JPH01172383A - 光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法 - Google Patents
光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法Info
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- JPH01172383A JPH01172383A JP62331238A JP33123887A JPH01172383A JP H01172383 A JPH01172383 A JP H01172383A JP 62331238 A JP62331238 A JP 62331238A JP 33123887 A JP33123887 A JP 33123887A JP H01172383 A JPH01172383 A JP H01172383A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−
３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法に関する
。
３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法に関する
。
環状ジペプチドは種々の生理活性を有し、抗生物質、植
物生長抑制剤等に用いられる。
物生長抑制剤等に用いられる。
〈従来の技術〉
イミダゾール基を有するペプチドは、その合成に当って
イミダゾール基が中性付近で解離して弱い塩基性を示す
ため、例えばカップリング時のイミダゾールアミノ基へ
のアシル化、ラセミ化を起しやすいこと、またカップリ
ング後の精製の困難さがある等により合成法が限られて
いる。
イミダゾール基が中性付近で解離して弱い塩基性を示す
ため、例えばカップリング時のイミダゾールアミノ基へ
のアシル化、ラセミ化を起しやすいこと、またカップリ
ング後の精製の困難さがある等により合成法が限られて
いる。
６−（４−イミダゾリルメチル）−３−フェニル−２，
５−ピペラジンジオンは、以下の反応式に示すように、
ヒスチジンメチルエステルとベンジルオキシカルボニル
−フェニルアラニン−ｐ−ニトロフェニルエステルと反
応させてベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニル
ヒスチジンメチルエステルを製造し、次いで環化して得
られることが知られている。〔マクロモレキュラー・ヘ
ミ−（Ｍａｋｒｏｍｏｌ、Ｃｈｅｍ、）旦Ｌ５７９〜５
８６ （１９Ｂ２）および特開昭５９−１１６２５６号
公報〕 （ＨＩＳ−０？ｌ！・流１） ＋１ また、Ｄ−フェニルアラニンにホスゲンを反応させて得
られるフェニルアラニンＮ−カルボン酸無水物とヒスチ
ジンメチルエステルを反応させ、次いで環化して得られ
ることも知られている。（特開昭６０−９７０５２号公
報）（（ト））−闇−ＮＣＡ） （ト））−Ｐ皿−ＩＪｃＡ ＋ （Ｒ）−ＨＩＳ・崖
■ り 〈発明が解決しようとする問題点〉 前者のベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン−
ｐ−ニトロフェニルエステルを用いる方法は、工程数が
多く通算収率が３７．４％と低いし、反応時間も長い為
、製造にかなりの日数を要する。また後者のフェニルア
ラニンＮ−カルボン酸無水物を用いる方法は工程数は少
なく通算収率が５０．４％と全社に比べて良いが、フェ
ニルアラニンＮ−カルボン酸無水物とヒスチジンメチル
エステルとのカップリング反応を副反応を抑制するため
に一４０℃以下の低温で行なう必要があること、またこ
の工程の収率が低くく、いずれもあまり工業的な方法と
言えない。
５−ピペラジンジオンは、以下の反応式に示すように、
ヒスチジンメチルエステルとベンジルオキシカルボニル
−フェニルアラニン−ｐ−ニトロフェニルエステルと反
応させてベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニル
ヒスチジンメチルエステルを製造し、次いで環化して得
られることが知られている。〔マクロモレキュラー・ヘ
ミ−（Ｍａｋｒｏｍｏｌ、Ｃｈｅｍ、）旦Ｌ５７９〜５
８６ （１９Ｂ２）および特開昭５９−１１６２５６号
公報〕 （ＨＩＳ−０？ｌ！・流１） ＋１ また、Ｄ−フェニルアラニンにホスゲンを反応させて得
られるフェニルアラニンＮ−カルボン酸無水物とヒスチ
ジンメチルエステルを反応させ、次いで環化して得られ
ることも知られている。（特開昭６０−９７０５２号公
報）（（ト））−闇−ＮＣＡ） （ト））−Ｐ皿−ＩＪｃＡ ＋ （Ｒ）−ＨＩＳ・崖
■ り 〈発明が解決しようとする問題点〉 前者のベンジルオキシカルボニル−フェニルアラニン−
ｐ−ニトロフェニルエステルを用いる方法は、工程数が
多く通算収率が３７．４％と低いし、反応時間も長い為
、製造にかなりの日数を要する。また後者のフェニルア
ラニンＮ−カルボン酸無水物を用いる方法は工程数は少
なく通算収率が５０．４％と全社に比べて良いが、フェ
ニルアラニンＮ−カルボン酸無水物とヒスチジンメチル
エステルとのカップリング反応を副反応を抑制するため
に一４０℃以下の低温で行なう必要があること、またこ
の工程の収率が低くく、いずれもあまり工業的な方法と
言えない。
かかる問題点を解決する為に光学活性な６−（４−イミ
ダゾリルメチル）−３−１Ｆ換−２゜５−ピペラジンジ
オンの製造法について鋭意検討した結果、フェニルアラ
ニンＮ−カルボン酸無水物の３位アミノ基を保護して反
応することにより、副生物の生成を抑制し、カップリン
グ反応を従来の一４０℃以下という低温から、室温程度
の工業的に有利な条件下で行っても収率が向上すること
を見い出し、本発明を完成させるに至った。
ダゾリルメチル）−３−１Ｆ換−２゜５−ピペラジンジ
オンの製造法について鋭意検討した結果、フェニルアラ
ニンＮ−カルボン酸無水物の３位アミノ基を保護して反
応することにより、副生物の生成を抑制し、カップリン
グ反応を従来の一４０℃以下という低温から、室温程度
の工業的に有利な条件下で行っても収率が向上すること
を見い出し、本発明を完成させるに至った。
く問題点を解決するための手段〉
すなわち本発明は、−放火（１）
Ｒ−ＣＨ−Ｃ−０
で示される光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物と光
学活性ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで環化さ
せて一般式（Ｉｔ）で示される光学活性な６−（４−イ
ミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジ
オンを製造する方法において、 １′１ Ｎ−じ ｈ ＩＩ 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物（以下、ＮＣＡ
と称する）の３位アミノ基を保護基で保護して光学活性
ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで保護基を脱離
後に環化させることを特徴とする光学活性な６−（４−
イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジン
ジオンの製造法である。
学活性ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで環化さ
せて一般式（Ｉｔ）で示される光学活性な６−（４−イ
ミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジ
オンを製造する方法において、 １′１ Ｎ−じ ｈ ＩＩ 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物（以下、ＮＣＡ
と称する）の３位アミノ基を保護基で保護して光学活性
ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで保護基を脱離
後に環化させることを特徴とする光学活性な６−（４−
イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジン
ジオンの製造法である。
本発明の光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−
３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法を一般式
で次に示す。
３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法を一般式
で次に示す。
保時 ω、ｌｌ−靭式中のＲは炭
素数１〜５の低級アルキル基、フェニル基、無置換また
は置換したベンジル基からなる群より選ばれた置換基を
表すが、より具体的にはベンジル基、ｐ−ヒドロキシベ
ンジル基、ｐ−ベンジルオキシベンジル基、フェニル基
、メチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、
１−メチル１０ピル基、アルキルオキシカルボニルメチ
ル基、２−アルキルオキシカルボニルエチル基、（１−
メチル−４−イミダゾリル）メチル基、（３−メチル−
４−イミダゾリル）メチル基等が挙げられる。
素数１〜５の低級アルキル基、フェニル基、無置換また
は置換したベンジル基からなる群より選ばれた置換基を
表すが、より具体的にはベンジル基、ｐ−ヒドロキシベ
ンジル基、ｐ−ベンジルオキシベンジル基、フェニル基
、メチル基、イソプロピル基、２−メチルプロピル基、
１−メチル１０ピル基、アルキルオキシカルボニルメチ
ル基、２−アルキルオキシカルボニルエチル基、（１−
メチル−４−イミダゾリル）メチル基、（３−メチル−
４−イミダゾリル）メチル基等が挙げられる。
本発明のアミノ酸無水物（ＮＣＡ）はアミノ酸にホスゲ
ンを反応させることにより得られる。
ンを反応させることにより得られる。
用いられるアミノｆｌ！類はα−アミノ酸すなわち中性
アミノ酸、酸性アミノ酸モノエステル、塩基性アミノ酸
のＮ−置換誘導体等、通常のＮＣＡ化反応に使用しうる
すべてのα−アミノ酸おゆびその誘導体であり、具体的
にはフェニルアラニン、千ロジン、０−ベンジルチロシ
ン、α−フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、アスパラチン酸モノエステル、グル
タミン酸モノエステル、１−メチルヒスチジン、３−メ
チルヒスチジンおよびこれらの誘導体等が挙げられる。
アミノ酸、酸性アミノ酸モノエステル、塩基性アミノ酸
のＮ−置換誘導体等、通常のＮＣＡ化反応に使用しうる
すべてのα−アミノ酸おゆびその誘導体であり、具体的
にはフェニルアラニン、千ロジン、０−ベンジルチロシ
ン、α−フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、アスパラチン酸モノエステル、グル
タミン酸モノエステル、１−メチルヒスチジン、３−メ
チルヒスチジンおよびこれらの誘導体等が挙げられる。
ＮＣＡ化反応はアミノ酸を適当な溶媒中に懸濁させた後
、これに反応液が透明になるまでホスゲンを通じること
により行われる。ＮＣＡ化反応溶媒としては、ホスゲン
化反応を実質的に妨害しないか、もしくは生成したＮＣ
Ａと反応しないものならばいずれも使用可能であり、通
常、脂肪族ならびに芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化
水素類、ニトロ化炭化水素類、二トリル類、ケトン類、
カルボン酸エステル類またはエーテル類及びこれらの混
合物等が、具体的にはアセトニトリル、ジオキサン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロルベン
ゼン等が用いられる。
、これに反応液が透明になるまでホスゲンを通じること
により行われる。ＮＣＡ化反応溶媒としては、ホスゲン
化反応を実質的に妨害しないか、もしくは生成したＮＣ
Ａと反応しないものならばいずれも使用可能であり、通
常、脂肪族ならびに芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化
水素類、ニトロ化炭化水素類、二トリル類、ケトン類、
カルボン酸エステル類またはエーテル類及びこれらの混
合物等が、具体的にはアセトニトリル、ジオキサン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロルベン
ゼン等が用いられる。
ＮＣＡ化反応温度はアミノ酸の反応性により、適宜選択
することができるが、通常約Ｏ〜１５０℃の範囲である
。
することができるが、通常約Ｏ〜１５０℃の範囲である
。
通じるホスゲンの量はアミノ酸に対して１当量以上あれ
ば良いが反応完結のために約２当量以上、２〜５当量が
好ましい。
ば良いが反応完結のために約２当量以上、２〜５当量が
好ましい。
ホスゲンの吹き込み時間はアミノ酸の反応性により適宜
選択すれば良く、通常約０．５〜５時間程度で吹き込み
、吹き込み終了後もＮＣＡ化反応の完結のためにそのま
ま反応条件を維持するのが望ましい。その熟成時間は通
常約０．５〜１０時間程度である。
選択すれば良く、通常約０．５〜５時間程度で吹き込み
、吹き込み終了後もＮＣＡ化反応の完結のためにそのま
ま反応条件を維持するのが望ましい。その熟成時間は通
常約０．５〜１０時間程度である。
本発明のＮＣＡの３位アミノ基を保護する官能基として
は、アミノ基の求核性を低下させ、結果的にＮＣＡの重
合等の副反応を抑制し、かつ次の光学活性上スチジンエ
ステルとのカップリング反応により生成する保護ジペプ
チドエステルのラセミ化を誘発しない程度の温和な条件
下で除去できるものが好ましく、２−ニトロフェニルス
ルフェニル基（以下、Ｎ□基と称する）３−ニトロ−２
−ピリジンスルフェニル基（以下、Ｎ、７．基と称する
）等が用いられる。
は、アミノ基の求核性を低下させ、結果的にＮＣＡの重
合等の副反応を抑制し、かつ次の光学活性上スチジンエ
ステルとのカップリング反応により生成する保護ジペプ
チドエステルのラセミ化を誘発しない程度の温和な条件
下で除去できるものが好ましく、２−ニトロフェニルス
ルフェニル基（以下、Ｎ□基と称する）３−ニトロ−２
−ピリジンスルフェニル基（以下、Ｎ、７．基と称する
）等が用いられる。
３位アミノ基への保護基の導入は、溶媒にＮＣＡとＮｐ
−Ｃｊ！またはＮｐｙ−Ｃｍ！を溶解し、この溶液中に
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等
の塩基を滴下することにより行われる１通常生成するＨ
ＣＩをトラップするために、当量以上の塩基が必要であ
る。
−Ｃｊ！またはＮｐｙ−Ｃｍ！を溶解し、この溶液中に
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等
の塩基を滴下することにより行われる１通常生成するＨ
ＣＩをトラップするために、当量以上の塩基が必要であ
る。
本反応に用いる溶媒は特に制限されるものではなく、Ｎ
ＣＡ化反応と同様の溶媒が使用できる。ＮＣＡ化反応終
了後、常圧または減圧で過剰のホスゲンを留去した反応
液をそのまま使用できる。
ＣＡ化反応と同様の溶媒が使用できる。ＮＣＡ化反応終
了後、常圧または減圧で過剰のホスゲンを留去した反応
液をそのまま使用できる。
反応温度は４位のラセミ化防止のために５０℃以下の低
温が好ましい。
温が好ましい。
本反応によって生成した前記−放火（Ｉ）で示される３
位アミノ基を保護した光学活性ＮＣＡは、反応液から分
離せずにアミン塩酸塩を濾去し、濾液をそのまま次の光
学活性ヒスチジンエステルとのカップリング反応に供す
ることもできるし、必要に応じて溶媒留去後、再結晶、
カラムクロマトグラフィー等により精製して使用するこ
ともできる。
位アミノ基を保護した光学活性ＮＣＡは、反応液から分
離せずにアミン塩酸塩を濾去し、濾液をそのまま次の光
学活性ヒスチジンエステルとのカップリング反応に供す
ることもできるし、必要に応じて溶媒留去後、再結晶、
カラムクロマトグラフィー等により精製して使用するこ
ともできる。
本発明において用いられる光学活性ヒスチジンエステル
は、光学活性ヒスチジンとアルコールとを溶媒に懸濁さ
せた後、乾燥塩化水素を通じることによりエステル化し
、塩酸塩として取得することができる。
は、光学活性ヒスチジンとアルコールとを溶媒に懸濁さ
せた後、乾燥塩化水素を通じることによりエステル化し
、塩酸塩として取得することができる。
エステルの種類は特に制限されるものではなく、ヒスチ
ジンのカルボキシル基を不活性化してカップリング反応
における副反応を防ぎ、また有機溶媒への溶解性が高い
ものであれば良い。
ジンのカルボキシル基を不活性化してカップリング反応
における副反応を防ぎ、また有機溶媒への溶解性が高い
ものであれば良い。
具体的にはメチルエステル、エチルエステル、ベンジル
エステル、第三ブチルエステル、フェナシルエステル、
トリクロロエチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステ
ル、ジフェニルメチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ｐ−メトキシベンジルエステル、４−ピコリルエス
テル、シクロヘキシルエステル等が挙げられる。
エステル、第三ブチルエステル、フェナシルエステル、
トリクロロエチルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステ
ル、ジフェニルメチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ｐ−メトキシベンジルエステル、４−ピコリルエス
テル、シクロヘキシルエステル等が挙げられる。
−Ｓ式（１）の３位のアミノ基を保護した光学活性ＮＣ
Ａと光学活性ヒスチジンエステルとのカップリング反応
は溶媒中で約０〜５０℃の温度で数時間行われる。
Ａと光学活性ヒスチジンエステルとのカップリング反応
は溶媒中で約０〜５０℃の温度で数時間行われる。
カップリング反応では、ヒスチジンエステルは塩酸フリ
ーの状態が必要であり、このために反応系に当量以上の
アミンを加えて中和し、ＮＣＡとの反応が行われる。ま
たは光学活性ヒスチジンエステルをカップリング反応に
供する前にあらかじめカップリング反応溶媒中でアミン
で中和し、生成したアミン塩酸塩を除去したものが用い
られる。
ーの状態が必要であり、このために反応系に当量以上の
アミンを加えて中和し、ＮＣＡとの反応が行われる。ま
たは光学活性ヒスチジンエステルをカップリング反応に
供する前にあらかじめカップリング反応溶媒中でアミン
で中和し、生成したアミン塩酸塩を除去したものが用い
られる。
保護した光学活性ＮＣＡの使用量は反応完結のためにヒ
スチジンエステルに対し１当量以上あればよく、通常約
１〜２当量の範囲で用いられる。
スチジンエステルに対し１当量以上あればよく、通常約
１〜２当量の範囲で用いられる。
本反応に用いられる溶媒は、特に制限されるものではな
く、通常脂肪族ならびに芳香族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類、ニトロ化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、カルボン酸エステル類、エーテル類およびこれらの
混合物等を使用することができる。具体的にはクロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、塩化メチレン等が挙げられる。保護した光学活性Ｎ
ＣＡを得る時に用いた溶媒をそのまま用いることもでき
る。
く、通常脂肪族ならびに芳香族炭化水素類、ハロゲン化
炭化水素類、ニトロ化炭化水素類、ニトリル類、ケトン
類、カルボン酸エステル類、エーテル類およびこれらの
混合物等を使用することができる。具体的にはクロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリ
ル、塩化メチレン等が挙げられる。保護した光学活性Ｎ
ＣＡを得る時に用いた溶媒をそのまま用いることもでき
る。
カップリング反応は約Ｏ〜５０℃で行われ、保護ジペプ
チドエステルのラセミ化を誘発しない温度であれば特に
制限されるものではなく、保護した光学活性ＮＣＡは重
合性がない為、反応温度をことさらに下げる必要はない
。
チドエステルのラセミ化を誘発しない温度であれば特に
制限されるものではなく、保護した光学活性ＮＣＡは重
合性がない為、反応温度をことさらに下げる必要はない
。
通常５時間以内に反応は完結する。反応は薄層クロマト
グラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより原
料の光学活性ヒスチジンエステルを追跡し、消失した時
点を反応終点とすることができる。
グラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーにより原
料の光学活性ヒスチジンエステルを追跡し、消失した時
点を反応終点とすることができる。
反応終了後、生成したアミン塩酸塩を濾去し、濾液を濃
縮することにより淡黄色の保護ジペプチドエステル結晶
を得る事ができる。
縮することにより淡黄色の保護ジペプチドエステル結晶
を得る事ができる。
保護した光学活性ジペプチドエステルよりの保護基の除
去は、保護基の種類により適宜条件を選択する必要があ
るが、Ｎ□基、Ｎ 、ｙｓ基の場合、２当量以上の２Ｍ
塩化水素溶液を加え室温で２時間撹拌することにより行
われる。２Ｍ塩化水素溶液はあらかじめメタノール、ジ
オキサン等の溶媒に乾燥塩化水素を吹き込んで調製して
おいたものを使用する。
去は、保護基の種類により適宜条件を選択する必要があ
るが、Ｎ□基、Ｎ 、ｙｓ基の場合、２当量以上の２Ｍ
塩化水素溶液を加え室温で２時間撹拌することにより行
われる。２Ｍ塩化水素溶液はあらかじめメタノール、ジ
オキサン等の溶媒に乾燥塩化水素を吹き込んで調製して
おいたものを使用する。
反応終了後、減圧下に蒸発乾固させ過剰の塩化水素及び
溶媒を留去した後、結晶が白くなるまでエーテルで繰り
返し洗浄してジペプチドエステル塩酸塩を得る。
溶媒を留去した後、結晶が白くなるまでエーテルで繰り
返し洗浄してジペプチドエステル塩酸塩を得る。
エーテル濾洗液を減圧下に？ｌ縮することにより定量的
にＮ、、−ＣＩまたはＮｐｙｓ−ＣＩを回収することが
できる０回収したＮ□−Ｃｊ！またはＮｅｗ−Ｃｆｆ１
はこのままで再使用可能である。
にＮ、、−ＣＩまたはＮｐｙｓ−ＣＩを回収することが
できる０回収したＮ□−Ｃｊ！またはＮｅｗ−Ｃｆｆ１
はこのままで再使用可能である。
得られた光学活性ジペプチドエステル塩酸塩は塩基で処
理してフリーエステルとした後、環化反応に供せられる
。
理してフリーエステルとした後、環化反応に供せられる
。
環化反応は塩酸フリーの光学活性ジペプチドエステルの
アルコール溶液を還流することにより、目的とする一般
式（ｆｆ）で示される光学活性な６−（４−イミダゾリ
ルメチル）−３＝置ＩＡ−２，５−ピペラジンジオンを
得ることができる。還流は約０．５〜１０時間行われる
。
アルコール溶液を還流することにより、目的とする一般
式（ｆｆ）で示される光学活性な６−（４−イミダゾリ
ルメチル）−３＝置ＩＡ−２，５−ピペラジンジオンを
得ることができる。還流は約０．５〜１０時間行われる
。
環化反応は薄層クロマトグラフィーまたは高速液体クロ
マトグラフィーにより原料ジペプチドエステルの消失し
た時点を反応終点とすることができる。
マトグラフィーにより原料ジペプチドエステルの消失し
た時点を反応終点とすることができる。
反応終了後、反応液を減圧下濃縮した後にエーテルに加
えて晶析させ、濾過、減圧乾燥することによりシクロジ
ペプチドの光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）
−３−置換２．５−ピペラジンジオンの白色結晶が得ら
れる。
えて晶析させ、濾過、減圧乾燥することによりシクロジ
ペプチドの光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）
−３−置換２．５−ピペラジンジオンの白色結晶が得ら
れる。
〈発明の効果〉
光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の３位アミノ基
を保護した後に光学活性ヒスチジンエステルとのカップ
リング反応を行うことにより、従来のように極低温で反
応させることもなく、ＮＣＡからの通算収率も従来方法
が５０％程度に対し、収率が７０％以上で、純度が９０
％以上、そのうち光学純度が９９％以上の光学活性な６
−（４−イミダゾリルメチル）−３装置ｔａ−２，５−
ピペラジンジオンを得ることができる。
を保護した後に光学活性ヒスチジンエステルとのカップ
リング反応を行うことにより、従来のように極低温で反
応させることもなく、ＮＣＡからの通算収率も従来方法
が５０％程度に対し、収率が７０％以上で、純度が９０
％以上、そのうち光学純度が９９％以上の光学活性な６
−（４−イミダゾリルメチル）−３装置ｔａ−２，５−
ピペラジンジオンを得ることができる。
〈実施例）
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されない。
本発明はこれらの実施例に限定されない。
参考例Ｉ
Ｄ−ヒスチジン・メチルエステル・二 酸声の温度計、
冷却器および吹き込み管を備えたｌｌ四つロフラスコに
Ｄ−ヒスチジン塩酸塩（−水和物）４１．９３ｇおよび
乾燥メチルアルコール４５８ｇを仕込んだ。これに撹拌
上乾燥塩化水素を通じると発熱が生じ、懸濁していたヒ
スチジンの白色結晶が、−旦溶解し、すぐにヒスチジン
エステルの白色結晶が析出してきた。更に５０〜６０℃
で塩化水素を飽和するまで吹き込みを続けた後、氷冷し
室温で一夜放置した。
冷却器および吹き込み管を備えたｌｌ四つロフラスコに
Ｄ−ヒスチジン塩酸塩（−水和物）４１．９３ｇおよび
乾燥メチルアルコール４５８ｇを仕込んだ。これに撹拌
上乾燥塩化水素を通じると発熱が生じ、懸濁していたヒ
スチジンの白色結晶が、−旦溶解し、すぐにヒスチジン
エステルの白色結晶が析出してきた。更に５０〜６０℃
で塩化水素を飽和するまで吹き込みを続けた後、氷冷し
室温で一夜放置した。
エステルの白色結晶を濾取し、乾燥ジエチルエーテルで
洗浄してＤ−ヒスチジン・メチルエステル・二塩酸塩（
Ｄ−Ｈｌｓ・ＯＭＥ・２ＨＣｘ）４８．４ｇを得た。
洗浄してＤ−ヒスチジン・メチルエステル・二塩酸塩（
Ｄ−Ｈｌｓ・ＯＭＥ・２ＨＣｘ）４８．４ｇを得た。
融点 ２０１〜２０３℃
旋光度 〔α）、！Ｓ ＋９．Ｑｏ （Ｃ＝２，１１
□０）参考例２ 温度計、冷却器および吹き込み管を備えた四つロフラス
コにＤ−フェニルアラニンｌ ６．５ ｇおよび乾燥テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１７５ｇを仕込んだ、これ
に１０℃以下でホスゲン３３、０ ｇを通じた。吹き込
み終了後、４０℃に昇温し、１時間撹拌を続けるとフェ
ニルアラニンの白色結晶が完全に溶解した。減圧下、液
温４０℃以下で過剰のホスゲンを留去して、Ｄ−ＰＨＥ
ＮＣＡのＴＨＦ溶液を得た。一部製縮分離し、収率
および物性値を求めた。
□０）参考例２ 温度計、冷却器および吹き込み管を備えた四つロフラス
コにＤ−フェニルアラニンｌ ６．５ ｇおよび乾燥テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１７５ｇを仕込んだ、これ
に１０℃以下でホスゲン３３、０ ｇを通じた。吹き込
み終了後、４０℃に昇温し、１時間撹拌を続けるとフェ
ニルアラニンの白色結晶が完全に溶解した。減圧下、液
温４０℃以下で過剰のホスゲンを留去して、Ｄ−ＰＨＥ
ＮＣＡのＴＨＦ溶液を得た。一部製縮分離し、収率
および物性値を求めた。
収率 １００％
融点 ８９〜９０．５℃
旋光度 〔α）ａ″′＋９９．９７°（Ｃ＝ ２． Ｃ
ｌＣｌ ３）実施例１ 温度計、冷却器および滴下ロートを備えた四つロフラス
コに参考例２で製造したＤ−ＰＨＥＮＣＡのＴＨＦ溶液
１９．１ ｇとＯ−ニトロフェニルスルフェニルクロリ
ド（Ｎ、、−Ｃ１） １゜９０ｇを仕込み氷水で冷却
した。
ｌＣｌ ３）実施例１ 温度計、冷却器および滴下ロートを備えた四つロフラス
コに参考例２で製造したＤ−ＰＨＥＮＣＡのＴＨＦ溶液
１９．１ ｇとＯ−ニトロフェニルスルフェニルクロリ
ド（Ｎ、、−Ｃ１） １゜９０ｇを仕込み氷水で冷却
した。
これにトリエチルアミン（ＴＥＡ）のＩＭ乾燥ＴＨＦ熔
液１０−を３０分間で滴下した後、同温度で３０分間撹
拌を続けた。
液１０−を３０分間で滴下した後、同温度で３０分間撹
拌を続けた。
生成したＴＥＡ塩酸塩を濾去した後、濾液を濃縮してＮ
□−Ｄ−ＰＨＥ ＮＣＡ３．２６ｇを得た。
□−Ｄ−ＰＨＥ ＮＣＡ３．２６ｇを得た。
収率 ９５％
融点 １５１〜１５３℃
旋光度 Ｃ（Ｘ〕Ｄ”−５２，４°（Ｃ＝２．ＴＨＦ）
温度計、冷却器を備えた四つロフラスコにＤ−ＰＨＥ
ＮＣＡ４．２１ｇ、乾燥酢酸エチル４０ｇ、Ｎ□−（１
！３．７９ｇを仕込み氷水で冷却した。これにトリエチ
ルアミン（ＴＥＡ）の！Ｍ乾燥ＴＨＦ溶液１０−を３０
分間で滴下した後、同温度で３０分間撹拌を続けた。
温度計、冷却器を備えた四つロフラスコにＤ−ＰＨＥ
ＮＣＡ４．２１ｇ、乾燥酢酸エチル４０ｇ、Ｎ□−（１
！３．７９ｇを仕込み氷水で冷却した。これにトリエチ
ルアミン（ＴＥＡ）の！Ｍ乾燥ＴＨＦ溶液１０−を３０
分間で滴下した後、同温度で３０分間撹拌を続けた。
生成したＮ□−Ｄ−ＰＨＥ ＮＣＡを単離せずに反応
液に参考例１で製造したＤ−ＨＩ Ｓ・ＯＭＥ・２ＨＣ
ｆｆｉ５．３３ｇ、クロロホルム７０ｇ、 ＴＥＡ １
６．２５ ｇを加え室温で２時間の反応を行った０次に
ＴＨＦを加えて析出したＴＥＡ塩酸塩を濾去した後、濾
液を濃縮して粗Ｎ Ｇ１１−Ｄ−ＰＨＥ−Ｄ−ＨＩ Ｓ
・ＯＭＢを得た。
液に参考例１で製造したＤ−ＨＩ Ｓ・ＯＭＥ・２ＨＣ
ｆｆｉ５．３３ｇ、クロロホルム７０ｇ、 ＴＥＡ １
６．２５ ｇを加え室温で２時間の反応を行った０次に
ＴＨＦを加えて析出したＴＥＡ塩酸塩を濾去した後、濾
液を濃縮して粗Ｎ Ｇ１１−Ｄ−ＰＨＥ−Ｄ−ＨＩ Ｓ
・ＯＭＢを得た。
これをクロロホルム５０ｇに溶解し、５％クエン酸、５
％重曹水、水で順次洗浄後、クロロホルム層を減圧濃縮
してＮ□−Ｄ−Ｐｉ（Ｅ−Ｄ−ＨＩＳ・ＯＭＢ８．５９
ｇを得た。
％重曹水、水で順次洗浄後、クロロホルム層を減圧濃縮
してＮ□−Ｄ−Ｐｉ（Ｅ−Ｄ−ＨＩＳ・ＯＭＢ８．５９
ｇを得た。
収率 ８３％
融点 ９３〜９５℃
旋光度 〔α〕。”−１５，４°（（： ＝ １ 、
ＴＨＦ）ナス型フラスコにＮ□−Ｄ−ＰＨＦ、−Ｄ−Ｈ
Ｉｓ・ＯＭＢ８．５９ｇおよび２Ｎ塩化水素のジオキサ
ン溶液９１．５ｇを仕込み、室温で２時間撹拌した。
ＴＨＦ）ナス型フラスコにＮ□−Ｄ−ＰＨＦ、−Ｄ−Ｈ
Ｉｓ・ＯＭＢ８．５９ｇおよび２Ｎ塩化水素のジオキサ
ン溶液９１．５ｇを仕込み、室温で２時間撹拌した。
反応を液体クロマトグラフィーにより追跡した結果２時
間で原料ピークが完全に消失した。
間で原料ピークが完全に消失した。
反応終了後、減圧下４０°Ｃで過剰の塩化水素および溶
媒を留去し、残った淡黄色固体をジエチルエーテルで白
くなるまで洗浄し、Ｄ −Ｐ ＨＥ−Ｄ−ＨＩＳ・ＯＭ
Ｂ・２Ｈ（１！６．７７ｇを得た０元素分析の結果（Ｃ
１１８，２％）、結晶は二塩酸塩であった。
媒を留去し、残った淡黄色固体をジエチルエーテルで白
くなるまで洗浄し、Ｄ −Ｐ ＨＥ−Ｄ−ＨＩＳ・ＯＭ
Ｂ・２Ｈ（１！６．７７ｇを得た０元素分析の結果（Ｃ
１１８，２％）、結晶は二塩酸塩であった。
収率 ９５％
旋光度 〔α）Ｄ”＋２．３°（Ｃ＝ ２． ＡｃＯ■
）更にエーテル洗浄液を減圧下濃縮し、Ｎ□−Ｃｊ！３
．７９ｇを回収した。（回収率１００％）温度計および
冷却器を備えた四つロフラスコに前記で製造したＤ−Ｐ
ＨＥ−Ｄ−ＨＩ Ｓ・ＯＭＥ・２ＨＣ１２，８０ｇ、乾
燥ＴＨＦ６５ｇおよび乾燥ＴＥＡ４．９３ｇを仕込み、
室温で１時間攪拌した。生成したＴＥＡ塩酸塩を減圧下
で濾去した後、濾液を濃縮した。残留物を乾燥メチルア
ルコール１００ｇに溶解し、４時間加熱還流した０反応
終了後、減圧濃縮し、これにジエチルエーテルを加えた
。析出した白色結晶を濾取し、エーテルで洗浄してシク
ロ−Ｄ−ＰＨＥ−Ｄ−ＨＩ Ｓを１．４２ ｇを得た。
）更にエーテル洗浄液を減圧下濃縮し、Ｎ□−Ｃｊ！３
．７９ｇを回収した。（回収率１００％）温度計および
冷却器を備えた四つロフラスコに前記で製造したＤ−Ｐ
ＨＥ−Ｄ−ＨＩ Ｓ・ＯＭＥ・２ＨＣ１２，８０ｇ、乾
燥ＴＨＦ６５ｇおよび乾燥ＴＥＡ４．９３ｇを仕込み、
室温で１時間攪拌した。生成したＴＥＡ塩酸塩を減圧下
で濾去した後、濾液を濃縮した。残留物を乾燥メチルア
ルコール１００ｇに溶解し、４時間加熱還流した０反応
終了後、減圧濃縮し、これにジエチルエーテルを加えた
。析出した白色結晶を濾取し、エーテルで洗浄してシク
ロ−Ｄ−ＰＨＥ−Ｄ−ＨＩ Ｓを１．４２ ｇを得た。
液体クロマトグラフィーによる分析の結果、純度は９２
．８％であった。Ｄ−ＰＨＥ ＮＣＡからの通算収率
は７８．９％であった。
．８％であった。Ｄ−ＰＨＥ ＮＣＡからの通算収率
は７８．９％であった。
融点 ２４３．５〜２４４℃
旋光度 ［α］ ｏ”＋ ６６．８°（Ｃ＝２．＾ｃＯ
Ｈ）実施例２〜８ 第１表に示したアミノ酸またはその誘導体を用いて参考
例１〜２および実施例１に準じて種々の光学活性な６−
イミダゾリルメチル−３−置換−２，５−ピペラジンジ
オンを製造した。
Ｈ）実施例２〜８ 第１表に示したアミノ酸またはその誘導体を用いて参考
例１〜２および実施例１に準じて種々の光学活性な６−
イミダゾリルメチル−３−置換−２，５−ピペラジンジ
オンを製造した。
手続補正書（自発）
特許庁長官 小 川 邦 夫 殿
１、事件の表示
昭和６２年 特許願第３３１２３８号
２、発明の名称
光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換
−２，５−ピペラジンジオンの製造法３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 ６、補正の内容 ｆｉ＋ 明細書の「特許請求の範囲」を別紙の通り補
正する。
−２，５−ピペラジンジオンの製造法３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 ４、代理人 ６、補正の内容 ｆｉ＋ 明細書の「特許請求の範囲」を別紙の通り補
正する。
（２） 明細書第４頁の反応式を
（ＨｒＳ・ＯＭＩ！・２＋１ＣＩ）
と補正する。
（３）明細書第５頁の反応式を
（（Ｒ）−ＰＩＥ−に１
（Ｒ）−Ｐ匪−ぬ ＋（ト））−ＨＩＳ・Ｏ旧■
° ■
と補正する。
（４）明細書第７頁の一般式（ＩＩ）を」
と補正する。
（５） 明細書第８〜９頁の反応式をＧｔＣＡ）
（Ｎｐ、−ＮＣＡ）と補正する。
（Ｎｐ、−ＮＣＡ）と補正する。
特許請求の範囲
１．−放火（１）
％式％
で示される光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物と光
学活性ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで環化さ
せて一般式（ＩＩ）で示される光学活性な６−（４−イ
ミダゾリルメチル）−３−Ｗｔｉ２．５−ピペラジンジ
オンを製造する方法において、 Ｉ−ｊ ＩＩ 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の３位アミノ基
を保護基で保護して光学活性ヒスチジンエステルとを反
応させ、次いで保護基を脱離後に環化させることを特徴
とする光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３
−置換−２５−ピペラジンジオンの製造法。
学活性ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで環化さ
せて一般式（ＩＩ）で示される光学活性な６−（４−イ
ミダゾリルメチル）−３−Ｗｔｉ２．５−ピペラジンジ
オンを製造する方法において、 Ｉ−ｊ ＩＩ 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の３位アミノ基
を保護基で保護して光学活性ヒスチジンエステルとを反
応させ、次いで保護基を脱離後に環化させることを特徴
とする光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３
−置換−２５−ピペラジンジオンの製造法。
２、（Ｈ１基が２−ニトロフェニルスルフェニル基マタ
は３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基である特許
請求の範囲第１項記載の光学活性な６−（４−イミダゾ
リルメチル）−３−Ｗ換−２，５−ピペラジンジオンの
製造法。
は３−ニトロ−２−ピリジンスルフェニル基である特許
請求の範囲第１項記載の光学活性な６−（４−イミダゾ
リルメチル）−３−Ｗ換−２，５−ピペラジンジオンの
製造法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは炭素数１〜５の低級アルキル基、フェニル基
、無置換または置換したベンジル基からなる群より選ば
れた置換基を表す。 で示される光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物と光
学活性ヒスチジンエステルとを反応させ、次いで環化さ
せて一般式（II）で示される光学活性な６−（４−イミ
ダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオ
ンを製造する方法において、 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 光学活性Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物の３位アミノ基
を保護基で保護して光学活性ヒスチジンエステルとを反
応させ、次いで保護基を脱離後に環化させることを特徴
とする光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３
−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法。 ２、保護基が２−ニトロフェニルスルフェニル基または
３−ニトロ−２−ビリジンスルフェニル基である特許請
求の範囲第１項記載の光学活性な６−（４−イミダゾリ
ルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62331238A JPH0786102B2 (ja) | 1987-12-25 | 1987-12-25 | 光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62331238A JPH0786102B2 (ja) | 1987-12-25 | 1987-12-25 | 光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01172383A true JPH01172383A (ja) | 1989-07-07 |
| JPH0786102B2 JPH0786102B2 (ja) | 1995-09-20 |
Family
ID=18241443
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62331238A Expired - Lifetime JPH0786102B2 (ja) | 1987-12-25 | 1987-12-25 | 光学活性な６−（４−イミダゾリルメチル）−３−置換−２，５−ピペラジンジオンの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0786102B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204406B1 (en) * | 1989-09-29 | 2001-03-20 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Catalyst for asymmetric induction |
| JP2021120362A (ja) * | 2020-01-30 | 2021-08-19 | 公立大学法人大阪 | 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料 |
-
1987
- 1987-12-25 JP JP62331238A patent/JPH0786102B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6204406B1 (en) * | 1989-09-29 | 2001-03-20 | Sumitomo Chemical Co., Ltd. | Catalyst for asymmetric induction |
| JP2021120362A (ja) * | 2020-01-30 | 2021-08-19 | 公立大学法人大阪 | 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0786102B2 (ja) | 1995-09-20 |
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