JPH0153680B2 - - Google Patents

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JPH0153680B2
JPH0153680B2 JP56185538A JP18553881A JPH0153680B2 JP H0153680 B2 JPH0153680 B2 JP H0153680B2 JP 56185538 A JP56185538 A JP 56185538A JP 18553881 A JP18553881 A JP 18553881A JP H0153680 B2 JPH0153680 B2 JP H0153680B2
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JP
Japan
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formula
azide
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here
alcohol
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JP56185538A
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English (en)
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JPS57116097A (en
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Toreri Besuperuto
Nedoretsuku Ryushian
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
Application filed by Roussel Uclaf SA filed Critical Roussel Uclaf SA
Publication of JPS57116097A publication Critical patent/JPS57116097A/ja
Publication of JPH0153680B2 publication Critical patent/JPH0153680B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0027—Azides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、３−アミノステロイド及びそれらの
酸との塩の新製造法並びにそれより得られる新中
間体に関する。 しかして、本発明の主題は次式（） （ここで、Ｘは基
【式】又か
【式】を 表わし、波線は置換基がα及びβ立体配置のうち
の一方又は他方の配置で任意に位置していること
を表わす） の誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
塩の製造法にある。 式（）の化合物は既知の化合物であり、特
り、アポシナセアエ（Apocynaceal）のフンツミ
ア・ラチホリア（Funtumia Latifolia Stapf）
の葉から抽出できるフンツミン（3α−アミノ−
5α−プレグナン−20−オン）及び特にこのフン
ツミンの還元によつて製造できるフンツミジン
（3α−アミノ−5α−プレグナン−20α−オール）
をあげることができる。 本発明者は、ここに、３位のアミンが立体特異
的にα又はβ位置にある誘導体を非常に好収率で
導くという点で特に有益である式（）の誘導体
の製造法を完成した。 したがつて、本発明の主題は、次式（） （ここで、Ｘは基
【式】又は
【式】を 表わし、波線は置換基がα及びβ立体配置のうち
の一方又は他方の配置で任意に位置していること
を表わす） の誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
塩を製造するにあたり、次式（） （ここで波線は既に示した意味を有する） のアルコールを次式（） （ここで波線は既に示した意味を有し、３位の立
体配置は出発アルコールの立体配置に関して反転
している） の対応アジドに変換し、式（）のアジドを還元
して次式（） （ここで波線は既に示した意味を有する） の同じ立体配置のアミンを得、このアミンを水和
してＸが基
【式】を表わす前記の一般式 （）の誘導体を得、所望ならばこれを単離し、
塩形成するか、或いは酸化剤を作用させてＸが基
【式】を表わす前記の一般式（）の誘導体 を得、所望ならばこれを単離し、塩形成すること
を特徴とする式（）の誘導体並びにそれらの付
加塩の製造法にある。 式（）のアルコールから式（）の対応する
アジドへの変換は、標準的方法でアルコールから
トシラートを形成し、次いで例えばナトリウムア
ジドによりアジドにすることによつて行なうこと
ができる。 好ましい実施条件の下では、この転化はアゾジ
カルボン酸エチルとトリフエニルホスフインの存
在下にアジドりん酸ジフエニルによつて行なわれ
る。この操作は、有利にはこれらの３種の試剤の
過剰量でもつて行なわれ、そして好ましくはアル
コール１モルにつきそれぞれ約２モルである。ま
た、これは周囲温度で行なうことができるが、冷
間、特に約５℃で実施するのが好ましい。また、
これは例えばベンゼン又はテトラヒドロフランの
ような有機溶媒或いはこれらの溶媒の混合物中で
行なわれる。 この変換は立体特異的であつて、α−アルコー
ルはβ−アジドを導き、またβ−アルコールはα
−アジドを導く。また、これはα−異性体とβ−
異性体との混合物について行なうこともできる。
そして、このアジドの立体化学的配置は本方法中
づつと保持され、したがつて本方法の終りで得ら
れる式（）のアミンは３位が出発アルコールの
立体配置に関して反転している立体配置のものと
なる。 次に、式（）のアジドの還元は、好ましくは
水素化ジイソブチルアルミニウム、ほう水素化ナ
トリウム又はリチウムアルミニウムアルコキシヒ
ドリドのような金属水素化物によつて行なわれる
が、特に水素化アルミニウムリチウムによつて行
なわれる。また、これはエチルエーテル、ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム又は好
ましくはテトラヒドロフランのような不活性溶媒
中で行なわれる。特に、還元は10℃〜30℃の間の
温度、そしてさらに好ましくは約20℃で行なわれ
る。 また、これは、例えば接触還元により、特にパ
ラジウム又はニツケルの存在下で行なうことがで
きる。 式（）のアミンの水和は、好ましくは、アル
キルボラン又はジボランを作用させ、次いでアル
カリ性酸化によつて、特に、α立体配置（即ち
Ｓ）の20位ヒドロキシルを持つ式（）の化合物
を得たいときは現場で形成させたジボランを用い
て行なわれる。この場合においては、ナトリウム
やカリウムのようなアルカリ金属ほう水素化物を
用いることができ、これに三ふつ化ほう素を作用
せしめる。 立体配置β（即ちＲ）及びα（即ちＳ）の20位ヒ
ドロキシルを実質上等しい割合で持つ式（）の
化合物を得たいときは、ジボランは錯化した形態
で、例えば式BH3・Ｓ（CH3）2の錯体の形態で用
いることができる。 アルカリ性酸化は、好ましくは水酸化ナトリウ
ム又は水酸化カリウムの存在下に過酸化水素を作
用させることにより標準的方法により行なわれ
る。 用いることのできる溶媒は、前の段階で用いた
ものと同じである。 Ｘが基
【式】を表わす式の誘導体の酸 化は、例えば、アルミニウムアルコキシドの存在
下に過剰のケトンを用いるOppenauer法によつて
行なうことができる。また、クロム酸又はその誘
導体、例えばアルカリ金属重クロム酸塩のような
酸化剤も用いることができる。 式（）の誘導体は、塩基性である。式（）
の誘導体の付加塩は、有利には、無機又は有機酸
と式（）の誘導体とを実質上化学量論的割合で
反応させることによつて製造することができる。
塩は、対応する塩基を単離することなく製造する
ことができる。 本発明の主題をなく前記方法に実施する場合に
は、生成物は各段階において個々の異性体で又は
それらの混合物の形で用いることができる。 異性体は、通常の方法、例えば結晶化又はクロ
マトグラフイーにより分離することができる。 ヒドロキシル基がα位にある式（）の化合物
は、例えば、A.M.Krubiner、E.P.Olivetto両氏
によりJ.Org.Chem.31、24（1966）に記載の方法
を用いるWittig反応により、次式（） のケトン（フランス国特許第1058455号に記載）
から製造することができる。 下記の例は本発明を例示するもので、それを何
ら制限しない。 例 （20S）3α−アミノ−（5α）−プレグナン−20−
オール 工程Ａ：（Ｚ）3α−アジド−（5α）−プレグナ−17
（20）−エン 1.66ｇの（Ｚ）5α−プレグナ−17（20）−エン−
3β−オール（Krubiner、Olivetto両氏によりJ.
Org.Chem.31、24（1966）に記載）を30c.c.のベン
ゼンと５c.c.のテトラヒドロフランに溶解してなる
溶液に1.92ｇのアゾジカルボン酸エチルと3.02ｇ
のアジドりん酸ジフエニルを加え、全体を＋５℃
でかきまぜ、2.88ｇのトリフエニルホスフインを
30c.c.のベンゼンに溶解してなる溶液を20分間にわ
たり加え、全体を再び＋10℃で40分間かきまぜ、
2N塩酸水溶液で洗い、次いで水洗し、乾燥し、
蒸留乾固し、その残留物をシリカでクロマトグラ
フイー（溶離剤：ヘプタン、次いでヘプタン／エ
チルエーテル１：１）とすることにより精製して
1.67ｇの所期生成物を得る。 MP＝114℃（メタノールから再結晶後）。 工程Ｂ：（Ｚ）（5α）−プレグナ−17（20）−エン−
3α−アミン塩酸塩 上記工程におけるようにして得た14.5ｇの生成
物を29c.c.のテトラヒドロフランに溶解し、全体を
25〜27℃に加熱しながらかきまぜ、温度を約35℃
に保つて800mgの水素化アルミニウムチウムを１
時間にわたり加え、全体を再び１時間かきまぜ、
過剰の水素化物をメタノールで分解し、残留物を
過し、酢酸エチルで洗う。液をSeignette塩
の溶液、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
う。これを乾燥し、蒸発乾固し、13.1ｇの所期ア
ミンの結晶を得る。 MP90℃。 この塩基を150c.c.の酢酸エチルと30c.c.の塩化メ
チレンに溶解し、27c.c.の1.7N塩酸−酢酸エチル
を加え、分離を行ない、得られた結晶を洗い、減
圧乾燥し、13.2ｇの所期生成物の塩酸塩を得る。
MP＞300℃。 工程Ｃ：（20S）3α−アミノ−（5α）−プレグナン
−20−オール 150mgのほう水素化ナトリウムを窒素雰囲気下
に５c.c.のテトラヒドロフランに懸濁させ、0.5c.c.
の三ふつ化ほう素エーテラートを2.5c.c.のテトラ
ヒドロフランに溶解してなる溶液で＋５℃で滴下
し、全体を＋５℃〜＋10℃で１時間かきまぜる。
上記工程の塩酸塩から得た300mgの塩基を３c.c.の
テトラヒドロフランに溶解したものを加え、全体
を周囲温度で１時間30分かきまぜる。これを５℃
に冷却し、２c.c.の6N水酸化ナトリウム溶液にゆ
つくりと加え、全体を周囲温度で５分間かきまぜ
る。デカンテーシヨンし、水性相をテトラヒドロ
フランで抽出し、有機相を5N水酸化ナトリウム
溶液で洗い、４c.c.の5N水酸化ナトリウム溶液と
２c.c.の過酸化水素（110容量）を加え、全体を45
分間かきまぜる。反応混合物を酢酸エチルで抽出
し、10％チオ硫酸ナトリウム溶液で洗い、次いで
水洗し、乾燥し、減圧下に蒸留乾固する。乾燥抽
出物を10c.c.のメタノールと５c.c.の1N塩酸で溶解
し、50℃で30分間加熱し、重炭酸ナトリウム飽和
溶液に注入し、これを塩化メチレンで抽出し、水
洗し、乾燥し、減圧下に蒸発させる。270mgの所
期生成物を得る。 MP＝180℃〜182℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式（） （ここで、Ｘは基【式】又は【式】を 表わし、波線は置換基がα及びβ立体配置のうち
    の一方又は他方の配置で任意に位置していること
    を表わす） の誘導体並びにそれらの無機又は有機酸との付加
    塩を製造する方法であつて、次式（） （ここで波線は既に示した意味を有する） のアルコールを次式（） （ここで波線は既に示した意味を有し、３位の立
    体位置は出発アルコールの立体配置に関して反転
    している） の対応アジドに変換し、式（）のアジドを還元
    して次式（） （ここで波線は既に示した意味を有する） の同じ立体配置のアミンを得、このアミンを水和
    してＸが基【式】を表わす前記の一般式 （）の誘導体を得、所望ならばこれを単離し、
    塩形成するか、或いは酸化剤を作用させてＸが基
    【式】を表わす前記の一般式（）の誘導体 を得、所望ならばこれを単離し、塩形成すること
    を特徴とする式（）の誘導体並びにそれらの付
    加塩の製造方法。 ２ 式（）のアルコールを式（）の対応アジ
    ドへの変換をアゾジカルボン酸エチル及びトリフ
    エニルホスフインの存在下にアジドりん酸ジフエ
    ニルにより行なうことを特徴とする特許請求の範
    囲第１項記載の方法。 ３ 式（）のアジドの還元をリチウムとアルミ
    ニウムの複合水素化物により行なうことを特徴と
    する特許請求の範囲第１又は２項記載の方法。 ４ 還元を10℃〜30℃の間の温度で行なうことを
    特徴とする特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 式（）のアミンの水和をアルキルボランの
    作用又はジボランの作用、次いでアルカリ性酸化
    により行なうことを特徴とする特許請求の範囲第
    １〜４項のいずれかに記載の方法。 ６ ジボランがその作用場所で即座に製造される
    ことを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の方
    法。
JP56185538A 1980-11-21 1981-11-20 Novel manufacture of 3-aminosteroids and their salts and novel intermediates obtained Granted JPS57116097A (en)

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FR8024748A FR2494696A1 (fr) 1980-11-21 1980-11-21 Nouveau procede de preparation de steroides 3-amines et leurs sels

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JPS57116097A JPS57116097A (en) 1982-07-19
JPH0153680B2 true JPH0153680B2 (ja) 1989-11-15

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CH (1) CH651055A5 (ja)
DE (1) DE3146039A1 (ja)
FR (1) FR2494696A1 (ja)
GB (1) GB2087892B (ja)
IT (1) IT1172084B (ja)
NL (1) NL8105258A (ja)

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GB1439605A (en) * 1972-07-14 1976-06-16 Akzo Nv 2beta-hydroxy-3-alpha-amino-steroids and derivatives thereof and the processes for their preparation

Also Published As

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FR2494696B1 (ja) 1983-10-28
GB2087892A (en) 1982-06-03
DE3146039A1 (de) 1982-06-16
JPS57116097A (en) 1982-07-19
IT1172084B (it) 1987-06-18
NL8105258A (nl) 1982-06-16
US4376734A (en) 1983-03-15
IT8149744A0 (it) 1981-11-20
CH651055A5 (fr) 1985-08-30
GB2087892B (en) 1984-08-22
FR2494696A1 (fr) 1982-05-28

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