JPH085897B2 - ３−プロペニルセフェム誘導体 - Google Patents

３−プロペニルセフェム誘導体

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JPH085897B2
JPH085897B2 JP62278326A JP27832687A JPH085897B2 JP H085897 B2 JPH085897 B2 JP H085897B2 JP 62278326 A JP62278326 A JP 62278326A JP 27832687 A JP27832687 A JP 27832687A JP H085897 B2 JPH085897 B2 JP H085897B2
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康信 甲斐
隆晴 中村
功 杉山
善正 町田
恭輔 紀藤
鎌政 勝
博 山内
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    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規なセフェム誘導体に
関するものである。
従来，特開昭59-172493号公報および特開昭61-5094号
公報において,3位にアンモニオプロペニル基を有するセ
フェム誘導体が知られている。
本発明者等は,3位にアンモニオプロペニル基,7位の側
鎖の部分にフッ素置換低級アルコキシイミノ基を有する
セフェム誘導体が優れた抗菌力を有することを見い出
し，本発明を完成したものである。
したがって本発明の目的は，抗菌剤として有用な新規
化合物，その製造方法およびそれからなる抗菌剤を提供
することにある。
〔発明の構成〕
本発明は一般式： 〔式中，R1はフッ素置換低級アルキル基,Aは環状また
は非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プロペ
ニルセフェム誘導体およびその非毒性塩である。
一般式（Ｉ）のR1のフッ素置換低級アルキル基として
は，フルオロメチル，ジフルオロメチル,2−フルオロエ
チル,2,2−ジフルオロエチル,2,2,2−トリフルオロエチ
ル,1−フルオロエチル,2−フルオロプロピル,1−（フル
オロメチル）−２−フルオロエチル,3−フルオロプロピ
ルなどがあげられ，特にフルオロメチルが好ましい。
一般式（Ｉ）のＡの非環状アンモニオ基の例として
は，次に示す基をあげることができる。
〔式中，R2，R3およびR4は同一または異なり，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ置換低級アルキル基，カルバモイ
ル置換低級アルキル基，シアノ置換低級アルキル基，ア
ミノ基，低級アルキルカルボニルアミノ置換低級アルキ
ル基，アミノスルホニルアミノカルボニル置換低級アル
キル基，低級アルキルスルホニルアミノカルボニル置換
低級アルキル基，低級アルキルアミノカルボニル置換低
級アルキル基，ヒドロキシおよびカルバモイル置換低級
アルキル基，ヒドロキシおよびヒドロキシ低級アルキル
アミノカルボニル置換低級アルキル基，低級アルキルオ
キシアミノカルボニル置換低級アルキル基，ヒドロキシ
アミノカルボニル置換低級アルキル基，カルバモイル低
級アルキルアミノカルボニル置換低級アルキル基，ヒド
ロキシ低級アルキルアミノカルボニル置換低級アルキル
基，（カルボキシレート低級アルキルジ低級アルキルア
ンモニオ）置換低級アルキル基，低級アルキルアミノ置
換低級アルキル基，ジ低級アルキルアミノおよびヒドロ
キシ置換低級アルキル基，ウレイド基，ヒドロキシ基，
カルボキシ置換低級アルキル基，低級アルキルオキシ置
換低級アルキル基，ジ低級アルキルアミノカルボニル置
換低級アルキル基，ジカルバモイル置換低級アルキル
基，ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル
置換低級アルキル基，ジヒドロキシ置換低級アルキル
基，トリヒドロキシ置換低級アルキル基，ビス（ヒドロ
キシ低級アルキル）アミノ置換低級アルキル基，アミノ
置換低級アルキル基，オキソ置換低級アルキル基，ジ低
級アルキルアミノ置換低級アルキル基,5員複素環置換低
級アルキル基（５員複素環としてはピラゾリル，イミダ
ゾリル，オキサジアゾリルまたはテトラゾリルなどがあ
げられる）から選択される基を示す〕，また一般式
（Ｉ）のＡの環状アンモニオ基の例としては次に示す基
をあげることができる。
〔式中，R5は低級アルキル基，カルバモイル置換低級
アルキル基，アミノ置換低級アルキル基，ヒドロキシ置
換低級アルキル基，カルボキシ置換低級アルキル基，シ
アノ置換低級アルキル基，ジヒドロキシ置換低級アルキ
ル基，ウレイド置換低級アルキル基から選ばれる基を示
し，該環状アンモニオ基は，さらにその環上にヒドロキ
シ置換低級アルキル基，ヒドロキシ基，ホルミル基，ス
ルホン酸基，カルボキシ置換低級アルキル基，カルバモ
イル基，スルファモイル基，カルボキシル基，ヒドロキ
シイミノ置換低級アルキル基，イミノ置換低級アルキル
基，ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル
基，ヒドロキシ低級アルキルアミノカルボニル基，アミ
ノ基，モルホリノカルボニル基，カルボキシ低級アルキ
ルオキシ置換低級アルキル基，カルボキシ低級アルキル
チオ基，スルフォ置換低級アルキル基，低級アルキル基
から選ばれる置換基を有していてもよい〕。
また，一般式（Ｉ）のＡ（R2〜R5）の定義における低
級アルキル基としては，メチル，エチル,n−プロピル,i
−プロピル,n−ブチル,i−ブチル,sec−ブチル,t−ブチ
ルなどの炭素数１〜４のアルキル基が含まれる。
一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては，医薬上許
容される塩類，例えばナトリウム塩，カリウム塩などの
アルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモ
ニウム塩，ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カル
シウム塩，マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；
塩酸塩，臭化水素酸塩，沃化水素酸塩，硫酸塩，炭酸
塩，重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩，マレイン酸塩，
乳酸塩，酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスル
ホン酸塩，ヒドロキシメタンスルホン酸塩，ヒドロキシ
エタンスルホン酸塩，タウリン塩，ベンゼンスルホン酸
塩，トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；ア
ルギニン塩，リジン塩，セリン塩，アスパラギン酸塩，
グルタミン酸塩，グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメ
チルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロ
カイン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩,N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチルグルカ
ミン塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミン
塩，トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フェ
ネチルベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられ
る。
一般式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に
関し， シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが，抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。
本発明化合物は次に示す方法により製造することがで
きる。
一般式： 〔式中，R1はフッ素置換低級アルキル基,Xはハロゲン
原子を示す〕で表わされる化合物，そのアミノ基および
またはカルボキシル基が保護基で保護された化合物，ま
たはそれらの化合物の塩に式： Ａ′ （III） 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わさ
れる化合物，その官能基が保護基で保護された化合物，
またはこれらの化合物の塩を反応させ，必要により保護
基を脱離して前記一般式（Ｉ）の化合物またはその非毒
性塩を得ることができる。
上記一般式（II）のＸのハロゲン原子としては，沃素
原子，臭素原子，塩素原子があげられる。
上記反応は反応温度−10℃〜60℃，好ましくは０℃〜
40℃で行うことができる。また，反応溶媒としては，無
水の有機溶媒が望ましい。この使用することができる有
機溶媒としては，アセトニトリル，プロピオニトリル等
の低級アルキルニトリル；クロルメタン，ジクロルメタ
ン，クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル；テト
ラヒドロフラン，ジオキサン，エチルエーテル等のエー
テル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸エチル
等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン等の炭
化水素；メタノール，エタノールなどのアルコール；ジ
メチルスルホキシド等のスルホキシドあるいはこれらの
混合溶媒があげられる。
保護基の脱離は，使用した保護基の種類に応じ，加水
分解，還元など常法により行うことができる。
一般式（II）および（III）の化合物の塩，保護基と
しては，上記反応を妨げないものであれば，通常用いら
れるものを使用することができる。
例えば，アミノ基の保護基としてはホルミル基，アセ
チル基，クロルアセチル基，ジクロルアセチル基、フェ
ニルアセチル基，チエニルアセチル基,t−ブトキシカル
ボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，トリチル基,p
−メトキシベンジル基，ジフェニルメチル基，ベンジリ
デン基,p−ニトロベンジリデン基,m−クロルベンジリデ
ン基など；カルボキシル基の保護基としては,p−メトキ
シベンジル基,p−ニトロベンジル基,t−ブチル基，メチ
ル基,2,2,2−トリクロロエチル基，ジフェニルメチル
基，ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。ま
た,N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド,N−メチ
ル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアトアミ
ド,N−（トリメチルシリル）アセトアミドなどのシリル
化剤を使用すれば，アミノ基およびカルボキシル基を同
時に保護できるので便利である。
一般式（II）および（III）の化合物の塩としては，
例えばナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，
カルシウム塩，マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩；トリエチルアンモニウム塩，ベタ
イン塩等の４級アンモニウム塩；塩酸塩，臭化水素酸
塩，硫酸塩，炭酸塩，沃化水素酸塩，重炭酸塩等の無機
酸塩；酢酸塩，トリフルオロ酢酸塩，マレイン酸塩，乳
酸塩，酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン
酸塩，ヒドロキシメタンスルホン酸塩，ヒドロキシエタ
ンスルホン酸塩，タウリン塩，ベンゼンスルホン酸塩，
トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチ
ルアミン塩，トリエチルアミン塩，ピリジン塩，プロカ
イン塩，ピコリン塩，ジシクロヘキシルアミン塩,N,N′
−ジベンジルエチレンジアミン塩,N−メチルグルカミン
塩，ジエタノールアミン塩，トリエタノールアミン塩，
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩，フェネチ
ルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギニン塩，アス
パラギン酸塩，リジン塩，グルタミン酸塩，セリン塩，
グリシン塩等のアミノ酸塩などの塩の中より適宜選択す
ることができる。
本発明化合物は，グラム陰性菌およびグラム陽性菌に
対し，強い抗菌力を有し，抗菌剤として有用である。
本発明化合物を注射剤として使用する際には，通常１
日100mg〜10gを１〜４回にわけて静脈内または筋肉内に
投与することができる。なお，その投与量は年齢，症状
により増減される。
注射剤は常法により製造することができる。例えば，
本発明化合物を，必要により等張化剤，溶解補助剤等の
存在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。
また，粉末状態でバイアル等に充填し，用時溶解型の注
射剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用
蒸留水，生理食塩水，ブドウ糖注射液，アミノ酸輸液等
に溶解して用いられる。
次に実験例および実施例を示し，本発明をさらに詳し
く説明する。
実験例１（原料化合物の合成） エチル ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオリロメトキシ
イミノアセテート エチル ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ
アセテート60.4gをジメチルスルホキシド210mlに溶解
し，氷冷下，炭酸カリウム96.48gを加えて10分間撹拌し
た。ついで，ブロモフルオロメタン19gを加えて，室温
下,3時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１を加え，水
ついで飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。溶媒を留去し，残渣にエタノール120ml
を加えた。析出した結晶を濾取し，エタノールで洗浄し
て目的物58.2gを得た。
実験例２（原料化合物の合成） ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 水酸化ナトリウム2.04g,エタノール146mlおよび水29m
lの混液に実験例１の化合物17.87gを加え，還流下,20分
間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，酢酸エチル200mlお
よび1N塩酸77mlを加えた。酢酸エチル層を分取し，飽和
食塩水で洗浄後，無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。溶媒を留去し，結晶を得た。この結晶に石油エーテ
ルを加えて粉砕し，濾取して目的物16.55gを得た。
実験例３（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−フロオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド348μｌおよびテトラヒドロフ
ラン4.1mlを−10℃に冷却し，オキシ塩化リン418μｌを
加え，氷冷下,90分間撹拌した。この溶液に，実験例２
の化合物1.73gのテトラヒドロフラン5.5ml溶液を−10℃
に冷却して加え，氷冷下,90分間撹拌した。反応液を−2
0℃に冷却し，これにｐ−メトキシベンジル ７β−ア
ミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩1.
78g,N−（トリメチルシリル）アセトアミド2.95g,酢酸
エチル18mlおよびテトラヒドロフラン5.5mlの混液を加
え，−10℃にて１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル10
0mlを加え，水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和
食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸マグネシウムを加え
て乾燥した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製して，目的物2.65g得た。
実験例４（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実験例３の化合物10.11gをアセトン212mlに溶解し，
氷冷下，ヨウ化ナトリウム9.03gを加えて15分間，つい
で室温下で90分間撹拌した。溶媒を留去し，残渣を酢酸
エチル500mlで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネ
シウムを加えて乾燥した。これを減圧濃縮し,n−ヘキサ
ンを加えた。生じた沈澱を濾取し，目的物10.92gを得
た。
実験例５（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実験例３と同様にして,2−（５−トリチルアミノ−1,
2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ジフ
ルオロメトキシイミノ酢酸2.00gとｐ−メトキシベンジ
ル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プ
ロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート塩酸塩1.795gを反応させて目的物3.17gを得た。
実験例６（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４と同様にして，実験例５の化合物3.00gとヨ
ウ化ナトリウム2.62gを反応させて目的物2.92gを得た。
実験例７（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−（2,2,2−トリフルオロエチル）オキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート ジメチルホルムアミド0.247mlおよびテトラヒドロフ
ラン3mlの混液を−10℃に冷却し，オキシ塩化リン0.297
mlを加え，氷冷下,40分間撹拌した。この溶液に,2−
（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚ）−２−（2,2,2−トリフルオロエチル）
オキシイミノ酢酸1.36gのテトラヒドロフラン4ml溶液を
加え，さらに同温にて１時間撹拌した。ｐ−メトキシベ
ンジル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート塩酸塩1.145g,N−（トリメチルシリル）アセト
アミド2.09gおよび酢酸エチル10mlの混液に，前記の反
応液を−20℃に冷却して加え,1時間撹拌しつつ０℃まで
昇温させた。反応液に酢酸エチルを加えた後，水洗し，
無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
し，目的物1.43gを得た。
実施例１ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物550mgを酢酸エチル（20ml）とエチ
ルエーテル（10ml）の混液に溶解し，エチルメチルアミ
ノアセトアミド117mgを加えて，室温下,4時間30分間撹
拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加えて生じた
沈澱を濾取，乾燥して黄かっ色粉末400mgを得た。
これをトリフルオロ酢酸（4.5ml）−アニソール（4m
l）の混液中で，氷冷下,1時間撹拌後，エチルエーテル
を加えた。生じた沈澱を濾取しエチルエーテルで洗浄し
た。この沈澱を水5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムにてpH
5.5〜6.5に調整した。不溶物を濾去し，濾液を逆相シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物49
mgを得た。
実施例２ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔１−（２−ヒドロキ
シエチル）−４−カルバモイル−１−ピペリジニオ〕−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート 実験例４の化合物700mgをジメチルホルムアミド3mlに
溶解し,1−（２−ヒドロキシエチル）イソニペコタミド
194mgのジメチルホルムアミド0.5ml溶液を加え，一夜撹
拌した。反応液をエチルエーテル120ml中に加え，生じ
た沈澱を濾取して黄色粉末680mgを加えた。
この粉末にアニソール4.5mlを加え，氷冷撹拌下，ト
リフロロ酢酸5.3mlを30分間かけて滴下し，滴下終了後
さらに１時間30分撹拌した。反応液にイソプロピルエー
テル50mlを加え，析出する沈澱を濾取した。これを水30
mlに懸濁し，酢酸ナトリウムでpH7.0に調整した。生じ
た不溶物を濾去し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して，標題化合物について下記の
２種類の異性体を得た。
異性体（２−１） 21mg 異性体（２−２） 20mg 上記異性体の1:1の混合物50mg 実施例３ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1S−カルバモイル
エチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（３−１） ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−カルバモイ
ルエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート（３−
２） 実験例４の化合物600mgを酢酸エチル（20ml）とエチ
ルエーテル（10ml）の混液に溶解し,2−ジメチルアミノ
プロピルアミド150mgを加えて室温で３時間撹拌した。
反応液にイソプロピルエーテルを加えて生じた沈澱を濾
取し，乾燥してから黄かっ色粉末550mgを得た。
この粉末をトリフルオロ酢酸（5.5ml）アニソール（5
ml）の混液中で，氷冷下,1時間撹拌後，エチルエーテル
を加えた。生じた沈澱を濾取し，エチルエーテルで洗浄
した。この沈澱を水5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムにてp
H5.5〜6.5に調整した。不溶物を濾去し，濾液を逆相シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的とす
る（３−１）を8mg,（３−２）を7mg,（３−１）と（３
−２）の混合物（1:1）を4mg得た。
実施例４ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（２−ヒドロキシプ
ロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物550mgを酢酸エチル（20ml）とエチ
ルエーテル（10ml）の混液に溶解し,3−ジメチルアミノ
−２−プロパノール0.124mlを加えて，室温で１時間30
分撹拌した。反応液にイソプロパノールを加えて，生じ
た沈澱を濾取し，乾燥し黄かっ色粉末530mgを得た。
この粉末をトリフルオロ酢酸（5.5ml）とアニソール
（5ml）の混液中で，氷冷下,1時間撹拌後エチルエーテ
ルを加えた。生じた沈澱を濾取し，エチルエーテルで洗
浄した。沈澱を水5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムにてpH
5.5〜6.5に調整した。不溶物を濾去し，濾液を逆相シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物70
mgを得た。
実施例５ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−カルバモイル
−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート 実験例４の化合物1.00gをジメチルホルムアミド2mlに
溶解した。N,N−ジメチル−Ｄ−セリンアミドトリフル
オロ酢酸塩590mgをメタノール5mlに溶解し,1N−水酸化
ナトリウム水溶液2.4mlを加えた後，溶媒を減圧留去
し，アセトニトリル2mlで抽出してN,N−ジメチル−Ｄ−
セリンアミド溶液を調製した。このN,N−ジメチル−Ｄ
−セリンアミド溶液を，氷冷下，前記実験例４の化合物
のジメチルホルムアミド溶液に加え,30分間撹拌した。
反応液をエチルエーテル中に加え，生じた沈澱を濾取し
て黄色粉末1.1gを得た。
この粉末にアニソール8mlを加え，氷冷撹拌下，トリ
フルオロ酢酸9mlを30分間かけて滴下し，続いて１時間3
0分撹拌した。反応液にエチルエーテルを加えて生じた
沈澱を濾取した。この沈澱を水10mlに懸濁し，酢酸ナト
リウムでpH7に調整した。不溶物を濾去し，濾液を逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的
物30mgを得た。
実施例６ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（4R−ヒドロキシ−2R
−ヒドロキシメチル−１−メチル−１−ピロリジニオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実験例４の化合物700mgをアセトン4mlに溶解し,N−メ
チル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリノール89mgの
アセトン2ml溶液を加えて一夜撹拌した。反応液をエチ
ルエーテル100ml中に加え，生じた沈澱を濾取して黄色
粉末700mgを得た。
この粉末にアニソール4.5mlを加え，氷冷撹拌下，ト
リフルオロ酢酸5.3mlを30分間かけて滴下し，さらに１
時間30分撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル50ml
を加え，生じた沈澱を濾取した。この沈澱を水30mlに懸
濁し，酢酸ナトリウムでpH7に調整した。不溶物を濾去
し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して下記の２種類の異性体（ピロリジンの窒素原
子に関するもの）を得た。
異性体（６−１） 27mg 異性体（６−２） 100mg 実施例７ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔4R−ヒドロキシ−１
−（２−ヒドロキシエチル）−2S−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物2.0gを（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１
−（２−ヒドロキシエチル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシ
メチルピロリジン450mgを含むジメチルホルムアミド5ml
溶液に加え，一夜撹拌した。反応液を酢酸エチル中に加
え，生じた沈澱を濾取して黄色粉末1.65gを得た。
この粉末にアニソール10mlを加え，氷冷撹拌下，トリ
フルオロ酢酸11.7mlを30分間かけて滴下し，さらに１時
間30分撹拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加
え，生じた沈澱を濾取した。この沈澱を水4.5mlに懸濁
し，酢酸ナトリウムでpH7に調整した。不溶物を濾去
し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して，表題化合物の２種類の異性体（ピロリジン
の窒素原子に関するもの）を得た。
異性体（７−１） 96mg 異性体（７−２） 207mg 実施例８ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（4R−ヒドロキシ−2S
−ヒドロキシメチル−１−メチル−１−ピロリジニオ）
−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実験例４の化合物700mgをアセトン4mlに溶解し,N−メ
チル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリノール89
mgのアセトン2ml溶液を加え，一夜撹拌した。反応液を
エチルエーテル100ml中に加え，生じた沈澱を濾取して
黄色粉末700mgを得た。
この粉末にアニソール4.5mlを加え，氷冷撹拌下，ト
リフルオロ酢酸5.3mlを30分間かけて滴下し，さらに１
時間30分撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル50ml
を加え，生じた沈澱を濾取した。これを水30mlに懸濁
し，酢酸ナトリウムでpH7に調整した。不溶物を濾去
し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して目的物92mgを得た。
実施例９ ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−カルバモイルメ
チル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実験例４の化合物1.0gをジメチルホルムアミド4mlに
溶解し,N−カルバモイルメチル−３−ヒドロキシピロリ
ジン186mgのジメチルホルムアミド2ml溶液を加え，一夜
撹拌した。反応液をエチルエーテル200ml中に加え，生
じた沈澱を濾取して黄色粉末970mgを得た。
この粉末にアニソール9.0mlを加え，氷冷撹拌下，ト
リフルオロ酢酸10.6mlを30分間かけて滴下し，さらに１
時間30分撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル80ml
を加え，生じた沈澱を濾取した。これに水50mlに懸濁
し，酢酸ナトリウムでpH7に調製した。不溶物を濾去
し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して標題化合物の各種異性体（ピロリジンの窒素
原子および３位の炭素原子に関するもので，高速液体ク
ロマトグラフィー上４種類存在）を得た。
異性体 （９−１） 71mg （２種混合物） 異性体 （９−２） 70mg （単一物） 異性体 （９−３） 54mg （単一物） 実施例10 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−４−ス
ルホ−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート ４−メチルピペラジノスルホン酸硫酸塩718mg,N−メ
チル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトア
ミド2mlおよびジメチルホルムアミド6mlの混液中に実験
例４の化合物2.0gを加え，一夜撹拌した。反応液にメタ
ノール2mlを加え，不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチ
ル50mlとエチルエーテル50mlの混液中に加え，生じた沈
澱を濾取して黄色粉末1.79gを得た。
この粉末にアニソール10.9mlを加え，氷冷撹拌下，ト
リフルオロ酢酸12.7mlを30分間かけて滴下し，さらに１
時間30分撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル100m
lを加え，生じた沈澱を濾取した。これを水4.5mlに懸濁
し，酢酸ナトリウムでpH7に調整した。不溶物を濾去
し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製して目的物50mgを得た。
実施例11 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−カルバモイルメ
チル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実験例４の化合物1.0gをアセトン9mlに溶解し,N−カ
ルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン206mgを加え一
夜撹拌した。反応液をエチルエーテルとイソプロピルエ
ーテルの混液（2:1）100ml中に加え，生じた沈澱を濾取
して黄色粉末1.0gを得た。
この粉末にアニソール9.0mlを加え，氷冷撹拌下，ト
リフルオロ酢酸10.6mlを30分間かけて滴下し，さらに１
時間30分撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル80ml
を加え，生じた沈澱を濾取した。これを水50mlに懸濁
し，酢酸ナトリウムでpH7.0に調整した。不溶物を濾去
し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
て精製し，目的物166mgを得た。
実施例12 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５−アザ−１−メチ
ル−2,8−ジオキサビシクロ〔3,3,1〕ノナン−５−イ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート 実験例４の化合物をジメチルホルムアミド10mlに溶解
し，室温下,5−アザ−１−メチル−2,8−ジオキサビシ
クロ〔3,3,1〕ノナン800mgを加えて20分間撹拌した。反
応液に酢酸エチル25mlを加えて希釈し，これをエチルエ
ーテル中に滴下して，かっ色沈澱3.85gを得た。
この沈澱をアニソール23mlに溶解し，氷冷下，トリフ
ルオロ酢酸26mlを加え，同温にて30分間撹拌した。反応
液にエチルエーテルを加え，生じた沈澱を濾取した。こ
の沈澱を水40mlに懸濁し，酢酸ナトリウムにpH7.0に調
整した。不溶物を濾去し，濾液を逆相シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し，目的物408mgを得た。
実施例１〜12と同様にして次の実施例13〜113の化合
物を製造した。
Ａのアンモニオ基の部分に起因して複数の異性体が生
成する場合があるが，これを分離した場合には，異性体
別に収量を示した。
また，次の略号を用いた。
Boc :t−ブトキシカルボニル基t Bu :t−ブチル基 BH ：ベンツヒドリル基 Tr ：トリチル基 実施例114 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−ジフルオロメトキシイミノア
セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（ジメチルカルバモ
イルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例６の化合物500mgを酢酸エチル10mlとエチルエ
ーテル10mlの混液に溶解し，ジメチルグリシンアミド16
0mgを加えて，室温下,30分間撹拌した。反応液にイソプ
ロピルエーテルを加え，生じた沈澱を濾取，乾燥し黄か
っ色粉末400mgを得た。
この粉末をトルフルオロ酢酸5mlとアニソール4.5mlの
混液中で，氷冷下,1時間撹拌した。反応液にエチルエー
テルを加え，生じた沈澱を濾取してエチルエーテルで洗
浄した。この沈澱を水5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムでp
H5.5〜6.5に調整した。不溶物を濾去し，濾液を逆相シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物
55mgを得た。
実施例114と同様にして次の実施例115〜117の化合物
を製造した。
実施例118 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイルメチル
ジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgをメタノール3mlとジメチルホ
ルムアミド1mlの混液に溶解し，氷冷下,N,N−ジメチル
グリシンアミド71.3mgを加え，室温にて一夜撹拌した。
この反応液を，酢酸エチル50mlとエチルエーテル50mlの
混液中に加え，生じた沈澱を濾取，乾燥して黄色粉末38
2mgを得た。
この化合物をトルフルオロ酢酸2.7mlとアニソール2.3
mlの混液中に加え，氷冷下,2時間撹拌した。反応液をエ
チルエーテル25mlとイソプロピルエーテル25mlの混液中
に加え，生じた沈澱を濾取してエチルエーテルで洗浄し
た。この沈澱を水4.5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムで液
をpH5.5〜6.5に調整し，不溶物を濾去した。濾液を逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，目的
物94mgを得た。
実施例119 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−４−ス
ルファモイル−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgをメタノール3mlとジメチルホ
ルムアミド1mlの混液に溶解し,N−スルファモイル−
Ｎ′−メチルピペラジン116mgを氷冷下加え，室温にて
一夜撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlとエチルエーテ
ル50mlの混液中に加え，生じた沈澱を濾取，乾燥して黄
色粉末402mgを得た。
この化合物をトルフルオロ酢酸2.8mlとアニソール2.5
mlの混液中に加え，氷冷下,2時間撹拌した。この反応液
をエチルエーテル25mlとイソプロピルエーテル25mlの混
液中に加え，生じた沈澱を濾取してエチルエーテルで洗
浄した。この沈澱を水4.5mlに懸濁し，酢酸ナトリウム
で液をpH5.5〜6.5に調整し，不溶物を濾去した。濾液を
逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，
目的物58mgを得た。
実施例120 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔1,3,4−オキサジア
ゾール−２−イル）メチルジメチルアンモニオ〕−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート 実験例４の化合物500mgをメタノール1mlと酢酸エチル
4.8mlの混液に溶解し,2−ジメチルアミノメチル−1,3,4
−オキサジアゾール88.8mgの酢酸エチル1ml溶液を氷冷
下加え，室温にて一夜撹拌した。この反応液を酢酸エチ
ル50mlとエチルエーテル50mlの混液中に加え，生じた沈
澱を濾取し，乾燥して黄色粉末443mgを得た。
この化合物をトリフルオロ酢酸3.1mlとアニソール2.7
mlの混液中に加え，氷冷下,2時間撹拌した。反応液をエ
チルエーテル25mlとイソプロピルエーテル25mlの混液中
に加え，生じた沈澱を濾取，エチルエーテルで洗浄し
た。この沈澱を水4.5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムにて
液をpH5.5〜6.5に調整し，不溶物を濾去した。濾液を逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，目
的物92mgを得た。
実施例121 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−４−カ
ルバモイル−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgをメタノール3mlとジメチルホ
ルムアミド1mlの混液に溶解し,N−メチル−Ｎ′−カル
バモイルピペラジン100mgを氷冷下加え，室温にて一夜
撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlとエチルエーテル30
mlの混液中に加え，生じた沈澱を濾取，乾燥して黄色粉
末425mgを得た。
この化合物をトリフルオロ酢酸3.0mlとアニソール2.6
mlの混液中に加え，氷冷下,2時間撹拌した。反応液をエ
チルエーテル25mlとイソプロピルエーテル25mlの混液中
に加え，生じた沈澱を濾取，エチルエーテルで洗浄し
た。この沈澱を水4.5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムにて
液をpH5.5〜6.5に調整し，不溶物を濾去した。濾液を逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し，目
的物107mgを得た。
実施例122 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（1,2−ジメチル−１
−ピラゾリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート（異性体:AおよびＢ） 実験例４の化合物738mgをメタノール1.5mlと酢酸エチ
ル7.1mlの混液に溶解し,N,N′−ジメチルピラゾリジン1
03mgの酢酸エチル1.5ml溶液を氷冷下加え，室温にて一
夜撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlとエチルエーテル
50mlの混液中に加え，生じた沈澱を濾取，乾燥して黄色
粉末631mgを得た。
この化合物をトリフルオロ酢酸4.5mlとアニソール3.8
mlの混液中に加え，氷冷下,2時間撹拌した。反応液をエ
チルエーテル25mlとイソプロピルエーテル25mlの混液中
に加え，生じた沈澱を濾取し，エチルエーテルで洗浄し
た。この沈澱を水4.5mlに懸濁し，酢酸ナトリウムにて
液をpH5.5〜6.5に調整し，不溶物を濾去した。濾液を逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的
物とする異性体A37mgおよび異性体B27mgを得た。
実施例123 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−４−ホ
ルムイミドイル−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 塩
酸塩 実験例４の化合物750mgをメタノール4.5mlとジメチル
ホルムアミド1.5mlの混液に溶解し,N−メチル−Ｎ′−
ホルムイミドイルピペラジン 塩酸塩158mgを氷冷下加
え，室温にて一夜撹拌した。反応液を酢酸エチル50mlと
エチルエーテル30mlの混液中に加え，生じた沈澱を濾
取，乾燥して黄色粉末485mgを得た。
この化合物をトルフルオロ酢酸3.4mlとアニソール3.0
mlの混液中に加え，氷冷下,2時間撹拌した。反応液をエ
チルエーテル25mlとイソプロピルエーテル25mlの混液中
に加え，生じた沈澱を濾取してエチルエーテルで洗浄し
た。この沈澱を水4.0mlに懸濁し,,不溶物を濾去した。
濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
して，目的物58mgを得た。
実施例118〜123と同様にして次の実施例124〜140の化
合物を合成した。
実施例124 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−１−ピ
ペラジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物750mgとＮ−メチルピペラジン116μ
ｌを反応させ，保護基を脱離して目的物16mgを得た。
実施例125 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−カルボキシピリ
ジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート 実験例４の化合物750mgとイソニコチン酸198mgを反応
させ，保護基を脱離して目的物143mgを得た。
実施例126 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチルピロリジ
ニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgとＮ−メチルピロリジン55.8
μｌを反応させ，保護基を脱離して目的物21mgを得た。
実施例127 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−カルバモイルピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと４−カルバモイルピリジン1
31mgを反応させ，保護基を脱離して目的物42mgを得た。
実施例128 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（トリメチルアンモニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート 実験例４の化合物500mgとトリメチルアミン（トリメ
チルアミン塩酸塩57mgを中和して用いた）を反応させ，
保護基を脱離して目的物79mgを得た。
実施例129 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（1,4−ジアザビシク
ロ〔2,2,2〕オクタン−１−イオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと1,4−ジアザビシクロ〔2,2,
2〕オクタン72mgを反応させ，保護基を脱離して目的物6
1mgを得た。
実施例130 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（1,5−ジアザビシク
ロ〔3,3,0〕オクタン−１−イオ）−１−プロペン−１
−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと1,5−ジアザビシクロ〔3,3,
0〕オクタン120mgを反応させ，保護基を脱離して目的物
32mgを得た。
実施例131 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−メチルチオモル
ホリン−1,1−ジオキシド−４−イオ）−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物250mgと４−メチルチオモルホリン
−1,1−ジオキシド52mgを反応させ，保護基を脱離して
目的物17mgを得た。
実施例132 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（1,4−ジメチル−１
−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと1,4−ジメチルピペラジン94
μｌを反応させ，保護基を脱離して目的物35mgを得た。
実施例133 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（２−アミノエチ
ル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物750mgとN,N−ジメチルエチレンジア
ミン115μｌを反応させ，保護基を脱離して目的物15mg
を得た。
実施例134 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（テトラゾール−５
−イル）メチルジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと５−ジメチルアミノメチル
テトラゾール150mgを反応させ，保護基を脱離して目的
物37mgを得た。
実施例135 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（３−スルホピリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート 実験例４の化合物750mgと３−ピリジンスルホン酸384
mgを反応させ，保護基を脱離して目的物68mgを得た。
実施例136 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（２−ジメチルアミ
ノエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−
イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgとN,N,N′,N′−テトラメチル
エチレンジアミン105μｌを反応させ，保護基を脱離し
て目的物22mgを得た。
実施例137 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（２−オキソプロピ
ル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと（ジメチルアミノ）アセト
ン80μｌを反応させ，保護基を脱離して目的物60mgを得
た。
実施例138 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（４−カルバモイルキ
ヌクリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと４−カルバモイルキヌクリ
ジン107.6mgを反応させ，保護基を脱離して目的物77mg
を得た。
実施例139 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔１−メチル−２−
（２−ヒドロキシエチル）ピロリジニオ〕−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
（異性体:AおよびＢ） 実験例４の化合物500mgと１−メチル−２−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン83.3mgを反応させ，保護基
を脱離して目的とする異性体A24mgおよび異性体B26mgを
得た。
実施例140 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔４−カルボキシメチ
ルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物500mgと４−ピリジル酢酸塩酸塩280
mgを反応させ，保護基を離脱して目的物5mgを得た。
実施例141 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（1,4,4−トリメチル
−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート ヨージド 実験例４の化合物1.0gをエチルエーテル100mlに懸濁
し，これに,1,4−ジメチルピペラジン189μｌの酢酸エ
チル40ml溶液を滴下し，一夜撹拌した。生じた沈澱を濾
取し，さらに，テトラヒドロフラン−酢酸エチルにて再
沈澱を行ない，酢酸エチルで洗浄して黄色粉末492mgを
得た。これをジクロルメタン2mlに溶解し，氷冷下，ヨ
ウ化メチル4mlを加えて，同温度で一夜撹拌した。反応
液を酢酸エチル中に加え，生じた沈澱を濾取して，黄褐
色粉末190mgを得た。
この化合物をトリフルオロ酢酸1.35mlとアニソール1.
16mlの混液中に加え，氷冷下,2時間撹拌した。反応液を
エチルエーテル25mlとイソプロピルエーテル25mlの混液
中に加え，生じた沈澱を濾取し，エチルエーテルで洗浄
した。この沈澱を水4.5mlに懸濁し，不溶物を濾去し
た。濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製して目的物23mgを得た。
実施例142 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−（2,2,2−トリフルオロエチ
ル）オキシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−
（カルバモイルメチルジメチルアンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実験例７の化合物1.43gをアセトン20mlに溶解し，氷
冷下，ヨウ化ナトリウム0.927gを加え同温度で10分間，
続いて室温にて１時間30分撹拌した。溶媒を留去し，残
渣に酢酸エチルを加えた後，希チオ硫酸ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムを加
えて乾燥した。溶媒を留去し，残渣を酢酸エチル40mlに
溶解し，ジメチルグリシンアミド237mgを加えて室温に
て１時間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加
え，生じた沈澱を濾取し，黄褐色粉末1.07gを得た。
この化合物をトリフルオロ酢酸8mlとアニソール6mlの
混液中に加え，氷冷下,1時間撹拌した。反応液にエチル
エーテルを加え，生じた沈澱を濾取した。この沈澱を水
10mlに懸濁し，酢酸ナトリウムで液をpH5.5〜6.5に調整
し，不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し，目的物268mgを得た。
実施例143 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔トリス（２−ヒドロ
キシエチル）アンモニオ〕−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物400mgを酢酸エチル4mlに溶解し，ト
リエタノールアミン96mgの酢酸エチル4ml溶液を加えて
室温で６時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテ
ル24mlを加え，生じた沈澱を濾取した。この沈澱を，氷
冷下，トリフルオロ酢酸とアニソールの混液（1:1）4.5
mlに加え，室温下で１時間30分撹拌した。反応液にジイ
ソプロピルエーテル18mlを加え，生じた沈澱を濾取し，
ジイソプロピルエーテルで洗浄した。この沈澱を水3ml
に懸濁し，酢酸ナトリウムを加えて溶液をpH6に調整し
た。不溶物を濾去し，濾液を逆相シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製し，目的物17mgを得た。
実施例144 ７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔ビス（２−ヒドロキ
シエチル）メチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−イ
ル〕−３セフェム−４−カルボキシレート 実施例143と同様にして，実験例４の化合物500mgとＮ
−メチルジエタノールアミン150mgを反応させ，保護基
を脱離して目的物15mgを得た。
実験例８（原料化合物の合成） ２−（５−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール
−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢
酸クロライド塩酸塩 五塩化リン395mgをジクロロメタン2.9mlに溶解し，−
５℃に冷却した。この溶液に実験例２の化合物627mgを
加え，同温度にて２時間30分撹拌した。反応液を,n−ヘ
キサン9.4mlとｎ−オクタン9.4mlの混液中に加えた。生
じた結晶を取し,n−オクタンで洗浄して目的物325mg
を得た。
融 点:139〜140℃（分解） Massスペクトル（m/e）：M+……480(35Cl),482(37Cl) 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1795,1780,1740,1630 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 5.79（2H,d,J＝54Hz）,7.31（15H,s）， 10.09（1H,s） 実験例９（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢酸エチル
エステル 実験例１の化合物2.00gをトリフルオロ酢酸中，室温
にて30分間撹拌した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物405mgを
得た。
融 点:172〜173℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1730,1615 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 1.28（3H,t,J＝7.0Hz）， 4.34（2H,q,J＝7.0Hz）， 5.83（2H,d,J＝54.5Hz）,8.27（2H,brs） 実験例10（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 実験例９の化合物200mgをエタノール6mlと水2mlの混
液に懸濁し,1N水酸化ナトリウム水溶液1.75mlを加えて,
60℃にて１時間撹拌した。反応液よりエタノールを留去
し,1N塩酸にて溶液をpH2に調整した。これをダイヤイオ
ンSP207（商標，三菱化成工業株式会社製非イオン性吸
着樹脂）にて精製して目的物30mgを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1720,1620 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 5.74（2H,d,J＝55Hz）,8.24（2H,br） 7.25〜7.4（17H,m）,9.74（1H,d,J＝8Hz）， 10.08（1H,s） 実験例11（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−〔２−（５−トリチル
アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）
−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔（Ｅ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３
−セフェム−４−カルボキシレート 酢酸エチル37ml,テトラヒドロフラン5mlおよびジクロ
ロメタン15.7mlの混液にＮ−（トリメチルシリル）アセ
トアミド8.17g,p−メトキシベンジル ７β−アミノ−
３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルボキシレート塩酸塩3.33gを
加え，溶解した。溶液を−20℃に冷却後，実験例８の化
合物3.80gを加え,10℃にて１時間撹拌した。反応液に酢
酸エチル500mlを加えた後，水，飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液,1N塩酸，飽和食塩水で順次洗浄後，無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し，残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製，目的物
4.33gを得た。
赤外線吸収スペクトル,NMRスペクトルは実験例３のそ
れと一致した。
実験例12（原料化合物の合成） ２−シアノ−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド ２−シアノ−２−ヒドロキシイミノアセトアミド22.6
gをジメチルスルホキシド100mlに溶解し，室温撹拌下，
炭酸カリウム55.2gを加え，さらに20分間撹拌した。つ
いでフルオロブロモメタン27gのジメチルホルムアミド2
0ml溶液を加え，室温下で20時間撹拌後，放冷した。反
応液を氷水１中に加え，酢酸エチル150mlで２回抽出
した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し，無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥した後，溶媒を留去した。残渣を
エチルエーテルで洗浄し，乾燥して目的物14.4gを得
た。
融 点:124〜125℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3410,3290,3150,1690,1590 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 5.94（2H,d,J＝54.0Hz）,7.85〜9.40（2H,b） 実験例13（原料化合物の合成） ２−フルオロメトキシイミノプロパンジニトリル 実験例12の化合物14.0g,アセトニトリル15ml,塩化ナ
トリウム15g,塩化ホスホリル14mlの混合物を還流下で２
時間反応させ，さらに塩化ホスホリル5mlを加えて２時
間反応させた。反応液を冷却後，氷水200ml中に加え，
室温で１時間撹拌した。メチレンクロランド50mlで２回
抽出した。抽出液を５％重炭酸ナトリウム水溶液ついで
飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥後，溶媒を留去した。油状の生成物を減圧蒸留し，無
色油状の目的物9.1gを得た。
沸 点:69〜70℃/25mmHg NMRスペクトル（δ，CDCl3）： 5.85（2H,d,J＝52.0Hz） 実験例14（原料化合物の合成） ２−シアノ−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ジン 28％アンモニア水50ml,塩化アンモニウム8g,エタノー
ル50mlの混液を−５℃に冷却し，撹拌下，実験例13の化
合物9.1gを加え，さらに同温度で３時間撹拌した。反応
液に水100mlを加え，メチレンクロライド50mlで３回抽
出した。抽出液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥
後，溶媒を留去した。残渣をエチルエーテルで洗浄，乾
燥して目的物3.4gを得た。
なお生成物の一部をエタノールに溶解し，氷酢酸を撹
拌下に滴下した。生じた沈殿を取し，エタノールで洗
浄した後，乾燥して表題化合物の酢酸塩を得た。以下の
物性値は酢酸塩の値である。
融 点:125〜127℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3200,1670,1570 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 1.90（3H,s）,5.95（2H,d,J＝54.0Hz）， 7.40（3H,b） 実験例15（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｅ）−２−フルオロメトキシイミノアセトニト
リル 実験例14の化合物3.0gをメタノール50mlに溶解し，氷
冷下，トリエチルアミン4.2gを加えた。溶液を−５℃に
冷却後，臭素3.5gを滴下した。続いて，−３℃〜−５℃
でチオシアン酸カリウム2.1gのメタノール溶液を滴下
し，同温度で２時間撹拌した。生じた沈殿を取し，水
およびメタノールで洗浄した。これをアセトンから再結
晶して目的物3.4gを得た。
融 点:236〜238℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3450,3250,3075,1610,1520 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 6.02（2H,d,J＝54.0Hz）,8.38（2H,b） 実験例16（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ
ド 水酸化ナトリウム0.23gの18ml水溶液に35％過酸化水
素水7.4mlを加え，室温撹拌下，実験例15の化合物2.0g
を加え,25℃ないし30℃で８時間撹拌した。析出した結
晶を取し，水およびアセトンで洗浄後，乾燥して目的
物1.3gを得た。
融 点:210℃〜211℃ 赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 3450,3260,3180,1690,1610 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 5.73（2H,d,J＝55.0Hz）,7.69（2H,br）， 7.98（1H,br）,8.10（1H,br） 実験例17 ２−（５−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−３−イ
ル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 実験例16の化合物1.1gおよび2N水酸化ナトリウム水溶
液10mlの混合物を50℃で５時間撹拌した。反応混合物を
冷却し，濃塩酸でpH1.0に調整後，酢酸エチル20mlで３
回抽出した。抽出液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾
燥後，溶媒を留去した。残渣をイソプロピルエーテルで
洗浄して粗生成物0.8gを得た。これを逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して目的物0.4gを得
た。
赤外線吸収スペクトル,NMRスペクトルは実験例10のそ
れと一致した。
実験例18（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド
−３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート ヨウ化物 ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド
−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート250gをアセトン1.5lに懸濁し，トリフェニルホスフ
ィン200gおよびヨウ化ナトリウム78gを加え，室温にて
１時間撹拌した。不溶物を去後，液を酢酸エチル6l
−イソプロピルエーテル3lの混液中に撹拌下滴下し，生
じた沈殿を取した。これをイソプロピルエーテル600m
lで洗浄後，乾燥して目的物420gを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1780,1710,1670,1610 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 3.50（2H,s）,3.71（3H,s）， 4.3〜5.3（5H,m）， 5.56（1H,dd,J＝5.2Hz,7.5Hz）， 6.82（2H,d,J＝8.0Hz）,7.0〜7.4（7H,m）， 7.4〜8.0（15H,m）,9.00（1H,d,J＝7.5Hz） 実験例19（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−フェニルアセトアミド
−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例18の化合物120gをクロロホルム0.8lに溶解し,1
N水酸化ナトリウム水溶液223mlおよび飽和食塩水200ml
を加えて撹拌した。有機層を分取し，水洗した後，炭酸
カリウムを加えて乾燥した。炭酸カリウムを去し，ク
ロロホルム0.4lで洗浄後，液を合わせた。これに，氷
冷下,N,O−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド18.4
mlを加え,5分間撹拌した後，クロロアセトアルデヒド67
gのクロロホルム150ml溶液を加え，同温にて30分間撹拌
した。反応液を濃縮し，これをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して目的物32.4gを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1760,1720,1660,1610 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 3.55（2H,s）,3.76（3H,s）， 3.93（1H,dd,J＝8.0Hz,12.0Hz）， 4.16（1H,dd,J＝8.0Hz,12.0Hz）， 5.14（2H,q,J＝12.0Hz）， 5.21（1H,d,J＝5.0Hz）， 5.70（1H,dt,J＝8.0Hz,11.3Hz）， 5.74（1H,dd,J＝5.0Hz,8.0Hz）， 6.30（1H,d,J＝11.3Hz）， 6.94（2H,d,J＝8.5Hz）,7.28（5H,s）， 7.33（2H,d,J＝8.5Hz）， 9.14（1H,d,J＝8.0Hz） 実験例20（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル ７β−アミノ−３−〔（Ｚ）
−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 塩酸塩 ５塩化リン8.12gの塩化メチレン100ml溶液にピリジン
3.15mlを加え，−15℃に冷却下，実験例19の化合物10g
を加えた。１時間30分撹拌した後,1,3−ブタンジオール
20.9mlを滴下し，−10℃にてさらに30分間撹拌した。反
応液を20％水酸化ナトリウム水溶液にて３回洗浄し，無
水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶液を濃縮し，
酢酸エチル100mlを加え，生じた沈殿を取して目的物
5.0gを得た。
赤外線吸収スペクトル（cm-1，ヌジョール）： 1785,1720,1610,1585 NMRスペクトル（δ,DMSO−d6）： 3.75（3H,s）,3.85〜4.3（2H,m）， 5.05〜5.45（4H,m）,5.55〜5.9（1H,m）， 6.35（1H,d,J＝11.5Hz）， 6.92（2H,d,J＝8.5Hz）， 7.32（2H,d,J＝8.5Hz） 実施例145（注射剤の製造） 実施例１の化合物10gを蒸留水50mlに溶解し，その溶
液を１バイアルに5ml注入した。これを凍結乾燥して注
射剤とした。
〔発明の効果〕
本発明化合物について，その急性毒性，抗菌力を測定
した。
（１） マウス急性毒性 ICR系雄性,6周齢マウス５匹に本発明化合物を生理食
塩水に溶解して静脈内投与した。その結果，次の実施例
の化合物においては、急性毒性値はいずれも2g/kg以上
であった。
実施例1,2−1,2−2,3−1,3−2,5,6−1,6−2,7−1,7−
2,9−1,9−2,9−3,10,11,12,13-1,13-2,96,121,137 （２） 抗菌力 MIC（μg/ml）は寒天平板法〔ケモテラピー（Chemoth
erapy）第29巻,76〜79頁,1981年〕にて測定した。接種
菌量は106CFU/mlである。
対照薬としてCAZ（セフタジジム）,CTM（セフォチア
ム）を選んだ。
（３） 抗菌力 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物について，R1が
メチル基である対照化合物と抗菌力を比較した。MICの
測定法は前記（２）と同じである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 町田 善正 茨城県新治郡桜村下広岡500―81 (72)発明者 紀藤 恭輔 茨城県筑波郡豊里町東光台１―10―８ (72)発明者 勝 鎌政 茨城県筑波郡谷田部町小白硲672―165 (72)発明者 山内 博 茨城県新治郡桜村下広岡500―105 審査官 池田 正人 (56)参考文献 特開 昭61−5084（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−112396（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−105689（ＪＰ，Ａ)

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 〔式中，R1はフッ素置換低級アルキル基,Aは環状または
    非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プロペニ
    ルセフェム誘導体およびその非毒性塩。
  2. 【請求項２】Ａが次の非環状アンモニオ基： 〔式中，R2，R3およびR4は同一または異なり，低級アル
    キル基，ヒドロキシ置換低級アルキル基，カルバモイル
    置換低級アルキル基，シアノ置換低級アルキル基，アミ
    ノ基，低級アルキルカルボニルアミノ置換低級アルキル
    基，アミノスルホニルアミノカルボニル置換低級アルキ
    ル基，低級アルキルスルホニルアミノカルボニル置換低
    級アルキル基，低級アルキルアミノカルボニル置換低級
    アルキル基，ヒドロキシおよびカルバモイル置換低級ア
    ルキル基，ヒドロキシおよびヒドロキシ低級アルキルア
    ミノカルボニル置換低級アルキル基，低級アルキルオキ
    シアミノカルボニル置換低級アルキル基，ヒドロキシア
    ミノカルボニル置換低級アルキル基，カルバモイル低級
    アルキルアミノカルボニル置換低級アルキル基，ヒドロ
    キシ低級アルキルアミノカルボニル置換低級アルキル
    基，（カルボキシレート低級アルキルジ低級アルキルア
    ンモニオ）置換低級アルキル基，低級アルキルアミノ置
    換低級アルキル基，ジ低級アルキルアミノおよびヒドロ
    キシ置換低級アルキル基，ウレイド基，ヒドロキシ基，
    カルボキシ置換低級アルキル基，低級アルキルオキシ置
    換低級アルキル基，ジ低級アルキルアミノカルボニル置
    換低級アルキル基，ジカルバモイル置換低級アルキル
    基，ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル
    置換低級アルキル基，ジヒドロキシ置換低級アルキル
    基，トリヒドロキシ置換低級アルキル基，ビス（ヒドロ
    キシ低級アルキル）アミノ置換低級アルキル基，アミノ
    置換低級アルキル基，オキソ置換低級アルキル基，ジ低
    級アルキルアミノ置換低級アルキル基,5員複素環置換低
    級アルキル基（５員複素環はピラゾリル，イミダゾリ
    ル，オキサジアゾリルまたはテトラゾリルを示す）から
    選択される基を示す〕であるか，または,Aは次の環状ア
    ンモニオ基： 〔式中，R5は低級アルキル基，カルバモイル置換低級ア
    ルキル基，アミノ置換低級アルキル基，ヒドロキシ置換
    低級アルキル基，カルボキシ置換低級アルキル基，シア
    ノ置換低級アルキル基，ジヒドロキシ置換低級アルキル
    基，ウレイド置換低級アルキル基から選ばれる基を示
    し，該環状アンモニオ基は，さらにその環上にヒドロキ
    シ置換低級アルキル基，ヒドロキシ基，ホルミル基，ス
    ルホン酸基，カルボキシ置換低級アルキル基，カルバモ
    イル基，スルファモイル基，カルボキシル基，ヒドロキ
    シイミノ置換低級アルキル基，イミノ置換低級アルキル
    基，ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル
    基，ヒドロキシ低級アルキルアミノカルボニル基，アミ
    ノ基，モルホリノカルボニル基，カルボキシ低級アルキ
    ルオキシ置換低級アルキル基，カルボキシ低級アルキル
    チオ基，スルフォ置換低級アルキル基，低級アルキル基
    から選ばれる置換基を有していてもよい〕である特許請
    求の範囲第１項記載の３−プロペニルセフェム誘導体お
    よびその非毒性塩。
  3. 【請求項３】R1がフルオロメチル基である特許請求の範
    囲第１項または２項記載の３−プロペニルセフェム誘導
    体およびその非毒性塩。
  4. 【請求項４】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
    ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
    シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバ
    モイルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペン
    −１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートで
    ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  5. 【請求項５】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
    ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
    シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔１−
    （２−ヒドロキシエチル）−４−カルバモイル−１−ピ
    ペリジニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
    ム−４−カルボキシレートである特許請求の範囲第３項
    記載の化合物。
  6. 【請求項６】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
    ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
    シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1S−
    カルバモイルエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロ
    ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
    トである特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  7. 【請求項７】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
    ジアゾール）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノア
    セトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−カルバモイ
    ルエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−
    イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートである特
    許請求の範囲第３項記載の化合物。
  8. 【請求項８】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
    ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
    シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（1R−
    カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモ
    ニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
    −カルボキシレートである特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チア
    ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
    シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５−ア
    ザ−１−メチル−2,8−ジオキサビシクロ〔3,3,1〕ノナ
    −５−イオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
    ム−４−カルボキシレートである特許請求の範囲第３項
    記載の化合物。
  10. 【請求項１０】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チ
    アジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメト
    キシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カル
    バモイルメチルジエチルアンモニオ）−１−プロペン−
    １−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートであ
    る特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  11. 【請求項１１】７β−〔２−（５−アミノ−1,2,4−チ
    アジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメト
    キシイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（２
    −オキソプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
    ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
    である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】一般式： 〔式中，R1はフッ素置換低級アルキル基,Aは環状または
    非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プロペニ
    ルセフェム誘導体およびその非毒性塩の製造において，
    一般式： 〔式中，R1は前記の定義に同じ,Xはハロゲン原子を示
    す〕で表わされる化合物，そのアミノ基およびまたはカ
    ルボキシル基が保護基で保護された化合物，またはそれ
    らの化合物の塩に式： Ａ′ 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
    る化合物，その官能基が保護基で保護された化合物，ま
    たはそれらの化合物の塩を反応させ，必要により保護基
    を脱離することを特徴とする製造方法：
  13. 【請求項１３】一般式： 〔式中，R1はフッ素置換低級アルキル基,Aは環状または
    非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プロペニ
    ルセフェム誘導体またはその非毒性塩からなる抗菌剤。
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