JPH0118919B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なステロイド誘導体化合物に関
し、詳しくは、17―位において官能基によつて置
換した14―アミノステロイドならびにそれらの製
造方法に関する。 芳香族媒質中における三フツ化ホウ素エーテレ
ートの存在下でのアジ化水素酸の作用によつて、
第三アルコール官能基をアジドに転換することは
公知である。例えば、このような方法による14―
アジド―プレグナンと14―アミン―プレグナン
が、Astier等によつてBull.Soc.Chim.，1976年、
1581頁に述べられている。 本発明の対象は医薬品として、または医薬品と
して有効な化合物製造の中間体として用いられ
る、14―アミノステロイドの新規な誘導体を提供
することである。 本発明の新規な化合物は次の一般式（）： （式中、R1はヒドロキシル、ヒドロキシアル
キル、アシルオキシ、カルボキシルまたはカルボ
アルコキシ基または水素原子を表わし、R2はヒ
ドロキシル、アシルオキシまたはアミノ基を表わ
す） で表わすことができる。 上記一般式（）の化合物は次の一般式
（）： （式中、R3はカルボアルコキシまたはアシル
オキシ基あるいは水素原子を表わす） で表わされるアルコールから、適当な溶媒に加え
た三フツ化ホウ素エーテレートの存在下でのアジ
化水素酸の作用によつて、還元すると一般式
（）の14―アミノステロイドを形成する14―ア
ジド誘導体を形成することによつて製造される。 一般式（）の出発物質、詳しくは3β―アセ
トキシ―14β―ヒドロキシ―アンドロスタンおよ
び3β，17β―ジアセトオキシ―14β―ヒドロキシ
―アンドロスタン、はN.Danielli等によつて
Tetrahedron，23，715頁（1967年）に述べられ
ている方法に従がつて製造する３―ヒドロキシ―
14―アンドロスタノンから容易に得ることができ
る；同様に3β―アセトキシ―14β―ヒドロキシ―
5β―メチルエチアネートはF.Hunziker等による、
Helv.Chim. Acta，28，1472頁（1945年）に述べ
られている方法によつて得ることができる。 本発明の方法によると、一般式（）のアルコ
ールをベンゼンまたはトルエンのような溶媒中で
三フツ化ホウ素エーテレートの存在下で、過剰量
のアジ化水素酸で処理する。この反応は周囲温度
で行なうのが望ましい。 この条件下で、このアルコールは対応するアジ
ドに転換する。このアジドは14―位のOH基がN3
基で置換している一般式（）で表わされる。 アジドを抽出し、必要ならば精製した後に、還
元反応を行なつて、一般式（）の14―アミノス
テロイドを形成する。 この還元はLindlarの触媒のような触媒の存在
下でのアジドの水素化によつて行なうことができ
る。水素化アルミニウムリチウムのような水素化
物を、テトラヒドロフランまたはエーテルのよう
な溶媒中で還元剤として用いることができる。ア
ジドからアミンへの還元も、硫化物還元剤、金属
還元剤等のような、通常の適当な還元剤を用いて
行なうことができる。還元方法を選択することに
よつて、反応を望ましい14―アミノステロイド形
成の方向に向けることができる；水素化アルミニ
ウムリチウムを用いる方法の場合はヒドロキシル
またはヒドロキシアルキル基で置換したステロイ
ド、または最初の方法を用いる場合は、アシルオ
キシまたはカルボアルコキシで置換したステロイ
ドを形成することができる。更に、カルボアルコ
キシ基は通常の方法によつて容易にカルボキシル
基の転換することができる。 R1がカルボアルコキシ基（例えば、アセトキ
シメチル基またはアセトキシエチル基）を表わ
し、R2がヒドロキシル基を表わす一般式（）
の化合物は、R2がアミノ基を表わし、R1が未変
化またはヒドロキシアルキル基を表わす一般式
（）で表わされる対応化合物に容易に転換する
ことができる。 このような転換は公知の方法を用いて行なうこ
とができる。すなわち、R2で表わされるヒドロ
キシル基はジヨーンズの試薬のような酸化剤によ
つて酸化されて、酸素原子になることができる。
次に蟻酸を加えると、ヒドロキシルアミンは反応
を生じるので、アルミニウムアマルガムを用いて
還元反応を行なうことができる。R1によつて表
わされるカルボアルコキシ基はアルカリ性媒質中
での加水分解によつてヒドロキシアルキル基に転
換することができる。 一般式（）の化合物として、本発明は特に
R1がヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アセト
キシまたはカルボメトキシ基または水素原子であ
り、R1がヒドロキシルまたはアセトキシ基であ
るような化合物を用いるのが望ましい。 本発明はまた、一般式（）の14―アミノステ
ロイドと、例えば塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、シ
ユウ酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸等のような適
当な酸との、望ましくは親和性溶媒中における実
質的に化学量論比における反応によつて、通常の
方法で得られる一般式（）の14―アミノステロ
イドの塩にも関する。 次に本発明を参考例および実施例に基づいて更
に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の
範囲を限定するものではない。 参考例 １ 3β―アセトキシ―14β―アジド―メチルエチア
ネート F.Hunziker等によつてHelv. Chim．Acta．
28，1472頁（1945年）に述べられている方法によ
つて製造した3β―アセトキシ―14β，5β―ヒドロ
キシ―メチルエチアネート31.2ｇを、３―フラ
スコに入れたベンゼン100ml中に溶解させる。適
当なモル濃度の芳香族アジ化水素酸溶液１を
徐々に加え、次に三フツ化ホウ素エーテレート80
mlを周囲温度において加えた。媒質を撹拌下に15
分間保持しながら、反応を行なつた。 氷冷アンモニアによつて媒質を溢流させる。芳
香族層を炭酸水素ナトリウム溶液によつて洗浄
し、次に塩化メチレンを用いて抽出を行なつた。
蒸留による精製およびアセトン中での再結晶を行
なつた後に、3β―アセトキシ―4β―アジド―メ
チルエチアネート16.1ｇが得られた（収率50％）。 融点；MP＝204〜205℃（アセトン） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
1.00（3H，ｓ）2.03（3H，ｓ）0.7〜2.4（21H）
2.53（1H，ｔ，Ｊ＝５）3.68（3H，ｓ）5.07
（1H）ppm。 IRスペクトル：ν＝2110，2095，1725cm-1
（Nnjol） 参考例 ２ 3β，17β―ジアセトキシ―14β，5β―アジド―
アンドロスタン N.Danielli等によつてTetrahedron，23，715
頁（1967年）に述べられている方法によつて製造
した3β，17β―ジアセトキシ―14β，5β―ヒドロ
キシ―アンドロスタンを出発物質として用いて、
参考例１と同じ方法を行なつた。この反応の収率
は実際に定量的であつた。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.98（3H，ｓ）
1.03（3H，ｓ）0.7〜2.6（21H）2.05（6H，ｓ）
5.03（1H）5.06（1H）ppm。 参考例 ３ 3β―アセトキシ―14β―アジド―アンドロスタ
ン 参考例１の方法を用いて、3β―アセトキシ―
14β―ヒドロキシ―アンドロスタンをアジ化水素
酸の芳香族溶液および三フツ化ホウ素エーテレー
トによつて処理した。 油状残渣が得られ、これをカラムクロマトグラ
フイによつて精製した。精製後に、3β―アセト
キシ―14β―アジド―アンドロスタンの白色結晶
が60％の収率で得られた。 IRスペクトル：ν＝2105，2080，1725，1230お
よび1020cm-1（Nujol） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
1.01（3H，ｓ）0.8〜2.8（23H）2.04（3H，ｓ）
5.08（1H）ppm。 実施例 １ 3β―ヒドロキシ―14β―アミノ―アンドロスタ
ン 参考例３に述べたのと同じ方法で製造した3β
―アセトキシ―14β―アジド―アンドロスタン１
ｇを、水素化アルミニウムリチウム0.5ｇを含む
テトラヒドロフラン100mlの溶液中で処理した。
これを酢酸エチルで溢流させ、次に過し、液
を蒸留した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、次に
0.5N塩酸で抽出した。水相をアンモニアでアル
カリ性にし、更に抽出を行ない、続いて洗浄、乾
燥および蒸留を行なつた後に、3β―ヒドロキシ
―14β―アミノ―アンドロスタン0.7ｇが得られた
（収率78％）。 IRスペクトル：ν＝2600〜3600，1585および
（1031cm-1（CHCl3フイルム） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.93（6H，ｓ）
0.7〜2.3（23H）1.6（3H可動）4.10（1H）ppm。 CCM（CHCl3―メタノール―NH4OH；90−10
−１）Rf＝0.4 対応する塩酸塩（融点、260℃より高い）は通
常の方法によつて製造することができた。 実施例 ２ 3β―アセトキシ―14β―アミノ―メチルエチア
ネート 参考例１で述べた方法で製造したアジド0.5ｇ
をエタノール100mlに溶解し、この溶液に５％パ
ラジウム―炭酸カルシウム（リンドラー触媒）
0.25ｇを加えて、還元反応を水素雰囲気中で撹拌
しながら、20時間行なつた。 過と蒸留を行なつた後、残渣をエタノール中
で再結晶して、3β―アセトキシ―14β―アミノ―
チルエチアネート結晶0.3ｇを得た（収率63％）。 クエン酸を予め加えた水を母液に加え、更に抽
出を行ない、次に再結晶を行なうことによつて、
付加的な結晶0.1ｇが得られ、収率は85％になつ
た。 融点：196〜197℃（エタノール） IRスペクトル：ν＝3430，3370，3410，1725，
1250，1230，1170，1020cm-1（Nujol）3360，
3300，1720（強）、，1600，1260，1170，1020cm
cm-1（CHCl3） CCM（CH2Cl2―メタノール―NH4OH，96−４
−0.4）Rf＝0.55 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
0.98（3H，ｓ）2.03（3H，ｓ）0.7〜2.3（21H）
2.46（1H＋2H可動）3.65（3H，ｓ）5.03（1H）
ppm。 実施例 ３ 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21―プ
レグナン 参考例１で述べた方法によつて製造したアジド
0.4ｇを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、
これに水素化アルミニウムリチウム200mgを徐々
に加えて処理した。反応は周囲温度で行なわれ
た。反応終了後、生成物を加水分解し、酢酸エチ
ル100mlで溢流させる。過および蒸留の後に、
残渣をジエチルエーテルで洗浄してから、酢酸エ
チル中で再結晶した。 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21―ノ
ル―プレグナンが、純粋な結晶として52％の収率
で得られた。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.91（3H，ｓ）
0.96（3H，ｓ）0.7〜2.3（22H）2.7〜3.5（4H可
動）3.30（1H，ｄ，Ｊ＝11）3.68（1H，ｄ，Ｊ
＝11）4.10（1H）ppm。 IRスペクトル：ν＝3100〜3600，3390，3290，
2200〜3100（2660），1595，1520，1110，1030cm
-1（Nujol） 融点：217〜218℃。 実施例 ４ 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21―ノ
ル―プレグナンのモノアセチル化およびジアセチ
ル化誘導体を、通常の方法によつて次のように製
造した。 3β―ヒドロキシ―20―アセトキシ―14β―アミ
ノ―21―ノル―プレグナン： 融点：80℃ IRスペクトル：ν＝1725，1650，1600cm-1
（Nujol）3β―アセトキシ―20―ヒドロキシ―
14β―アセトアミド―21―ノル―プレグナン： 融点 232℃ IRスペクトル：ν＝3220，1735，1650，1575cm
-1（Nujol）3β，20―ジアセトキシ―14β―アミ
ノ―21―ノル―プレグナン： IRスペクトル：ν＝3400，1740，1730cm-1
（Nujol）。 実施例 ５ 3β，17β―ジヒドロキシ―14β，5β―アミノ―
アンドロスタン 参考例１のアジドの代りに、参考例２のアジド
を用いて、実施例３の方法を行なつた。 この方法で、3β，17β―ジヒドロキシ―14β，
5β―アミノ―アンドロスタンが収率60％で得ら
れた。 IRスペクトル：ν＝2500〜3700，1590，1035cm
-1（Nujol） CCM（CHCl3―メタノール―NH4OH，90−10
−１）Rf＝0.35 通常の方法を用いて、塩酸の作用によつて3β，
17β―ジヒドロキシ―14β，5β―アミノ―アンド
ロスタン塩酸塩を製造できた。 融点：260℃（分解―エタノール） NMRスペクトル（CD3OD）：δ＝0.98（6H，ｓ）
0.7〜2.4（21H）3.6（1H）4.06（1H）ppm。 実施例 ６ 3β，17β―ジアセトキシ―14β，5β―アミノ―
アンドロスタン 参考例１のアジドの代りに、参考例２のアジド
を用いて、実施例２の方法を行なつた。 この方法で、3β，17β―ジアセトキシ―14β，
5β―アミノ―アンドロスタンが50％の収率で得
られた。 IRスペクトル：ν＝3000〜3600，3430，3385，
3310，3010cm-1 NMRスペクトル（CDCl3）δ＝0.95（6H，ｓ）
2.03（6H，ｓ）0.7〜2.7（21H＋2H可動）5.10
（1H）5.20（1H）ppm 参考例 ４ 3β―アセトキシ―14β―アジド―17―イソ―メ
チルエチアネート 3β―アセトキシ―14β―ヒドロキシ―17―イソ
―メチルエチアネート（参考例１の出発物質の異
性体）を参考例１と同じ方法で製造し、アジ化水
素酸の適当なモル濃度のベンゼン溶液200mlに溶
解した。周囲温度で撹拌しながら、三フツ化ホウ
素エーテレートを加え、反応媒質を15分間撹拌下
に保持した。 これを氷冷アンモニアで溢流させ、有機相を炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩化メチレンで
抽出した。蒸留後に、得られた白色残渣をメタノ
ールから再結晶することによつて精製した。 この方法で、3β―アセトキシ―14β―アジド―
17―イソ―メチルエチアネートが、77％の収率で
得られた。 融点：157〜158℃ IRスペクトル：ν＝2100，1730，1720cm-1
（Nujol） NMRスペクトル（CHCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
1.15（3H，ｓ）2.03（3H，ｓ）0.7〜2.6（21H）
2.7〜3.5（1H，ｍ）3.66（3H，ｓ）5.06（1H）
ppm。 実施例 ７ 3β―アセトキシ―14β―アミノ―17―イソ―メ
チルエチアネート 参考例１のアジドの代りに参考例４のアジドを
用いて、実施例２の方法を行なつた。 この方法で、3β―アセトキシ―14β―アミノ―
17―イソ―メチルエチアネートが純粋な結晶とし
て、63％の収率で得られた。 融点：165〜166℃ IRスペクトル：ν＝3100〜3600，1730，1725cm
-1（Nujol） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.93（3H，ｓ）
1.10（3H，ｓ）2.01（3H，ｓ）0.7〜2.5（21H＋
2H可動）3.1（1H）3.63（3H，ｓ）5.02（1H） 実施例 ８ 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21
（17α）ノル―プレグナン 参考例１のアジドの代りに参考例４のアジドを
用いて、実施例３の方法を行なつた。 この方法で、母液を抽出後3β，20―ジヒドロ
キシ―14β―アミノ―21（17α）―ノル―プレグナ
ンの純粋な結晶が65％の収率で得られた。 融点：216〜218℃ IRスペクトル：ν＝2500〜3600，1575cm-1
（Nujol） NMRスペクトル（CDCl3＋CD3OD）：δ＝0.93
（3H，ｓ）0.98（3H，ｓ）0.7〜2.7（22H）3.50
（2H）4.50（1H）4.0（4H可動）ppm。 実施例 ９ 3ξ，14β―ジアミノ―20―アセトキシ―21，5β
―ノル―プレグナン 実施例４に述べた方法で製造した3β―ヒドロ
キシ―20―アセトキシ―14β―アミノ―21，5β―
ノル―プレグナン0.95ｇを含有する、氷冷したア
セトン10mlの溶液にジヨーンズ試薬1.6mlを滴加
した。この反応は撹拌しながら、30分間行なつ
た。 過およびクロマトグラフイによる精製の後
に、３―オキソ―20―アセトキシ―14β―アミノ
―21，5β―ノル―プレグナン0.8ｇを得た。この
化合物0.5ｇと蟻酸0.1ｇとを塩化メチレン10mlに
溶解し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド
0.6ｇを含有する塩化メチレン３mlの溶液を加え、
１時間反応を行なつた。過の後に、３―オキソ
―20―アセトキシ―14β―ホルムアミド―21―ノ
ル―プレグナン0.5ｇが得られた。これを、塩酸
ヒドロキシルアミン0.5ｇを含有するエタノール
10ml溶液と、酢酸ナトリウム１ｇの存在下で反応
させ、この反応を１時間行なつて、対応するオキ
シムを得た。ジオキサン５ml、アンモニア（10％
水溶液）１ml、塩化アンモニウム0.2ｇおよび水
６mlを加え、次に、アルミニウムアマルガム0.5
ｇを迅速に加え、４時間後と８時間後に、同量の
アルミニウムアマルガムを加えた。 精製後に、3ξ―アミノ―20―アセトキシ―14β
―ホルムアミド―21―ノル―プレグナン0.2ｇが
得られた。 IRスペクトル：ν＝3130，1730，1650，1535cm
-1（Nujol） 上述のようにして得た化合物を1.2N水酸化ナ
トリウム溶液２mlによつて加水分解すると、3ξ，
14β―ジアミノ―21，5β―ノル―20―プレグナノ
ール0.18ｇが、3αと3β（3ξ）の異性体を形成して、
得られたが、これをクロマトグラフイによつて分
離した。 薄層クロマトグラフイ：Rf＝0.65および0.60。 （SiO2；CHCl3＋メタノール＋NH4OH 85／
15／３）
し、詳しくは、17―位において官能基によつて置
換した14―アミノステロイドならびにそれらの製
造方法に関する。 芳香族媒質中における三フツ化ホウ素エーテレ
ートの存在下でのアジ化水素酸の作用によつて、
第三アルコール官能基をアジドに転換することは
公知である。例えば、このような方法による14―
アジド―プレグナンと14―アミン―プレグナン
が、Astier等によつてBull.Soc.Chim.，1976年、
1581頁に述べられている。 本発明の対象は医薬品として、または医薬品と
して有効な化合物製造の中間体として用いられ
る、14―アミノステロイドの新規な誘導体を提供
することである。 本発明の新規な化合物は次の一般式（）： （式中、R1はヒドロキシル、ヒドロキシアル
キル、アシルオキシ、カルボキシルまたはカルボ
アルコキシ基または水素原子を表わし、R2はヒ
ドロキシル、アシルオキシまたはアミノ基を表わ
す） で表わすことができる。 上記一般式（）の化合物は次の一般式
（）： （式中、R3はカルボアルコキシまたはアシル
オキシ基あるいは水素原子を表わす） で表わされるアルコールから、適当な溶媒に加え
た三フツ化ホウ素エーテレートの存在下でのアジ
化水素酸の作用によつて、還元すると一般式
（）の14―アミノステロイドを形成する14―ア
ジド誘導体を形成することによつて製造される。 一般式（）の出発物質、詳しくは3β―アセ
トキシ―14β―ヒドロキシ―アンドロスタンおよ
び3β，17β―ジアセトオキシ―14β―ヒドロキシ
―アンドロスタン、はN.Danielli等によつて
Tetrahedron，23，715頁（1967年）に述べられ
ている方法に従がつて製造する３―ヒドロキシ―
14―アンドロスタノンから容易に得ることができ
る；同様に3β―アセトキシ―14β―ヒドロキシ―
5β―メチルエチアネートはF.Hunziker等による、
Helv.Chim. Acta，28，1472頁（1945年）に述べ
られている方法によつて得ることができる。 本発明の方法によると、一般式（）のアルコ
ールをベンゼンまたはトルエンのような溶媒中で
三フツ化ホウ素エーテレートの存在下で、過剰量
のアジ化水素酸で処理する。この反応は周囲温度
で行なうのが望ましい。 この条件下で、このアルコールは対応するアジ
ドに転換する。このアジドは14―位のOH基がN3
基で置換している一般式（）で表わされる。 アジドを抽出し、必要ならば精製した後に、還
元反応を行なつて、一般式（）の14―アミノス
テロイドを形成する。 この還元はLindlarの触媒のような触媒の存在
下でのアジドの水素化によつて行なうことができ
る。水素化アルミニウムリチウムのような水素化
物を、テトラヒドロフランまたはエーテルのよう
な溶媒中で還元剤として用いることができる。ア
ジドからアミンへの還元も、硫化物還元剤、金属
還元剤等のような、通常の適当な還元剤を用いて
行なうことができる。還元方法を選択することに
よつて、反応を望ましい14―アミノステロイド形
成の方向に向けることができる；水素化アルミニ
ウムリチウムを用いる方法の場合はヒドロキシル
またはヒドロキシアルキル基で置換したステロイ
ド、または最初の方法を用いる場合は、アシルオ
キシまたはカルボアルコキシで置換したステロイ
ドを形成することができる。更に、カルボアルコ
キシ基は通常の方法によつて容易にカルボキシル
基の転換することができる。 R1がカルボアルコキシ基（例えば、アセトキ
シメチル基またはアセトキシエチル基）を表わ
し、R2がヒドロキシル基を表わす一般式（）
の化合物は、R2がアミノ基を表わし、R1が未変
化またはヒドロキシアルキル基を表わす一般式
（）で表わされる対応化合物に容易に転換する
ことができる。 このような転換は公知の方法を用いて行なうこ
とができる。すなわち、R2で表わされるヒドロ
キシル基はジヨーンズの試薬のような酸化剤によ
つて酸化されて、酸素原子になることができる。
次に蟻酸を加えると、ヒドロキシルアミンは反応
を生じるので、アルミニウムアマルガムを用いて
還元反応を行なうことができる。R1によつて表
わされるカルボアルコキシ基はアルカリ性媒質中
での加水分解によつてヒドロキシアルキル基に転
換することができる。 一般式（）の化合物として、本発明は特に
R1がヒドロキシル、ヒドロキシメチル、アセト
キシまたはカルボメトキシ基または水素原子であ
り、R1がヒドロキシルまたはアセトキシ基であ
るような化合物を用いるのが望ましい。 本発明はまた、一般式（）の14―アミノステ
ロイドと、例えば塩酸、硫酸、酢酸、リン酸、シ
ユウ酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸等のような適
当な酸との、望ましくは親和性溶媒中における実
質的に化学量論比における反応によつて、通常の
方法で得られる一般式（）の14―アミノステロ
イドの塩にも関する。 次に本発明を参考例および実施例に基づいて更
に詳細に説明するが、これらの実施例は本発明の
範囲を限定するものではない。 参考例 １ 3β―アセトキシ―14β―アジド―メチルエチア
ネート F.Hunziker等によつてHelv. Chim．Acta．
28，1472頁（1945年）に述べられている方法によ
つて製造した3β―アセトキシ―14β，5β―ヒドロ
キシ―メチルエチアネート31.2ｇを、３―フラ
スコに入れたベンゼン100ml中に溶解させる。適
当なモル濃度の芳香族アジ化水素酸溶液１を
徐々に加え、次に三フツ化ホウ素エーテレート80
mlを周囲温度において加えた。媒質を撹拌下に15
分間保持しながら、反応を行なつた。 氷冷アンモニアによつて媒質を溢流させる。芳
香族層を炭酸水素ナトリウム溶液によつて洗浄
し、次に塩化メチレンを用いて抽出を行なつた。
蒸留による精製およびアセトン中での再結晶を行
なつた後に、3β―アセトキシ―4β―アジド―メ
チルエチアネート16.1ｇが得られた（収率50％）。 融点；MP＝204〜205℃（アセトン） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
1.00（3H，ｓ）2.03（3H，ｓ）0.7〜2.4（21H）
2.53（1H，ｔ，Ｊ＝５）3.68（3H，ｓ）5.07
（1H）ppm。 IRスペクトル：ν＝2110，2095，1725cm-1
（Nnjol） 参考例 ２ 3β，17β―ジアセトキシ―14β，5β―アジド―
アンドロスタン N.Danielli等によつてTetrahedron，23，715
頁（1967年）に述べられている方法によつて製造
した3β，17β―ジアセトキシ―14β，5β―ヒドロ
キシ―アンドロスタンを出発物質として用いて、
参考例１と同じ方法を行なつた。この反応の収率
は実際に定量的であつた。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.98（3H，ｓ）
1.03（3H，ｓ）0.7〜2.6（21H）2.05（6H，ｓ）
5.03（1H）5.06（1H）ppm。 参考例 ３ 3β―アセトキシ―14β―アジド―アンドロスタ
ン 参考例１の方法を用いて、3β―アセトキシ―
14β―ヒドロキシ―アンドロスタンをアジ化水素
酸の芳香族溶液および三フツ化ホウ素エーテレー
トによつて処理した。 油状残渣が得られ、これをカラムクロマトグラ
フイによつて精製した。精製後に、3β―アセト
キシ―14β―アジド―アンドロスタンの白色結晶
が60％の収率で得られた。 IRスペクトル：ν＝2105，2080，1725，1230お
よび1020cm-1（Nujol） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
1.01（3H，ｓ）0.8〜2.8（23H）2.04（3H，ｓ）
5.08（1H）ppm。 実施例 １ 3β―ヒドロキシ―14β―アミノ―アンドロスタ
ン 参考例３に述べたのと同じ方法で製造した3β
―アセトキシ―14β―アジド―アンドロスタン１
ｇを、水素化アルミニウムリチウム0.5ｇを含む
テトラヒドロフラン100mlの溶液中で処理した。
これを酢酸エチルで溢流させ、次に過し、液
を蒸留した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、次に
0.5N塩酸で抽出した。水相をアンモニアでアル
カリ性にし、更に抽出を行ない、続いて洗浄、乾
燥および蒸留を行なつた後に、3β―ヒドロキシ
―14β―アミノ―アンドロスタン0.7ｇが得られた
（収率78％）。 IRスペクトル：ν＝2600〜3600，1585および
（1031cm-1（CHCl3フイルム） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.93（6H，ｓ）
0.7〜2.3（23H）1.6（3H可動）4.10（1H）ppm。 CCM（CHCl3―メタノール―NH4OH；90−10
−１）Rf＝0.4 対応する塩酸塩（融点、260℃より高い）は通
常の方法によつて製造することができた。 実施例 ２ 3β―アセトキシ―14β―アミノ―メチルエチア
ネート 参考例１で述べた方法で製造したアジド0.5ｇ
をエタノール100mlに溶解し、この溶液に５％パ
ラジウム―炭酸カルシウム（リンドラー触媒）
0.25ｇを加えて、還元反応を水素雰囲気中で撹拌
しながら、20時間行なつた。 過と蒸留を行なつた後、残渣をエタノール中
で再結晶して、3β―アセトキシ―14β―アミノ―
チルエチアネート結晶0.3ｇを得た（収率63％）。 クエン酸を予め加えた水を母液に加え、更に抽
出を行ない、次に再結晶を行なうことによつて、
付加的な結晶0.1ｇが得られ、収率は85％になつ
た。 融点：196〜197℃（エタノール） IRスペクトル：ν＝3430，3370，3410，1725，
1250，1230，1170，1020cm-1（Nujol）3360，
3300，1720（強）、，1600，1260，1170，1020cm
cm-1（CHCl3） CCM（CH2Cl2―メタノール―NH4OH，96−４
−0.4）Rf＝0.55 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
0.98（3H，ｓ）2.03（3H，ｓ）0.7〜2.3（21H）
2.46（1H＋2H可動）3.65（3H，ｓ）5.03（1H）
ppm。 実施例 ３ 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21―プ
レグナン 参考例１で述べた方法によつて製造したアジド
0.4ｇを無水テトラヒドロフラン10mlに溶解し、
これに水素化アルミニウムリチウム200mgを徐々
に加えて処理した。反応は周囲温度で行なわれ
た。反応終了後、生成物を加水分解し、酢酸エチ
ル100mlで溢流させる。過および蒸留の後に、
残渣をジエチルエーテルで洗浄してから、酢酸エ
チル中で再結晶した。 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21―ノ
ル―プレグナンが、純粋な結晶として52％の収率
で得られた。 NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.91（3H，ｓ）
0.96（3H，ｓ）0.7〜2.3（22H）2.7〜3.5（4H可
動）3.30（1H，ｄ，Ｊ＝11）3.68（1H，ｄ，Ｊ
＝11）4.10（1H）ppm。 IRスペクトル：ν＝3100〜3600，3390，3290，
2200〜3100（2660），1595，1520，1110，1030cm
-1（Nujol） 融点：217〜218℃。 実施例 ４ 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21―ノ
ル―プレグナンのモノアセチル化およびジアセチ
ル化誘導体を、通常の方法によつて次のように製
造した。 3β―ヒドロキシ―20―アセトキシ―14β―アミ
ノ―21―ノル―プレグナン： 融点：80℃ IRスペクトル：ν＝1725，1650，1600cm-1
（Nujol）3β―アセトキシ―20―ヒドロキシ―
14β―アセトアミド―21―ノル―プレグナン： 融点 232℃ IRスペクトル：ν＝3220，1735，1650，1575cm
-1（Nujol）3β，20―ジアセトキシ―14β―アミ
ノ―21―ノル―プレグナン： IRスペクトル：ν＝3400，1740，1730cm-1
（Nujol）。 実施例 ５ 3β，17β―ジヒドロキシ―14β，5β―アミノ―
アンドロスタン 参考例１のアジドの代りに、参考例２のアジド
を用いて、実施例３の方法を行なつた。 この方法で、3β，17β―ジヒドロキシ―14β，
5β―アミノ―アンドロスタンが収率60％で得ら
れた。 IRスペクトル：ν＝2500〜3700，1590，1035cm
-1（Nujol） CCM（CHCl3―メタノール―NH4OH，90−10
−１）Rf＝0.35 通常の方法を用いて、塩酸の作用によつて3β，
17β―ジヒドロキシ―14β，5β―アミノ―アンド
ロスタン塩酸塩を製造できた。 融点：260℃（分解―エタノール） NMRスペクトル（CD3OD）：δ＝0.98（6H，ｓ）
0.7〜2.4（21H）3.6（1H）4.06（1H）ppm。 実施例 ６ 3β，17β―ジアセトキシ―14β，5β―アミノ―
アンドロスタン 参考例１のアジドの代りに、参考例２のアジド
を用いて、実施例２の方法を行なつた。 この方法で、3β，17β―ジアセトキシ―14β，
5β―アミノ―アンドロスタンが50％の収率で得
られた。 IRスペクトル：ν＝3000〜3600，3430，3385，
3310，3010cm-1 NMRスペクトル（CDCl3）δ＝0.95（6H，ｓ）
2.03（6H，ｓ）0.7〜2.7（21H＋2H可動）5.10
（1H）5.20（1H）ppm 参考例 ４ 3β―アセトキシ―14β―アジド―17―イソ―メ
チルエチアネート 3β―アセトキシ―14β―ヒドロキシ―17―イソ
―メチルエチアネート（参考例１の出発物質の異
性体）を参考例１と同じ方法で製造し、アジ化水
素酸の適当なモル濃度のベンゼン溶液200mlに溶
解した。周囲温度で撹拌しながら、三フツ化ホウ
素エーテレートを加え、反応媒質を15分間撹拌下
に保持した。 これを氷冷アンモニアで溢流させ、有機相を炭
酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、塩化メチレンで
抽出した。蒸留後に、得られた白色残渣をメタノ
ールから再結晶することによつて精製した。 この方法で、3β―アセトキシ―14β―アジド―
17―イソ―メチルエチアネートが、77％の収率で
得られた。 融点：157〜158℃ IRスペクトル：ν＝2100，1730，1720cm-1
（Nujol） NMRスペクトル（CHCl3）：δ＝0.96（3H，ｓ）
1.15（3H，ｓ）2.03（3H，ｓ）0.7〜2.6（21H）
2.7〜3.5（1H，ｍ）3.66（3H，ｓ）5.06（1H）
ppm。 実施例 ７ 3β―アセトキシ―14β―アミノ―17―イソ―メ
チルエチアネート 参考例１のアジドの代りに参考例４のアジドを
用いて、実施例２の方法を行なつた。 この方法で、3β―アセトキシ―14β―アミノ―
17―イソ―メチルエチアネートが純粋な結晶とし
て、63％の収率で得られた。 融点：165〜166℃ IRスペクトル：ν＝3100〜3600，1730，1725cm
-1（Nujol） NMRスペクトル（CDCl3）：δ＝0.93（3H，ｓ）
1.10（3H，ｓ）2.01（3H，ｓ）0.7〜2.5（21H＋
2H可動）3.1（1H）3.63（3H，ｓ）5.02（1H） 実施例 ８ 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21
（17α）ノル―プレグナン 参考例１のアジドの代りに参考例４のアジドを
用いて、実施例３の方法を行なつた。 この方法で、母液を抽出後3β，20―ジヒドロ
キシ―14β―アミノ―21（17α）―ノル―プレグナ
ンの純粋な結晶が65％の収率で得られた。 融点：216〜218℃ IRスペクトル：ν＝2500〜3600，1575cm-1
（Nujol） NMRスペクトル（CDCl3＋CD3OD）：δ＝0.93
（3H，ｓ）0.98（3H，ｓ）0.7〜2.7（22H）3.50
（2H）4.50（1H）4.0（4H可動）ppm。 実施例 ９ 3ξ，14β―ジアミノ―20―アセトキシ―21，5β
―ノル―プレグナン 実施例４に述べた方法で製造した3β―ヒドロ
キシ―20―アセトキシ―14β―アミノ―21，5β―
ノル―プレグナン0.95ｇを含有する、氷冷したア
セトン10mlの溶液にジヨーンズ試薬1.6mlを滴加
した。この反応は撹拌しながら、30分間行なつ
た。 過およびクロマトグラフイによる精製の後
に、３―オキソ―20―アセトキシ―14β―アミノ
―21，5β―ノル―プレグナン0.8ｇを得た。この
化合物0.5ｇと蟻酸0.1ｇとを塩化メチレン10mlに
溶解し、これにジシクロヘキシルカルボジイミド
0.6ｇを含有する塩化メチレン３mlの溶液を加え、
１時間反応を行なつた。過の後に、３―オキソ
―20―アセトキシ―14β―ホルムアミド―21―ノ
ル―プレグナン0.5ｇが得られた。これを、塩酸
ヒドロキシルアミン0.5ｇを含有するエタノール
10ml溶液と、酢酸ナトリウム１ｇの存在下で反応
させ、この反応を１時間行なつて、対応するオキ
シムを得た。ジオキサン５ml、アンモニア（10％
水溶液）１ml、塩化アンモニウム0.2ｇおよび水
６mlを加え、次に、アルミニウムアマルガム0.5
ｇを迅速に加え、４時間後と８時間後に、同量の
アルミニウムアマルガムを加えた。 精製後に、3ξ―アミノ―20―アセトキシ―14β
―ホルムアミド―21―ノル―プレグナン0.2ｇが
得られた。 IRスペクトル：ν＝3130，1730，1650，1535cm
-1（Nujol） 上述のようにして得た化合物を1.2N水酸化ナ
トリウム溶液２mlによつて加水分解すると、3ξ，
14β―ジアミノ―21，5β―ノル―20―プレグナノ
ール0.18ｇが、3αと3β（3ξ）の異性体を形成して、
得られたが、これをクロマトグラフイによつて分
離した。 薄層クロマトグラフイ：Rf＝0.65および0.60。 （SiO2；CHCl3＋メタノール＋NH4OH 85／
15／３）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式： （式中、R1は水素原子、ヒドロキシル、ヒド
ロキシアルキル、カルボキシルまたはカルボアル
コキシ基を表わし、R2はヒドロキシル、アシル
オキシまたはアミノ基を表わす） で示されることを特徴とする14―アミノステロイ
ド誘導体およびその酸付加塩。 ２ R1がヒドロキシル、ヒドロキシメチル、ア
セトキシまたはカルボメトキシ基または水素原子
であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
載の14―アミノステロイド誘導体。 ３ R2がヒドロキシルまたはアセトキシ基であ
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の
14―アミノステロイド誘導体。 ４ 誘導体が次の化合物： 3β―アセトキシ―14β―アミノ―メチルエチア
ネート 3β―ヒドロキシ―14β―アミノ―アンドロスタ
ン 3ξ、14β―ジアミノ―21、5β―ノル―20―プレ
グナノール（ここで3ξは3αまたは3βを意味する） 3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―21―ノ
ルプレグナン 3β―ヒドロキシ―20―アセトキシ―14β―アミ
ノ―21―ノルプレグナン 3β，20―ジアセトキシ―14β―アミノ―21―ノ
ルプレグナン 3β，17β―ジヒドロキシ―14β，5βアミノ―ア
ンドロスタン 3β，17β―ジアセトキシ―14β，5βアミノ―ア
ンドロスタン 3β―アセトキシ―14β―アミノ―17―イソ―メ
チルエチアネート および3β，20―ジヒドロキシ―14β―アミノ―
21（17α）―ノルプレグナン から成る群から選択したものであることを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の14―アミノステ
ロイド誘導体。 ５ 次の一般式（）： （式中、R1は水素原子またはヒドロキシル、
ヒドロキシアルキル、アシルオキシ、カルボキシ
ルまたはカルボアルコキシ基を表わし、R2はヒ
ドロキシル、またはアシルオキシまたはアミノ基
を表わす） で示される14―アミノステロイド誘導体の製造方
法において、次の一般式（）： （式中、R3はカルボアルコキシまたはアシル
オキシ基あるいは水素原子を表わす） で示されるアルコールを三フツ化ホウ素エーテレ
ートの存在下でアジ化水素酸で処理して、対応す
る14―アジドステロイドを形成し、この14―アジ
ドステロイドを還元して、一般式（）の14―ア
ミノステロイドを形成することを特徴とする製造
法。 ６ 三フツ化ホウ素エーテレートの存在下でのア
ジ化水素酸による、一般式（）のアルコールの
処理をベンゼンまたはトルエン中で行なうことを
特徴とする、特許請求の範囲第５項記載の製造
法。 ７ アジ化水素酸を一般式（）のアルコールに
対して過剰に用いることを特徴とする特許請求の
範囲第５項または第６項記載の製造方法。 ８ 14―アジドステロイドの還元をリンドラ―触
媒存在下での14―アジドステロイドの水素化によ
つて、または水素化アルミニムウリチウムによる
14―アジドステロイドの還元によつて行なうこと
を特徴とする特許請求の範囲第５項記載の製造方
法。 ９ 周囲温度で行なうことを特徴とする、特許請
求の範囲第５項、第６項または第８項記載の製造
方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7921844A FR2464270A1 (fr) | 1979-08-31 | 1979-08-31 | Nouveaux derives d'amino-14 steroides, et procede pour leur preparation |
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