JPH0118063B2 - - Google Patents

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JPH0118063B2
JPH0118063B2 JP58207840A JP20784083A JPH0118063B2 JP H0118063 B2 JPH0118063 B2 JP H0118063B2 JP 58207840 A JP58207840 A JP 58207840A JP 20784083 A JP20784083 A JP 20784083A JP H0118063 B2 JPH0118063 B2 JP H0118063B2
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JP
Japan
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isobutylphenyl
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acid
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Yoshikazu Ikeda
Eiichiro Manda
Takehiko Shimura
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Agency of Industrial Science and Technology
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Electrolytic Production Of Non-Metals, Compounds, Apparatuses Therefor (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＰ―イソブチルアセトフエノンを出発
物質とする２―（Ｐ―イソブチルフエニル）プロ
ピオン酸の改良された製造方法に関するものであ
る。
下記式で表わせる２―（Ｐ―イソブチルフエニ
ル）プロピオン酸は抗炎症、鎮痛、解熱特性を有
し、有用な医薬品として用いられることは既に知
られている。
従来かかる化合物は出発原料としてイソブチル
ベンゼン、Ｐ―イソブチルアセトフエノン、Ｐ―
イソブチルハロベンゼン、Ｐ―イソブチルフエニ
ル酢酸などを用い、縮合反応、酸化反応、還元反
応、グリニヤール反応、水素化反応、加水分解反
応、異性化反応、アルキル化反応、脱水反応、シ
アノ化反応などの組合わせによつて合成されてき
た。
代表的出発原料であるＰ―イソブチルアセトフ
エノンを用いる場合、よく知られた合成法として
は(1)チアゾリン誘導体と脱水縮合させ、生成する
５―〔１―（Ｐ―イソブチルフエニル）エチリデ
ン〕チアゾリン誘導体を加水分解、次に脱硫、酸
化的脱炭酸を経由して合成する方法（特公昭54−
22338）。(2)ホルムアルデヒドメルカプタール―Ｓ
―オキシドのリチオ塩を添加し、生成したリチオ
化合物のアセチル化、脱酢酸、加水分解による方
法（特公昭53−50137）。(3)第二級アミンを反応さ
せ生成したエナミンをトリクロロ酢酸と反応させ
た後、水素還元、加熱加水分解による方法（特公
昭52−111535）。(4)シアノ酢酸エステルを反応さ
せ生成する２―シアノ―３―メチル―３―（Ｐ―
イソブチルフエニル）アクリル酸エステルを酸
化、次いで加水分解、脱炭酸、加水分解、酸化を
行なう方法（特公昭52−118444）。
(5)アルミニウムイソプロピレートを反応させた
後、１―Ｐ―イソブチルフエニルエタノールを臭
素化、グリニヤール反応を経た後、アルデヒドを
オキシムとし脱アンモニアを経由する方法（特公
昭52−131553）。(6)ダルツエン縮合反応後、加水
分解、加熱脱炭酸を行ない、生成するアルデヒド
の酸化ないしはハロホルム反応を行なう方法（特
公昭49−108040，51−65730）。(7)ジアルキルメチ
ルスルホニウム塩を塩基のもとに反応させ、生成
する２―（Ｐ―イソブチルフエニル）―２―メチ
ルオキシランを酸処理した後、酸化を行なう方法
（特公昭53−18535）。(8)ジメチルスルホニウムメ
チリドを塩基存在下に反応させ、生成する２―
（Ｐ―イソブチルフエニル）―１，２―エポキシ
プロパンを転位、酸化する方法（特公昭51−
100040）。(9)アニリンとシアン化カリを反応させ
生成する２―（Ｐ―イソブチルフエニル）―２―
アニリノプロピオニトリルを酸化、加水分解、還
元する方法（特公昭52−139037，52−139038）。
(10)シアン化ナトリウムと塩酸を作用させ、生成物
を加水分解して２―（Ｐ―イソブチルフエニル）
―２―ヒドロキシプロピオン酸となし、これに水
素を作用させて加水素分解を行なう方法（特公昭
51−95035）。(11)シアン化カリウムと炭酸アンモン
を作用させヒダントイン誘導体とした後、加水分
解、還元的脱アミノ化を行なう方法（特公昭51−
65731）。(12)クロロホルムを相間移動触媒条件下に
反応させ、生成する２―（Ｐ―イソブチルフエニ
ル）アクリル酸を接触還元する方法（特公昭52−
111534，53−90237）。（13）(12)と同様な条件下に
２―（Ｐ―イソブチルフエニル）―２―ヒドロキ
シプロピオン酸を生成させ、これを水素化分解す
る方法（特公昭53−34744）。などが知られてい
る。しかしながらこれらの従来法で、方法(1)〜(6)
は反応工程が４〜６段と長く、これらを含めると
出発原料からの総収率は低く、またグリニヤール
試薬を始めとする特殊な試薬を用いたり、反応時
間が長かつたり、中間体の不安定性、特殊な装置
を必要とするなど工業的製法としては不利であ
る。方法(7)，(8)は塩基としてナトリウムハイドラ
イドやリチウムハイドライドなど高価であり取り
扱い上危険性のある薬品を必要とする欠点を有す
る。方法(9)〜(11)は青酸ソーダもしくは青酸カリと
塩酸を用いるため反応中に有毒な青酸ガスの副性
を伴い危険である。方法(12)，（13）は反応工程数
も２段と短く最も有用性のある方法であるが中間
体合成における反応条件ならびに収率の点で難点
がある。
本発明者らは上述の各種問題点を排除し操作の
簡便性、工程の簡略化、好収率をもつて工業的に
実施の容易な方法で２―（Ｐ―イソブチルフエニ
ル）プロピオン酸を製造するべく鋭意研究した結
果、本発明を確立した。
すなわち、本発明の方法は次の反応式で総括的
に表わすことができる。
化合物（）のＰ―イソブチルアセトフエノン
を炭酸ガス気流下または加圧下に電解還元し、得
られる生成物を酸処理した後、化合物（）の２
―（Ｐ―イソブチルフエニル）―２―ヒドロキシ
プロピオン酸を生成させ、次いでこれを水素化分
解して化合物（）の２―（Ｐ―イソブチルフエ
ニル）プロピオン酸を製造する方法に関するもの
である。
また、本発明の一部は上述工業的製法として欠
点を有する既知製造方法(3)，(10)に記載されるとこ
ろの化合物（）の２―Ｐ―イソブチルフエニ
ル）―２―ヒドロキシプロピオン酸の水素化分解
という反応工程を包含しているが、本願方法の特
徴は前段の反応、即ち化合物（）の２―（Ｐ―
イソブチルフエニル）―２―ヒドロキシプロピオ
ン酸の合成方法を提供するものである。
本発明の実施にあたつては、まず出発物質であ
るＰ―イソブチルアセトフエノンを電解還元しこ
れを炭酸ガスと反応させる。この反応は非プロト
ン性溶媒に支持電解質を溶解した溶液を正負電極
をそなえた隔膜付電解反応槽に等分し、さらに反
応槽のカソード側にＰ―イソブチルアセトフエノ
ンを溶解した後、これを炭酸ガスで飽和させ、室
温下に撹拌しながら炭酸ガス気流下または加圧下
に規定量の通電を行なう。
本発明の方法において使用される非プロトン溶
媒の例としてはジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、ジオキサンなどがあげられる。なかでも
ジメチルホルムアミドが好適である。
支持電解質としてはアルカリ金属ないしは炭化
水素を四つ持つたR4N型の第四アンモニウムの
塩であれば任意のものを用いることができるが、
なかでも支持塩の対還元電位の強さならびに有機
溶媒に対する溶解性の点からテトラブチルアンモ
ニウムのヨウド塩が好ましい。この時支持塩の使
用量は槽電圧ならびに反応中間体の泳動能を低め
るため高濃度が好ましい。望ましくは化合物
（）に対して５〜10倍モルの量が好適である。
電極材料としては導電性物質であればその種類
を問わないが、カソード側電極としては水銀ない
しは炭素電極を用いることができる。なかでも水
銀電極が反応収率を向上させる点から好適に用い
られる。
電解方法としては定電位法、定電流法が共に用
いられるが、反応時間を短縮できる点から定電流
法が好適である。
最適電流密度は用いる電極、溶媒の種類によつ
て影響をうけるが、通常電解反応は400mA／cm2
〜500mA／cm2の範囲の電流密度で実施される。
水銀電極を用いジメチルホルムアミド溶媒中での
電流密度は463mA／cm2が好適である。
通電量は上記反応式で示されるように理論量の
通電、2F／molで十分であり、それ以上の通電量
はむしろ反応収率を低下させる。
反応温度は−10℃〜室温で行なわれるが好まし
くは０℃〜10℃である。
本発明で原料として用いられるＰ―イソブチル
アセトフエノンはイソブチルベンゼンのフリーデ
ルクラフツのアセチル化によつて容易に合成する
ことができ、工業的に入手容易な薬品であり、ま
た炭酸ガスは未利用資源であり安価なものであ
る。
かくしてこの反応により、２―（Ｐ―イソブチ
ルフエニル）―２―ヒドロキシプロピオン酸が合
成される。
次に、この２―（Ｐ―イソブチルフエニル）―
２―ヒドロキシプロピオン酸は触媒の存在下に常
圧水素気流中あるいは水素加圧下に還元され２―
（Ｐ―イソブチルフエニル）プロピオン酸を生成
する。
この反応は無溶媒下でも実施可能であるが、通
常溶媒として脂肪族第一アルコールを用い、触媒
としてはラネーニツケルないしはパラジウムカー
ボンを用い、反応温度は室温ないし200℃の範囲
で行なわれる。
以上述べたとおり、本発明の方法を採用するこ
とにより従来知られている２―（Ｐ―イソブチル
フエニル）プロピオン酸の製造方法に比較し反応
操作が極めて容易であり、工程数が少なく、安価
な原料を用い穏やかな反応条件下に高収率で製造
でき、工業的に有利な製造方法である。
以下に実施例を載げ、本発明をさらに詳細に説
明する。
実施例 １ ２―（Ｐ―イソブチルフエニル）―２―ヒドロ
キシプロピオン酸の製造。
ヨウ化テトラブチルアンモニウム18.4ｇをジメ
チルホルムアミド100mlに溶解した溶液をガラス
フイルター隔膜を有する内容積200mlの内径3.3cm
のガラス製Ｈ型電解反応槽の白金板（２cm×２
cm）を付したアノード室と水銀５mlを満たしたカ
ソード室にそれぞれ等量ずつ入れ、カソード室側
溶液にＰ―イソブチルアセトフエノン0.9ｇを溶
解する。カソード室の溶液を炭酸ガスで飽和させ
た後、反応温度が０〜５℃で強力磁気撹拌機でカ
ソード室を撹拌しながら炭酸ガス気流下、
463mA／cm2の定電流で965クーロンの通電を行な
つて反応させた。反応後、カソード室側溶液の溶
媒を100℃で減圧留去し、得られた白色固体を水
30mlに溶かした後、酸性にすると油状物が析出す
るので、これをエーテルで抽出、水洗の後、硫酸
性マグネシウムで乾燥し、エーテルを留去すると
２―（Ｐ―イソブチルフエニル）―２―ヒドロキ
シプロピオン酸が0.94ｇが得られた。収率85％、
ｎ―ヘキサンから再結晶すると融点110〜111℃の
白色結晶が得られる。
元素分析（C13H18O3として） 実測値：Ｃ 70.37；H8.14 理論値：Ｃ 70.24；H8.16 IR値（KBr） 3445cm-1（OH），1745cm-1（COOH） NMR値（δ／ppm） 7.47（ｄ，2H，Ｊ＝８Hz），7.13（ｄ，2H，Ｊ
＝８Hz），6.7〜5.8（bs，2H），2.46（ｄ，2H，
Ｊ＝7.5Hz），1.8（Ｓ，3H），2.2〜1.5（ｍ，
1H），0.9（ｄ，6H，Ｊ＝６Hz） 実施例 ２ 実施例１と同様にして溶媒をアセトニトリルに
変え20〜25℃の反応温度で電流密度469mA／cm2
定電流で965クーロンの通電を行なつた場合、２
―（Ｐ―イソブチルフエニル）―２―ヒドロキシ
プロピオン酸が0.76ｇ得られた。収率68％。
実施例 ３ ２―（Ｐ―イソブチルフエニル）プロピオン酸
の製造。
実施例１および２で得た２―（Ｐ―イソブチル
フエニル）―２―ヒドロキシプロピオン酸2.2ｇ
をエタノール25mlに溶かした濃塩酸少量を含む溶
液と５％パラジウムカーボン0.2ｇを100ml容量の
ステンレス製オートクレーブに入れ、水素初圧30
Kg、50℃で５時間接触還元を行なつた。反応終了
後触媒を別して除き、残査をｎ―ヘキサン30ml
で再結晶すると無色針状晶の２―（Ｐ―イソブチ
ルフエニル）プロピオン酸が1.8ｇ得られる。収
率88％、融点74〜76℃。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. １ Ｐ―イソブチルアセトフエノンを電解還元
    し、炭酸ガスと反応させて２―（Ｐ―イソブチル
    フエニル）―２―ヒドロキシプロピオン酸を生成
    させ、これを水素化分解することを特徴とする２
    ―（Ｐ―イソブチルフエニル）プロピオン酸の製
    造方法。
JP58207840A 1983-11-04 1983-11-04 ２−（ｐ−イソブチルフエニル）プロピオン酸の製造方法 Granted JPS60100536A (ja)

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CN113136593A (zh) * 2021-04-14 2021-07-20 赤峰学院 一种布洛芬的合成方法

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