JPH0118054B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は止血の促進と傷の閉止の最適制御のた
めの生化学的基質の形を持つ濃縮血漿誘導体製剤
に関するものである。特に本発明は傷の閉止及び
治癒を促進するためのかゝる血漿誘導体製剤にし
て、60ないし96重量パーセントのフイブリノーゲ
ン、0.01ないし５重量パーセントの繊維素（フイ
ブリン）溶解抑制剤を含むものに関するものであ
る。
めの生化学的基質の形を持つ濃縮血漿誘導体製剤
に関するものである。特に本発明は傷の閉止及び
治癒を促進するためのかゝる血漿誘導体製剤にし
て、60ないし96重量パーセントのフイブリノーゲ
ン、0.01ないし５重量パーセントの繊維素（フイ
ブリン）溶解抑制剤を含むものに関するものであ
る。
血液凝固システムの働きは或種の血漿成分、特
に溶存するフイブリノーゲンから不溶のフイブリ
ンを形成し、之を傷口に沈着せしめることによつ
て化学的機械的に出血を止めることにある。この
止血過程に於いてフイブリンは機械的に、抵抗力
ある組織及び血管或は傷口の閉鎖を形成する。他
方フイブリン溶解システムや凝固システムの成分
と共に、フイブリンは細胞による“組織傷害の修
復”の基礎を形成する。
に溶存するフイブリノーゲンから不溶のフイブリ
ンを形成し、之を傷口に沈着せしめることによつ
て化学的機械的に出血を止めることにある。この
止血過程に於いてフイブリンは機械的に、抵抗力
ある組織及び血管或は傷口の閉鎖を形成する。他
方フイブリン溶解システムや凝固システムの成分
と共に、フイブリンは細胞による“組織傷害の修
復”の基礎を形成する。
過去10年に於ける研究の結果が示す様に傷口の
閉止の生化学的制御は多様な前向き後ろむきの反
応や結合を含む多段の触媒過程の連鎖であつて、
その間血液凝固因子の制御調整が行われるが、現
在までにこういつた血液凝固因子としては少く共
13種のものが認知されその性質が示されている。
血液凝固因子に加えて、或種の燐脂質や凝血細胞
の諸要素も重要である。凝血作用そのものは血管
内では内皮細胞によつて支えられている。
閉止の生化学的制御は多様な前向き後ろむきの反
応や結合を含む多段の触媒過程の連鎖であつて、
その間血液凝固因子の制御調整が行われるが、現
在までにこういつた血液凝固因子としては少く共
13種のものが認知されその性質が示されている。
血液凝固因子に加えて、或種の燐脂質や凝血細胞
の諸要素も重要である。凝血作用そのものは血管
内では内皮細胞によつて支えられている。
血液凝固機構の分析的解明、即ち凝固に関与す
る要素や物質の分離、適当な補助物質の使用或は
適当な方法の開発は、創傷の医学的治療に於て止
血の促進と傷口閉止の最適制御を可能ならしめる
ものである。特に近来止血促進のため生体の血漿
中から或種の成分を分離し、之を保存し必要に応
じ之をフイブリン形成とその交錯に必要な他の物
質と共に傷口に適用して止血の制御を達成するこ
とが可能となつた。
る要素や物質の分離、適当な補助物質の使用或は
適当な方法の開発は、創傷の医学的治療に於て止
血の促進と傷口閉止の最適制御を可能ならしめる
ものである。特に近来止血促進のため生体の血漿
中から或種の成分を分離し、之を保存し必要に応
じ之をフイブリン形成とその交錯に必要な他の物
質と共に傷口に適用して止血の制御を達成するこ
とが可能となつた。
こういつた技術に於て、之までに知られている
典型的なシステムは“フイブリン接着剤”であ
る。この方法に於ては、まづフイブリノーゲン溶
液が処置の必要な組織部位に適用される。次いで
少量の高濃度のトロンビンと第十三要素の溶液が
凝血を促すためその上に滴下される。余りに早期
の繊維素溶解を避け処置された組織部位の裂開を
防ぐため、局部的に繊維素溶解抑止剤が加えられ
る。しかしこの方法は製剤の分離調整貯蔵並びに
他の所要物質の適用等方法が複雑で多くの費用を
要する。更に止血の促進を最適の傷口閉止という
多様な要求を満たすのに使用しうる剤の種類は限
られている（フイブリノーゲン・トロンビン第十
三要素繊維素溶解抑制剤）。また、西独逸の特許
出願公開第3002933号によれば、ある種の組織接
着剤が使用されており、この剤は少量の第十三要
素と繊維素溶解抑制剤、例えばアプロテイニン、
の他に60〜98部のフイブリノーゲン0.5〜20部の
寒冷時不溶グロブリン及び０〜15部のアルブミン
から成つている。この剤は血漿の冷却沈澱物を緩
衝液で一度乃至数度処理して冷時可溶血漿蛋白を
分離して得られるものである。かくして得られた
精製沈澱物を溶解しその状態で−20℃で保管して
もよい。或は溶解した精製沈澱物は冷凍して貯蔵
してもよい。冷凍乾燥の後得られた生成物はやは
り注射用蒸溜水で使用前に再生しなければならず
従つて液状で適用される。加えて、トロンビンと
塩化カルシユームの混合物を、結合すべき傷口の
組織に、フイブリノーゲン溶液と共に或はフイブ
リノーゲン溶液で処理する前に投与しなければな
らない。
典型的なシステムは“フイブリン接着剤”であ
る。この方法に於ては、まづフイブリノーゲン溶
液が処置の必要な組織部位に適用される。次いで
少量の高濃度のトロンビンと第十三要素の溶液が
凝血を促すためその上に滴下される。余りに早期
の繊維素溶解を避け処置された組織部位の裂開を
防ぐため、局部的に繊維素溶解抑止剤が加えられ
る。しかしこの方法は製剤の分離調整貯蔵並びに
他の所要物質の適用等方法が複雑で多くの費用を
要する。更に止血の促進を最適の傷口閉止という
多様な要求を満たすのに使用しうる剤の種類は限
られている（フイブリノーゲン・トロンビン第十
三要素繊維素溶解抑制剤）。また、西独逸の特許
出願公開第3002933号によれば、ある種の組織接
着剤が使用されており、この剤は少量の第十三要
素と繊維素溶解抑制剤、例えばアプロテイニン、
の他に60〜98部のフイブリノーゲン0.5〜20部の
寒冷時不溶グロブリン及び０〜15部のアルブミン
から成つている。この剤は血漿の冷却沈澱物を緩
衝液で一度乃至数度処理して冷時可溶血漿蛋白を
分離して得られるものである。かくして得られた
精製沈澱物を溶解しその状態で−20℃で保管して
もよい。或は溶解した精製沈澱物は冷凍して貯蔵
してもよい。冷凍乾燥の後得られた生成物はやは
り注射用蒸溜水で使用前に再生しなければならず
従つて液状で適用される。加えて、トロンビンと
塩化カルシユームの混合物を、結合すべき傷口の
組織に、フイブリノーゲン溶液と共に或はフイブ
リノーゲン溶液で処理する前に投与しなければな
らない。
実際のやり方としては、冷凍したフイブリノー
ゲン溶液を解氷し、それにトロンビンと塩化カル
シユームを加え、粘度上昇によつて重合反応が始
まつたことが確認されるまで、混合物をそのまゝ
にしておき、それから傷口の組織に適用する。し
かしこの方法は使用に適した製剤を調製するため
の費用、並びに調製した製剤の使用適合期間が短
かいこと等から問題がある場合が多い。又之を使
用する医者の方も剤が液状を保つている間に使用
せねばならず、使用適期を判断する上で困難が伴
う。
ゲン溶液を解氷し、それにトロンビンと塩化カル
シユームを加え、粘度上昇によつて重合反応が始
まつたことが確認されるまで、混合物をそのまゝ
にしておき、それから傷口の組織に適用する。し
かしこの方法は使用に適した製剤を調製するため
の費用、並びに調製した製剤の使用適合期間が短
かいこと等から問題がある場合が多い。又之を使
用する医者の方も剤が液状を保つている間に使用
せねばならず、使用適期を判断する上で困難が伴
う。
こういつた点に鑑みて、本発明は、室温で殆ど
無限の貯蔵安定性をもち且直接、即ち凝固状態を
変えたり他の成分を添加したりすることなく傷口
或は手術した個所に適用することが出来る濃縮血
漿誘導体製剤の形をとる組織接着剤を提供するこ
とを目的としている。
無限の貯蔵安定性をもち且直接、即ち凝固状態を
変えたり他の成分を添加したりすることなく傷口
或は手術した個所に適用することが出来る濃縮血
漿誘導体製剤の形をとる組織接着剤を提供するこ
とを目的としている。
本発明によれば、こういつた目的は止血促進の
ための粉末状の生化学的基質と傷口閉止のための
最適の生化学的制御とによつて達成される。粉末
状の生化学的基質とは即ちフイブリノーゲン、ト
ロンビン、プロトロンビンの組成物の諸要素及び
プロテアーゼ抑制剤をすべて乾燥した固体状で含
む粉状物である。この粉末状の生化学的基質の組
成は生体内外の凝血システムの最適の活性化とい
う観点から、又生理学的或は時によつては病理学
的考慮からも選択される。完全に調製を終つた組
織接着剤は乾燥した固体成分のみから成つてお
り、この成分は貯蔵安定性が高く、傷口又は手術
部位に固体の剤型のまゝ適用しうるものである。
ための粉末状の生化学的基質と傷口閉止のための
最適の生化学的制御とによつて達成される。粉末
状の生化学的基質とは即ちフイブリノーゲン、ト
ロンビン、プロトロンビンの組成物の諸要素及び
プロテアーゼ抑制剤をすべて乾燥した固体状で含
む粉状物である。この粉末状の生化学的基質の組
成は生体内外の凝血システムの最適の活性化とい
う観点から、又生理学的或は時によつては病理学
的考慮からも選択される。完全に調製を終つた組
織接着剤は乾燥した固体成分のみから成つてお
り、この成分は貯蔵安定性が高く、傷口又は手術
部位に固体の剤型のまゝ適用しうるものである。
特に本発明は上述の目的の達成のため、傷口閉
止と傷の治癒を助ける濃縮血漿誘導体製剤を提供
するもので、この誘導体は60〜96重量パーセント
のフイブリノーゲン0.01〜５重量％の繊維素溶解
抑制剤を含むものであり、こゝに於て ａ フイブリノーゲンは冷時不溶グロブリンを殆
ど含まない、 ｂ 血漿誘導体は更に0.1〜15重量パーセントの
トロンビン及び／又はプロトンビンを含む、 ｃ すべての成分は56℃までは生物活性をもつ固
体粉末の形で存在する、 ｄ 之等の固形成分は相互に混合しうるものとす
る。
止と傷の治癒を助ける濃縮血漿誘導体製剤を提供
するもので、この誘導体は60〜96重量パーセント
のフイブリノーゲン0.01〜５重量％の繊維素溶解
抑制剤を含むものであり、こゝに於て ａ フイブリノーゲンは冷時不溶グロブリンを殆
ど含まない、 ｂ 血漿誘導体は更に0.1〜15重量パーセントの
トロンビン及び／又はプロトンビンを含む、 ｃ すべての成分は56℃までは生物活性をもつ固
体粉末の形で存在する、 ｄ 之等の固形成分は相互に混合しうるものとす
る。
本発明によるこの濃縮血漿誘導体製剤は実際上
殆ど無限の貯蔵安定性を有し、且容易に体液に溶
解する。従つて何等追加的措置を施さず傷口閉止
に直ちに且直接適用しうるものである。トロンビ
ン及び／又はプロトロンビンの混合物であるため
本剤は体液中に部分的に移行しそして／又は体液
中に溶解すると急速に重合が始まり、粘稠な接着
性のよい傷口閉止物質が形成される。
殆ど無限の貯蔵安定性を有し、且容易に体液に溶
解する。従つて何等追加的措置を施さず傷口閉止
に直ちに且直接適用しうるものである。トロンビ
ン及び／又はプロトロンビンの混合物であるため
本剤は体液中に部分的に移行しそして／又は体液
中に溶解すると急速に重合が始まり、粘稠な接着
性のよい傷口閉止物質が形成される。
本発明による粉末状の濃縮血漿誘導体製剤は天
然又は合成の担体に添着して使用してもよく、こ
れによつて、凝固促進物質を均一に傷口表面に分
布せしめることが出来る。更に本剤は粉末状であ
るため噴霧・スプレー又は発泡せしめて裂溝部や
孔部の閉塞に使用することも出来る。本剤は乾燥
した固体粉末状であるため酵素剤やプロエンザイ
ムを濃縮血漿誘導体と組み合わせることによりそ
れらを貯蔵するのも特に容易である。
然又は合成の担体に添着して使用してもよく、こ
れによつて、凝固促進物質を均一に傷口表面に分
布せしめることが出来る。更に本剤は粉末状であ
るため噴霧・スプレー又は発泡せしめて裂溝部や
孔部の閉塞に使用することも出来る。本剤は乾燥
した固体粉末状であるため酵素剤やプロエンザイ
ムを濃縮血漿誘導体と組み合わせることによりそ
れらを貯蔵するのも特に容易である。
上に述べた既知の方法と対照的に、本発明の方
法によれば、人間の血漿から分離されたフイブリ
ノーゲンは殆ど冷時不溶グロブリンを含んで居な
いことが確認されている。冷時不溶グロブリンは
フイブリン形成を妨げ、傷の治癒を遅らせる。粉
末状の濃縮血漿誘導体製剤の総重量に対する冷時
不溶グロブリンの量は２重量パーセントより少く
すべきで、望ましくは0.4重量パーセントより少
いこと、更に最も望ましくは、0.2重量パーセン
トより少いことが望まれる。冷時不溶グロブリン
の比率が少い程フイブリンの重合開始及び進行は
早い。
法によれば、人間の血漿から分離されたフイブリ
ノーゲンは殆ど冷時不溶グロブリンを含んで居な
いことが確認されている。冷時不溶グロブリンは
フイブリン形成を妨げ、傷の治癒を遅らせる。粉
末状の濃縮血漿誘導体製剤の総重量に対する冷時
不溶グロブリンの量は２重量パーセントより少く
すべきで、望ましくは0.4重量パーセントより少
いこと、更に最も望ましくは、0.2重量パーセン
トより少いことが望まれる。冷時不溶グロブリン
の比率が少い程フイブリンの重合開始及び進行は
早い。
冷時不溶グロブリンを殆ど含まぬこの様なフイ
ブリノーゲンは人間の血漿からグリシンとβ―ア
ラニンとエタノールを含む混合溶剤によつて沈澱
せしめ、沈澱物を透析し、冷凍乾燥を行うことに
よつて得られる。本発明による濃縮プラズマ誘導
体製剤はこうして得られるフイブリノーゲンを含
むことが望ましい。かゝるフイブリノーゲンは分
子量340000±５％をもち、僅かに部分的にα―連
鎖において消化され微細結晶状で存在する。室温
ではこのフイブリノーゲンは急速に体液中に溶解
し、直ちに、即ち２分以内に重合をはじめる。溶
液中で凝固しうるフイブリノーゲンの比率は少く
共85パーセントに達する。かゝるフイブリノーゲ
ンはやはり生物活性があると言われる。
ブリノーゲンは人間の血漿からグリシンとβ―ア
ラニンとエタノールを含む混合溶剤によつて沈澱
せしめ、沈澱物を透析し、冷凍乾燥を行うことに
よつて得られる。本発明による濃縮プラズマ誘導
体製剤はこうして得られるフイブリノーゲンを含
むことが望ましい。かゝるフイブリノーゲンは分
子量340000±５％をもち、僅かに部分的にα―連
鎖において消化され微細結晶状で存在する。室温
ではこのフイブリノーゲンは急速に体液中に溶解
し、直ちに、即ち２分以内に重合をはじめる。溶
液中で凝固しうるフイブリノーゲンの比率は少く
共85パーセントに達する。かゝるフイブリノーゲ
ンはやはり生物活性があると言われる。
本発明による濃縮血漿誘導体製剤は0.01〜５重
量％、好ましくは0.01〜３重量％の繊維素溶解抑
制剤を含んでいる。出来れば１種或は数種の抗プ
ラスミンを繊維素溶解抑制剤として使用するのが
よい。之に適した抗プラスミンとしては、例えば
アプロテニン、α1―アンチプラスミン及び／又は
トリプシン抑制剤があげられる。かゝる抗プラス
ミン剤の添加によつて、既に形成されたフイブリ
ン血栓が再溶解するのを防ぐことが出来る。
量％、好ましくは0.01〜３重量％の繊維素溶解抑
制剤を含んでいる。出来れば１種或は数種の抗プ
ラスミンを繊維素溶解抑制剤として使用するのが
よい。之に適した抗プラスミンとしては、例えば
アプロテニン、α1―アンチプラスミン及び／又は
トリプシン抑制剤があげられる。かゝる抗プラス
ミン剤の添加によつて、既に形成されたフイブリ
ン血栓が再溶解するのを防ぐことが出来る。
本発明の今一つの重要な側面は、濃縮血漿誘導
体製剤が固形物とその固形物に直接混合された生
物活性をもつフイブリノーゲンと生物活性をもつ
プロトロンビン及び／又はトロンビンを含むこと
にある。トロンビン及び／又はプロトロンビンの
割合は少く共0.1重量％になる。
体製剤が固形物とその固形物に直接混合された生
物活性をもつフイブリノーゲンと生物活性をもつ
プロトロンビン及び／又はトロンビンを含むこと
にある。トロンビン及び／又はプロトロンビンの
割合は少く共0.1重量％になる。
その割合が少い時は、フイブリノーゲンの重合
は遅れ、又不完全なものとなる。トロンビン及
び／又はプロトロンビンの割合が15重量パーセン
トを超えても追加的な効果は無い。したがつて、
こうした高価な剤を過剰に入れることは奨められ
ない。トロンビン及び／又はプロトロンビンの割
合は１乃至10重量パーセントが望ましい。
は遅れ、又不完全なものとなる。トロンビン及
び／又はプロトロンビンの割合が15重量パーセン
トを超えても追加的な効果は無い。したがつて、
こうした高価な剤を過剰に入れることは奨められ
ない。トロンビン及び／又はプロトロンビンの割
合は１乃至10重量パーセントが望ましい。
既にわかる通り、生物活性を有するトロンビン
はフイブリン形成のための出発原料として使用さ
れ、又フイブリンへの転化のための反応時間を短
かくする。本説明に於ては生物活性を有するトロ
ンビンとは既知の標準条件下に於けるその活性が
少く共１mg当り1000国際単位に達すれば生物活性
を有するものと考える。
はフイブリン形成のための出発原料として使用さ
れ、又フイブリンへの転化のための反応時間を短
かくする。本説明に於ては生物活性を有するトロ
ンビンとは既知の標準条件下に於けるその活性が
少く共１mg当り1000国際単位に達すれば生物活性
を有するものと考える。
プロトロンビンとは貯蔵安定性があるトロンビ
ンの予備であつて粉末が湿潤になるとそれからト
ロンビンが形成される。体液中に導入されると、
プロトロンビンは少く共95パーセントまでトロン
ビンに変る。
ンの予備であつて粉末が湿潤になるとそれからト
ロンビンが形成される。体液中に導入されると、
プロトロンビンは少く共95パーセントまでトロン
ビンに変る。
本発明による濃縮血漿誘導体製剤はトロンビン
又はプロトロンビンの何れかを含むこともある
が、双方が共存する方が望ましい。最も望ましい
のは重量比でトロンビン１部に対してプロトロン
ビンが0.1乃至２部あるのが良い。両者が共存す
ることによつて長期間貯蔵され又高温が作用する
環境下でも高い活性が維持される。之は例えば熱
帯地方に於ける貯蔵において価値ある特性であ
る。更にトロンビンとプロトロンビンの共存は粉
末状混合物が湿分を含んだ際、プロトロンビンが
トロンビンに直接変異するのを促進する。このた
め傷口で形成される凝固因子例えばXa等もトロ
ンビンの形成に寄与し得る。
又はプロトロンビンの何れかを含むこともある
が、双方が共存する方が望ましい。最も望ましい
のは重量比でトロンビン１部に対してプロトロン
ビンが0.1乃至２部あるのが良い。両者が共存す
ることによつて長期間貯蔵され又高温が作用する
環境下でも高い活性が維持される。之は例えば熱
帯地方に於ける貯蔵において価値ある特性であ
る。更にトロンビンとプロトロンビンの共存は粉
末状混合物が湿分を含んだ際、プロトロンビンが
トロンビンに直接変異するのを促進する。このた
め傷口で形成される凝固因子例えばXa等もトロ
ンビンの形成に寄与し得る。
フイブリノーゲン、トロンビン及び／又はプロ
トロンビン並びに繊維素溶解抑制剤が固体の粉体
として生物活性を有する形で存在するこのシステ
ムは完全な傷口閉止システムを形成しそしてこれ
は無菌状態下ではどんなに長期に及んでも乾燥状
態で保存することが出来、しかも傷口及び手術部
位に適用されると、時に体液に含まれた他の成分
の協力を得て部分的に体液の中に移行し、或は体
液中に溶解し、生物学的な活性を示すのである。
望ましくは、この濃縮血漿誘導体製剤は微細結晶
状の粉末状の混合物を形成し、80〜94重量％のフ
イブリノーゲンを含み、１〜10重量％のトロンビ
ン及び／又はプロトロンビンを含み、そして0.01
〜３重量％の繊維素溶解抑制剤を含み、且つ冷時
不溶グロブリンの含有量は全血漿誘導体製剤の重
量の0.4％以下であるのが良い。
トロンビン並びに繊維素溶解抑制剤が固体の粉体
として生物活性を有する形で存在するこのシステ
ムは完全な傷口閉止システムを形成しそしてこれ
は無菌状態下ではどんなに長期に及んでも乾燥状
態で保存することが出来、しかも傷口及び手術部
位に適用されると、時に体液に含まれた他の成分
の協力を得て部分的に体液の中に移行し、或は体
液中に溶解し、生物学的な活性を示すのである。
望ましくは、この濃縮血漿誘導体製剤は微細結晶
状の粉末状の混合物を形成し、80〜94重量％のフ
イブリノーゲンを含み、１〜10重量％のトロンビ
ン及び／又はプロトロンビンを含み、そして0.01
〜３重量％の繊維素溶解抑制剤を含み、且つ冷時
不溶グロブリンの含有量は全血漿誘導体製剤の重
量の0.4％以下であるのが良い。
こゝに示された諸成分、即ちフイブリノーゲン
トロンビン及び／又はプロトロンビン並びに繊維
素溶解抑制剤はすべて生物活性をもつ固体粉末状
剤型をもち、直接直ちに、即ち更に手を加えるこ
となく、患部に適用しうる完全な組織接着剤を構
成するものであるが、この血漿誘導体製剤は追加
的に他の成分を含んでもよい。
トロンビン及び／又はプロトロンビン並びに繊維
素溶解抑制剤はすべて生物活性をもつ固体粉末状
剤型をもち、直接直ちに、即ち更に手を加えるこ
となく、患部に適用しうる完全な組織接着剤を構
成するものであるが、この血漿誘導体製剤は追加
的に他の成分を含んでもよい。
そのためには、望ましくはすべて固体粉末の剤
型に於ける燐脂質、プロスタグランジン、乾燥安
定剤及び／又は血液凝固因子を使用するのがよ
い。
型に於ける燐脂質、プロスタグランジン、乾燥安
定剤及び／又は血液凝固因子を使用するのがよ
い。
之に良く適合する乾燥安定剤は、例えばアルブ
ミンやグロブリンであり、後者は例えば商業的に
利用可能なα，β，γグロブリンの混合物或はア
ルブミンとグロブリンの混合物等であり、望まし
くはアルブミンを使うのが良い。アルブミンの含
有量は特に厳密である必要はないが、濃縮血漿誘
導体の総重量の35％まで望ましくは15％までがよ
い。プロスタグランジンの共存は外傷部分の毛細
血管床の活動を促進し、又血流中の血小板の活動
を高める。血液凝固因子例えば第十三要素血小板
抽出物其他血液凝固に必要な諸要素、例えば
leucotriene、血小板活性化要素等は止血の促進
傷口の閉塞の最適化という観点から体液中にある
諸要素の効果を促進し増大せしめるものである。
燐脂質としては、望ましくは人の全血から抽出さ
れた血小板を使用する。其他の適した燐脂質とし
ては例えば脳の物質からの抽出物がある。之等の
成分は高い特定の効果をもつているので、プロス
タグランジン燐脂質凝固因子の総量は、調製を終
つた濃縮血漿誘導体製剤の総量に対し1.2重量％
以下、望ましくは0.85重量％を超えないのが良
い。
ミンやグロブリンであり、後者は例えば商業的に
利用可能なα，β，γグロブリンの混合物或はア
ルブミンとグロブリンの混合物等であり、望まし
くはアルブミンを使うのが良い。アルブミンの含
有量は特に厳密である必要はないが、濃縮血漿誘
導体の総重量の35％まで望ましくは15％までがよ
い。プロスタグランジンの共存は外傷部分の毛細
血管床の活動を促進し、又血流中の血小板の活動
を高める。血液凝固因子例えば第十三要素血小板
抽出物其他血液凝固に必要な諸要素、例えば
leucotriene、血小板活性化要素等は止血の促進
傷口の閉塞の最適化という観点から体液中にある
諸要素の効果を促進し増大せしめるものである。
燐脂質としては、望ましくは人の全血から抽出さ
れた血小板を使用する。其他の適した燐脂質とし
ては例えば脳の物質からの抽出物がある。之等の
成分は高い特定の効果をもつているので、プロス
タグランジン燐脂質凝固因子の総量は、調製を終
つた濃縮血漿誘導体製剤の総量に対し1.2重量％
以下、望ましくは0.85重量％を超えないのが良
い。
更に、本発明による濃縮血漿誘導体製剤は抗生
物質其他或種の病的状態に対応するに有効な他の
添加物を含んでいてもよい。例えば之等の添加物
としてはペニシリン抗ヒスタミン剤、血圧上昇
剤、好血性傷口治癒剤としての凝血要素第十三又
は第九が含まれる。
物質其他或種の病的状態に対応するに有効な他の
添加物を含んでいてもよい。例えば之等の添加物
としてはペニシリン抗ヒスタミン剤、血圧上昇
剤、好血性傷口治癒剤としての凝血要素第十三又
は第九が含まれる。
傷口の閉止と治癒を促進するための本発明によ
る濃縮血漿誘導体製剤のここに示された諸要素
は、商業的に利用可能な制剤又は既知の方法によ
つて調製したものでよい。本発明を限定するため
ではなく以下に本発明による濃縮血漿誘導体製剤
に不可欠な諸成分の各々を得るためのプロセスを
述べる。
る濃縮血漿誘導体製剤のここに示された諸要素
は、商業的に利用可能な制剤又は既知の方法によ
つて調製したものでよい。本発明を限定するため
ではなく以下に本発明による濃縮血漿誘導体製剤
に不可欠な諸成分の各々を得るためのプロセスを
述べる。
人間のフイブリノーゲンを得ること
人間の血漿を４℃まで冷却し、β―アラニン
（エタノールに溶かした二モル溶液）を撹拌下に
加え、更にエタノールをフイブリノーゲン原体が
沈澱するまで加える。このフイブリノーゲン原体
を遠心分離し、0.01Mのトリス緩衝液（PH7.4）
中に溶かし更にグリセリ2Mを加えて再び沈澱を
起さしめる。分離した沈澱物を0.9％の食塩水に
溶かし、同溶剤に関して透析を行い、塩分を除
き、続いて凍結乾燥する。こうして得られた製剤
の平均分子量は340000である。メルカプトエタノ
ールで還元すると、α，β，γの連鎖がゲル電気
泳動によつて充分検出可能となる。分子吸光係数
Ｅ１cm 280は16.0である。アルカリ加水分解では吸光
増加は12パーセントである。冷時不溶グロブリン
の含有量は0.2重量％以下であるが、之は免疫電
気泳動又はラジアル免疫分散法によつて検定する
ことが出来る。
（エタノールに溶かした二モル溶液）を撹拌下に
加え、更にエタノールをフイブリノーゲン原体が
沈澱するまで加える。このフイブリノーゲン原体
を遠心分離し、0.01Mのトリス緩衝液（PH7.4）
中に溶かし更にグリセリ2Mを加えて再び沈澱を
起さしめる。分離した沈澱物を0.9％の食塩水に
溶かし、同溶剤に関して透析を行い、塩分を除
き、続いて凍結乾燥する。こうして得られた製剤
の平均分子量は340000である。メルカプトエタノ
ールで還元すると、α，β，γの連鎖がゲル電気
泳動によつて充分検出可能となる。分子吸光係数
Ｅ１cm 280は16.0である。アルカリ加水分解では吸光
増加は12パーセントである。冷時不溶グロブリン
の含有量は0.2重量％以下であるが、之は免疫電
気泳動又はラジアル免疫分散法によつて検定する
ことが出来る。
又市販のフイブリノーゲン製剤もその調製過程
で冷時不溶グロブリンを充分分離したものであれ
ば使用に適する。例えばマルブルグのベーリング
ヴエルケ社が“Human Fibrinogen”という商標
名で販売している製剤は使用に適した固体粉末状
の人間のフイブリノーゲンである。
で冷時不溶グロブリンを充分分離したものであれ
ば使用に適する。例えばマルブルグのベーリング
ヴエルケ社が“Human Fibrinogen”という商標
名で販売している製剤は使用に適した固体粉末状
の人間のフイブリノーゲンである。
トロンビンとプロトロンビンの合剤を得ること
プロトロンビンは市販のプロトロンビン複合物
からカラムクロマトグラフイーによつて分離する
か、血漿から硫酸バリユームにより抽出し、結晶
化沈澱法により回収することによつて得られる。
からカラムクロマトグラフイーによつて分離する
か、血漿から硫酸バリユームにより抽出し、結晶
化沈澱法により回収することによつて得られる。
又トロンビン及びプロトロンビンは商業的にも
市販されている。例えば生物活性が最低3000単位
で微細結晶剤型のトロンビンが“Topostasin（ト
ポスタシン）なる商標名で販売されている（バー
デン、グレンツアツハのホフマンラロシユ社）、
同様にしてプロトロンビンもウイーンのImmuno
AG（インミユノ社）からPPSB製剤として購入す
ることが出来る。
市販されている。例えば生物活性が最低3000単位
で微細結晶剤型のトロンビンが“Topostasin（ト
ポスタシン）なる商標名で販売されている（バー
デン、グレンツアツハのホフマンラロシユ社）、
同様にしてプロトロンビンもウイーンのImmuno
AG（インミユノ社）からPPSB製剤として購入す
ることが出来る。
之等市販の製剤は本発明による濃縮血漿誘導体
製剤を調製するために使用することが出来る。
製剤を調製するために使用することが出来る。
使用に適した粉末状の繊維素溶解抑制剤も市販
されている。
されている。
例えばアプロチニンはマルブルグのベーリング
―ベルケ社から購入可能であり、或いは トラシロールはレバークーゼンのバイエル社か
ら購入することが出来、或はε―アミノカプロン
酸はフアインケミカル販売専門店で購入すること
が出来る。
―ベルケ社から購入可能であり、或いは トラシロールはレバークーゼンのバイエル社か
ら購入することが出来、或はε―アミノカプロン
酸はフアインケミカル販売専門店で購入すること
が出来る。
そして又繊維素溶解抑制剤として使用に適する
抗プラスミン剤、即ちα1―アンチプラスミンは次
の様な方法により得ることが出来る。
抗プラスミン剤、即ちα1―アンチプラスミンは次
の様な方法により得ることが出来る。
α1―抗プラスミン（繊維素溶解抑制剤）を得るこ
と フイブリノーゲンは“セフアローズ”と共有結
合してトロンビンによりフイブリンに転化せしめ
られる。かくして不活性となつたフイブリンは血
漿性抗プラスミンの受容体として働き、カラムを
血漿が通過すると之と結合し、ε―アミノカプロ
ン酸によつて洗うことができる。又本発明による
濃縮血漿誘導体製剤の其他の成分として（選択成
分）時により使用される他の構成成分も市販され
ている。即ち固体結晶性アルブミン（例えばマル
ブルグのベーリングヴエルケが販売）、粉末状の
プロスタグランジン（例えばミユンヘンのシグマ
ーヘミー株式会社が販売）、並びに微細結晶性の
生物活性ある凝固因子（例えばウイーンのイムノ
社が販売）等である。
と フイブリノーゲンは“セフアローズ”と共有結
合してトロンビンによりフイブリンに転化せしめ
られる。かくして不活性となつたフイブリンは血
漿性抗プラスミンの受容体として働き、カラムを
血漿が通過すると之と結合し、ε―アミノカプロ
ン酸によつて洗うことができる。又本発明による
濃縮血漿誘導体製剤の其他の成分として（選択成
分）時により使用される他の構成成分も市販され
ている。即ち固体結晶性アルブミン（例えばマル
ブルグのベーリングヴエルケが販売）、粉末状の
プロスタグランジン（例えばミユンヘンのシグマ
ーヘミー株式会社が販売）、並びに微細結晶性の
生物活性ある凝固因子（例えばウイーンのイムノ
社が販売）等である。
有効な燐脂質は例えば次の様な処方によつて得
ることが出来る。
ることが出来る。
燐脂質を得ること（血小板抽出物）
人の全血から得た沈澱物の“バツフイーコー
ト”をセイラー溶液（グルコースと塩の混合物）
で充分洗い赤血球を分離する。この様にして調製
された白血球―単核細胞―血小板製剤にトライト
ンＸ（界面活性剤の商標名）を加えて溶かし、不
溶の部分を遠心分離で除き、上澄液をPH7.4で飽
和硫安により分別沈澱せしめる。沈澱物を遠心分
離し透析し乾燥する。この分画の燐脂質含有量は
およそ16〜25％に達する。血栓プラスミンテスト
による検査の結果、同製剤は凝血活性があること
が判る。成長増加は培養基中の繊維形成の増加で
検べる。
ト”をセイラー溶液（グルコースと塩の混合物）
で充分洗い赤血球を分離する。この様にして調製
された白血球―単核細胞―血小板製剤にトライト
ンＸ（界面活性剤の商標名）を加えて溶かし、不
溶の部分を遠心分離で除き、上澄液をPH7.4で飽
和硫安により分別沈澱せしめる。沈澱物を遠心分
離し透析し乾燥する。この分画の燐脂質含有量は
およそ16〜25％に達する。血栓プラスミンテスト
による検査の結果、同製剤は凝血活性があること
が判る。成長増加は培養基中の繊維形成の増加で
検べる。
使用に適した燐脂質を得る今一つの方法は大脳
物質をエーテル／クロロフオルムで抽出する方法
である。
物質をエーテル／クロロフオルムで抽出する方法
である。
抗生物質等は市販されている製剤でよい。
上述のすべての製剤は室温で固体であり、又56
℃までは固体であり実質的に微細結晶性である。
本発明による濃縮血漿誘導体製剤は簡単な乾式混
合によつて得られる。
℃までは固体であり実質的に微細結晶性である。
本発明による濃縮血漿誘導体製剤は簡単な乾式混
合によつて得られる。
即ち混合はボールミル中で約10分間処理するこ
とで得られる。或は混合は超音波処理及び篩によ
る分別によつて行うことが出来る。
とで得られる。或は混合は超音波処理及び篩によ
る分別によつて行うことが出来る。
何れの場合も、構成成分の均一な混合物から乾
燥した自由に流れる粉末状物が得られる。以下に
本発明による製剤の組成物を例によつて示す。
燥した自由に流れる粉末状物が得られる。以下に
本発明による製剤の組成物を例によつて示す。
実施例 １
傷口の閉止と治癒を促進せしめる濃縮血漿誘導
体製剤にして次の成分から成るもの。
体製剤にして次の成分から成るもの。
90グラムの人のフイブリノーゲン（上述の方法
により得られたもの）、 0.5グラムのトロンビン（マルブルグ、ベーリ
ング―ヴエルケ社製生理活性最低１mg当り3000国
際単位）、 0.5グラムのトラシロール（繊維素溶解抑制剤
として、レバークーゼンのバイエル社製）、 0.7グラムの燐脂質（上述の方法により得られ
たもの）、 8.3グラムのアルブミン（乾燥安定剤として、
マルブルグベーリングヴエルケ社製）。
により得られたもの）、 0.5グラムのトロンビン（マルブルグ、ベーリ
ング―ヴエルケ社製生理活性最低１mg当り3000国
際単位）、 0.5グラムのトラシロール（繊維素溶解抑制剤
として、レバークーゼンのバイエル社製）、 0.7グラムの燐脂質（上述の方法により得られ
たもの）、 8.3グラムのアルブミン（乾燥安定剤として、
マルブルグベーリングヴエルケ社製）。
上述の固体の粉末状材料をボールミルに入れ10
分間破砕する。得られた均一な自由に流れる粉末
は例えばＸ線、ガンマ線3KW照射による滅菌処
理後直接傷口又は手術部位に対し止血及び傷口の
閉止治癒促進のための濃縮血漿誘導体製剤として
適用することが出来る。
分間破砕する。得られた均一な自由に流れる粉末
は例えばＸ線、ガンマ線3KW照射による滅菌処
理後直接傷口又は手術部位に対し止血及び傷口の
閉止治癒促進のための濃縮血漿誘導体製剤として
適用することが出来る。
濃縮血漿誘導体製剤のトロンビン活性のテスト
実施例１による乾燥粉末状混合物を0.9％食塩
水１ミリリツトル当り同混合物が0.5mgの割で溶
かし、この溶液100μlを色原体基質（ストツクホ
ルムのカビビトラム社のS2222）の標準溶液によ
つてテストした。終点分析に於て405nmに於ける
吸光増加は少く共0.001国際単位のトロンビン活
性に相当する。このシステムは既知のトロンビン
で較正してあるので、その間の諸数値を知るのは
容易である。
水１ミリリツトル当り同混合物が0.5mgの割で溶
かし、この溶液100μlを色原体基質（ストツクホ
ルムのカビビトラム社のS2222）の標準溶液によ
つてテストした。終点分析に於て405nmに於ける
吸光増加は少く共0.001国際単位のトロンビン活
性に相当する。このシステムは既知のトロンビン
で較正してあるので、その間の諸数値を知るのは
容易である。
この場合、精度は0.0025〜0.003単位であつた。
１単位は１mlの標準フイブリノーゲン溶液を15秒
以内に凝固させる力をもつ。
１単位は１mlの標準フイブリノーゲン溶液を15秒
以内に凝固させる力をもつ。
フイブリンのからまりの度合のテスト
トロンビンによつて形成されたフイブリンの凝
塊を直ちに0.9％の食塩水で充分洗滌した上で0.1
％のモノクロル醋酸中に溶解した。280nmに於け
る吸光値を参考値として用いた、一定の時間間隔
を置いて本製剤からとり出した凝塊は溶解度が落
ちる。その吸光値をゼロ値と比較する。
塊を直ちに0.9％の食塩水で充分洗滌した上で0.1
％のモノクロル醋酸中に溶解した。280nmに於け
る吸光値を参考値として用いた、一定の時間間隔
を置いて本製剤からとり出した凝塊は溶解度が落
ちる。その吸光値をゼロ値と比較する。
30分後37℃で形成されたフイブリンは特定の溶
媒中には最早や検出出来なかつた。
媒中には最早や検出出来なかつた。
濃縮血漿誘導体製剤の凝固作用のテスト
実施例１による乾燥粉末状混合物の10mgを撹拌
下に5mMのCaCl2を含む0.9％食塩水中に溶解し
た。本溶液の凝固活性をフイブリン形成率によつ
て測定した。この目的のためのサンプルは一定の
時間々隔を置いて採取しそのフイブリノーゲンと
フイブリンオリゴマーについて電気泳動的に検定
を行つた。選択された条件下では、凝固時間は70
〜90秒で約35％のフイブリノーゲンがフイブリン
モンマーに変化していた。本製剤中に含まれる第
十三要素によるフイブリンフイラメントのからま
りは30分で終了した。其後は本製剤は最早や0.1
％モノクロル醋酸中には溶解しなかつた。
下に5mMのCaCl2を含む0.9％食塩水中に溶解し
た。本溶液の凝固活性をフイブリン形成率によつ
て測定した。この目的のためのサンプルは一定の
時間々隔を置いて採取しそのフイブリノーゲンと
フイブリンオリゴマーについて電気泳動的に検定
を行つた。選択された条件下では、凝固時間は70
〜90秒で約35％のフイブリノーゲンがフイブリン
モンマーに変化していた。本製剤中に含まれる第
十三要素によるフイブリンフイラメントのからま
りは30分で終了した。其後は本製剤は最早や0.1
％モノクロル醋酸中には溶解しなかつた。
実施例 ２
粉末状の濃縮血漿誘導体の製剤は実施例１と実
質的に同様のものであつた。更に大脳物質から得
た燐脂質0.5ｇとペニシリン5000単位を実施例１
に示した割合で実施例１の諸成分に加えた。
質的に同様のものであつた。更に大脳物質から得
た燐脂質0.5ｇとペニシリン5000単位を実施例１
に示した割合で実施例１の諸成分に加えた。
混合は実施例１と同様に行つた。
乾燥粉末状混合物10mgを急速撹拌下に5mMの
CaCl2を含む0.9％食塩水中に溶かした。懸濁物中
でフイブリンの形成が開始するのは混濁度の測定
によつて判定出来る。
CaCl2を含む0.9％食塩水中に溶かした。懸濁物中
でフイブリンの形成が開始するのは混濁度の測定
によつて判定出来る。
ゲル電気泳動を行つてフイブリンオリゴマーを
検出する。粉末状物質の溶解はフイブリンの形成
と符合するので、観察中の製剤のゲル化をフイブ
リン形成の測定の手がゝりとすることが出来る。
検出する。粉末状物質の溶解はフイブリンの形成
と符合するので、観察中の製剤のゲル化をフイブ
リン形成の測定の手がゝりとすることが出来る。
大脳物質から得た燐脂質の添加は血流の凝固を
促進する。製剤は80〜90秒で溶解する。
促進する。製剤は80〜90秒で溶解する。
実施例 ３
粉末状混合物の製剤は実質的に実施例１と同様
であつた。但し実施例１と異なり65ｇの人間のフ
イブリノーゲン、14.0ｇのアルブミン、18.7ｇの
グロブリン分画（マルブルグのベーリング―ヴエ
ルケ社製）を実施例１のその他の諸成分と実施例
１に示した比率で混合した。
であつた。但し実施例１と異なり65ｇの人間のフ
イブリノーゲン、14.0ｇのアルブミン、18.7ｇの
グロブリン分画（マルブルグのベーリング―ヴエ
ルケ社製）を実施例１のその他の諸成分と実施例
１に示した比率で混合した。
得られた乾燥粉状混合物の10mgをCaCl2を含む
0.9％食塩水に溶解した。
0.9％食塩水に溶解した。
フイブリン形成が見られるのはやゝ遅れ、（凝
固時間90〜120秒）形成されたゲルはより柔かか
つた。弾力性があるためにこのフイブリンのケー
キは、特に筋力や収縮力等による高い機械的スト
レスを受ける傷害部位に適用することが出来る。
例えば手足の皮膚の深い傷や腱の切断に於て裂開
部をコラーゲン繊維が出て来た後フイブリンポリ
マーの液化粉体で合せておくことが出来る。
固時間90〜120秒）形成されたゲルはより柔かか
つた。弾力性があるためにこのフイブリンのケー
キは、特に筋力や収縮力等による高い機械的スト
レスを受ける傷害部位に適用することが出来る。
例えば手足の皮膚の深い傷や腱の切断に於て裂開
部をコラーゲン繊維が出て来た後フイブリンポリ
マーの液化粉体で合せておくことが出来る。
実施例 ４
粉末状混合物の製剤は実質的に実施例１に同じ
であつた。但し実施例１と違つて96ｇの人間のフ
イブリノーゲンと2.29ｇのアルブミンを実施例１
のその他の成分と実施例１に示した比率で混合し
た。この血漿誘導体から形成されたフイブリン凝
塊は、より固く少く共より弾性に乏しく、且非常
に圧力に対して安定であつた。その高いフイブリ
ン濃度（凝固時間50〜70秒）により傷口の閉止が
促進されるので、本傷口閉止用粉末製剤は毛細血
管からの血の逸出速度の早い比較的出血の激しい
外傷や、血管の裂傷や皮膚の傷害に使用すること
が出来る。
であつた。但し実施例１と違つて96ｇの人間のフ
イブリノーゲンと2.29ｇのアルブミンを実施例１
のその他の成分と実施例１に示した比率で混合し
た。この血漿誘導体から形成されたフイブリン凝
塊は、より固く少く共より弾性に乏しく、且非常
に圧力に対して安定であつた。その高いフイブリ
ン濃度（凝固時間50〜70秒）により傷口の閉止が
促進されるので、本傷口閉止用粉末製剤は毛細血
管からの血の逸出速度の早い比較的出血の激しい
外傷や、血管の裂傷や皮膚の傷害に使用すること
が出来る。
実施例 ５
傷の閉止や治癒を助ける濃縮血漿誘導体製剤に
して次の様な諸成分から成るもの、85重量％のフ
イブリノーゲン（２重量％以下の寒冷時不溶グロ
ブリンを含む市販の製剤マルブルグベーリング―
ヴルケ社製）、４重量％のトロンビン（バーデン
のグレンザツクのホフマンラロツシユ社の“トポ
スタシン”活性：少く共mg当り3000国際単位）、
５重量％のプロトロンビン（PPSB製剤、ウイー
ンのインミユノ社製）、１重量％の繊維素溶解抑
制剤即ちα1―抗プラスミン（上述の様にして調
整）とα2―マクログロブリン（マルブルグのベー
リング―ヴエルケ社製）の１：１の混合物、２重
量％の脳物質から得た燐脂質、（之を得るために
は髄膜を牛又は豚の脳組織から除き組織を洗滌し
血液を取のぞき凍結乾燥し粉砕し、得られた粉末
状物質はクロロフオルム／エーテルで抽出し抽出
物を蒸発により濃縮し得られた残滓を砕いて使用
した）、３重量％のグロブリン分画（α―，β，
―γ―グロブリン混合物、マンハイムのベーリン
ガー社製）。
して次の様な諸成分から成るもの、85重量％のフ
イブリノーゲン（２重量％以下の寒冷時不溶グロ
ブリンを含む市販の製剤マルブルグベーリング―
ヴルケ社製）、４重量％のトロンビン（バーデン
のグレンザツクのホフマンラロツシユ社の“トポ
スタシン”活性：少く共mg当り3000国際単位）、
５重量％のプロトロンビン（PPSB製剤、ウイー
ンのインミユノ社製）、１重量％の繊維素溶解抑
制剤即ちα1―抗プラスミン（上述の様にして調
整）とα2―マクログロブリン（マルブルグのベー
リング―ヴエルケ社製）の１：１の混合物、２重
量％の脳物質から得た燐脂質、（之を得るために
は髄膜を牛又は豚の脳組織から除き組織を洗滌し
血液を取のぞき凍結乾燥し粉砕し、得られた粉末
状物質はクロロフオルム／エーテルで抽出し抽出
物を蒸発により濃縮し得られた残滓を砕いて使用
した）、３重量％のグロブリン分画（α―，β，
―γ―グロブリン混合物、マンハイムのベーリン
ガー社製）。
トロンビン活性、フイブリンのからまり、及び
凝固活性については実施例２，３，４及び５によ
る濃縮血漿誘導体製剤は実施例１について得られ
た上述の結果と同様の結果を示した。
凝固活性については実施例２，３，４及び５によ
る濃縮血漿誘導体製剤は実施例１について得られ
た上述の結果と同様の結果を示した。
既に上に述べた様に、乾燥した粉末状混合物の
形での濃縮血漿誘導体製剤は通常の滅菌処理をし
た後、閉止せんとする組織部位、或は止血せんと
する出血部位に直接適用することが出来る。この
目的のためには粉末状製剤を湿つた適用部位にふ
りかける様にする。或は粉末状の濃縮血漿誘導体
製剤を応急ほう帯の中に入れておいてもよい。
形での濃縮血漿誘導体製剤は通常の滅菌処理をし
た後、閉止せんとする組織部位、或は止血せんと
する出血部位に直接適用することが出来る。この
目的のためには粉末状製剤を湿つた適用部位にふ
りかける様にする。或は粉末状の濃縮血漿誘導体
製剤を応急ほう帯の中に入れておいてもよい。
今一つの使用方法は粉末状混合物を例えばコラ
ーゲンの様な生物的担体材料又は合成又は天然の
創傷手当材料中に入れ濃縮血漿誘導体の入つた
かゝる担体又は創傷手当材料を使用することであ
る。例えば乾燥した粉末状混合物を滅菌したガス
のジエツト噴流により吸収ガーゼにふきつけても
よい。粉塵状の粉体は創傷手当材料の大きな表面
に充分な量吸着する。
ーゲンの様な生物的担体材料又は合成又は天然の
創傷手当材料中に入れ濃縮血漿誘導体の入つた
かゝる担体又は創傷手当材料を使用することであ
る。例えば乾燥した粉末状混合物を滅菌したガス
のジエツト噴流により吸収ガーゼにふきつけても
よい。粉塵状の粉体は創傷手当材料の大きな表面
に充分な量吸着する。
濃縮血漿誘導体製剤の担体として適当な生物的
担体材料としては例えばコラーゲンかフイブリン
である。ペンタフアームとかホルモンへミー社等
が販売している“コラーゲンフリーズ”なる商標
で市販されているコラーゲンスポンジやフアイバ
ー構造物は充分この目的に適する。ダスト状の粉
末はかゝるスポンジに充分な量しつかりと吸着す
る。望ましくは担体材料の表面１平方センチメー
トル当り約0.5mgの濃縮血漿誘導体を吸着せしめ
る。この様にして調製されたコラーゲンやフイブ
リンの毛状物は直接傷の治療に使用してもよいし
応急用ほう帯（粘着プラスター）中に入れてもよ
い。
担体材料としては例えばコラーゲンかフイブリン
である。ペンタフアームとかホルモンへミー社等
が販売している“コラーゲンフリーズ”なる商標
で市販されているコラーゲンスポンジやフアイバ
ー構造物は充分この目的に適する。ダスト状の粉
末はかゝるスポンジに充分な量しつかりと吸着す
る。望ましくは担体材料の表面１平方センチメー
トル当り約0.5mgの濃縮血漿誘導体を吸着せしめ
る。この様にして調製されたコラーゲンやフイブ
リンの毛状物は直接傷の治療に使用してもよいし
応急用ほう帯（粘着プラスター）中に入れてもよ
い。
かゝる生物学的担体材料又は天然又は合成の創
傷手当材料の使用は反応表面を拡大し大きな創傷
部位を被覆する助けとなる。
傷手当材料の使用は反応表面を拡大し大きな創傷
部位を被覆する助けとなる。
今一つの使い方は濃縮血漿誘導体製剤を、之を
溶かさない噴霧剤によつて吹きつけるのである。
この目的のためには例えば100mgの真空乾燥した
濃縮血漿誘導体製剤、例えば上の実施例１に示し
た様な粉末状混合物、を10mlの懸濁剤中に懸濁し
たスプレーを使用する。例えば懸濁剤としてはエ
タノール／エーテル混合物（体積比でエタノール
８部とエーテル２部の混合物）又は“フリーゲン
114”を用いることができる。得られた懸濁物は
分配カンにプランジヤ式噴霧口をねじ込んだ容器
につめる。
溶かさない噴霧剤によつて吹きつけるのである。
この目的のためには例えば100mgの真空乾燥した
濃縮血漿誘導体製剤、例えば上の実施例１に示し
た様な粉末状混合物、を10mlの懸濁剤中に懸濁し
たスプレーを使用する。例えば懸濁剤としてはエ
タノール／エーテル混合物（体積比でエタノール
８部とエーテル２部の混合物）又は“フリーゲン
114”を用いることができる。得られた懸濁物は
分配カンにプランジヤ式噴霧口をねじ込んだ容器
につめる。
今一つの使用方法は、濃縮血漿誘導体を含む泡
製剤を使用することである。かゝる泡製剤を調製
するには100mgの濃縮血漿誘導体、例えば上述の
実施例３による粉末状混合物、を10mlの担体、例
えば体積比で燐脂質１部とグリセリン９部の混合
物、中に懸濁しこの懸濁物を通常の炭酸ガスボン
ベからとつた炭酸ガスにより発泡せしめる。
製剤を使用することである。かゝる泡製剤を調製
するには100mgの濃縮血漿誘導体、例えば上述の
実施例３による粉末状混合物、を10mlの担体、例
えば体積比で燐脂質１部とグリセリン９部の混合
物、中に懸濁しこの懸濁物を通常の炭酸ガスボン
ベからとつた炭酸ガスにより発泡せしめる。
粉末状の血漿誘導物を霧化し或はスプレーの形
で噴霧し又は発泡せしめることにより同製剤を接
近することの困難な組織裂開部及び／又は孔部中
に導入することが可能となる。
で噴霧し又は発泡せしめることにより同製剤を接
近することの困難な組織裂開部及び／又は孔部中
に導入することが可能となる。
本発明による濃縮血漿誘導体製剤は固体状であ
るが故に湿気の無い処では非常に貯蔵安定性に優
れ乾燥した無菌の状態でならば少く共２年間は保
存出来しかもその生物活性は10パーセント以上低
下しない。
るが故に湿気の無い処では非常に貯蔵安定性に優
れ乾燥した無菌の状態でならば少く共２年間は保
存出来しかもその生物活性は10パーセント以上低
下しない。
組織裂開の閉止のための生物活性並びに止血フ
イブリン創傷被覆への転化は乾燥血漿誘導体製剤
が部分的に体液中に移行し体液中に溶けてから発
現する。しかし短時間で例えば２分も経てば止血
促進作用が既に現われる。創傷の閉止の生化学的
コントロールはフイブリノーゲン、フイブリン溶
解抑制剤の増加によつて増大し且最適化される。
血小板要素の添加は流出する血液の凝固を刺激し
そこに含まれる成長要素は創傷の治癒を最適化す
る。
イブリン創傷被覆への転化は乾燥血漿誘導体製剤
が部分的に体液中に移行し体液中に溶けてから発
現する。しかし短時間で例えば２分も経てば止血
促進作用が既に現われる。創傷の閉止の生化学的
コントロールはフイブリノーゲン、フイブリン溶
解抑制剤の増加によつて増大し且最適化される。
血小板要素の添加は流出する血液の凝固を刺激し
そこに含まれる成長要素は創傷の治癒を最適化す
る。
出血している傷口からは凝固可能な物質が出て
くるが、その流出の勢により傷の界面から流れ出
てしまう。凝固可能な乾燥した粉体は局部的に凝
固能力を増大せしめ液状物を吸収し血小板の固着
を促進せしめる。創傷部位に露出して来たコラー
ゲンは、フイブリンの凝血を吸収し傷口閉止物質
の吸着を増加せしめる。使用が乾燥状態で行われ
るので、特別な貯蔵方法或はトロンビンとの混合
は不要である。又スプレーの形にして使用する
と、皮膚の片の閉塞や手術用縫合糸の保護或は漏
出性の出血を防ぐことが容易になる。
くるが、その流出の勢により傷の界面から流れ出
てしまう。凝固可能な乾燥した粉体は局部的に凝
固能力を増大せしめ液状物を吸収し血小板の固着
を促進せしめる。創傷部位に露出して来たコラー
ゲンは、フイブリンの凝血を吸収し傷口閉止物質
の吸着を増加せしめる。使用が乾燥状態で行われ
るので、特別な貯蔵方法或はトロンビンとの混合
は不要である。又スプレーの形にして使用する
と、皮膚の片の閉塞や手術用縫合糸の保護或は漏
出性の出血を防ぐことが容易になる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 主たる構成成分として (a) フイブリノーゲン、 (b) （ｂ―１）及び（ｂ―２）の少なくとも一
種、 （ｂ―１） トロンビン、 （ｂ―２） プロトロンビン複合体成分、及び (c) フイブリン溶解抑制剤 を含み上記成分が粉末状であることを特徴とする
濃縮血漿誘導体製剤。 ２ 主たる構成成分としてフイブリノーゲン、ト
ロンビン、プロトロンビン、プロトロンビン複合
体成分、及びフイブリン溶解抑制剤を含むことを
特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の血漿誘
導体製剤。 ３ 更に血小板抽出物、抗生物質、其他同様の物
質、の混合物を含むことを特徴とする特許請求の
範囲第１又は２項に記載の血漿誘導体製剤。 ４ 60〜96重量％のフイブリノーゲンを含み、
0.01〜５重量％のフイブリン溶解抑制剤を含み、 (a) フイブリノーゲンは冷時不溶グロブリンをを
殆んど含まないこと、 (b) 濃縮血漿誘導体に更に0.1〜15重量％のトロ
ンビン及び／又はプロトロンビンを含むこと、 (c) すべての成分が56℃以下の温度で生物学的に
活性ある固体粉末状の形態をとること、および (d) 之等の固体成分が互いに混合されているこ
と、 を特徴とする特許請求の範囲第１項記載の濃縮血
漿誘導体製剤。 ５ 該フイブリノーゲンが、人間の血漿からグリ
シン、β―アラニン、エタノールの混合溶媒を用
いて沈澱物を得、これを次いで透析と凍結乾燥を
行うことにより得たものであることを特徴とする
特許請求の範囲第４項に記載の血漿誘導体製剤。 ６ フイブリノーゲンが２重量パーセント以下の
冷時不溶グロブリンを含むことを特徴とする特許
請求の範囲第４又は５項に記載の血漿誘導体製
剤。 ７ フイブリン溶解抑制剤が抗プラスミンである
ことを特徴とする特許請求の範囲第４〜６項のい
づれか１つに記載の血漿誘導体製剤。 ８ プロトロンビンが少くとも95％トロンビンに
変りうるものであることを特徴とする特許請求の
範囲第４〜７項のいづれか１つに記載の血漿誘導
体製剤。 ９ トロンビンが少く共1000国際単位／mgの生物
活性をもつことを特徴とする特許請求の範囲第４
〜８項のいづれか１つに記載の血漿誘導体製剤。 １０ トロンビン１重量部当りプロトロンビン
0.1〜２重量部が与えられることを特徴とする特
許請求の範囲第４〜９項のいづれか１つに記載の
血漿誘導体製剤。 １１ １〜10重量％のトロンビン及び／又はプロ
トロンビン、0.01〜３重量％のフイブリン溶解抑
制剤、並びに0.4重量％以下の冷時不溶グロブリ
ンを含むことを特徴とする特許請求の範囲第４〜
１０項のいづれか１つの記載の血漿誘導体製剤。 １２ すべて固体粉末状になつた燐脂質、プロス
タグランジン、乾燥安定剤、抗生物質及び／又は
凝固因子をさらに含むことを特徴とする特許請求
の範囲第４〜１１項のいづれか１つに記載の血漿
誘導体製剤。 １３ 濃縮血漿誘導体の粉末状混合物を例えばコ
ラーゲンの如き生物学的担体、又は天然又は合成
の創傷手当材料に入れることを特徴とする特許請
求の範囲第１〜１２項のいづれか一つに記載の濃
縮血漿誘導体製剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3124962.0 | 1981-06-25 | ||
| DE3124962 | 1981-06-25 | ||
| EP81110615.2 | 1981-12-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838216A JPS5838216A (ja) | 1983-03-05 |
| JPH0118054B2 true JPH0118054B2 (ja) | 1989-04-03 |
Family
ID=6135347
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57083355A Granted JPS5838216A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体製剤 |
| JP57083356A Granted JPS5838217A (ja) | 1981-06-25 | 1982-05-19 | 濃縮血漿誘導体含有製剤 |
| JP57108583A Granted JPS5836545A (ja) | 1981-06-25 | 1982-06-25 | フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法 |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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