−ベンゾイル−４−クロロ−５−メト
キシフェノールを得る。この結晶をピリジン５００ｍΩ
に溶解し、ＮＨ２ＯＨ４ＩＨＣＩ２２０１．２ｇ　（２
，９０モル）を加えて、１．５時間還流する。冷機、溶
媒を留去し、塩酸酸性にした後Ａｃ０Ｅ　ｔで抽出する
。有機層を水洗乾燥後、溶媒を留去して得た結晶をジメ
チルホルムアミド６００ｍＱに溶解し、無水酢酸２０’
７ｍＱ（２゜１８モル）、酢酸ナトリウム１８０．７ｇ
　（２゜２０モル）を加え、３時間還流する。冷機、０
゜２Ｎ−ＮａＯＨ１０Ｒに徐々に注ぎ、析出した結晶を
濾取し、水で洗い乾燥する。この結晶を酢酸１０００ｍ
Ωに加温して溶解し、濃硫酸５０ｍρ（０，９３８モル
）、Ｈ２Ｏ８００ｒｒｌ！を加えて４時間還流する。冷
機、水冷した３Ｎ−ＮａＯＨ８Ω中に撹拌しながら徐々
に注ぎ、析出した結晶を濾取し、水で洗い乾燥して得た
結晶をＣＨ２ＣΩ２１ρに溶解し、活性炭２０ｇを加え
、３０分還流した後、活性炭を吸引濾過して除き、溶媒
を留去した後、Ｃ２Ｈ５０Ｈ３Ωで再結晶すると、５−
クロロ−６−メドキシー３−フェニル−１，２−ベンゾ
イソオキサゾール８４．８ｇ（収率ｏｖｅｒａｌｌで３
５％）を得る。

得られた５−クロロ−６−メドキシー３−フェニル−１
，２−ベンゾイソオキサゾール２５ｇ（０，０９６モル
）をトルエン２５０ｍρに溶解し、水冷下撹拌しながら
ＡρＣΩ３２８．３ｇ　（０゜２１３モル）を徐々に加
え、８０±５°Ｃで３．５時間撹拌する。冷機、Ｈ（、
Ｑ溶液中へ徐々に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサ
ンで再結晶すると、５−クロロ−６−ヒドロキシ−３−
フェニル−１，２−ベンゾイソオキサゾール２２．４ｇ
（収率９５％）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はハロゲン原子・低級アルキル基で置換さ
   れているか、又は非置換のフェニル基を、Ｒ＿２および
   Ｒ＿３は、同一もしくは異なって、水素原子、ハロゲン
   原子、低級アルキル基を意味する。）で示されるフロベ
   ンゾイソオキサゾール誘導体を製造するにあたり、ａ）
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換
   されているか、または非置換の フェニル基を意味し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一又は
   異なって、水素原子、ハロゲン原 子、低級アルキル基を意味し、ＡはＯＨ基 又は▲数式、化学式、表等があります▼を表し、Ｒ＿４
   およびＲ＿５は 低級アルキル基を意味する。）で示される ベンゾイソオキサゾール誘導体に、不活性 溶媒中一般式▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＿７（式中Ｒ＿６は低級アルキル基、又は２−ヒドロ
   キシエチル基等の置換低級アルキ ル基を、Ｒ＿７は低級アルキル基を意味し、ｎは０又は
   １である。）で示される化合物 を反応させ、次いで所望により加水分解す ることを特徴とする製法、 ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換
   されているか又は非置換のフェ ニル基を意味し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一又は異な
   って、水素原子、ハロゲン原子、 低級アルキル基を意味する。）で示される ｏ−アリルフェノール誘導体に、ハロゲノ ヒドリン化剤を反応させ、次いで塩基で処 理し、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、前記と同一のも
   のを意味する。）で示される化合物 を製造し、これを触媒下、過マンガン酸酸 化することを特徴とする製法、又は、 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換
   されているか、又は非置換のフ ェニル基を意味し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一又は異
   なって、水素原子、ハロゲン原 子、低級アルキル基を意味する。）で示さ れるベンゾイソキオキサゾール誘導体に、 一般式　ＣＨ＿２＝ＣＨＣ（ＯＲ＿４）＿３（式中Ｒ＿
   ４は、低級アルキルを意味する。）で示される化合物を
   反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は、前記と
   同一のものを意味する。）で示される 化合物を製造し、次いでハロゲン化剤を作 用させ、さらに加水分解することを特徴と する製法。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換
   されているか、又は非置換のフェニル基を意味し、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、同一又は異なって、水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級 アルキル基を意味し、ＡはＯＨ基又は基− ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿４お
   よびＲ＿５は低級アルキル基を意味する。）は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、前記と同一のも
   のを意味する。）で示されるベンゾイソオキサゾール誘
   導体に、ホルマリン又はその誘導体と、 一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＿４
   およびＲ＿５ は、低級アルキル基を意味する。）を反応させるか、も
   しくは、ホルマリン又はその誘導体と水酸化アルカリを
   反応させることによって得ることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項に記載のフロベンゾイソオキサゾール誘導
   体の製法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換
   されているか、又は非置換のフェニル基を意味し、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、同一又は異なって、水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基を意味する。）は、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は、前記と同一のも
   のを意味する。）で示されるベンゾイソオキサゾール誘
   導体に、塩基の存在下、Ｘ−ＣＨ＿２−ＣＨ＝ＣＨ＿２
   （式中Ｘはハロゲン原子を意味する。）を反応させて、
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同一のもの
   を意味する。）で示される化合物を得 て、これを溶媒中で加熱により転移させることによって
   得ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のフ
   ロベンゾイソオキサゾール誘導体の製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換
   されているか、又は非置換のフ ェニル基を意味し、Ｒ＿２およびＲ＿３は、同一又は異
   なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を意味
   し、Ａは−ＯＨ基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿４お
   よびＲ＿５は低級アルキル基を意味する。）で示される
   ベンゾイソオキサゾール誘導体。 ５、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は、ハロゲン原子・低級アルキル基で置換
   されているか、又は非置換のフェニル基を意味し、Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、同一又は異なって、水素原子、ハロ
   ゲン原子、低級アルキル基を意味する。）で示されるベ
   ンゾイソオキサゾール誘導体に、ホルマリン又はその誘
   導体と一般式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
   Ｒ＿４お よびＲ＿５は、低級アルキル基を意味する。）を反応さ
   せるか、もしくは、ホルマリン又はその誘導体と水酸化
   アルカリを反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３は前記と同一のもの
   を意味し、Ａは−ＯＨ基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＿４お
   よびＲ＿５は前記と同一のものを意味する。）で示され
   るベンゾイソオキサゾール誘導体の製法。 ２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１はハロゲン原子・低級アルキル基で置換さ
   れているか又は非置換のフェニル基を意味し、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子
   、低級アルキル基を意味し、Ａは−ＯＨ基又は、▲数式
   、化学式、表等があります▼を Ｒ＿４およびＲ＿５は低級アルキル基を意味する）で示
   されるベンゾイソオキサゾール誘導体。