JPH01168689A - Ｋ−２５２誘導体 - Google Patents
Ｋ−２５２誘導体Info
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- JPH01168689A JPH01168689A JP62327857A JP32785787A JPH01168689A JP H01168689 A JPH01168689 A JP H01168689A JP 62327857 A JP62327857 A JP 62327857A JP 32785787 A JP32785787 A JP 32785787A JP H01168689 A JPH01168689 A JP H01168689A
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- Japan
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- cells
- kinase
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明はプロティンキナーゼＣ（以下Ｃ−キナーゼとい
う）を阻害し、抗腫瘍活性等の作用を有する新規化合物
に関する。
う）を阻害し、抗腫瘍活性等の作用を有する新規化合物
に関する。
従来の技術
Ｃ−キナーゼはフォスフォリピドおよびカルシウムに依
存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、広
く生体内の組織や臓器に分布している。近年、本酵素は
多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達機
構において、極めて重要な役割を果たしていることが知
られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与す
る情報伝達機構により惹起される生理的反応の例として
、血小板におけるセロトニン放出、リソシーム酵素遊離
および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やりソ
ゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊離、
腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハンス島
からのインシュリン分泌、マスト細胞からのヒスタミン
遊離、回腸からのアセチルコリン遊離、血管平滑筋の収
縮等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細胞増
殖や発ガン機構にも関与していると考えられている〔参
考文献： Ｙ、 Ｎ１５ｈｉｚｕｋａ、 ５ｃｉｅｎｃ
ｅ、 ２２５．１３６５ （１９８４） ：Ｈ，Ｒａｓ
ｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ、、 Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ
Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅ−ｏｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ。
存して活性化されるタンパク質リン酸化酵素であり、広
く生体内の組織や臓器に分布している。近年、本酵素は
多くのホルモンや神経伝達物質などの細胞膜受容伝達機
構において、極めて重要な役割を果たしていることが知
られるようになった。そのようなＣ−キナーゼが関与す
る情報伝達機構により惹起される生理的反応の例として
、血小板におけるセロトニン放出、リソシーム酵素遊離
および凝集反応、好中球のスーパーオキシド生成やりソ
ゾーム酵素の遊離、副腎髄質からのエピネフリン遊離、
腎糸球体からのアルドステロン分泌、ランゲルハンス島
からのインシュリン分泌、マスト細胞からのヒスタミン
遊離、回腸からのアセチルコリン遊離、血管平滑筋の収
縮等が報告されている。さらに、Ｃ−キナーゼは細胞増
殖や発ガン機構にも関与していると考えられている〔参
考文献： Ｙ、 Ｎ１５ｈｉｚｕｋａ、 ５ｃｉｅｎｃ
ｅ、 ２２５．１３６５ （１９８４） ：Ｈ，Ｒａｓ
ｍｕｓｓｅｎ ｅｔ ａｌ、、 Ａｄｖａｎｃｅ ｉｎ
Ｃｙｃｌｉｃ Ｎｕｃｌｅ−ｏｔｉｄｅ ａｎｄ Ｐ
ｒｏｔｅｉｎ Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ Ｒｅ
５ｅａｒｃｈ。
Ｖｏｌ、１８． Ｐ２Ｓ５． ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ
Ｐ、Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ ａｎｄ Ｇ、Ａ。
Ｐ、Ｇｒｅｅｎｇａｒｄ ａｎｄ Ｇ、Ａ。
Ｒｏｂｉｓｏｎ、 Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、 Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ、 １９３４） 。このようにＣ−キナ
ーゼは生体内の多くの重要な生理反応や各種病態に係わ
ることが明らかになってきた。従って、Ｃ−キナーゼ活
性をその特異的阻害剤等を用いることにより人為的に抑
制することができれば、広く循環器系の疾病や、炎症、
アレルギー、腫瘍などの予防、治療が可能になると考え
られる。
ｗ Ｙｏｒｋ、 １９３４） 。このようにＣ−キナ
ーゼは生体内の多くの重要な生理反応や各種病態に係わ
ることが明らかになってきた。従って、Ｃ−キナーゼ活
性をその特異的阻害剤等を用いることにより人為的に抑
制することができれば、広く循環器系の疾病や、炎症、
アレルギー、腫瘍などの予防、治療が可能になると考え
られる。
一方、トリフルオベラジン、クロロプロマシン等の抗精
神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテト
ラカイン、あるいはカルモジニリン阻害剤Ｗ−７ＣＮ
−（６−ａｍｉｎｏｈｅｘｙｌ） −５−ｃｈｌｏｒｏ
−１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄ
ｅ）等の薬剤にＣ−キナーゼ抑制活性があることが見出
されているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作用は各
薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制活性も低
い（Ｙ、Ｎ１５ｈｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、 Ｂ
ｉｏｌ、ＣＭｍ、。
神病薬剤、局所麻酔薬として知られるジベナミンやテト
ラカイン、あるいはカルモジニリン阻害剤Ｗ−７ＣＮ
−（６−ａｍｉｎｏｈｅｘｙｌ） −５−ｃｈｌｏｒｏ
−１−ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎａｍｉｄ
ｅ）等の薬剤にＣ−キナーゼ抑制活性があることが見出
されているが、いずれもそのＣ−キナーゼ抑制作用は各
薬剤の主作用ではなく特異性は低く、また抑制活性も低
い（Ｙ、Ｎ１５ｈｉｚｕｋａ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、 Ｂ
ｉｏｌ、ＣＭｍ、。
２５５、８３７８ （１９８Ｑ） ；Ｒ，Ｃ０ＳＣ０５
ｃｈａｔｚ ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
ｃｈａｔｚ ｅｔ ａｌ、、 Ｂｉｏｃｈｅｍ。
Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、’ Ｃｏｍｍｕｎ、、９８．
６６９ （１９８１） ： Ｂ、Ｃ。
６６９ （１９８１） ： Ｂ、Ｃ。
Ｗｉｓｅ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、
２５７．８４８９ （１’１８２））。
２５７．８４８９ （１’１８２））。
一方、次式（ｎ）で表されるに−２５２，ＫＴ−５５５
６およびＲＡ、Ｒａ部位を修飾したに一２５２誘導体が
知られている（Ｋ−２５２について特開昭６０−４１４
８９．米国特許第４５５４０２号、Ｋ Ｔ−５５５６に
ついて特開昭６１−１７６５３１． Ｋ−２５２誘導体
について特開昭６２−１５５２８４． 同６２−１５
５２８５ ’）。
６およびＲＡ、Ｒａ部位を修飾したに一２５２誘導体が
知られている（Ｋ−２５２について特開昭６０−４１４
８９．米国特許第４５５４０２号、Ｋ Ｔ−５５５６に
ついて特開昭６１−１７６５３１． Ｋ−２５２誘導体
について特開昭６２−１５５２８４． 同６２−１５
５２８５ ’）。
■
Ｈ＾
に−２５２（ＩＩａ） ： Ｒ，＝ＣＯ，ＣＨ，，Ｒ，
＝ＨＫＴ−５５５６（ｎｂ） ： ＲＡ ＝ＣＯ□
トＩ、 Ｒ，＝Ｈ特開昭６０−４１４８９にはに
−２５２が抗ヒスタミン遊離作用、抗アレルギー作用を
有することが、特開昭６２−１５５２８４． 同６２
−１５５２８５にはに一２５２誘導体がＣ−キナーゼ抑
制活性および抗ヒスタミン遊離作用を有することが記載
されている。また、特開昭６１−１７６５３１にはＫ
Ｔ−５５５６が抗ヒスタミン遊離作用を有することが記
載されている。また、Ｋ−２５２，ＫＴ−５５５６と同
一化合物と推定される化合物が抗菌物質として報告され
ている〔Ｍ、５ｅｎｚａｋｉ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、＾ｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 ３８．１４３７ （１９８５）
）。
＝ＨＫＴ−５５５６（ｎｂ） ： ＲＡ ＝ＣＯ□
トＩ、 Ｒ，＝Ｈ特開昭６０−４１４８９にはに
−２５２が抗ヒスタミン遊離作用、抗アレルギー作用を
有することが、特開昭６２−１５５２８４． 同６２
−１５５２８５にはに一２５２誘導体がＣ−キナーゼ抑
制活性および抗ヒスタミン遊離作用を有することが記載
されている。また、特開昭６１−１７６５３１にはＫ
Ｔ−５５５６が抗ヒスタミン遊離作用を有することが記
載されている。また、Ｋ−２５２，ＫＴ−５５５６と同
一化合物と推定される化合物が抗菌物質として報告され
ている〔Ｍ、５ｅｎｚａｋｉ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、＾ｎ
ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、 ３８．１４３７ （１９８５）
）。
この文献には上式でＲＡ＝ＣＯ２ＣＨ３，ＲＢ＝ＣＯＣ
Ｈ３の化合物も開示されている。このに−２５２と同一
化合物と推定される化合物およびそのハロゲン誘導体が
特開昭６２−１２０３８８．同６２−１６４６２６に、
またＲＡを修飾した誘導体が特開昭６２−２４０６８９
に、いずれも血圧降下作用右よび利尿作用を有すること
が記載されている。
Ｈ３の化合物も開示されている。このに−２５２と同一
化合物と推定される化合物およびそのハロゲン誘導体が
特開昭６２−１２０３８８．同６２−１６４６２６に、
またＲＡを修飾した誘導体が特開昭６２−２４０６８９
に、いずれも血圧降下作用右よび利尿作用を有すること
が記載されている。
ざらにに−２５’２の構造に比較的近い構造を有する化
合物として以下の構造を有し、抗菌作用を有するスタウ
ロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）が知られて
いる（Ｓ、Ｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ、 ３０゜２７５ （１９７７） ； Ａ、
Ｆｕｒｕｓａｋｉ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ。
合物として以下の構造を有し、抗菌作用を有するスタウ
ロスポリン（Ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ）が知られて
いる（Ｓ、Ｏｍｕｒａ ｅｔ ａｌ、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ、 ３０゜２７５ （１９７７） ； Ａ、
Ｆｕｒｕｓａｋｉ ｅｔ ａｌ、、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｃ。
Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ、、 ８００ （１９８１）
：特開昭６０−１８５７１９ 〕。
：特開昭６０−１８５７１９ 〕。
■
発明が解決しようとする問題点
強いＣ−キナーゼ阻害活性を有し、抗腫瘍剤等の新しい
活性成分は常に求められている。
活性成分は常に求められている。
問題点を解決するための手段
本発明によれば式（１）で表されるに−２５２の新規な
誘導体が提供される。
誘導体が提供される。
式（Ｉ）：
■
（式中、Ｒ１およびＲ２は同一または異なってＨまたは
ＯＨを表し、ＸはＣ０ＯＨ，Ｃ０ＯＲまたはＣＨ２０Ｈ
を表し、ＹはＨ，ＲまたはＣＯＲを表し、ＺはＯＨ，Ｏ
ＲまたはＳＲを表し、ここでＲは低級アルキルを意味す
る）。
ＯＨを表し、ＸはＣ０ＯＨ，Ｃ０ＯＲまたはＣＨ２０Ｈ
を表し、ＹはＨ，ＲまたはＣＯＲを表し、ＺはＯＨ，Ｏ
ＲまたはＳＲを表し、ここでＲは低級アルキルを意味す
る）。
以下、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という
。他の式番号の化合物についても同様である。化合物（
Ｉ）は優れたＣ−キナーゼ抑制活性を有すると共に、細
胞生育阻害活性も併有する。
。他の式番号の化合物についても同様である。化合物（
Ｉ）は優れたＣ−キナーゼ抑制活性を有すると共に、細
胞生育阻害活性も併有する。
式（Ｉ）の定義中、低級アルキルは炭素数１〜４の直鎮
もしくは分岐のアルキル、例えばメチル。
もしくは分岐のアルキル、例えばメチル。
エチル ｎ ２０ピル、ｉ−７”ロピル、ｎ−フｆル
、ｔ−ブチル等を包含する。
、ｔ−ブチル等を包含する。
本発明による化合物は、光学活性であるに−２５２等を
出発化合物として、通常基Ｚが結合している炭素におい
てジアステレオ混合物として得られるものであるが、全
ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に
包含される。
出発化合物として、通常基Ｚが結合している炭素におい
てジアステレオ混合物として得られるものであるが、全
ての可能な立体異性体およびそれらの混合物も本発明に
包含される。
次に化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
しかし、化合物（ｒ）の製造方法は、それらに限定され
るものではない。
るものではない。
化合物（Ｉ）は前記した化合物（ｎ）で示されるに−２
５２等より種々の合成手段により製造される。
５２等より種々の合成手段により製造される。
なお、以下に示した製造方法において、定義した基が実
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、プロチクティ
グ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、グ
リーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンプ・インコ
ーホレイテッド（１９８１年）参照〕に付することによ
り容易に実施することができる。
施方法の条件下変化するか、または方法を実施するのに
不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば
官能基の保護、脱保護等の手段〔例えば、プロチクティ
グ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス、グ
リーン著、ジョン・ウィリー・アンド・サンプ・インコ
ーホレイテッド（１９８１年）参照〕に付することによ
り容易に実施することができる。
方法１：ラクタムに２を導入した化合物（Ｉ−１）の合
成 １−１ ： Ｚ＝ＯＲ（７）化合物（１−１−１）■ （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、’ＩＪ、びＲは前記と同ａで
ある） 化合物■〔化合物（Ｉ［）を含む〕と四酢酸鉛とを酢酸
中で反応させた後、大過剰のアルコール体（ＩＶ）で処
理することにより化合物（Ｉ−１−１）を得ることがで
きる。四酢酸鉛は化合物（ＩＩ［）に対し１〜１．１当
量用いられる。反応は通常室温で行われ、７〜１０時間
で終了する。
成 １−１ ： Ｚ＝ＯＲ（７）化合物（１−１−１）■ （式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｘ、’ＩＪ、びＲは前記と同ａで
ある） 化合物■〔化合物（Ｉ［）を含む〕と四酢酸鉛とを酢酸
中で反応させた後、大過剰のアルコール体（ＩＶ）で処
理することにより化合物（Ｉ−１−１）を得ることがで
きる。四酢酸鉛は化合物（ＩＩ［）に対し１〜１．１当
量用いられる。反応は通常室温で行われ、７〜１０時間
で終了する。
１−２：’Ｚ＝ＯＨの化合物（ｒ−１−２）（式中、Ｒ
’、Ｒ２，Ｘ、ＹおよびＲは前記と同義である） 方法１で得られる化合物（ｌ−１−１）を適当な酸触媒
、例えばカンファースルホン酸存在下含水ジオキサン中
で反応させることにより（Ｉ−１−２）を得ることがで
きる。酸は化合物（Ｉ −１−１）に対し０．０４〜０
．０５当量用いられる。含水ジオキサンは２０〜５６％
水を含むものである。
’、Ｒ２，Ｘ、ＹおよびＲは前記と同義である） 方法１で得られる化合物（ｌ−１−１）を適当な酸触媒
、例えばカンファースルホン酸存在下含水ジオキサン中
で反応させることにより（Ｉ−１−２）を得ることがで
きる。酸は化合物（Ｉ −１−１）に対し０．０４〜０
．０５当量用いられる。含水ジオキサンは２０〜５６％
水を含むものである。
反応は、通常８０〜１００℃で行われ、４〜５時間で終
了する。
了する。
１−３ ： Ｚ＝ＳＲの化合物（Ｉ −１−３）■
（式中、Ｒ’、Ｒ２，Ｘ、ＹおよびＲは前記と同義であ
り、Ｒ”はＨまたはＲを示す） 化合物（Ｉ−１−１）または（１−１−２）とチオール
体（Ｖ）とを適当な酸触媒、例えばカンファースルホン
酸存在下適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）中反応させることにより化合物（Ｉ〜１−３
）を得ることができる。
り、Ｒ”はＨまたはＲを示す） 化合物（Ｉ−１−１）または（１−１−２）とチオール
体（Ｖ）とを適当な酸触媒、例えばカンファースルホン
酸存在下適当な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）中反応させることにより化合物（Ｉ〜１−３
）を得ることができる。
化合物（１−１−１）または（Ｉ−１−２）に対し、化
合物（Ｖ）は大過剰、酸触媒は０，０２〜０．０５当量
用いられる。反応は通常室温で行われ、０．５〜１時間
で終了する。
合物（Ｖ）は大過剰、酸触媒は０，０２〜０．０５当量
用いられる。反応は通常室温で行われ、０．５〜１時間
で終了する。
以上の方法１において、基ＸあるいはＯＹ等が該反応に
対して不適切な官能基の場合、前述した官能基の保護、
脱保護等の手段が適宜実施される（例えば、実施例３ふ
よび８等参照）また、方法１で得られる化合物（１−１
）は、これを合成中間体として以降に記述する方法２〜
３等によりさらに新規なに一２５２誘導体へと導かれる
。
対して不適切な官能基の場合、前述した官能基の保護、
脱保護等の手段が適宜実施される（例えば、実施例３ふ
よび８等参照）また、方法１で得られる化合物（１−１
）は、これを合成中間体として以降に記述する方法２〜
３等によりさらに新規なに一２５２誘導体へと導かれる
。
方法２：ｘを修飾した化合物（１−２）の合成２−１
： Ｘ＝Ｃ０ＯＲ（Ｄ化合物（１−２−１）■ （式中、Ｒ３はＲを意味し、Ｒ’、 Ｒ２，Ｒ，Ｙおよ
びＺは前記と同義である。） 化合物（Ｉ −１ａ） （化合物（Ｉ−１）中、Ｘが
Ｃ０ＯＨである化合物〕にアルコール（ＶＩ）および過
剰の塩化チオニルを加え、加熱還流することにより化合
物（ｌ−２−１）を得ることができる。塩化チオニルは
、溶媒をかねて用いる化合物（ＶＩ）の１７１０程度（
体積化）の量が通常用いられる。反応は６０℃から化合
物（ＶＴ）の沸点の範囲内で行われ、１時間〜１日でほ
ぼ終了する。
： Ｘ＝Ｃ０ＯＲ（Ｄ化合物（１−２−１）■ （式中、Ｒ３はＲを意味し、Ｒ’、 Ｒ２，Ｒ，Ｙおよ
びＺは前記と同義である。） 化合物（Ｉ −１ａ） （化合物（Ｉ−１）中、Ｘが
Ｃ０ＯＨである化合物〕にアルコール（ＶＩ）および過
剰の塩化チオニルを加え、加熱還流することにより化合
物（ｌ−２−１）を得ることができる。塩化チオニルは
、溶媒をかねて用いる化合物（ＶＩ）の１７１０程度（
体積化）の量が通常用いられる。反応は６０℃から化合
物（ＶＴ）の沸点の範囲内で行われ、１時間〜１日でほ
ぼ終了する。
２−２ ： Ｘ＝ＣＨ２０Ｈの化合物（１−２−２）■
（式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’、ＹおよびＺは前記と同義で
ある） 方法２−１で得られるエステル体（１−２−１）と適当
な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとを適当な不
活性溶媒、例えば含水ＴＨＦ中で反応させることにより
化合物（ｌ−２−２）を得ることかできる。還元剤は化
合物（１−２−１）に対し３〜５当量用いられる。反応
は通常０〜２０℃で行われ、１〜１２時間で終了する。
ある） 方法２−１で得られるエステル体（１−２−１）と適当
な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムとを適当な不
活性溶媒、例えば含水ＴＨＦ中で反応させることにより
化合物（ｌ−２−２）を得ることかできる。還元剤は化
合物（１−２−１）に対し３〜５当量用いられる。反応
は通常０〜２０℃で行われ、１〜１２時間で終了する。
Ｊ迭３：Ｙを修飾した化合物（１−３）の合成３−１．
Ｙ＝Ｒの化合物（１−３−１）（式中、Ｒ４はＲを、Ｈ
ａβはハロゲンを意味し、Ｒ’、 Ｒ２，Ｒ，Ｘおよび
Ｚは前記と同義である） 化合物（１−１ｂ）Ｃ化合物（１−１＞中、ＹがＨであ
る化合物）〕と低級アルキルハライド（■）とを反応に
不活性な溶媒中塩基の存在下反応させて化合物（Ｉ−３
−１）を得ることができる。化合物（■）は反応性に富
むヨウ化物、臭化物が好ましい。塩基は水素化ナトリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド等を包含する。化合物（■
）および塩基は化合物（Ｉ−１ｂ）に対し通常１当量用
いる。不活性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ＴＨＦ等を包含する。
Ｙ＝Ｒの化合物（１−３−１）（式中、Ｒ４はＲを、Ｈ
ａβはハロゲンを意味し、Ｒ’、 Ｒ２，Ｒ，Ｘおよび
Ｚは前記と同義である） 化合物（１−１ｂ）Ｃ化合物（１−１＞中、ＹがＨであ
る化合物）〕と低級アルキルハライド（■）とを反応に
不活性な溶媒中塩基の存在下反応させて化合物（Ｉ−３
−１）を得ることができる。化合物（■）は反応性に富
むヨウ化物、臭化物が好ましい。塩基は水素化ナトリウ
ム、カリウムｔ−ブトキシド等を包含する。化合物（■
）および塩基は化合物（Ｉ−１ｂ）に対し通常１当量用
いる。不活性溶媒はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、
ＴＨＦ等を包含する。
反応は通常０℃〜室温で行い、２０分〜１時間で終了す
る。
る。
３−２ ：Ｙ＝ＣＯＨの化合物（Ｉ−３−２）■
（式中、Ｒ５はＲを意味し、Ｒ’、Ｒ２，Ｒ，Ｘおよび
２は前記と同義である） 化合物（Ｉ−１ｂ） とアシル化剤［：（Ｒ’Ｃ０）２
０またはＲ５Ｃ０Ｃｆ等〕とを塩基の存在下反応させる
ことにより化合物（Ｉ−３−２）を得ることができる。
２は前記と同義である） 化合物（Ｉ−１ｂ） とアシル化剤［：（Ｒ’Ｃ０）２
０またはＲ５Ｃ０Ｃｆ等〕とを塩基の存在下反応させる
ことにより化合物（Ｉ−３−２）を得ることができる。
塩基はピリジン、トリエチルアミン等を包含する。アシ
ル化剤は化合物（Ｉ−１ｂ）に対し、１〜２当量用いる
。反応は通常ピリジンを溶媒とし、０〜３０℃で行い、
１〜１２時間で終了する。
ル化剤は化合物（Ｉ−１ｂ）に対し、１〜２当量用いる
。反応は通常ピリジンを溶媒とし、０〜３０℃で行い、
１〜１２時間で終了する。
以上、方法１〜３を適宜組み合わせて実施することによ
り、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｎを得
ることができる。
り、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｎを得
ることができる。
また、化合物（Ｉ）は、ラクタム体（■）〔化合物（Ｉ
Ｉ）を含む〕に先に前記方法２または３を適用し、次い
で方法１に付することによっても得ることができる。
Ｉ）を含む〕に先に前記方法２または３を適用し、次い
で方法１に付することによっても得ることができる。
上記各方法において、反応終了後の生成物の単離、精製
は通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶
化、クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うこと
ができる。
は通常の有機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶
化、クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うこと
ができる。
化合物（１）は、ヒト子宮頚癌細胞ヘラ（ｆｌｅｌａ）
細胞、ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７． ヒト結腸腺細胞ＣＯ
ＬＯ３２０ＤＭ、 ヒト肺分化型扁平上皮癌細胞ＰＣ
−１０等に対して顕著な細胞生育阻害活性を示し、従っ
て化合物（Ｉ）を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される
。
細胞、ヒト乳癌細胞ＭＣＦ７． ヒト結腸腺細胞ＣＯ
ＬＯ３２０ＤＭ、 ヒト肺分化型扁平上皮癌細胞ＰＣ
−１０等に対して顕著な細胞生育阻害活性を示し、従っ
て化合物（Ｉ）を有効成分とする抗腫瘍剤が提供される
。
化合物（Ｉ）を抗腫瘍剤として用いる場合には、各々の
化合物を、０．０１〜２ Ｏｎ＋ｇ／ｋｇの投与量で、
生理食塩水、ブドウ等、ラクトース、マンニット注射液
に溶解して注射剤として通常静脈内に投与する。また日
本薬局方に基づいて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリ
ウムを加えた粉末注射剤としてもよい。さらに医薬品的
用途を満たした塩類のような、よく知られた薬学的に許
容きれている稀釈剤、補助剤および／または担体を含ん
でいてもよい。注射剤として使用する場合には溶解度を
高めるための助剤を併用するのが好ましい場合がある。
化合物を、０．０１〜２ Ｏｎ＋ｇ／ｋｇの投与量で、
生理食塩水、ブドウ等、ラクトース、マンニット注射液
に溶解して注射剤として通常静脈内に投与する。また日
本薬局方に基づいて凍結乾燥してもよいし、塩化ナトリ
ウムを加えた粉末注射剤としてもよい。さらに医薬品的
用途を満たした塩類のような、よく知られた薬学的に許
容きれている稀釈剤、補助剤および／または担体を含ん
でいてもよい。注射剤として使用する場合には溶解度を
高めるための助剤を併用するのが好ましい場合がある。
投与量は年齢や症状により適宜増減できる。
投与スケジユールも症状や投与量によって変えることが
できるが、たとえば１日１回（単回投与または連日投与
）、週１〜３回あるいは３週間に１回などの間歇投与が
ある。また同様の投与量、投与方法で経口投与、直腸投
与も可能である。経口投与に際しては適当な補助剤と共
に、錠剤、粉剤。
できるが、たとえば１日１回（単回投与または連日投与
）、週１〜３回あるいは３週間に１回などの間歇投与が
ある。また同様の投与量、投与方法で経口投与、直腸投
与も可能である。経口投与に際しては適当な補助剤と共
に、錠剤、粉剤。
粒剤、シロップ剤、半開等として投与できる。
次に上記製法によって得られる化合物（１）の代表例を
第１表に、その中間体を第２表に示す。
第１表に、その中間体を第２表に示す。
またこれらの化合物（１）の製造例を実施例に、その中
間体の製造例を参考例に、代表的化合物（１）の薬理活
性を実験例に、それぞれ示す。
間体の製造例を参考例に、代表的化合物（１）の薬理活
性を実験例に、それぞれ示す。
第 １ 表
■
化合物 実施例
Ｎｏ、 Ｎｏ、Ｒ’Ｒ２Ｘ Ｙ Ｚ
１１ＨＨＣＯ□ＣＨ３ＣＨ３０ＣＨ３ ２２ＨＨＣＯ２ＣＨ３Ｃ０Ｃ）１３０Ｃ２Ｈｓ３
３ ＨＨＣＯ，ＣＨ，ＨＯＣ２Ｈ３４４ＨＨＣｏ２
Ｃ）１． ）Ｉ ５Ｃ２Ｈ５５５ＨＨＣＯ□Ｃ
Ｈ３）１ ０Ｈ ６６ＨＨＣＨ２０Ｈ）Ｉ ＯＨ ７７ＨＨＣＨ，Ｏ４ｌ Ｈ５Ｃ２Ｈｓ８８０Ｈｌｌ
ＣＯ□ＣＨ，）Ｉ叶 第２表 中間体 Ａ 化合物 参考例 Ｎｏ、 Ｈａ、 Ｒ’ Ｒ２Ｒ６ＸＡ
ＹＡａ Ｉ ＨＨＨＣＯ２Ｃ１’１３
０ＣＨ３ｂ ＨＨＨＣｏ□ＣＨ３０ＣＯＣ
Ｈ３ｃ 、 ２ ＨＨＣＯＣＨ３ＣＯ，ＣＨ３
０ＣＯＣＨ３ｄ ３ ＣＯＣＨ３ＨＣＯＣＨ３
ＣＯ□ＣＨ３０ＣＯＣＨ３ｅ ４ ０ＣＯＣＨ３
ＨＣＯＣＨ３ＣＯ２ＣＨ３０ＣＯＣＨ３ｆ５０ＨＨＨｃ
Ｏ□Ｃ１（３０）１ ｇ ６０ＣＯＣＨ，ＨＨＣＯ□ＣＨ３０ＣＯＣ）
１３実施例１゜ 参考例１で得られる化合物ａ ４８１ｍｇ （１ｍｍ
ｏｌ）を酢酸５０ｍ１に溶解し、四酢酸鉛４８８ｍｇ
（１，１０ｍｏ＋）を加え遮光下室温で８時間攪拌した
。溶媒を減圧下留去後残渣にＴＨＦ５Ｑｍｌを加え、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで、乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロ
ホルム）で精製し、化合物１２０３＋ｎｇ（４０％）を
得た。
１１ＨＨＣＯ□ＣＨ３ＣＨ３０ＣＨ３ ２２ＨＨＣＯ２ＣＨ３Ｃ０Ｃ）１３０Ｃ２Ｈｓ３
３ ＨＨＣＯ，ＣＨ，ＨＯＣ２Ｈ３４４ＨＨＣｏ２
Ｃ）１． ）Ｉ ５Ｃ２Ｈ５５５ＨＨＣＯ□Ｃ
Ｈ３）１ ０Ｈ ６６ＨＨＣＨ２０Ｈ）Ｉ ＯＨ ７７ＨＨＣＨ，Ｏ４ｌ Ｈ５Ｃ２Ｈｓ８８０Ｈｌｌ
ＣＯ□ＣＨ，）Ｉ叶 第２表 中間体 Ａ 化合物 参考例 Ｎｏ、 Ｈａ、 Ｒ’ Ｒ２Ｒ６ＸＡ
ＹＡａ Ｉ ＨＨＨＣＯ２Ｃ１’１３
０ＣＨ３ｂ ＨＨＨＣｏ□ＣＨ３０ＣＯＣ
Ｈ３ｃ 、 ２ ＨＨＣＯＣＨ３ＣＯ，ＣＨ３
０ＣＯＣＨ３ｄ ３ ＣＯＣＨ３ＨＣＯＣＨ３
ＣＯ□ＣＨ３０ＣＯＣＨ３ｅ ４ ０ＣＯＣＨ３
ＨＣＯＣＨ３ＣＯ２ＣＨ３０ＣＯＣＨ３ｆ５０ＨＨＨｃ
Ｏ□Ｃ１（３０）１ ｇ ６０ＣＯＣＨ，ＨＨＣＯ□ＣＨ３０ＣＯＣ）
１３実施例１゜ 参考例１で得られる化合物ａ ４８１ｍｇ （１ｍｍ
ｏｌ）を酢酸５０ｍ１に溶解し、四酢酸鉛４８８ｍｇ
（１，１０ｍｏ＋）を加え遮光下室温で８時間攪拌した
。溶媒を減圧下留去後残渣にＴＨＦ５Ｑｍｌを加え、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで、乾燥後溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール／クロロ
ホルム）で精製し、化合物１２０３＋ｎｇ（４０％）を
得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ（１３）δ； ２．０８−２．４
４ （ｍ、 ＩＨ）。
４ （ｍ、 ＩＨ）。
２．２０および２．２２ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．１４
右よび３．１８ （！Ｉ。
右よび３．１８ （！Ｉ。
３Ｈ）、 ３．４２ （ｍ、 ＩＨ）、 ４．０４ （
ｓ、 ：Ｅ）、 ６．３６ （ｍ。
ｓ、 ：Ｅ）、 ６．３６ （ｍ。
１）１）、 ６．６４および６．６６ （ｓ、 ＩＨ）
、 ７．０２ （ｄｄ、 ＩＨ。
、 ７．０２ （ｄｄ、 ＩＨ。
Ｊ＝５．７Ｈｚ）、 ７．３６−７．６４ （ｍ、 ５
Ｈ）、 ７．９２ （ｍ、 ＩＨ）。
Ｈ）、 ７．９２ （ｍ、 ＩＨ）。
８．４６ （ｍ、 ＬＨ）、 ９．３３ （ｄ、 ＬＨ
，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ５１２ （Ｍ＋１
）”実施例２゜ 化合物ｂ（第２表参照） （Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ、 ３８゜１４３７ （１９８５） ） ２５３ｍ
ｇ （０，５ｍｍｏ＋）を実施例１と同様の方法で酸化
し、０．５％エタノール／クロロホルム溶媒でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、化合物２ １９１
ｍｇ（７３％）を得た。
，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ５１２ （Ｍ＋１
）”実施例２゜ 化合物ｂ（第２表参照） （Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉ
ｃｓ、 ３８゜１４３７ （１９８５） ） ２５３ｍ
ｇ （０，５ｍｍｏ＋）を実施例１と同様の方法で酸化
し、０．５％エタノール／クロロホルム溶媒でシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーを行い、化合物２ １９１
ｍｇ（７３％）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣＩＩｓ’）δ； １．００−１．２８
（ｍ、 ３Ｈ）。
（ｍ、 ３Ｈ）。
１．６８および１．７０ （ｓ、 ３ｔｌ＞、 ２．０
０７２．４０ （ｍ、 １ｔｌ）。
０７２．４０ （ｍ、 １ｔｌ）。
２．１９および２．２１ （５，３８）、 ３．３６−
４．０４ （ｍ、 ３ｆｔ）。
４．０４ （ｍ、 ３ｆｔ）。
３．９２ （ｓ、 ３ｆｌ）、 ６．４９および６．５
３ （ｓ、 １）１）、 ７．１６−７．７２ （ｍ、
４Ｈ）、 ７．９９ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．３４（ｄ、 １）１． Ｊ＝８Ｈｚ）、 ９．
１６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ；
５５４ （Ｍ＋１）”実施例３゜ 実施例２で得られる化合物２ １．０１ｇ（１，８７ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン５Ｑ＋ｎｌに溶解し、水冷下
２８％ナトリウムメチラート１．８１ｍ１を加え、同温
度で０．５時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水ｌＱｍ
ｌを加え、有機層を分取後、水槽をさらにＴＨＦで抽出
し、ジクロロメタン層と合し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧下留去した。
３ （ｓ、 １）１）、 ７．１６−７．７２ （ｍ、
４Ｈ）、 ７．９９ （ｄ、 ２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．３４（ｄ、 １）１． Ｊ＝８Ｈｚ）、 ９．
１６ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ；
５５４ （Ｍ＋１）”実施例３゜ 実施例２で得られる化合物２ １．０１ｇ（１，８７ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン５Ｑ＋ｎｌに溶解し、水冷下
２８％ナトリウムメチラート１．８１ｍ１を加え、同温
度で０．５時間攪拌した。反応溶液に飽和食塩水ｌＱｍ
ｌを加え、有機層を分取後、水槽をさらにＴＨＦで抽出
し、ジクロロメタン層と合し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後溶媒を減圧下留去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ア
セトン／エタノール）で精製し、化合物３９００ｍｇ（
９７％）を得た。
セトン／エタノール）で精製し、化合物３９００ｍｇ（
９７％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ８）δ；１．１６ （ｂｒ、ｔ、
３ｆｔ）。
３ｆｔ）。
１．９４−２．２４ （ｍ、 ＩＨ）、 ２．１５ （
ｓ、 ３Ｈ）、 ３．００−４．００（ｍ、 ３Ｈ）、
３．９２ （ｓ、 ３１１）、 ６．５０ （ｓ、
ＩＨ）、 ７．１４（ｍ、 １）１）、 ７．２４−８
．４０ （ｍ、 ７）り、 ９．０４ （ｂｒ、ｓ、
ＩＨ）。
ｓ、 ３Ｈ）、 ３．００−４．００（ｍ、 ３Ｈ）、
３．９２ （ｓ、 ３１１）、 ６．５０ （ｓ、
ＩＨ）、 ７．１４（ｍ、 １）１）、 ７．２４−８
．４０ （ｍ、 ７）り、 ９．０４ （ｂｒ、ｓ、
ＩＨ）。
９．１３ （６，１）１． Ｊ＝７）１ｚ）ＭＳ（
ｍ／ｚ） ； ５１２ （Ｍ＋１）”実施例４６ 実施例３で得られる化合物３ ２５０ｍｇ（０，５＋ｎ
ｍｏｌ）をＴＨＦ ＩＱｍＩに溶解し、エチルメルカ
プタン０．７４ｍ１およびカンファースルホン酸１０ｍ
ｇを加え、室温下−夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタ
ノール／クロロホルム）で精製し、化合物４１５６■（
５９％）を得た。
ｍ／ｚ） ； ５１２ （Ｍ＋１）”実施例４６ 実施例３で得られる化合物３ ２５０ｍｇ（０，５＋ｎ
ｍｏｌ）をＴＨＦ ＩＱｍＩに溶解し、エチルメルカ
プタン０．７４ｍ１およびカンファースルホン酸１０ｍ
ｇを加え、室温下−夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタ
ノール／クロロホルム）で精製し、化合物４１５６■（
５９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ；’ １．１４および１．
１６ （ｓ。
１６ （ｓ。
３ｔ（）、 １．９０−２．８８ （ｍ、 ３Ｈ）
、 ２．１３＃よび２．１６ （ｓ。
、 ２．１３＃よび２．１６ （ｓ。
３１（）、 ３．００−３．５６ （ｍ、 ＩＨ）、
３．９２ （ｓ、 ３）１）、 ６．３２（ｓ、 ０．
５５ｆｔ）、 ６．４５ （ｓ、 ０．４５Ｈ）、 ６
．５５および６．５７（ｓ、 １Ｎ）、 ７．００−８
．００ （ｍ、’ ７Ｈ）、 ８．３２−８．５６ （
ｍ。
３．９２ （ｓ、 ３）１）、 ６．３２（ｓ、 ０．
５５ｆｔ）、 ６．４５ （ｓ、 ０．４５Ｈ）、 ６
．５５および６．５７（ｓ、 １Ｎ）、 ７．００−８
．００ （ｍ、’ ７Ｈ）、 ８．３２−８．５６ （
ｍ。
１ｏ）、 ９．１２〜９．２６ （ｍ、 ２）１）ＭＳ
（ｍ／ｚ） ； ５２Ｂ （Ｍ＋１戸実施例５゜ 実施例３で得られる化合物３４９７■（１＋ｎｍｏｌ）
をジオキサンｌ Ｑｍｌおよび水４ｍｌに溶解し、カン
ファースルホン酸１０■を加え、４時間加熱還流した。
（ｍ／ｚ） ； ５２Ｂ （Ｍ＋１戸実施例５゜ 実施例３で得られる化合物３４９７■（１＋ｎｍｏｌ）
をジオキサンｌ Ｑｍｌおよび水４ｍｌに溶解し、カン
ファースルホン酸１０■を加え、４時間加熱還流した。
反応溶液にＴＨＦ ２０ｍ１を加え、飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（２０％アセトン／トルエン）で精製し、
化合物５２９２ｍｇ（６０％）を得た。
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（２０％アセトン／トルエン）で精製し、
化合物５２９２ｍｇ（６０％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ； １．Ｈ−２，２０（ｍ
、 ＩＨ）。
、 ＩＨ）。
２．１２ （ｓ、 ３８）、 ３．２４−３．６０ （
Ｌ ＩＨ）、 ３．９０ （ｓ。
Ｌ ＩＨ）、 ３．９０ （ｓ。
３Ｎ）、６Ｊ１および６．３８ （ｓ、 ＬＨ）、
６．２４ （ｂｒ、ｓ。
６．２４ （ｂｒ、ｓ。
２Ｈ）、 ７．００−７．６０ （ｍ、 ５Ｈ）、 ７
．８０−８．００ （ｍ、 ２ｆｌ）。
．８０−８．００ （ｍ、 ２ｆｌ）。
８．４３ （ｍ、 ＩＮ）、 ８．８［１（ｓ、 １）
１）、 ９．１２ （ｄ、 １）１． Ｊ＝８Ｈ２） ＭＳ（ｎ＋／ｚ） ； ４８４ （Ｍ＋１）”実施例６
゜ 実施例５で得られる化合物５６７■（０，１４ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ ２ｍ１Ｊよび水０．２ｍｌに溶解し、水
冷下水素化ホウ素ナトリウム１６ ｍｇ （０，４２ｍ
ｍｏＩ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣をＴＨＦ−エーテルで粉末
化し、化合物６ ５３ｍｇ（８３％）を得た。
１）、 ９．１２ （ｄ、 １）１． Ｊ＝８Ｈ２） ＭＳ（ｎ＋／ｚ） ； ４８４ （Ｍ＋１）”実施例６
゜ 実施例５で得られる化合物５６７■（０，１４ｍｍｏｌ
）をＴＨＦ ２ｍ１Ｊよび水０．２ｍｌに溶解し、水
冷下水素化ホウ素ナトリウム１６ ｍｇ （０，４２ｍ
ｍｏＩ）を加え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧下留去した。残渣をＴＨＦ−エーテルで粉末
化し、化合物６ ５３ｍｇ（８３％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ； １．９６−２．２８（
ｍ、 ＩＨ）。
ｍ、 ＩＨ）。
２．１４ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．００−４．００ （
ｍ、 ３）１）、 ５．０８ （ｍ。
ｍ、 ３）１）、 ５．０８ （ｍ。
１）１）、 ５．３２−５．４８ （ｍ、 １）１）、
６．４４ （ｍ、 ２）１）、 ６．８１）−８，５
０（ｍ、 ８）１）、 ８．７５ （ｓ、 １）
１）、 ９．１２ （ｄ、 １）１゜Ｊ＝８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ４５６ （Ｍ＋１）”実施例７
゜ 実施例４で得られる化合物４ １０９ｍｇ （０，２１
ｍｍｏｌ）を実施例６と同様の方法で還元し、化合物７
７２■（６９％）を得た。
６．４４ （ｍ、 ２）１）、 ６．８１）−８，５
０（ｍ、 ８）１）、 ８．７５ （ｓ、 １）
１）、 ９．１２ （ｄ、 １）１゜Ｊ＝８Ｈｚ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ４５６ （Ｍ＋１）”実施例７
゜ 実施例４で得られる化合物４ １０９ｍｇ （０，２１
ｍｍｏｌ）を実施例６と同様の方法で還元し、化合物７
７２■（６９％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ、 １．００−１．２８
（ｍ、 ３１１）。
（ｍ、 ３１１）。
１．９２−２．４０ （ｍ、 １８）、 ２．１２およ
び２．１６ （ｓ、 ３Ｈ）。
び２．１６ （ｓ、 ３Ｈ）。
３．００−３．４０ （ｍ、 １１（＞、 ３．８０
（ｍ、 ２ｔ（）、 ５．０８ （ｍ。
（ｍ、 ２ｔ（）、 ５．０８ （ｍ。
ＩＨ）、 ５．３６および５．５２ （ｓ、 １）１）
、 ６．５１および６．５３（ｓ、 ＩＨ）、 ６．９
６ （ｍ、 １）１）、 ７．１２−８．５２ （ｍ、
７８）。
、 ６．５１および６．５３（ｓ、 ＩＨ）、 ６．９
６ （ｍ、 １）１）、 ７．１２−８．５２ （ｍ、
７８）。
９．１４ （ｂｒ、ｓ、 １８）、 ９．１６ （ｄ、
Ｅ、 Ｊ＝８）１ｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ５００
（Ｍ＋１）”実施例８゜ 参考例６で得られる化合物ｇ２２７ｍｇを実施例１と同
様の方法で酸化し、化合物（Ｉ；Ｒ’＝ＯＣＯＣＨ３、
Ｒ” ＝ Ｈ、Ｘ ＝ ＣＯ２ＣＨｓ 、 Ｙ ＝ＣＯ
ＣＨｓ、 Ｚ −ＯＣＨ３）とし、ついで実施例５と
同様の方法で化合物（Ｉ ： Ｒ’＝ＯＣＯＣＨｓ。
Ｅ、 Ｊ＝８）１ｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ５００
（Ｍ＋１）”実施例８゜ 参考例６で得られる化合物ｇ２２７ｍｇを実施例１と同
様の方法で酸化し、化合物（Ｉ；Ｒ’＝ＯＣＯＣＨ３、
Ｒ” ＝ Ｈ、Ｘ ＝ ＣＯ２ＣＨｓ 、 Ｙ ＝ＣＯ
ＣＨｓ、 Ｚ −ＯＣＨ３）とし、ついで実施例５と
同様の方法で化合物（Ｉ ： Ｒ’＝ＯＣＯＣＨｓ。
Ｒ２＝ Ｈ、Ｘ ＝ ＣＯ２ＣＨｓ 、 Ｙ ＝ ＣＯ
ＣＨｓ 、 ２士ＯＨ）を得た。これを精製すること
なく、実施例３と同様の方法で脱保護を行い、化合物８
２５ｍｇ（１２，６％〉を得た。
ＣＨｓ 、 ２士ＯＨ）を得た。これを精製すること
なく、実施例３と同様の方法で脱保護を行い、化合物８
２５ｍｇ（１２，６％〉を得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１ｓ Ｄ Ｍ Ｓ Ｏ−ｄ ｓ
）δ 、２．００−２．３６ （ｍ、 ＩＨ）、 ２
．１６および２．１９ （ｓ、 ３ｔｌ）、 ３．０８
−３．４８ （＋ｎ、 ＩＨ）、 ３．９９ （ｓ、
３８）、 ６．２０−６．６０ （ｍ。
）δ 、２．００−２．３６ （ｍ、 ＩＨ）、 ２
．１６および２．１９ （ｓ、 ３ｔｌ）、 ３．０８
−３．４８ （＋ｎ、 ＩＨ）、 ３．９９ （ｓ、
３８）、 ６．２０−６．６０ （ｍ。
３Ｈ）、 ６．８４−８．０４ （ｍ、 ５Ｈ）、 ８
．３６−８．７６ （ｍ、 ３）１）。
．３６−８．７６ （ｍ、 ３）１）。
８．８９ （Ｓ、 ＬＨ）
ＭＳ（＋＋＋／ｚ） ； ５００ （Ｍ＋１＞”参考
例１゜ Ｋ−２５２，１８４ｍｇ （０，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
２ｍｌ溶液を氷冷し、５０％油性水素化ナトリウム１９
．２ｍｇ（０，４叩ｏ１）を加えた。２０分後、ヨウ化
メチル２５Ｉｉ１（０゜４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１
時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム２０ｍ１を加
え、この溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に除去して得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
して、淡黄色粉末状の化合物ａ ６５ｍｇ（３４％）
を得た。
例１゜ Ｋ−２５２，１８４ｍｇ （０，４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ
２ｍｌ溶液を氷冷し、５０％油性水素化ナトリウム１９
．２ｍｇ（０，４叩ｏ１）を加えた。２０分後、ヨウ化
メチル２５Ｉｉ１（０゜４ｍｍｏｌ）を加え、さらに１
時間攪拌した。反応混合物にクロロホルム２０ｍ１を加
え、この溶液を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を減圧下に除去して得られた残渣を、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）により精製
して、淡黄色粉末状の化合物ａ ６５ｍｇ（３４％）
を得た。
融点 ２５０〜２５２℃（クロロポルム−メタノールよ
り再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ； ９．４２ （ｄ、 ＬＨ，
Ｊ＝８Ｈｚ）。
り再結晶） ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３）δ； ９．４２ （ｄ、 ＬＨ，
Ｊ＝８Ｈｚ）。
８．１−７．８５ （ｍ、 ２８）、 ７．７−７．２
（ｍ、 ５Ｈ）、 ７．０３ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ）、 ５．０８ （Ｓ、 ２ｔｌ）、 ４．０５
（ｓ。
（ｍ、 ５Ｈ）、 ７．０３ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝５．
７Ｈｚ）、 ５．０８ （Ｓ、 ２ｔｌ）、 ４．０５
（ｓ。
３Ｈ）、 ３．３７ （ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝７．
１４Ｈｚ＞、 ３．１３’ （ｓ、 ３Ｈ）。
１４Ｈｚ＞、 ３．１３’ （ｓ、 ３Ｈ）。
２．２１ （ｓ、 ３Ｈ）、 約２．２０ （ｄｄ、
ＬＨ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４８１ （Ｍ＞”参
考例２゜ Ｋ −２５２２ｇ （４，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ Ｉ
Ｑｍｌに溶解し、無水酢酸４ｍｌおよびジメチルアミノ
ピリジン２．６ｇを加え室温下−夜攪拌した。反応溶液
を２％塩酸水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、化合物Ｃ２，１２ｇ（９４％）を淡黄色
粉末として得た。
ＬＨ）ＭＳ（ｍ／ｚ） ： ４８１ （Ｍ＞”参
考例２゜ Ｋ −２５２２ｇ （４，２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ Ｉ
Ｑｍｌに溶解し、無水酢酸４ｍｌおよびジメチルアミノ
ピリジン２．６ｇを加え室温下−夜攪拌した。反応溶液
を２％塩酸水溶液、飽和食塩水溶液で順次洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム）で精製し、化合物Ｃ２，１２ｇ（９４％）を淡黄色
粉末として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２．）δ； １．７６ （Ｓ、 ３Ｈ
）、 ２．０３ （ｄｄ。
）、 ２．０３ （ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝５．１４Ｈｚ）、 ２．１６ （ｓ、 ３１
（）、 ２．５６ （ｓ、 ３Ｈ）。
（）、 ２．５６ （ｓ、 ３Ｈ）。
３．８６ （ｄｄ、 ＩＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、 ３
．９８ （ｓ’、 ３Ｈ）。
．９８ （ｓ’、 ３Ｈ）。
５．０７ （ｓ、 ２Ｈ）、 ６．９３ （ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、 ７．１４−７．６６ （ｍ、
５Ｎ）、 ７．８０−８．００ （ｍ、 ２）１）、
９．０２ （ｄ。
Ｈ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、 ７．１４−７．６６ （ｍ、
５Ｎ）、 ７．８０−８．００ （ｍ、 ２）１）、
９．０２ （ｄ。
１８、 Ｊ＝８Ｈｚ）
参考例３゜
参考例２で得られる化合物ｃ １１０ｍｇ（０，２ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタンｌ Ｑｍｌに溶解し、水冷下
塩化アルミニウム１３３ ｍｇ （１ｍｍｏｌ） 、ア
セチルクロライド０．０１５ｍｌ （０，２ｍｍｏｌ）
を加え、同温度で２時間攪拌した。水ＩＱｍｌを加え有
機層を抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製し、クロロホルム−メ
タノールより再結晶を行い化合物ｄ６０ｍｇ（５０，８
％）を融点〉３００℃の無色プ゛リズム晶として得た。
ｍｏｌ）をジクロロメタンｌ Ｑｍｌに溶解し、水冷下
塩化アルミニウム１３３ ｍｇ （１ｍｍｏｌ） 、ア
セチルクロライド０．０１５ｍｌ （０，２ｍｍｏｌ）
を加え、同温度で２時間攪拌した。水ＩＱｍｌを加え有
機層を抽出し、飽和食塩水溶液で洗浄後無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（クロロホルム）で精製し、クロロホルム−メ
タノールより再結晶を行い化合物ｄ６０ｍｇ（５０，８
％）を融点〉３００℃の無色プ゛リズム晶として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！３）δ； １．７６ （ｓ、 ３Ｈ
）、 １．０９ （ｄｄ。
）、 １．０９ （ｄｄ。
ＩＨ，Ｊ＝５．１４）１ｚ）、 ２．２８ （ｓ、 ３
Ｈ）、 ２．５２ （ｓ、 ３日）。
Ｈ）、 ２．５２ （ｓ、 ３日）。
２．６９ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．９３ （ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１４１１ｚ）、 ４．旧ｓ、 ３Ｈ）、 ５．
２０ （ｓ、 ３Ｂ）、 ６．８９ （ｄｄ、 １）１
． Ｊ＝７Ｈｚ）。
Ｈ，Ｊ＝１４１１ｚ）、 ４．旧ｓ、 ３Ｈ）、 ５．
２０ （ｓ、 ３Ｂ）、 ６．８９ （ｄｄ、 １）１
． Ｊ＝７Ｈｚ）。
７．２８−７．７２ （ｍ、 ３Ｈ）、 ７．８８−８
．２４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ９．６８（ｓ、 ＩＨ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ５９４ （Ｍ＋ １）＋参考例４
゜ 参考例３で得られる化合物ｄ ２０ｍｇ （０，０３
３ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、ｍ−クロロ過安
息香酸２５ ｍｇ （０，１５ｍｍｏｌ）を１時間おき
に２度加え、３時間加熱還流した。飽和重曹水溶液、水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、クロロホルム−エーテルで
再結晶を行い、化合物ｅｌ。
．２４ （ｍ、 ３Ｈ）、 ９．６８（ｓ、 ＩＨ） ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ５９４ （Ｍ＋ １）＋参考例４
゜ 参考例３で得られる化合物ｄ ２０ｍｇ （０，０３
３ｍｍｏｌ）をクロロホルムに溶解し、ｍ−クロロ過安
息香酸２５ ｍｇ （０，１５ｍｍｏｌ）を１時間おき
に２度加え、３時間加熱還流した。飽和重曹水溶液、水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減
圧下留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム）で精製し、クロロホルム−エーテルで
再結晶を行い、化合物ｅｌ。
ｍｇ（４８，０％）を融点〉３００℃の褐色粉末として
得た。
得た。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１３）δ； １．７９ （ｓ、
３）１）、 ２．０９ （ｄｄ。
３）１）、 ２．０９ （ｄｄ。
１）１． Ｊ＝５．１４Ｈｚ）、 ２．２６ （ｓ、
３Ｈ）、 ２．４０ （ｓ、 ３Ｈ）。
３Ｈ）、 ２．４０ （ｓ、 ３Ｈ）。
２．７０ （ｓ、 ３Ｈ）、 ３．９４ （ｄｄ、 Ｉ
Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）。
Ｈ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）。
４．００ （ｓ、 ３８）、 ５．３４ （ｓ、 ２）
１）、 ６．９８ （ｄｄ、 ＩＨ。
１）、 ６．９８ （ｄｄ、 ＩＨ。
Ｊ＝５．７Ｈｚ）、 ７．２０−７．７０ （ｍ、 ３
１（）、 ７．９２−８．２０ （ｍ。
１（）、 ７．９２−８．２０ （ｍ。
３Ｈ）、 ８．９０ （ｄ、 ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）ＭＳ
（ｍ／ｚ） ； ６１０ （Ｍ＋ １）”参考例５゜ 実施例３と同様の方法で、参考例４で得られる化合物ｅ
１．Ｏｇ （１，６ｍｍｏｌ）より化合物ｆＯ１３
ｇ（３８，８％）を融点〉３００℃（クロロホルムより
再結晶）の赤褐色プリズム晶として得た。
（ｍ／ｚ） ； ６１０ （Ｍ＋ １）”参考例５゜ 実施例３と同様の方法で、参考例４で得られる化合物ｅ
１．Ｏｇ （１，６ｍｍｏｌ）より化合物ｆＯ１３
ｇ（３８，８％）を融点〉３００℃（クロロホルムより
再結晶）の赤褐色プリズム晶として得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ａＳ）δ； １．９７ （ｄｄ、
ＩＨ，Ｊ＝５゜１４Ｈｚ）、 ２．１２ （ｓ、 ３Ｈ
）、 ３．３５ （ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
、 ３．９２ （ｓ、 ３Ｈ）、 ５．０１ （ｓ、
２１１）、 ６．３２ （ｓ。
ＩＨ，Ｊ＝５゜１４Ｈｚ）、 ２．１２ （ｓ、 ３Ｈ
）、 ３．３５ （ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）
、 ３．９２ （ｓ、 ３Ｈ）、 ５．０１ （ｓ、
２１１）、 ６．３２ （ｓ。
１ｔｌ）、 ６．８８−７．１６ （ｍ、 ２Ｂ）、
７．２８−７．６４ （ｍ、 ２１（）。
７．２８−７．６４ （ｍ、 ２１（）。
７．７２ （ｄ、 ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、 ７．８０−
８．２０ （ｍ、 ２Ｈ）。
８．２０ （ｍ、 ２Ｈ）。
８．６０ （ｓ、 １Ｎ）、 ８．７１ （ｄ、 ＬＨ
，Ｊ＝２Ｈｚ）、 ９．１０ （ｓ。
，Ｊ＝２Ｈｚ）、 ９．１０ （ｓ。
ＭＳ（ｍ／ｚ） ； ４８１ （Ｍ＋ １じ参考例６゜
参考例５で得られる化合物ｆ ２４１ｍｇ（０，５ｍ
ｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、無水酢酸１ｍｌを
加え、室温下６日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノ
ール／クロロホルム）で精製し、化合物ｇ ２４７ｍ
ｇ（８７，３％）を得た。
ｍｏｌ）をピリジン５ｍｌに溶解し、無水酢酸１ｍｌを
加え、室温下６日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％メタノ
ール／クロロホルム）で精製し、化合物ｇ ２４７ｍ
ｇ（８７，３％）を得た。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ； １．６９ （ｓ、 ３
Ｈ）、 ２．０４−２．４０ （ｍ、 ＩＨ）、 ２．
２３ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．３６ （ｓ、 ３１１）
。
Ｈ）、 ２．０４−２．４０ （ｍ、 ＩＨ）、 ２．
２３ （ｓ、 ３Ｈ）、 ２．３６ （ｓ、 ３１１）
。
３．８８ （ｄｄ、 ＬＨ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ）、 ３
．９４ （ｓ、 ３ｆｔ）、 ５．０３（ｓ、 ２Ｈ）
、 ７．２０−８．２０ （ｍ、 ６８）、 ８．６７
（ｓ、 ＬＨ）。
．９４ （ｓ、 ３ｆｔ）、 ５．０３（ｓ、 ２Ｈ）
、 ７．２０−８．２０ （ｍ、 ６８）、 ８．６７
（ｓ、 ＬＨ）。
８．８８ （ｄ、 Ｅ、 Ｊ＝２Ｈｚ）ＭＳ（ｍ／ｚ）
； ５６８ （Ｍ＋ １）”実験例 本発明により得られる化合物（１）のＣ−キナーゼ阻害
活性台よび細胞生育阻害活性について以下の方法によっ
て試験し、結果を第３表に示す。
； ５６８ （Ｍ＋ １）”実験例 本発明により得られる化合物（１）のＣ−キナーゼ阻害
活性台よび細胞生育阻害活性について以下の方法によっ
て試験し、結果を第３表に示す。
Ｃ−キナーゼ阻害活性試験
代表的化合物（１）のＣ−キナーゼ阻害活性を、Ｙ、Ｎ
１５ｈｉｚｕｋａ らの方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、 ２５７．１３３４１（１９８２） ）に準じて測
定した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を５０％阻
害する化合物濃度（ＩＣｓｏ）を求めた。
１５ｈｉｚｕｋａ らの方法（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ
、、 ２５７．１３３４１（１９８２） ）に準じて測
定した。試験化合物の濃度を変え、酵素活性を５０％阻
害する化合物濃度（ＩＣｓｏ）を求めた。
細胞生育阻害試験
（１）ＭＣＦ？細胞生育阻害試験：
９６穴マイクロタイタープレートに、１０％牛脂児血清
１０■／ｍ １インシュリン１０−”Ｍエストラジオー
ルを含むＲＰＭ１１６４０培地で４．５Ｘ１０’個／ｍ
ｌに調製したＭＣＦ？細胞をＱ、１ｍｌずつ各ウェルに
分注する。炭酸ガスインキュベーター内で一晩３７℃下
培養後培養液より適宜希釈した被験サンプルを０．０５
ｍ１ずつ加える。７２時間接触の場合には、このまま細
胞を炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養後、培養
上清を除去し、ＰＢＳ（−）で−回洗浄後、新鮮な培地
をＱ、１ｍｌずつ各ウェルに加え炭酸ガスインキニベー
ター内で３７℃下、７２時間培養する。培養上清を除去
後、０．０２％ニュートラルレッドを含む培養液をＱ、
１ｍｌずつ各ウェルに加え３７℃下、１時間炭酸ガスイ
ンキニベーター内で培養し細胞を染色する。培養上清を
除去後、生理食塩水で１回洗浄し、Ｏ，ＯＯＩ Ｎ塩酸
／３０％エノールで色素を抽出後、マイクロプレートリ
ーダーにより５５０ｎｍの吸収を測定する。無処理細胞
と既知濃度の薬剤で処理した細胞の吸収を比較すること
により、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度を算出し
、それをＩ Ｃｉｏとする。
１０■／ｍ １インシュリン１０−”Ｍエストラジオー
ルを含むＲＰＭ１１６４０培地で４．５Ｘ１０’個／ｍ
ｌに調製したＭＣＦ？細胞をＱ、１ｍｌずつ各ウェルに
分注する。炭酸ガスインキュベーター内で一晩３７℃下
培養後培養液より適宜希釈した被験サンプルを０．０５
ｍ１ずつ加える。７２時間接触の場合には、このまま細
胞を炭酸ガスインキュベーター内で細胞を培養後、培養
上清を除去し、ＰＢＳ（−）で−回洗浄後、新鮮な培地
をＱ、１ｍｌずつ各ウェルに加え炭酸ガスインキニベー
ター内で３７℃下、７２時間培養する。培養上清を除去
後、０．０２％ニュートラルレッドを含む培養液をＱ、
１ｍｌずつ各ウェルに加え３７℃下、１時間炭酸ガスイ
ンキニベーター内で培養し細胞を染色する。培養上清を
除去後、生理食塩水で１回洗浄し、Ｏ，ＯＯＩ Ｎ塩酸
／３０％エノールで色素を抽出後、マイクロプレートリ
ーダーにより５５０ｎｍの吸収を測定する。無処理細胞
と既知濃度の薬剤で処理した細胞の吸収を比較すること
により、細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度を算出し
、それをＩ Ｃｉｏとする。
（２） Ｈｅ Ｌ ａ Ｓ ３細胞生育阻害試験：９
６六マイクロタイタープレートに１０％胎児血清２ｍＭ
グルタミンを含むＭＥＭ培地で３×１０４個／ｍｌに調
製したＨｅＬａ５．細胞をＱ、１ｍｌずつ各ウェルに分
注する。
６六マイクロタイタープレートに１０％胎児血清２ｍＭ
グルタミンを含むＭＥＭ培地で３×１０４個／ｍｌに調
製したＨｅＬａ５．細胞をＱ、１ｍｌずつ各ウェルに分
注する。
（１）におけるウェル分注後と同様に行う。
（３）ＣＯＬＯ３２０ＤＭ細胞生育阻害試験：９６六マ
イクロタイタープレートに、１０％牛脂児血清１００
ｕ／ｍｌペニシリン、１００■／ｍ １ストレプトマイ
シンを含むＲＰＭ１１６４０培地で１０’個／ｍ ｌに
調製したＣ０ＬＯ３２０ＤＭ細胞をＱ、１ｍｌずつ各ウ
ェルに分注する。以下（１）と同様に行い、細胞の算出
はミクロセルカウンターにより行う。無処理細胞と、−
既知濃度の薬剤で処理した細胞の細胞数を比較すること
により細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度を算出し、
それをＩＣ，。とする。
イクロタイタープレートに、１０％牛脂児血清１００
ｕ／ｍｌペニシリン、１００■／ｍ １ストレプトマイ
シンを含むＲＰＭ１１６４０培地で１０’個／ｍ ｌに
調製したＣ０ＬＯ３２０ＤＭ細胞をＱ、１ｍｌずつ各ウ
ェルに分注する。以下（１）と同様に行い、細胞の算出
はミクロセルカウンターにより行う。無処理細胞と、−
既知濃度の薬剤で処理した細胞の細胞数を比較すること
により細胞の増殖を５０％阻害する薬物濃度を算出し、
それをＩＣ，。とする。
化合物 Ｉ Ｃｓｏ （、ｑ／ｍｌ ）番
号 Ｃ−キナーゼ ＨｅＬａ５＋ Ｍ
ＣＦ７ Ｃｏｌｏ３２００Ｍ５ １．２
１．５３ ０．８０ ２．５５７ ０
．１８ １．４３ ５．０８ １．００発
明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）はＣ−キナーゼ阻害活性
を有しており、抗腫瘍剤等の活性成分として有用である
と期待される。
号 Ｃ−キナーゼ ＨｅＬａ５＋ Ｍ
ＣＦ７ Ｃｏｌｏ３２００Ｍ５ １．２
１．５３ ０．８０ ２．５５７ ０
．１８ １．４３ ５．０８ １．００発
明の効果 本発明によれば、化合物（Ｉ）はＣ−キナーゼ阻害活性
を有しており、抗腫瘍剤等の活性成分として有用である
と期待される。
特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社手続補正書
（自発） 昭和６３年２月ＩＳ日 １、事件の表示 昭和６２年特許願第３２７８５７号 ２、発明の名称 に−２５２誘導体 ３、補正をする各 事件との関係 特許出願人 郵便番号 １００ 住 所 東京都千代田区大手町−丁目６番１号名 称
（１０２） ｊｆｌ和醗酵工業株式会社（置：０３−
２８２−００３６） ｒ ８００ （１９７Ｂ） Ｊに訂正する。
゛″（２）同書第６頁２行目「を有し、抗腫瘍剤」
を「を有した抗腫瘍剤」に訂正する。
（自発） 昭和６３年２月ＩＳ日 １、事件の表示 昭和６２年特許願第３２７８５７号 ２、発明の名称 に−２５２誘導体 ３、補正をする各 事件との関係 特許出願人 郵便番号 １００ 住 所 東京都千代田区大手町−丁目６番１号名 称
（１０２） ｊｆｌ和醗酵工業株式会社（置：０３−
２８２−００３６） ｒ ８００ （１９７Ｂ） Ｊに訂正する。
゛″（２）同書第６頁２行目「を有し、抗腫瘍剤」
を「を有した抗腫瘍剤」に訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なってＨま
たはＯＨを表し、ＸはＣＯＯＨ、ＣＯＯＲまたはＣＨ＿
２ＯＨを表し、ＹはＨ、ＲまたはＣＯＲを表し、ＺはＯ
Ｈ、ＯＲまたはＳＲを表し、ここで、Ｒは低級アルキル
を意味する）で表されるＫ−２５２誘導体。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62327857A JPH07113027B2 (ja) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Ｋ−２５２誘導体 |
| EP88312251A EP0323171B1 (en) | 1987-12-24 | 1988-12-22 | Novel K-252 derivatives having anti-tumor activity and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3852288T DE3852288T2 (de) | 1987-12-24 | 1988-12-22 | K-252-Derivate mit Antitumorwirkung und diese enthaltende Arzneimittel. |
| US07/288,787 US4877776A (en) | 1987-12-24 | 1988-12-22 | K-252 compounds |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62327857A JPH07113027B2 (ja) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Ｋ−２５２誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01168689A true JPH01168689A (ja) | 1989-07-04 |
| JPH07113027B2 JPH07113027B2 (ja) | 1995-12-06 |
Family
ID=18203751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62327857A Expired - Lifetime JPH07113027B2 (ja) | 1987-12-24 | 1987-12-24 | Ｋ−２５２誘導体 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4877776A (ja) |
| EP (1) | EP0323171B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07113027B2 (ja) |
| DE (1) | DE3852288T2 (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA908934B (en) * | 1989-11-13 | 1991-08-28 | Merrell Dow Pharma | Novel pyridyloxazole-2-ones useful as proteinkinase c inhibitors |
| US5618809A (en) * | 1989-12-14 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Indolocarbazoles from saccharothrix aerocolonigenes copiosa subsp. nov SCC 1951 ATCC 53856 |
| US5185260A (en) * | 1991-08-29 | 1993-02-09 | The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy | Method for distinguishing normal and transformed cells using G1 kinase inhibitors |
| WO1993008809A1 (en) * | 1991-11-08 | 1993-05-13 | The University Of Southern California | Compositions containing k-252 compounds for potentiation of neurotrophin activity |
| ES2136103T3 (es) * | 1992-06-22 | 1999-11-16 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Procedimiento para la preparacion de derivados de estaurosporina. |
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| US5756494A (en) * | 1992-07-24 | 1998-05-26 | Cephalon, Inc. | Protein kinase inhibitors for treatment of neurological disorders |
| US5621100A (en) * | 1992-07-24 | 1997-04-15 | Cephalon, Inc. | K-252a derivatives for treatment of neurological disorders |
| US5461146A (en) * | 1992-07-24 | 1995-10-24 | Cephalon, Inc. | Selected protein kinase inhibitors for the treatment of neurological disorders |
| KR950702994A (ko) * | 1992-08-12 | 1995-08-23 | 로렌스 티. 웰츠 | 탁솔과 복합된, 단백질 키나제 억제제 및 관련 화합물(protein kinase inhibitors and related compounds combined with taxol) |
| EP0630898B1 (en) * | 1992-09-21 | 2001-11-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Thrombocytopenia remedy |
| DE69435318D1 (de) | 1993-01-28 | 2010-12-09 | Boston Scient Ltd | Therapeutische inhibitoren der zellen der glatten gefässmuskulatur |
| US5981568A (en) | 1993-01-28 | 1999-11-09 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
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| US5468872A (en) * | 1993-09-16 | 1995-11-21 | Cephalon, Inc. | K-252a functional derivatives potentiate neurotrophin-3 for the treatment of neurological disorders |
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| US5650407A (en) * | 1995-04-05 | 1997-07-22 | Cephalon, Inc. | Selected soluble esters of hydroxyl-containing indolocarbazoles |
| US5808060A (en) * | 1995-12-11 | 1998-09-15 | Cephalon, Inc. | Fused isoindolones |
| UA67725C2 (en) | 1996-06-03 | 2004-07-15 | Cephalon Inc | K-252a derivatives and a method for improvement of functioning and cell survival enhancement |
| US6875865B1 (en) | 1996-06-03 | 2005-04-05 | Cephalon, Inc. | Selected derivatives of K-252a |
| BR9710693A (pt) * | 1996-06-25 | 2000-01-11 | Cephalon Inc | Uso de um derivado de k-252a para o tratamento do nervo central ou periférico e super produção de citoquinona. |
| ATE278397T1 (de) | 1997-03-31 | 2004-10-15 | Boston Scient Ltd | Verwendung von cytoskelettinhibitoren zur vorbeugung der restenose |
| US6127401A (en) | 1998-06-05 | 2000-10-03 | Cephalon, Inc. | Bridged indenopyrrolocarbazoles |
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