JPS6038469B2 - ２−（ｐ−イソブチルフエニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はＰ−ィソブチルアセトフェノンを出発物質とす
る２−（Ｐ−ィソブチルフェニル）−２一ヒドロキシプ
ロピオン酸の改良された製造方法に関するものである。

下記式で表わせる２一（Ｐ−ィソブチルフェニル）プロ
ピオン酸は抗炎症、鎮痛、解熱特性を有し、有用な医薬
品として用いられることは既に知られている。従来かか
る化合物は出発原料としてィソプチルベンゼ、ン、Ｐ−
イソブチ／レアセトフエノン、Ｐ−インブチルハロベン
ゼン、Ｐ−イソブチルフエニル酢酸などを用い、縮合反
応、酸化反応、還元反応、グリニャール反応、水素化反
応、加水分解反応、鼻性化反応、アルキル化反応、脱水
反応、シアノ化反応などの組合わせによって合成されて
きた。

代表的出発原料であるＰ−ィソブチルアセトフェノンを
用いる場合、よく知られた合成法としては【１１チアゾ
リン誘導体と脱水縮合させ、生成する５−〔１−（Ｐ−
イソブチルフエニル）エチリデン〕チアゾリン誘導体を
加水分解、次に脱硫、酸化的脱炭酸を経由して合成する
方法（特公昭５４一２２３３８）。

（２）ホルムアルデヒドメルカプタール−Ｓ−オキシド
のリチオ塩を添加し、生成したりチオ化合物のアセチル
化、脱酢酸、加水分解による方法（特公昭５３−５０１
３７）。（３ｌ第二級アミンを反応させ生成したェナミ
ンをトリクロロ酢酸と反応させた後、水素還元、加熱加
水分解による方法（特公昭５２一１１１５３５）。｛４
｝シアノ酢酸ェステルを反応させ生成する２−シアノー
３−メチル−３−（Ｐ−ィソブチルフェニル）アクリル
酸ェステルを酸化、次いで加水分解、脱炭酸、加水分解
、酸化を行なう方法（特公昭５２−１１８４４４）。‘
５１アルミニウムィソプロピレートを反応させた後、１
一Ｐ−ィソブチルフヱニルェノールを臭素化、グリニャ
ール反応を経た後、アルデヒドをオキシムとし脱アンモ
ニアを経由する方法（特公昭５２一１３１５５３）。【
６ーダルッェン縮合反応の後、加水分解、加熱脱炭酸を
行ない、生成するアルデヒドの酸化ないしはハロホルム
反応を行なう方法（特公昭４９一１０８０４０、５１一
６５７３０）。‘７）ジアルキルメチルスルホニウム塩
を塩基のもとに反応させ、生成する２一（Ｐーイソブチ
ルフエニル）−２−メチルオキシランを酸処理した後酸
化を行なう方法（特公昭５３−１８５３５）。■ジメチ
ルスルホニウムメチリドを塩基存在下に反応こせ、生成
する２一（Ｐーィソブチルフェニル）−１・２−ェポキ
シプロパンを転位、酸化する方法（特公昭５１一１００
０４０）。【９｝ァニリンとシアン化カリを反応させ生
成する２一（Ｐ−イソブチルフエニル）−２−アニリノ
プ。ピオニトリルを酸化、加水分解、還元する方法（特
公昭５２−１３９０３７」５２一１３９０３８）。■シ
アン化ナトリウムと塩酸を作用させ、生成物を加水分解
して２一（Ｐ−イソプチルフエニル）−２−ヒドロキシ
プロピオン酸となし、これに水素を作用させて加水素分
解を行なう方法（特公昭５１−９５０３５）。（１１）
シアン化カリウムと炭酸アンモンを作用させヒダントィ
ン誘導体とした後、加水分解、還元的脱ァミノ化を行な
う方法（特公昭５１一６５７３１）。（１２）クロロホ
ルムを相間移動触媒条件下に反応させ、生成する２一（
Ｐーイソブチルフェニル）アクリル酸を接触還元する方
法（特公昭５２−１１１５３４、５３−９０２３７）。
（１３）（１２）と同様な条件下に２−（Ｐ−イソブチ
ルフエニル）一２一ヒドロキシプロピオン酸を生成させ
、これを水素化分解する方法（特公昭５３−３４７４４
）。などが知られている。しかしながらこれらの従来法
で、方法ｍ〜■は反応工程が４〜６段と長く、これらを
含めると出発原料からの総収率は低く、またグリニャー
ル試薬を始めとする特殊な試薬を用いたり、反応時間が
長かったり、中間体の不安定性、特殊な装置を必要とす
るなど工業的製法としては不利である。方法の、脚は塩
基としてナトリウムハイドライドやりチウムハイドライ
ドなど高価であり取り扱い上危険性のある薬品を必要と
する欠点を有する。方法【９）〜（１１）は青酸ソ−ダ
もしくは青酸カリと塩酸を用いるため反応中に有毒な青
酸ガスの副生を伴い危険である。方法（１２）、（１３
）は反応工程数も２段と短く最も有用性のある方法であ
るが中間体合成における反応条件ならびに収率の点で難
点がある。本発明者らは上述の各種問題点を排除し操作
の簡便性、工程の簡略化、好収率をもって工業的に実施
の容易な方法で２−（Ｐーィソブチルフェニル）プロピ
オン酸を製造するべく鋭意研究した結果、Ｐ−イソブチ
ルアセトフェノンを電解還元し、炭酸ガスと反応させる
時には、２一（Ｐ−ィソブチルフエニル）−２一ヒドロ
キシプロピオン酸が収率よく得られ、このものを原料と
し、水素化分解させることによって、２一（Ｐ−ィソブ
チルフェニル）プロピオン酸が収率よく得られることを
見出し、本発明を確立した。

すなわち、本発明の方法は次の反応式で総括的に表わす
ことができる。

本発明の方法は、化合物（１）のＰィソブチルアセトフ
ェノンを炭酸ガス気流下または加圧下に電解還元し、得
られる生成物を酸処理した後化合物（０）の２−（Ｐ−
ィソブチルフェニル）−２ーヒドロキシプ。

ピオン酸を生成させる方法である。このものを次いでこ
れを水素分解して化合物（ｍ）の２−（Ｐ−イソプチル
フエニル）プロピオン酸を得ることができる。本発明の
実施にあたっては、まず出発物質であるＰ−ィソブチル
アセトフェノンを電解還元しこれを炭酸ガスと反応させ
る。

この反応は非ブロトン性溶媒に支持電解質を溶解した溶
液を正負電極をそなえた隔艇付電解反応槽に等分し、さ
らに反応槽のカソード側にＰ−ィソブチルアセトフェノ
ンを溶解した後、これを炭酸ガスで飽和させ、室温下に
燈拝しながら炭酸ガス気流下または加圧下に規定量の通
電を行なう。本発明の方法において使用される非プロト
ン性溶媒の例としてはジメチルホルムアミド、アセトニ
トリル、ジオキサンなどがあげられる。

なかでもジメチルホルムアミドが好適である。支持電鍵
質としてはアルカリ金属ないいま炭化水素を四つ持った
Ｒ４Ｎ型の第四アンモニウムの塩であれば任意のものを
用いることができるが、なかでも支持塩の対還元電位の
強さならびに有機溶媒に対する溶解性の点からテトラブ
チルアンモニゥムのヨード塩が好ましい。

この時支持塩の使用量は糟電圧ならびに反応中間体の泳
動能を低めるため高濃度が好ましい。望ましくは化合物
（１）に対して５〜１ぴ音モルの量が好適である。電極
材料としては導電性物質であればその種類を間はないが
、カソード側電極としては水銀ないしは炭素電極を用い
ることができる。なかでも水銀電極が反応収率を向上さ
せる点から好適に用いられる。電解方法としては定電位
法、定電流法が共に用いられるが、反応時間を短縮でき
る点から定電流法が好適である。

最適電流密度は用いる電極、溶媒の種類によって影響を
うけるが、通常電解反応は４００机Ａ′の〜５００ｍＡ
／地の簡囲の電流密度で実施される。

水銀電極を用いジメチルホルムアミド溶媒中での電流密
度は４６３のＡ／のが好適である。通電量は上記反応式
で示されるように理論量の通電、２Ｆ／ｍｏｌで十分で
あり、それ以上の通電量はむしろ反応収率を低下させる
。

反応温度は−１０００〜室温で行なわれるが、好ましく
は０℃〜１００○である。

本発明で原料として用いられるＰ−ィソブチルアセトフ
エノンはイソブチルベンゼンのフリーデルクラフッのア
セチル化によって容易に合成することができ、工業的に
入手容易な薬品であり、また炭酸ガスは未利用資源であ
り安価なものである。

かくしてこの反応により、２−（Ｐーィソブチルフヱニ
ル）−２−ヒドロキシブロピオン酸が合成される。

次に、この２−（Ｐ−イソブチルフェニル）−２−ヒド
ロキシプロピオン酸は触媒の存在下に常圧水素気流中あ
るいは水素加圧下に還元され２一（Ｐ−ィソブチルフェ
ニル）プロピオン酸を生成する。

この反応は無溶媒下でも実施可能であるが、通常溶媒と
して脂肪族第一アルコ−ルを用い、触媒としてはラネー
ニツケルないしはパラジウムカーボンを用い、反応温度
は室温ないし２００℃の簡園で行なわれる。

以上述べたとおり、本発明の方法を採用することにより
従来知られている２一（Ｐ−ィソブチルフェニル）プロ
ピオン酸の製造方法に比較し反応操作が極めて容易であ
り、工程数が少なく、安価な原料を用い穏やかな反応条
件下に高収率で製造でき、工業的に有利な製造方法であ
る。

以下に実施例を戦げ、本発明をさらに詳細に説明する。

実施例 １２−（Ｐ−イソブチルフエニル）一２−ヒド
ロキシプロピオン酸の製造ヨウ化テトラブチルアンモニ
ウム１８．４夕をジメチルホルムアミド１００泌に溶解
した溶液をガラスフィル夕‐隔膜を有する内容積２００
私の内径３．３弧のガラス製日型電解反応槽の白金板（
２弧×２弧）を付したアノード室と水銀５の‘を満たし
たカソード室にそれぞれ等量ずつ入れ、カソード室側・
溶液にＰーィソブチルアセトフェノン０．９夕を溶解す
る。

カソード室の溶液を炭酸ガスで飽和させた後、反応温度
が０〜５℃で強力磁気燈梓機でカソード室を鷹拝しなが
ら炭酸ガス気流下、４６３ｍＡ′地の定電流で９６５ク
ーロンの通電を行なって反応させた。反応後、カソード
室側溶液の溶媒を１００ｑｏで減圧留去し、得られた白
色固体を水３０地に溶かした後酸性にすると油状物が析
出するので、これをエーテルで抽出、水洗の後硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、エーテルを留去すると２−（Ｐ−イ
ソブチルフエニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸が０
．９４タ得られた。収率８５％。ｎーヘキサンから再結
晶すると融点１１０〜１１１℃の白色結晶が得られる。
元素分析（Ｃ，３日，８０３として） 実測値：Ｃ７０．３７；日８．１４ 理論値：Ｃ７０．２４：日８．１６ １Ｒ値（ＫＢｒ） ３４４５肌−１（〇Ｈ）、１７４５肌‐１（ＣＯＯＨ）
ＮＭＲ値（６／ｐｐｍ）７．４７（ｄ、２日、Ｊ＝８Ｈ
Ｚ）、７．１３（ｄ、２日、Ｊ＝８日２）、６．７〜５
．８（ｂｓ、が）、２．４６（ｄ、２日、Ｊ＝７．５Ｈ
Ｚ）、１．８（ｓ、９Ｈ）、２．２〜１．５（ｍ、ＩＨ
）、０．９（ｄ、細、Ｊ＝６ＨＺ）実施例 ２実施例１
と同様にして溶媒をアセトニトルレに変え２０〜２５ｏ
ｏの反応温度で電流密度４６９のＡ／の、定電流で９６
５クーロンの通電を行なった場合、２一（Ｐーイソプチ
ルフエニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸が０．７６
タ得られた。

収率６８％。実施例 ３２−（Ｐ−ィソブチルフェニル
）プロピオン酸の製造実施例１および２で得た２一（Ｐ
ーィソブチルフェニル）−２一ヒドロキシプロピオン酸
２．２夕をエタノール２５の‘に溶かした濃塩酸少量を
含む溶液と５％パラジウムカーボン０．２夕を１００の
‘容量のステンレス製オートクレープに入れ、水素初圧
３０ｋ９、５０午○で５時間接触還元を行なった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ Ｐ−イソブチルアセトフエノンを電解還元し、炭酸
   ガスと反応させることを特徴とする２−（Ｐ−イソブチ
   ルフエニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸の製造方法
   。