JPH01153626A

JPH01153626A - 徐放性球形粒子製剤

Info

Publication number: JPH01153626A
Application number: JP31304587A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Maruyama; 広美丸山; Tetsuya Kato; 哲也加藤; Katsutoshi Sadamoto; 定本　勝年
Original assignee: Nippon Soda Co Ltd
Current assignee: Nippon Soda Co Ltd
Priority date: 1987-12-10
Filing date: 1987-12-10
Publication date: 1989-06-15

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、徐放性製剤に係り、さらに詳しくは、エタノ
ール不溶性の水溶性高分子物質およびエタノール可溶性
高分子物質とを基剤とする実質的に球形粒子からなる製
剤に関する。

本発明の徐放性製剤は、薬物の徐放性に優れる球形粒子
であ為ことから、経口投与する医薬製剤として好適であ
る。

〔従来の技術〕

球形粒子状の製剤に徐放性を付与する方法として、（ａ
ｌ膜からの拡散を利用するバリアーコーティング法、伽
）ワックスマドリソ゛クスの浸食を利用する方法、（Ｃ
ｌプラスチックマトリックスからの浸出を伴う拡散を利
用する方法、（ｄｌゲル化した親水性マトリックスの拡
散を利用する方法、（Ｑ）イオン交換樹脂複合体の解離
、溶解を利用する方法などが検討されているが、実用化
された技術は、ｆａｔのバリアーコーティング法または
Ｔｂ）のワンクスマトリソクス法であり、これらを採用
した徐放性球形粒子製剤が市販されている。（製薬工場
、　Ｖｏｌ、７．　Ｎｏ、３．１９８Ｔ参照）〔発明が解決しようとする問題点〕現在、医療および医薬分野においては、患者への薬物投
与による負担を軽減するために、医薬の投与回数の低減
、バイオアベイラビリティの向上などを目的として、種
々の徐放性製剤が検討されている。特に、経口投与製剤
として、錠剤に比較して消化器官内に広く分布し、消化
器官内の通過速度や薬物放出性に固体差の少ない丸剤、
顆粒剤などの小径の粒子状製剤の徐放化が、研究の目標
となっている。

前記引用したバリアーコーティング法においては、薬物
にコーティングしたバリアー性皮膜により徐放性をコン
トロールするため、バリアー性皮膜の均一なコーティン
グが要求されるが、粒子径が小さい程均−なコーティン
グは難しく、徐放性の再現性に優れた製剤を製造するこ
とは困難である。一方、ワ・７クスマトリソクス法にお
いては、加熱溶融したワックスに薬物を分散させて製造
するため、熱に敏感な薬物には適用できない。さらに、
ワックスマトリックス、プラスチックマトリックス、イ
オン交換樹脂複合体は、本質的に水に不溶であるため、
ｐＨ１食事、体調などの外的要因により体内での崩壊拡
散が不均一となり、薬物が体内で１００％放出されない
まま、しばしば排泄される。また、プラスチックマトリ
ックス法では、薬物の放出がマトリックス中の拡散のみ
に依存するため、水溶性薬物のみが対象となり、イオン
交換樹脂複合体では、対象となる薬物はさらに特殊なも
のに制限される。

親水性マトリックス法は、マトリックスが、体内で最終
的に確実に浸食されて消失し、また、薬物の放出がマト
リックスの浸食およびマトリックス中の拡散の両者に依
存する点で優れているが、親水性マトリックスとしての
親水性物質の選択が成形性などの点で難しく、未だ完成
された製剤はない。

本発明は、親水性マトリックスを有する実質的に球形粒
子からなる徐放性製剤を提供することをその目的とする
。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者等は、前記目的を達成すべく鋭意研究した結果
、親水性マトリックスとして、エタノール不溶性の水溶
性高分子物質およびエタノール可溶性の高分子物質とを
基剤としたことにより、球状粒子製剤を効率よく成形で
き、かつ、得られた球状粒子製剤が薬物の徐放性に優れ
ることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、エタノール不溶性の水溶性高分子物質１５〜
９０重量％、エタノール可溶性の高分子物質５〜６５重
景％重量つ、エタノール不溶性の水溶性高分子物質とエ
タノール可溶性の高分子物質との合計２０〜９５重量％
および残部が薬物ならびに所望により添加される添加物
からなることを特徴とする徐放性球形粒子製剤である。

本発明において、エタノール不溶性の水溶性高分子物質
は、製剤全体の１５〜９０重量％、好ましくは２０〜５
５重量％の範囲で使用される主基剤成分であり、人体に
対して生理活性を示さない水溶性高分子物質の内、エタ
ノールに不溶性ものである。たとえば、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース
（ＭＣ）カルホキエチルセルロースナトリウム等のセル
ロース誘導体、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）。

ポリアクリル酸ナトリウム等の合成水溶性高分子、アル
ギン酸ナトリウム、グアーガム等の天然水溶、性高分子
などが挙げられる。これらは、２種以上を併用しても良
く、特に、ＨＰＭＣ，ＭＣ，ＰＶＡおよびそれらの２種
以上が好ましく使用される。

一方、エタノール可溶性の高分子物質は、製剤全体の５
〜６５重量％、好ましくは８〜３０重量％の範囲で使用
される副基剤成分であり、人体に対して生理活性を示さ
ない高分子物質の内、エタノールに可溶性ものである。

たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＲＰＣ）、
、Ｎリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシビニル
ポリマー。

エチルセルロース（Ｅ　Ｃ）などが挙げられる。これら
も、２種以上を併用しても良い。

前記したようにエタノール不溶性の水溶性高分子物質お
よびエタノール可溶性の高分子物質は、共に製剤の基剤
成分であり、したがって、それらの合計は、製剤全体の
２０〜９５重景％、重量しくは３０〜６５重量％の範囲
で使用される。

薬物は、徐放性を期待して経口投与されるものであれば
よく、たとえば、水酸化アルミニウム。

シメチジン等の制酸剤、インドメタシン、イブプロフェ
ン、ジクロフェナックナトリウム、プレドニソロン等の
消炎剤、ジフェニルビラリン、マレイン酸クロルフェニ
ラミン等の抗ヒスタミン剤、三硝酸グリセリン、四硼酸
ペンクエリスリトール等の血管拡張剤、アスコルビン酸
チアミン等のビタミン剤、その他刺激剤、下痢防止剤、
高血圧防止剤、解熱剤、喘息防止剤、せき止めなどが対
象となる。薬物の配合量は、使用する薬物の薬理効果□
により適宜法められる。

また、添加物は、乳糖、結晶セルロース、炭酸カルシウ
ム、リン酸水素カルシウム、ワックス類等の薬物の希釈
剤、賦形剤、界面活性剤、色素などであり、所望により
適宜添加使用される。

球形粒子とは、実質的に球形であれば真球である必要は
なく、通常の造粒方法を採用して成形して得られる程度
の球形を維持した、粒径が０．５〜２ｍｍ、好ましくは
０．８〜１．５　ｍ　ｍの粒子である。

本発明の製剤は、前記各成分を用いて、実質的に球形の
粒子または顆粒が成形可能な公知の造粒方法が採用して
製造される。たとえば、遠心流動造粒機を使用し、エタ
ノール可溶性高分子物質のエタノール溶液で湿潤させた
芯になる物質の表面に、薬物、エタノール不溶性の水溶
性高分子物質および所望により添加される添加剤を付着
させて球形粒子に成形する方法（遠心造粒法）、各成分
を混練して押し出し造粒した後、転勤造粒機、たとえば
、マルメライザー（不二パウダルー製・商品名）等を用
いて球形粒子に成形する方法（押し出し転勤造粒法）、
攪拌造粒装置、たとえば、ハイスピードミキサー（深江
工業■製・商品名）、ヘンシェルミキサー（三井三池化
工機■製・商品名）等を用いて、薬物、エタノール不溶
性の水溶性高分子物質、その他の添加物を均一に混合し
、さらに攪拌を続けながらエタノール可溶性高分子物質
のエタノール溶液を添加し造粒する方法（１０造粒法）
などを採用することができる。特に、薬物含有量の均一
性、粒度分布の均一性、収率、操作の簡便さなどから、
押し出し転勤造粒法が、好ましく採用される。

〔作　　　用〕本発明は、実質的に球形の粒子からなり、基剤がエタノ
ール不溶性の水溶性高分子物質およびエタノール可溶性
高分子物質からなることを特徴とする徐放性球形粒子製
剤である。

本発明において、基剤をエタノール不溶性の水溶性高分
子物質およびエタノール可溶性高分子物質としたことに
より、製剤を経口投与した場合、製剤は、水を吸収して
その外形を保持したまま安定にゲル化する。その結果、
薬物は、ゲル内の拡散とゲルの溶解浸食とにより放出さ
れるため、薬物は長時間にわたって徐々に放出され薬物
の徐放性が発現すると共に、最終的にはゲルの全浸食に
より薬物の全量が消化器官内に放出される。エタノール
不溶性の水溶性高分子物質は、ゲル形成の主成分であり
、エタノール可溶性高分子物質もゲル形成成分であるが
、ゲルの安定化および製剤製造時の成形性を上げる結合
剤として作用する。

薬物の徐放性を発現する安定なゲルを生成するためには
、薬物の種類および含有量ならびに添加剤の有無、種類
および添加量により異なるが、エタノール不溶性の水溶
性高分子物質およびエタノール可溶性高分子物質の合計
は製剤全体の２０〜９５重量％であり、好ましくは３０
〜６５である。

基剤成分が過少な場合には、製剤の粒子強度が不足し球
形化が困難であるばかりでなく、投与時に安定なゲルが
生成し難く徐放性が低下し、場合によっては発現しない
場合もある。一方、基剤成分が過大な場合には、製剤の
緻密さが維持し難く球形化が困難である。

また、良好な球形粒子を成形するためには、エタノール
可溶性高分子物質を結合剤として、製剤全体に対し５〜
６５重量％、好ましくは８〜３０重量％使用する。エタ
ノール可溶性高分子物質の使用量が過少な場合には、成
形時の粒子強度が維持できず成形が困難となり、また過
大な場合には粒子強度が大きくなり、粒状化が困難であ
る。

粒子径は、薬物の徐放時間により適宜選定されるため、
特に制限はない。

〔実　施　例〕

本発明を、実施例および比較例により、さらに詳細に説
明する。

ただし、本発明の範囲は、以下の実施例により何等制限
されるものではない。

なお、以下の例中において「％」および「部」は、特に
断りのないかぎり重量基準であり、また、エチルセルロ
ース、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリド
ン以外の粘度は、２０℃における２％水溶液の粘度を表
す。

＋１１　　球形粒子製剤の製造ｆａ＋　　各種原料の仕様 ■　エタノール不溶性の水溶性高分子物質略号：）（Ｐ
ＭＣ、メトキシ基：　２２．４％、ヒドロキシプロポキ
シ基：９．１％、粘度：４，１１０ｃｐのヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース略号：ＭＣ，メトキシ基：　２
９．５％、粘度：３．５００ｃｐのメチルセルロース略号：ＰＶＡ、鹸化度：　８８．　Ｏｍ　ｏ　１１％、
粘度：４６ｃｐ（４％、２０℃）のポリビニルアルコー
ル ■　エタノール可溶性高分子物質略号：　ＨＰＣ−Ｌ、ヒドロキシプロポキシ基：　６３
．６％、粘度二８Ｃｐのヒドロキシプロピルセルロース略号：　ｐｖｐ、平均分子量：４，０００、粘度：　１
２０ｃｐ　（３０％、２５℃）のポリビニルピロリドン略号−ＥＣ、エトキシ基：４８．９％、粘度ニアｃｐ　
　（）ルエン／エタノール−８０／２０の５％ｉｆｉ、
２５℃）のエチルセルロース■　薬物略号：ＭＣＦ、マレイン酸クロルフェニラミン ■　添加物略号：　Ｃａ　ＣＯｓ　、炭酸カルシウム粉末伽）　押
し出し転勤造粒法上記エタノール可溶性高分子物質を除く各成分を配合し
てニーグーを用いて混合した後、混合を続けなからＨＰ
Ｃ−Ｌの２０％エタノール溶液を添加して混練した。得
られた混線物を押し出し造粒機を用いて造粒した後、マ
ルメライザーを用いて球形化し球形粒子を得た。この球
形粒子を乾燥後、０．８〜１．４１　ｍ　ｍの球形粒子
を篩別し、球形粒子製剤：Ａ−１−Ａ−６および比較用
製剤：Ｃ−１〜Ｃ−４を得た。

（Ｃ）　　遠心流動造粒法遠心流動造粒装置を使用し、蔗糖の球形顆粒゛　１８部
にＲＰＣ−Ｌ／ＭＣ＝２／１の８％エタノール溶液３７
５部をスプレーしなからＨＰＭＣ２４，３部とＣａ　Ｃ
Ｏ３２７，７部との均一混合物を加えて造粒し、球形粒
子製剤：Ａ−７を製造した。

（ｄｌ　　球形粒子のコーティング流動層コーティング装置を使用し、＋８１項で製造した
球形粒子製剤：Ａ−１；３００ｇにＥＣのエタノール溶
液をスプレーコーティングし、ＥＣ付着量；２３ｇの球
形粒子製剤：Ａ−８を得た。

得られた球形粒子製剤の組成および０．８〜１．４１ｍ
ｍの球形粒子の収率を第１表に示す。

（２）　　溶出試験前記第（１）項で得られた球形粒子製剤：Ａ−１〜Ａ、
−８およびＣ−１について、製剤中の薬物（マレイン酸
クロルフェニラミン）が３９ｍｇに相当する量を試験体
とし、薬物の溶出試験を日本薬局方の回転バスケット法
に準拠し、回転数＝１０Ｏｒｐｍ、溶出液：１，０００
ｍ７！、温度：３７℃の条件で゛行い、薬物の溶出率を
測定した。

薬物の８０％溶出時間を第１表中に示す。

また、製剤Ａ−１，Ａ−８およびＣ−１の薬物の溶出率
（％）と経過時間（分）の関係を第１図に示す。

〔発明の効果〕

前記実施例の溶出試験結果の第１図に示したように、エ
タノールに不溶の水溶性高分子物質量が過少な比較用製
剤：Ｃ−１では、製剤がゲル化する前に崩壊し薬物が急
速に溶出するため徐放性が得られない。

これらに対し、本発明の製剤では、６０分以上にわたり
薬物が溶出し、優れた徐放性を示す。

本発明の球形粒子製剤は、徐放性の粒剤または顆粒剤と
して使用できるだけでなく、徐放性の錠剤、火剤などの
原料として使用することもできる。

本発明は、薬物の徐放性に優れた球形粒子製剤を提供す
るものであり、医薬製剤分野および医療分野における意
義は極めて大きい。

【図面の簡単な説明】

第１図　製剤からの薬物溶出曲線（ａ）　　製剤Ａ−１（ｂ）　　製剤Ａ−８（Ｃ１製剤Ｃ−１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）エタノール不溶性の水溶性高分子物質１５〜９０
重量％、エタノール可溶性の高分子物質５〜６５重量％
、かつ、エタノール不溶性の水溶性高分子物質とエタノ
ール可溶性の高分子物質との合計２０〜９５重量％およ
び残部が薬物ならびに所望により添加される添加物から
なることを特徴とする徐放性球形粒子製剤
（２）エタノール不溶性の水溶性高分子物質が、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースおよ
び／またはポリビニルアルコールである特許請求の範囲
第（１）項記載の徐放性球形粒子製剤
（３）エタノール可溶性高分子物質が、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびエチルセ
ルロースよりなる群から選ばれた少なくとも１種である
特許請求の範囲第（１）項記載の徐放性球形粒子製剤