JPH01156301A - 低コレステロール血症活性をもつカチオン化多糖類誘導体 - Google Patents

低コレステロール血症活性をもつカチオン化多糖類誘導体

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JPH01156301A
JPH01156301A JP63209604A JP20960488A JPH01156301A JP H01156301 A JPH01156301 A JP H01156301A JP 63209604 A JP63209604 A JP 63209604A JP 20960488 A JP20960488 A JP 20960488A JP H01156301 A JPH01156301 A JP H01156301A
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polysaccharide
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carbon atoms
formula
cationized
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Franco Conti
フランコ・コンティ
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Texcontor
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    • C08B31/08—Ethers
    • C08B31/12—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch
    • C08B31/125—Ethers having alkyl or cycloalkyl radicals substituted by heteroatoms, e.g. hydroxyalkyl or carboxyalkyl starch having a substituent containing at least one nitrogen atom, e.g. cationic starch
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
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    • C08B37/0027—2-Acetamido-2-deoxy-beta-glucans; Derivatives thereof
    • C08B37/003—Chitin, i.e. 2-acetamido-2-deoxy-(beta-1,4)-D-glucan or N-acetyl-beta-1,4-D-glucosamine; Chitosan, i.e. deacetylated product of chitin or (beta-1,4)-D-glucosamine; Derivatives thereof

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、低コレステロール血症活性をもつ天然多糖類
のカチオン化誘導体に関する。
“カチオン化”なる用語は、第四窒素原子従って酸性ア
ニオンで塩化をさせる陽電荷をもつ分子の存在を意味す
る。
本発明の化合物では第四窒素原子は、低コレステロール
血症使用を考慮して製薬上許容できる酸類で塩化される
。
低コレステロール血症活性をもつ化合物は、胃腸管での
安定性、胆汁酸と異なる化合物の反応性基との間で反応
をさせる立体障害のない、及び胆汁酸のブロック作用を
完了することなく身体から胆汁酸の排泄、結果としての
酸の除去を防止させるように胆汁酸との秀れた反応速度
のようないろいろな特性をもたねばならない。
この最後の特性は最も重要である。なぜならば投与され
る等量の薬剤及び等しい理論的ブロック容量の割には体
内のコレステロールを比較的太きく減少させることがで
きるからである。
低コレステロール血症活性をもつ各種の製品は、若干の
イオン交換樹脂のようなものが公知である。
しかしながらこれらの重合体は、水に不溶性でありかつ
従ってそれらの重合体が発生する好ましくない副作用に
加えて、胆汁酸をブロックするそれらの重合体の容量が
低い。分子内に陽電荷をもつキト−サン誘導体類も公知
である（Ｍ、　Ｓｕｇａｎｏ・Ｔ、　Ｆｕｊｉｋａｗａ
外Ａｍ、　Ｊ＊　ｏｆ　Ｃ１１ｎｌｅａｌ　Ｎｕｔｒｉ
ｔｌｏｎ。
３３．４月１９８０年７８７〜７９３頁）。これらの化
合物ではキト−サン多糖類高分子の陽電荷は、アミノ基
の簡単なプロトン化によって得られるので、腸管の一条
件（ｐｌ（＝７．２）のもとに、キト−サンｐＫａが６
．３であるから、そのグロトンが殆ど完全に除去される
。このため、胆汁酸塩と相互作用するポリマーの容量は
、極めて低い。
当山願人は、自身の先行する２つの特許（米国特許第４
．４３６．７３１号及び欧州特許出願第０２１２１４５
号）で低コレステロール血症特性をもつ天然多糖類のカ
チオン化誘導体を説明している。
これら両特許は、側鎖をもたない或は重合性分子のグル
コシド核へ結合される各側鎖に対し唯一つの第四窒素原
子をもつ生成物を説明している。
両特許で説明された生成物は、予じめ公知の化合物よシ
良好である秀れた低コレステロール血症活性をもち、身
体によって極めて良好に許容される。
本発明によると、驚くべきことに、天然多糖類が多数の
カチオン化された側鎖、或は各単量体単位が２に等しい
か或は２以上のカチオン電荷密度をもつように同−鎖で
１つ以上の第四窒素原子をもつ場合、上記多糖類の低コ
レステロール血症活性は、単量体単位当りカチオン密度
が２以下であるような量で第四窒素原子が存在する場合
よシもかなシ大きくなることが判明した。
従ってカチオン化した側鎖をもつ天然多糖類の低コレス
テロール血症活性は、それらの分子で存在する第四窒素
原子の全数によってよりも個々の単量体単位のカチオン
電荷密度によってより多く影響される。
この現象の特定な解釈に束縛され度くない限シ、電荷密
度が胆汁酸とカチオン化される多糖類との間の反応速度
論に影響し、従ってよシ大きい胆汁酸ブロック速度かつ
胆汁酸の当然秀れた除去をもたらすように考えられる。
従って本発明は、窒素或は酸素原子或はアミド基によっ
てグルコシド核へ結合される１つ或はよシリ上の側鎖を
もつ天然多糖類のカチオン化された誘導体に関し、上記
側鎖の各々が多数の第四窒素原子をもち、従って各単量
体単位が２よシ大きいカチオン電荷密度をもっている。
本発明によるカチオン化誘導体のグルコシド核の置換度
は、０．５〜２に変化する。この置換度は、多糖類の単
量体単位の数に対するカチオン化側鎖の数の比率を意味
する。
従りて本発明のカチオン化誘導体は、 （式中、−ｍは、５０と５０００との間での整数であシ
； −人は、下記を意味する。即ち、 −ＮＲＲＲ、−ＮＲ−Ｃｏ−Ｒ。
−ＮＲ−Ｒ３−ＮＲ−Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ’）−（ＣＨ２）
ｎ−Ｒ’　ニーＮＲ−Ｒ。
−ＮＲ−Ｃｏ−ＣＨ（Ｒ’）−（ＣＨ，、）ｎ−ＮＲ−
Ｃ（ＮＨ）Ｒ’　：＋ＩＲ−ｃＨ２−ｃＨ（ＯＨ）−（
ＣＨ２）ｎ−Ａｒ−（ＣＨ２）ｎ−＋ＮＲＲ１Ｒ２：こ
の場合ｎは、０と２０との間の整数であシ； Ｒ，Ｒ及びＲは、同じ或は異なるもの にすることができ、水素、１〜３０炭素原子をもつ線状
或は枝分れアルキル基、７〜３０炭素原子をもつフェニ
ル或はアルキルフェニル基を意味し： Ｒ３は、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ２）ｎ−＋Ｎ
ＲＲ１Ｒ２ｆ：意味し； Ｒは、−ＮＲ−Ｒを意味し； 意味し： Ａｒは、７〜３０炭素原子をもつフェニル、或はアルキ
ルフェニル基を意味しニ ー　Ｂは、下記を意味し、即ち −ＯＲ或はＲ１この場合Ｒ及びＲがＡ に対するのと同じ意味をもつもの； −Ｃは、下記を意味し、即ち −ＣＨ２０Ｈ：　−ＣＨ２０Ｒ；　Ｃ０ＯＨ；　−ＣＯ
ＯＲニーＣＨ２０−Ｒ’　；　−ｃｏ−ＮＲ−（ｃｏ２
）ｎ−ＮＲ−ｕ’　；この場合、Ｒ，Ｒ５＋ｎは、Ｒが
水素でありＲ１及びＲ２が水素でなくまた各カチオン化
窒素原子（即ち上記式で四価として示される）に対し薬
剤上許容される酸の１つのアニオンＸ１特にＸがＣＩ−
＊　Ｂｒ″″。
Ｉ−、Ｈ３Ｏ４−、ＣＨ３０ＳＯ３−、Ｎｏ３’−、Ｅ
ｔＯ８０３−を意味するのが存在する場合という条件で
、前述の意味をもっている。
多糖類は、各単量体単位に対する生ずるカチオン電荷密
度が２に等しいか或は２よシ大きいとの条件で、２つ或
はそれ以上の第四窒素原子をもつ単独の側鎖、或は同一
グルコシド核に対し固着される２つ或は３つの側鎖、或
は他の類似の組合せで得ることができるのが明瞭である
。
本発明の好ましい実施例では同じ側鎖で少なくとも２つ
の第四窒素原子がある。
本発明の化合物を得るため使用するのに好ましい多糖類
は、下記である。即ち 澱粉、セルロース、キト−サン、ト２ガサント、ガーゴ
ム、カラブミール及びタマリンド。
使用される出発多糖類は、それらの分子複離性を減少さ
せるためにもまた特にそれらの反応性を増加し、従って
側鎖の導入及びそれらのカチオン化を簡単にさせるため
にも前処理される。
出発多糖類の前処理は、その分子量を減少させる部分加
水分解、及び／又は、側鎖の導入に対するその後の反応
が不均質相で行なわれるとしても極めて反応性である非
結晶質形状の再沈殿をもつ適当な溶媒での可溶化から成
る。
そ□れらの出発多糖類が澱粉のように水溶性である湯呑
、前処理は、１０〜３０チ水酸化アルカリ、好ましくは
水酸化ナトリウム溶液でｉ〜３時間の間周囲温度で行な
われる。
もし出発多糖類がキト−サン或はセルロースのように水
に不溶性である場合、前処理は、ｏ、ｏｉ〜１０Ｍ蟻酸
、酢酸或は塩酸溶液で１０〜３０時間の間遠流しながら
行なわれる。
この前処理は、カルボキシルに対するグルコシド核の第
一アルコール基を酸化することを含むことができ、ポリ
ウレトン酸へのこの多糖類の転位を結果として生ずる。
側鎖及びそれらのカチオン化の続く導入は、前処理済多
糖類を溶解或は膨潤する有機溶媒で行なわれる。前処理
にも続く反応にも好ましい溶媒は、脂肪族アルコール類
、特に１〜４炭素原子をもつ脂肪族アルコール類：２〜
８炭素原子をもつ多価アルコール、特にエチレン及ヒジ
エチレングリコール及びグリセリン：脂肪族ケトン類、
特にアセトン；線状或は枝分れエーテル類、特にジオキ
サン；及び６〜１５炭素原子をもつ脂肪族及び芳香族炭
化水素類である。
前処理された多糖類のグルコシド核へ側鎖を導入する反
応は、側鎖として多糖類分子へ導入しようとする構造を
もつ脂肪族及び／又は芳香族アミン或はアミノ酸を好ま
しい反応物として使用して行なわれる。
多数の第四窒素原子は、等しい或は異なる窒素置換体類
及び反応性エポキシ基をもつ第四アンモニウム塩を使用
する反応によってそれらの側鎖へ導入される。
代表的に、前処理済多糖類は、少なくとも１時間攪拌し
ながら一定溶媒系で懸濁され、次いで遠心分離及び濾過
される。この操作は、前処理及び１つ或はそれ以上の側
鎖の導入で使用される溶媒が第四化合物化に使用される
溶媒とできるだけ完全に交換し終るまで反復される。あ
らゆる場合、この生成物の水含量は、５重量％以下であ
る。
出発多糖類及び／又は導入される側鎖に従って、そのカ
チオン化反応は、選択される溶媒系の懸濁液或は溶液で
行なわれる。通常使用される懸濁液は、代表的に１０係
を上回る固体金ｆ［ｆｔもっている。その反応時間は、
代表的に１と２０時間との間また反応温度は、５０と１
５０℃との間にある。
カチオン化剤に対する処理される多糖類のモル比は、１
：２から１＝６まで変化する。
反応時間、温度及びそル比のいろいろな組合わせを使用
して所望限界内の置換水準をもつ多数の生成物を得るこ
とができる。最終生成物を分離、精製及び回収するため
使用される多くの方法は、有機合成の通常の技術に従っ
た抽出、遠心分離及び／又は濾過、及び溶媒洗浄を含ん
でいる。
その側鎖導入及びカチオン化は、数個の側鎖を得るため
、或は１つ及び同−鎖へ挿入される複数の第四窒素原子
を隔置することによってグルコシド核へ既に結合される
側鎖を長くするため反復させることができる。
本発明の好ましい実施例では１つ及び同−鎖へ挿入され
る２個の第四窒素原子の間に少なくとも３個の炭素子の
距離がある。
第１例 リジンジヒドロクロリド１００ｇが塩化メチン７５００
コに懸濁され、次にこの懸濁液が０℃に対し冷却されて
いる。
次に塩化チオニル７０１１に添加しかつこの系が放置さ
れて３時間反応させる。対応する塩化アシル１０２．８
ｇを得る（収率９５％）；原素分析の示すところによれ
ば、Ｃ＝３０．１０チ、　　Ｉ（＝６．２０ヂ。
Ｎ＝１１．５０％　、　ＣＩ〒４４．５チである。
次いでＬ−リジンクロリドジヒドロクロリドは、キト−
サンで縮合されかつ下記のようにグリシジル−トリメチ
ル−アンモニウムクロリドと反応される。
Ｌ　−１７ジンクロリドジヒドロクロリドがメチルイソ
ブチルケトン５００−で懸濁されまた連続してキト−サ
ン７５．０．９を添加する。この混合物が５０℃に対し
３時間が熱され、キト−サン−Ｎ−アシル−リジンジヒ
ドロクロリド（収率５０チ）を得る。この生成物は、濾
過されかつメタノールで洗浄され、ＮＨ４ＯＨで中和さ
れかつ８０℃で１８　　゛時間グリシジルートリメチル
ーアンモニウム−クロリド２５０ｇによってイソゾロパ
ノールで処理される。生成物１４２．０ｇが１５チ溶液
として得られる（収率７５チ）。
第２例 ＭｅＣＨ２００ｍｌにポリガラクツロン酸１００＃ｅ懸
濁し、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）　ｉ　ｏ　ｏ
　ＩＩ及びヘキサメチレンジアミン３５０．１ニー添加
しかつこの混合物が還流下１６時間加熱される。
濾過によって、ポリガラクツロニツクアシドーヘキサメ
チレンジアミンモノ縮今生成物１２０．５１１を得る（
収率８０チ：Ｎ＝９チ）。
得られる固体は、再びメタノールで懸濁されかつグリシ
ジルトリメチル−アンモニウムクロＩＪ　）Ｉ２００、
ＯＩ！を添加し、またこの混合物が還流下１６、時間加
熱される。生成物は、Ｆ別されかつ少量のメタノールで
洗浄される。
収率　８０％ 原素分析　Ｃ−５１チ；Ｈ王９チ；Ｎ工９チ；Ｃ１社７
．５係カチオンヘッド２．Ｉ　Ｘ　１０−３ｍｅｑ　／
　ｇに対し等価。
第３例 キト−サン（脱アセチル化度８（１）１００ｇが３０　
ｗ／ｖ　％　ＮａＯＨ溶液２溶液２５ア１６時間窒素流
で５０℃へ加熱される。この懸濁液が濾過されかつその
生成物は、−７．５〜８．０まで１＝１メタノ一ル／水
混合物で洗浄される。
このようにして処理されるキト−サンは、イソプロパノ
ール３００ｄに懸濁されかつグリシジルメチルアンモニ
ウムクロリド（ＧＴＡＣ）　５　０　０　１１　１”　
添加する。この処理は、８０℃で６時間続けられる。
どの混合物は、冷却されかつ中和するまで口Ｃ２を添加
する。生成物３１０．５Ｉ！は、モル収率８５チで得ら
れる。（ＣＩ＝１４．６チ；Ｎ−６．０チ）。
第４例 キト−サン（遊離アミノ基５．９　ｍｅｑ／１１　）　
１　０　０　１がイソプロ／４’ノール０．５１に懸濁
されかつ４０％ホルマリン溶液１３０．０ｇ及び８０チ
ＨＣＯＯＨ溶液１　００Ｉ！で８０℃で８時間処理され
る。このよう・にしてジメチル化生成物８５．５ｇが得
られ（収率８５重量％）、闇によって特性づけられる。
次にこの生成物（９８．５１？）がＤＭＦ　（ジメチル
ホルムアミド）０．５Ａ！に懸濁されかつ周囲温度で１
６時間攪拌して放置され、その後その温度が８０℃に対
して昇温させかつグリシジルトリメチルアンモニウムク
ロリド２２５．９？添加しかつ混合物が８時間反応する
よう放置される。
生成物が冷却させられかつメタノールのＨＣ１溶液を添
加して、後に終結酸性を得る。次いで濾過されかつ生成
物が数回メタノールで洗浄される。
１９　５、５ｇ得られ；全収率８５％。
原素分析：　Ｃ＝４４．２％；Ｈ−７。３チ：Ｎ−５．
５チ：Ｃ１−１４．６チカチオンヘツド　４．Ｉ　Ｘ　
１０　　ｒｎ＊ｑ／Ｉに対し等価。
得られる生成物は、ＮＭＲ分析によって測定され。
たよりな構造式 ％式％ キト−サン（遊離アミノ基５．７ｍｅｑ／ｇ）　１００
．０　１が環境温度で攪拌しながら１６時間ジメチルホ
ルムアルデヒド０．５１に懸濁される。次に１−プロ゛
モー２．２′ージヒドロキシメチル−３−プロパ／　−
ル３４０．Ｏ＃及びトリブチルアミン１５０．０ｇを添
加する。
この混合物は、８０℃で２４時間反応するよう放置され
、その後メタノール０．５１添加して冷却され、濾過さ
れる。
固体１７０．０ＩＩが収率８０チで得られる。
次いでとの生成物（トリーヒドロオキシレーテド誘導体
）が気体ＨＣ１　５　％　’（含むイソフロパノール１
．Ｏ１で懸濁される。さらにグリシジルトリメチルアン
モニウムフロリド２７５．ＯＪＦが添加され、それから
１６時間８０℃に対して加熱する。水溶性生成物２９８
．８ｇが遊離塩基として計算されて全収率７０俤で得ら
れる。
原素分析：Ｃ＝４４．５チ；Ｈ−７．５チ：Ｎ−５．１
チ：Ｃ１＝　１０．０　％　　カチオン性ヘッド２．８
　Ｘ　１０−”ｒｎｓｑ／、！ｉ’に対応。
得られた生成物は、ＮＭＲ分析によって測定されたよう
に構造式 ％式％ □　本発明の生成物は、一連の薬剤試験で使用され、試
験の結果が以下示される表で要約される。比較するため
に欧州特許出願第０２１２１４５号で説明されるよりな
キト−サンから誘導されま念単量体単位肖り単独の第四
アンモニウム基をもつ生成物ＥＴ　１０２０　　と同じ
条件のもとに得られる結果をも示している。
下記の試験は、各種の生成物の“生体″の低コレステロ
ール血症効果を証明するため使用された。
即ち、 １）ねずみ及び家兎のコレステロール濃厚食餌により誘
発される低コレステロール血症に関する影響； ２）犬の脂汗酸の糞排泄に関する影響。
１）ねずみの低コレステロール血症を誘発するため、そ
れらの動物は、下記を含むＮａｔｈ　ａｎｄＣｏｉｌ　
（Ｊ、Ｎｕｔｒｉｔ、　６７　、２８９　、　１９５９
　）に従った食餌を与えた。即ち、 一説ビタミン化カゼイン　　　　　　２０％−ジーメチ
ニオン　　　　　　　０．４チーへゲステッド塩性混合
物　　　　　　４チーサツカは−ス　　　　　　　　４
９．１％−コレステロール　　　　　　　　　１チーコ
ール酸　　　　　　　　　　０．５係及びビタミンねず
みで低コレステロール血症を誘発させるためコレステロ
ールＩ１１／動物／日を胃の採針によって投与した。
平均重量２００ｇのＳｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ　
　ねずみ及び重量３ゆのＮｅｗ　Ｚｅａｌａｎｄ家兎を
それぞれ１０匹の群に分割して使用した。
すべての動物は、食餌によって低コレステロール血症に
した。第１群は、対照群として治療及び取り扱われなか
ったけれども、第２群は、３０日間試験中の各種生成物
０．５１７ゆで治療された。
３０日後すべての動物を殺しかつ頚動脈から集められた
血液は、全血漿コレステロールに対して試験された（　
Ｐｅａｒｓｏｎ　ａｎｄ　Ｃｏ１１．　Ｊ、Ｃｈｅｒｎ
　＋Ｅｎｄｏｃｒｉｎ　、　　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　
１２　＊　１２４５　＋　１９５２　）。
２）胆汁酸の糞排泄を評価するため４８匹の雄大約体重
８ｋｌ？を各４匹の１２群へ分割して使用した・すべて
の動物は箋標準食餌及び放尿（Ｓｔａｌｋｉｎｇ）で維
持され、１つの対照群を除きすべての群は、食餌に加え
て２５日間試験中の生成物の１つ２１１／ゆ日で投与さ
れた。
試験開始２６日後、代謝ケージで１２時間断食させた犬
の糞が胆汁酸に対し試験された（Ｇｒｕｎ：ｄｙａｎｄ
　Ｃａ１１．　、Ｊ、Ｌｉｐｉｄ　ｒｅｓ＋ｐ、　６　
＋　３９７　＋　１９６５　：Ｍａｋｉｔａ　　ａｎｄ
　　Ｃｏ１１．　　Ａｎｎ＊　　Ｂｉｏｃｈａｍ、　　
５　　＋　　５２３　　＋１９６３　；　Ｆｏｒｍａｎ
　ａｎｄ　Ｃａ１ｌ−＋　Ｃｌ１ｎ、　Ｃｈｅｒｎ、　
１１４．３４８．１９６９　）。
第１及び第２表は、食餌によシ低コレステロール血症に
されかつ指示された各種の生成物で治療されたねずみ及
び家兎で得られた結果を要約する。
第３表は、各種の生成物２ｇ／ｋｇ日で治療された犬か
らの胆汁酸排泄を示す。
ＥＴＡ−第１例で得られる生成物 ＥＴＢ−第２例で得られる生成物 ＥＴＣ＝第３例で得られる生成物 ＥＴＤ　＝第４例で得られる生成物 ＥＴＥ　＝第５例で得られる生成物 第　　１　　表 ３０日間Ｎａｔｈ食餌（Ｎａｔｈ　ａｎｄ　Ｃｏ１１．
　Ｊ、Ｎｕｔｒｉｔ。
６７．２８９．１９５９　）をさせられかつ各種の生成
物で治療されるねずみの全漿液性コレステロール対照Ｅ
Ｔ１０２０ＥＴＡ　　ＥＴＢ　　ＥＴＣＥＴＤ　　ＥＴ
Ｅねづ与の数　　１０　　１０　　１０　　１０　　１
０　　１０　　１０ダ％　　　３２８１２１　９４　９
８　８３　８６　７９３７．４１２．６１０．１　９．
４　７．５　８．９　７．１第　　２　　表 ３０日間コレステロール濃厚食餌させられかつ各種の生
成物で治療される家兎の全漿液性コレステロール 対照ＥＴ１０２０ＥＴＡ　　ＥＴＢ　　ＥＴＣＥＴＤ　
　ＥＴＥうさき゛の数　　　１０　　　１０　　　１０
　　　１０　　　１０　　　１０　　　１０８１．４２
６．９２１．６２４．７１８．２１５．６１７．８第　
　３　　表 ２５日間各種生成物で治療される犬の糞の胆汁酸排泄 対照ＥＴ　１０２０　ＥＴＡ　　ＥＴＢ　　ＥＴＣＥＴ
Ｄ　　ＥＴＥ犬の数　　　　４４４４４４４ ｒｎｅｇ／ｆ）（糞）　８４６２６８０２８９０２９４
０３０８５３０４０３０７０６５．２２４４．８２６０
．２２４０．６２６５．９２８０．５２４８１にれらの
表から本発明のカチオン化多糖類誘導体類が、低コレス
テロール血症性食餌をさせられたねずみも家兎も単量体
単位当シ２つ以下のカチオン電荷をもつ同様な化合物の
低コレステロール血症活性を上回る低コレステロール血
症活性を示すことが明らかである。
犬の糞排泄の結果は、胆汁酸での本発明の生成物の結合
活性を確認させる。これに関して、これらの生成物を投
与することは、糞で排泄される胆汁酸の量の大きい増加
をもたらし、この量が単量体単位当シ２つ以下のカチオ
ン電荷をもつ類似の化合物で得られる量よりもはるかに
高くなっている。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、窒素或は酸素原子、或はアミド基によってグルコシ
    ド核へ結合される１ないし３個の側鎖をもち、上記側鎖
    の各々が多数の第四窒素原子をもっており、従って各単
    量体単位が２より大きいか或は２に等しいカチオンの電
    荷密度をもつようにされる、多糖類構造を有する低コレ
    ステロール血症活性をもつ植物起源の天然多糖類のカチ
    オン化誘導体。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、−ｍは、５０と５０００との間の整数であり； −Ａは、下記を意味する。即ち −＾＋ＮＲＲ＾１Ｒ＾２；−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ＾３；−Ｎ
    Ｒ−Ｒ＾３；−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ＾４）−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎ−Ｒ＾４；−ＮＲ−Ｒ＾５； −ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ＾４）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ
    Ｒ−Ｃ（ＮＨ）Ｒ＾４；−ＮＲ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ
    ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａｒ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−＾＋
    ＲＲ＾１Ｒ＾２；この場合には、０と２０との間の整数
    で あり； Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同じ或は異なるものにするこ
    とができ、水素、１〜３０炭素原 子をもつ線状或は枝分れアルキル基、７ 〜３０炭素原子をもつフェニル或はアル キルフェニル基を意味し； Ｒ＾３は、−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−＾＋ＮＲＲ＾１Ｒ＾２を意味し； Ｒ＾４は、−ＮＲ−Ｒ＾３を意味し； Ｒ＾５は、▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し； Ａｒは、７〜３０炭素原子をもつフェニル 或はアルキルフェニル基を意味する； Ｂは、下記を意味し、即ち、 −ＯＲ或はＲ＾３、この場合Ｒ及びＲ＾３はＡに対する
    と同じ意味をもち； Ｃは、下記を意味し、即ち −ＣＨ＿２ＯＨ；−ＣＨ＿２ＯＲ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯ
    ＯＲ；−ＣＨ＿２Ｏ−Ｒ＾３；−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎ−ＮＲ−Ｒ＾３；この場合Ｒ、Ｒ＾３、ｎは、
    Ｒが水素であり、Ｒ＾１及びＲ＾２が水素でなくかつ各
    カチオン化窒素原子（即ち上記式で四価として示 される）に対し薬剤上許容される酸の１ つのアニオンＸ、特にＸがＣｌ＾−、Ｂｒ＾−、Ｉ＾−
    、ＨＳＯ＿４＾−、ＣＨ＿３ＯＳＯ＿３＾−、ＮＯ＿３
    ＾−、ＥｔＯＳＯ＿３＾−を意味するのが存在する場合
    という条件 で前述の意味をもっている。 ３、カチオン化される天然多糖類がトラガサント、カラ
    ブミール、セルロース、澱粉及びキト−サンから成る群
    から選択されることを特徴とする請求項１或は２記載の
    植物起源の天然多糖類のカチオン化誘導体。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、−ｍは、５０と５０００との間の整数である； −Ａは、下記を意味する。即ち、 −＾＋ＮＲＲ＾１Ｒ＾２；−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ＾３；−Ｎ
    Ｒ−Ｒ＾３；−ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ＾４）−（ＣＨ＿
    ２）＿ｎ−Ｒ＾４；−ＮＲ−Ｒ＾５； −ＮＲ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ＾４）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｎ
    Ｒ−Ｃ（ＮＨ）Ｒ＾４−ＮＲ−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）
    −（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ａｒ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−＾＋Ｎ
    ＲＲ＾１Ｒ＾２この場合ｎは、０と２０との間の整数で あり； Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２は、同じ或は異なることもでき、
    水素、１〜３０炭素原子をもつ 線状或は枝分れアルキル基、７〜３０炭 素原子をもつフェニル或はアルキルフェ ニル基であり； Ｒ＾３は、−ＣＨ＿２−ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ＿２）＿
    ｎ−＾＋ＮＲＲ＾１Ｒ＾２を意味し； Ｒ＾４は、−ＮＲ−Ｒ＾３を意味し； Ｒ＾５は、▲数式、化学式、表等があります▼ を意味し； Ａｒは、７〜３０炭素原子をもつフェニル、或はアルキ
    ルフェニル基を意味し； −Ｂは、下記を意味し、即ち −ＯＲ或はＲ＾３であってこの場合Ｒ及び Ｒ＾３がＡに対すると同じ意味をもち； −Ｃは、下記を意味し、即ち −ＣＨ＿２ＯＨ；−ＣＨ＿２ＯＲ；−ＣＯＯＨ；ＣＯＯ
    Ｒ；−ＣＨ＿２Ｏ−Ｒ＾３；−ＣＯ−ＮＲ−（ＣＨ＿２
    ）＿ｎ−ＮＲ−Ｒ＾３；ここにＲ、Ｒ＾３、ｎは、Ｒが
    水素であり Ｒ＾１及びＲ＾２が水素でなくかつ各カチオン化窒素原
    子（即ち前記式で四価として示 される）に対し薬剤上許容可能酸の１つ のアニオンＸ、特にＸがＣｌ＾−＾１、Ｂｒ＾−＾１、
    Ｉ＾−＾１、ＨＳＯ＿４＾−＾１、ＣＨ＿３ＯＳＯ＿３
    ＾−、ＮＯ＿３＾−、ＥｔＯＳＯ＿３＾−を意味すると
    いう条件で前述と同じ意味 をもつ）をもつ植物起源の天然多糖類の カチオン化誘導体の製造方法において、 ａ）上記天然多糖類が水に不溶性の場合酸性溶液で前処
    理されるか、或は水溶性の場合水酸化アルカリで前処理
    され； ｂ）この前処理された多糖類が水或は有機溶媒で溶解さ
    れかつこの溶液から無定形形成で再沈澱され； ｃ）沈澱された多糖類が有機溶媒で懸濁或は溶解されか
    つ脂肪族及び／又は芳香族アミン及び／又は側鎖として
    多糖類分子へ導入させようとする構造をもつアミノ酸で
    処理され； ｄ）この多糖類側鎖或は鎖が等しい或は異なる窒素置換
    体をもち及び反応性エポキシ基をもつ第四アンモニウム
    塩、或はこれと別に対応するハロヒドリンとの反応によ
    ってカチオン化される上記諸段階からなることを特徴と
    する方法。 ５、上記前処理が０．１〜１０Ｍ塩酸、蟻酸或は酢酸で
    環流下１０〜３０時間の間行なわれることを特徴とする
    請求項４記載の方法。 ６、上記前処理が環境温度で１〜３時間濃度１０〜３０
    重量％をもつ水酸化アルカリ、好ましくは水酸化ナトリ
    ウムで行なわれることを特徴とする請求項４記載の方法
    。 ７、上記前処理された多糖類を溶解及び再沈澱及び分子
    の中へ複数の側鎖を導入するのに含まれる次の反応及び
    側鎖のカチオン化に対する有機溶媒が１〜４炭素原子を
    もつ脂肪族アルコール、即ち１〜８炭素原子をもつ多価
    アルコール；脂肪族ケトン；及び線状及び環状エーテル
    から成る群から選択されることを特徴とする請求項４記
    載の方法。 ８、多糖類のグルコシド核対カチオン化剤のモル比が１
    ：２と１：６との間にあることを特徴とする請求項４記
    載の方法。 ９、上記段階ｃ）及びｄ）が鎖へ挿入される第四窒素原
    子を少なくとも３つの炭素原子だけ隔置させることによ
    って多糖類のグルコシド核へ既に結合される側鎖を長く
    させるように反復させることを特徴とする請求項４記載
    の方法。
JP63209604A 1987-11-20 1988-08-25 低コレステロール血症活性をもつカチオン化多糖類誘導体 Pending JPH01156301A (ja)

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