JPH01193249A - アザタジン用中間体 - Google Patents
アザタジン用中間体Info
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- JPH01193249A JPH01193249A JP63306768A JP30676888A JPH01193249A JP H01193249 A JPH01193249 A JP H01193249A JP 63306768 A JP63306768 A JP 63306768A JP 30676888 A JP30676888 A JP 30676888A JP H01193249 A JPH01193249 A JP H01193249A
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の分野
本発明はアザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）製造用の中
間体およびそれら中間体の製造および使用方法に関する
。
間体およびそれら中間体の製造および使用方法に関する
。
発明の背景
アザ−ジベンゾシクロヘプテンが、抗ヒスタミン、抗セ
ロトニンおよび抗アナフイラキシー活性を有し、じんま
疹、季節（ｓｅａｓｏｎａｌ）鼻炎および花粉過敏症の
ようなアレルギー疾患の治療に有用であると米国特許第
３３２６９２４号に記載されている。これらの化合物の
１つが、式： で示されるアザタジンである。この化合物は感胃の治療
に用いられる抗ヒスタミン薬である。
ロトニンおよび抗アナフイラキシー活性を有し、じんま
疹、季節（ｓｅａｓｏｎａｌ）鼻炎および花粉過敏症の
ようなアレルギー疾患の治療に有用であると米国特許第
３３２６９２４号に記載されている。これらの化合物の
１つが、式： で示されるアザタジンである。この化合物は感胃の治療
に用いられる抗ヒスタミン薬である。
米国特許第３３２６９２４号によれば、アザ−ジベンゾ
シクロヘプテン核のベンゼノイド部が、低級アルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級
アルコキシのような置換基により置換されていてもよい
。本発明の中間体および方法は、アザタジンならびにそ
の置換化合物を製造するのに有用である。
シクロヘプテン核のベンゼノイド部が、低級アルキル、
ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシおよび低級
アルコキシのような置換基により置換されていてもよい
。本発明の中間体および方法は、アザタジンならびにそ
の置換化合物を製造するのに有用である。
米国特許第３３２６９２４号に記載されている方法にお
いては％ ３−（２−７エネチル）ピリジン−１−オキ
シドを硫酸ジメチルと、ついで水性シアン化ナトリウム
と反応させることにより、３−（２−７エネチル）−２
−シアノピリジンを製造する。環化によりシアノピリジ
ンをアザ−ジベンゾシクロヘプテンに変え、５−ケト−
アザ−ジベンゾシクロヘプテンを得、ついでグリニヤー
ル試薬、例えば、塩化ｌ−メチル−４−ピペリジニルマ
グネシウムと反応させ、５−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）アザ−ジベンゾシクロへブテン−５−オールを
得、それを脱水し、環外５−（１−メチルピペリジリゾ
ニル）化合物、例えば、アザタジンを得る方法もまた、
米国特許第３３２６９２４号に記載されている。
いては％ ３−（２−７エネチル）ピリジン−１−オキ
シドを硫酸ジメチルと、ついで水性シアン化ナトリウム
と反応させることにより、３−（２−７エネチル）−２
−シアノピリジンを製造する。環化によりシアノピリジ
ンをアザ−ジベンゾシクロヘプテンに変え、５−ケト−
アザ−ジベンゾシクロヘプテンを得、ついでグリニヤー
ル試薬、例えば、塩化ｌ−メチル−４−ピペリジニルマ
グネシウムと反応させ、５−（１−メチル−４−ピペリ
ジニル）アザ−ジベンゾシクロへブテン−５−オールを
得、それを脱水し、環外５−（１−メチルピペリジリゾ
ニル）化合物、例えば、アザタジンを得る方法もまた、
米国特許第３３２６９２４号に記載されている。
フイフエら（Ｆ ｉｒｅ ｅｔ ａｌ、）は、ヘテロサ
イクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２：１１２
１−１１２４（１９８４）において、硫酸メチル３−メ
チル−ｌ−メトキシピリジニウムをシアンイオンと反応
させ、３−メチル−２−シアノピリジンおよび「高パー
センテージ」の４−シアノピリジン異性体を得ることを
報告している。１１２２頁、第１表において、フィ７工
らは、４−シアノ化合物が６８％の収率で得られ、３−
メチル−２−シアノピリジンが２４％の収率で得られた
ことを報告している。
イクルズ（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ）、２２：１１２
１−１１２４（１９８４）において、硫酸メチル３−メ
チル−ｌ−メトキシピリジニウムをシアンイオンと反応
させ、３−メチル−２−シアノピリジンおよび「高パー
センテージ」の４−シアノピリジン異性体を得ることを
報告している。１１２２頁、第１表において、フィ７工
らは、４−シアノ化合物が６８％の収率で得られ、３−
メチル−２−シアノピリジンが２４％の収率で得られた
ことを報告している。
また、フィフェらは、前記およびヘテロサイクルズ、２
２ ： ９３〜９６（１９８４）において、３−メチル
ピリジン−１−オキシドを塩化ジメチル−カルバモイル
と反応させ、塩化３−メチル−１−ジメチルカルバモイ
ルオキシピリジニウムを得ることを報告している。この
ピリジニウム塩とシアン化カリウム水溶液との反応によ
り、３−メチル−２−シアノピリジン（８９％）８よび
その６−異性体（１１％）を得た。
２ ： ９３〜９６（１９８４）において、３−メチル
ピリジン−１−オキシドを塩化ジメチル−カルバモイル
と反応させ、塩化３−メチル−１−ジメチルカルバモイ
ルオキシピリジニウムを得ることを報告している。この
ピリジニウム塩とシアン化カリウム水溶液との反応によ
り、３−メチル−２−シアノピリジン（８９％）８よび
その６−異性体（１１％）を得た。
フィ７工ら、ペテロサイクルズ、２２：２３７５−２３
９４ （１９８４）による「シアネーシａン・イン・ザ
・ピリジン・シリーズニシンセティック・アプリケーシ
ョンズ・オブ・ザ・ライサートーヘンツ・アンド・リレ
イティッド・リアクションズ」（”Ｃｙａｎａｔｉｏｎ
ｉｎ Ｌｈｅ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ５ｅｒｉｅｓ：５
ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｒ
ｔｈｅ Ｒｅ１ｓｓａｒｔ−Ｈｅｎｚｅ ａｎｄ Ｒｅ
１ａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”）と題する評論は、
塩化ジメチルカルバモイルを用いる３−メチルビリジン
−１−オキシドのシアノ化を包含する。
９４ （１９８４）による「シアネーシａン・イン・ザ
・ピリジン・シリーズニシンセティック・アプリケーシ
ョンズ・オブ・ザ・ライサートーヘンツ・アンド・リレ
イティッド・リアクションズ」（”Ｃｙａｎａｔｉｏｎ
ｉｎ Ｌｈｅ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ５ｅｒｉｅｓ：５
ｙｎｔｈｅｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｒ
ｔｈｅ Ｒｅ１ｓｓａｒｔ−Ｈｅｎｚｅ ａｎｄ Ｒｅ
１ａｔｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”）と題する評論は、
塩化ジメチルカルバモイルを用いる３−メチルビリジン
−１−オキシドのシアノ化を包含する。
これら引例の１つもハロゲン化３−（２−７エネチル）
−１−カルバモイルオキシピリジニウム中間体を開示し
ていない。
−１−カルバモイルオキシピリジニウム中間体を開示し
ていない。
発明の開示
本発明の中間体は、式Ｉ：
［式中％ＲＩおよびＲ１は炭素数１〜４のアルキルまた
はＲ３およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なってピロリジニルまたはピペリジニル、およびＸは塩
素、臭素またはヨウ素を意味する１で示される。
はＲ３およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と一緒に
なってピロリジニルまたはピペリジニル、およびＸは塩
素、臭素またはヨウ素を意味する１で示される。
好ましくは、Ｒ１およびＲ８はメチルまたはエチル、さ
らに好ましくはメチルである。
らに好ましくはメチルである。
これらの中間体はアザタジンの製造に有用である。また
、本発明の目的は、ｌ）カルバモイルオキシ中間体をピ
リジン−Ｎ−オキシドとハロゲン化カルバモイルから製
造し、２）該カルバモイルオキシ中間体を２−シアノピ
リジン化合物に変えることからなる方法にある。式Ｉの
化合物を用いる本発明の方法は、米国特許第３３２６９
２４号の硫酸ジメチル法よりも優れている、すなわち、
該方法は改善された生成異性体の分布、容易な生成物精
製および改善された収率を提供する。
、本発明の目的は、ｌ）カルバモイルオキシ中間体をピ
リジン−Ｎ−オキシドとハロゲン化カルバモイルから製
造し、２）該カルバモイルオキシ中間体を２−シアノピ
リジン化合物に変えることからなる方法にある。式Ｉの
化合物を用いる本発明の方法は、米国特許第３３２６９
２４号の硫酸ジメチル法よりも優れている、すなわち、
該方法は改善された生成異性体の分布、容易な生成物精
製および改善された収率を提供する。
本発明の方法は、式：
［式中、Ｒ，、Ｒ，およびＸは前記と同じ］で示される
。
。
前記方法の第１工程に従い、３−（２−７エネチル）−
ピリジン−１−オキシドをハロゲン化置換カルバモイル
と反応させる。この工程は、トルエン、酢酸エチル、塩
化メチレンまたはクロロホルムのような付加溶媒の存在
下にて実施してもよい。反応を実施する温度は、室温か
ら８０℃までの範囲にある。カルバモイルオキシ塩中間
体が反応混合物から沈澱してもよい。該方法の第２工程
を実施する前にカルバモイルオキシ中間体を単離し、精
製し、特性付けしても（またはしなくても）よい。
ピリジン−１−オキシドをハロゲン化置換カルバモイル
と反応させる。この工程は、トルエン、酢酸エチル、塩
化メチレンまたはクロロホルムのような付加溶媒の存在
下にて実施してもよい。反応を実施する温度は、室温か
ら８０℃までの範囲にある。カルバモイルオキシ塩中間
体が反応混合物から沈澱してもよい。該方法の第２工程
を実施する前にカルバモイルオキシ中間体を単離し、精
製し、特性付けしても（またはしなくても）よい。
該方法の第２工程に従い、カルバモイルオキシ中間体を
、シアン化アルカリ金属水溶液で旭理する。該反応は、
７〜２８℃にて実施する。後処理後、少量の対応する６
−シアノ化合物と共に、かつ実質的に４−シアノ異性体
のない３−（２−７エネチル）−２−シアノピリジンを
得る。
、シアン化アルカリ金属水溶液で旭理する。該反応は、
７〜２８℃にて実施する。後処理後、少量の対応する６
−シアノ化合物と共に、かつ実質的に４−シアノ異性体
のない３−（２−７エネチル）−２−シアノピリジンを
得る。
３−（２−７エネチル）ピリジン−１−オキシドは当業
者にとって公知であり、ハロゲン化カルバモイルもまた
当業者に公知であるか、または公知方法により製造する
ことができる。
者にとって公知であり、ハロゲン化カルバモイルもまた
当業者に公知であるか、または公知方法により製造する
ことができる。
次に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。
衷裏■
実施例１
酢酸エチルｔ、Ｏａ中、３−（２−７エネチル）ビリジ
ン−１−オキシド３８０ｇ（１，８５モル）の溶液を、
撹拌しながら加熱還流する。塩化ジメチルカルバモイル
２２０＋ｎＱ［（２５３，８ｇ、 ９７％）、２゜３１
モル１を還流している溶液に速やかに加え、得られた混
合物を１５分間加熱還流し、ついで速やかに２０〜２５
°Ｃに冷却する。冷却しながら、脱イオン水２ａを該冷
却反応混合物に加える。得られた混合物を２５〜３０℃
に冷却しながら、該混合物を１０〜１５分間激しく撹拌
する。
ン−１−オキシド３８０ｇ（１，８５モル）の溶液を、
撹拌しながら加熱還流する。塩化ジメチルカルバモイル
２２０＋ｎＱ［（２５３，８ｇ、 ９７％）、２゜３１
モル１を還流している溶液に速やかに加え、得られた混
合物を１５分間加熱還流し、ついで速やかに２０〜２５
°Ｃに冷却する。冷却しながら、脱イオン水２ａを該冷
却反応混合物に加える。得られた混合物を２５〜３０℃
に冷却しながら、該混合物を１０〜１５分間激しく撹拌
する。
混合物を分液漏斗に移す。下部の水層は塩化３−（２−
７エネチル）−１−ジメチル−カルバモイルピリジニウ
ムを含む。水溶液を有機層から分離し、脱イオン水２．
６Ｑ中、シアン化カリウム１７７ｇ（２，７２モル）の
冷撹拌溶液にゆっくりと加え、反応温度が２０°Ｃを越
えないように添加速度を調整する。添加が完了した後、
該混合物を冷却し、温度を５〜ｉｏ”ｏに維持しながら
２時間撹拌する。
７エネチル）−１−ジメチル−カルバモイルピリジニウ
ムを含む。水溶液を有機層から分離し、脱イオン水２．
６Ｑ中、シアン化カリウム１７７ｇ（２，７２モル）の
冷撹拌溶液にゆっくりと加え、反応温度が２０°Ｃを越
えないように添加速度を調整する。添加が完了した後、
該混合物を冷却し、温度を５〜ｉｏ”ｏに維持しながら
２時間撹拌する。
反応はガスクロマトグラフィーにより追跡することがで
きる。反応終了後、混合物を２０〜２５℃に加温する。
きる。反応終了後、混合物を２０〜２５℃に加温する。
酢酸エチル２．４ａを加え、混合物を１０分間激しく撹
拌し、ついで分液漏斗に移す。
拌し、ついで分液漏斗に移す。
下部（水性）層を酢酸エチル２．４ａで処理し、激しく
撹拌し、分液漏斗に移す。合した上部有機層を脱イオン
水１．８＋２．ついで１０％水性塩酸１．８１２で２回
洗浄する。該有機溶液を炭酸カリウム１２５ｇ上で乾燥
し、濾過し、濃縮し、留去し、３−（２−７エネチル）
−２−シアノピリジンを得る。沸点１６０−１６５℃１
０．４〜０．５ｍｍＨｇ。
撹拌し、分液漏斗に移す。合した上部有機層を脱イオン
水１．８＋２．ついで１０％水性塩酸１．８１２で２回
洗浄する。該有機溶液を炭酸カリウム１２５ｇ上で乾燥
し、濾過し、濃縮し、留去し、３−（２−７エネチル）
−２−シアノピリジンを得る。沸点１６０−１６５℃１
０．４〜０．５ｍｍＨｇ。
蒸留後、この操作は６−シアノ異性体との１３＝１混合
物として、生成物の５−（２−７エネチル）−２−シア
ノピリジン５８％収率を生成した。
物として、生成物の５−（２−７エネチル）−２−シア
ノピリジン５８％収率を生成した。
実施例２
３−（２−７エネチル）ピリジン−１−オキシド１０ｇ
（５０，２ミリモル）およびトルエン２０ｍ１２の混合
物を撹拌し、７５°Ｃに加熱する。塩化ジメチルカルバ
モイル１１．６８ ｇ（１０６，４ミリモル）を−度に
加える。白色油状物が沈澱するにつれて、反応は８７°
Ｃまで発熱する。１２分以内に、反応混合物を７５℃に
冷却し、７０〜７５６Ｃにて２時間撹拌し、ついで分液
漏斗に移し、安定後、油状下部層として塩化３−（２−
７エネチル）−１−ジメチルカルバモイルピリジニウム
を単離する。
（５０，２ミリモル）およびトルエン２０ｍ１２の混合
物を撹拌し、７５°Ｃに加熱する。塩化ジメチルカルバ
モイル１１．６８ ｇ（１０６，４ミリモル）を−度に
加える。白色油状物が沈澱するにつれて、反応は８７°
Ｃまで発熱する。１２分以内に、反応混合物を７５℃に
冷却し、７０〜７５６Ｃにて２時間撹拌し、ついで分液
漏斗に移し、安定後、油状下部層として塩化３−（２−
７エネチル）−１−ジメチルカルバモイルピリジニウム
を単離する。
該ピリジニウム塩に水５０ｍ１１を加える。混合物を振
盪し、塩を水に溶解させる。水抽出物を、５分間にわｔ
”−って、水４〇−中、冷却した（１５℃）シアン化カ
リウム４．８８ｇ（７５ミリモル）の撹拌溶液に加える
。反応混合物は３７℃まで発熱する。該混合物を氷水浴
中にて２時間撹拌する。該混合物をトルエンで抽出し、
炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル
５０−に溶かす。酢酸エチル溶液を１０％ＨＣａ２５ｍ
１２で２回抽出する。抽出物を合し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和し、塩化メチレンで２回抽出する。抽出物を合
し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２−シ
アノ異性体の３−（２−７エネチル）−２−シアノピリ
ジンおよび６−シアノ異性体の３−（２−７エネチル）
−６−シアノピリジンを８．７ ： ｌの割合で得る。
盪し、塩を水に溶解させる。水抽出物を、５分間にわｔ
”−って、水４〇−中、冷却した（１５℃）シアン化カ
リウム４．８８ｇ（７５ミリモル）の撹拌溶液に加える
。反応混合物は３７℃まで発熱する。該混合物を氷水浴
中にて２時間撹拌する。該混合物をトルエンで抽出し、
炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、酢酸エチル
５０−に溶かす。酢酸エチル溶液を１０％ＨＣａ２５ｍ
１２で２回抽出する。抽出物を合し、炭酸水素ナトリウ
ムで中和し、塩化メチレンで２回抽出する。抽出物を合
し、炭酸カリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して２−シ
アノ異性体の３−（２−７エネチル）−２−シアノピリ
ジンおよび６−シアノ異性体の３−（２−７エネチル）
−６−シアノピリジンを８．７ ： ｌの割合で得る。
Claims (8)
- （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は炭素数１〜４のアルキル
、またはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合する窒素原
子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル、お
よびＸは塩素、臭素またはヨウ素を意味する］で示され
る化合物。 - （２）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルまたはエチルである
前記第（１）項の化合物。 - （３）Ｘが塩素である前記第（１）項の化合物。
- （４）Ｘが塩素である前記第（２）項の化合物。
- （５）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルおよびＸが塩素であ
る前記第（１）項の化合物。 - （６）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−フェネチルピリジン−Ｎ−オキシドを、
式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は炭素数１〜４のアルキル
、またはＲ＿１およびＲ＿２はそれらが結合する窒素原
子と一緒になってピロリジニルまたはピペリジニル、お
よびＸは塩素、臭素またはヨウ素を意味する］で示され
るハロゲン化カルバモイルと反応させ、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＸは前記と同じ］ で示されるハロゲン化３−フェネチル−１−カルバモイ
ルオキシピリジニウムを得、該ハロゲン化ピリジニウム
を、シアン化アルカリ金属水溶液と反応させることを特
徴とする式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−フェネチル−２−シアノピリジンの製造
方法。 - （７）シアン化アルカリ金属がシアン化ナトリウムまた
はシアン化カリウムである前記第（６）項の方法。 - （８）Ｒ＿１およびＲ＿２がメチルおよびＸが塩素であ
る前記第（６）項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/127,840 US4843163A (en) | 1987-12-02 | 1987-12-02 | Certain 3-(2-phenethyl)-1-carbamoyloxypyridinium halide intermediates |
| US127840 | 1987-12-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01193249A true JPH01193249A (ja) | 1989-08-03 |
Family
ID=22432237
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63306768A Pending JPH01193249A (ja) | 1987-12-02 | 1988-12-01 | アザタジン用中間体 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4843163A (ja) |
| EP (1) | EP0319254A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01193249A (ja) |
| KR (1) | KR890009394A (ja) |
| DK (1) | DK666488A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0551831A1 (de) * | 1992-01-15 | 1993-07-21 | Hoechst Schering AgrEvo GmbH | Verfahren zur Herstellung substituierter 2-Cyanopyridine |
| CN104725304B (zh) * | 2013-12-18 | 2017-08-18 | 上海医药工业研究院 | 一种3‑取代‑2‑氰基吡啶类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL132137C (ja) * | 1963-04-24 | |||
| DE2408813A1 (de) * | 1974-02-23 | 1975-09-04 | Agfa Gevaert Ag | N-carbamoyloxypyridiniumsalze und verfahren zur herstellung derselben |
-
1987
- 1987-12-02 US US07/127,840 patent/US4843163A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-11-29 DK DK666488A patent/DK666488A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-11-30 EP EP19880311314 patent/EP0319254A3/en not_active Withdrawn
- 1988-12-01 KR KR1019880015972A patent/KR890009394A/ko not_active Withdrawn
- 1988-12-01 JP JP63306768A patent/JPH01193249A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0319254A3 (en) | 1990-11-14 |
| EP0319254A2 (en) | 1989-06-07 |
| DK666488A (da) | 1989-06-03 |
| US4843163A (en) | 1989-06-27 |
| KR890009394A (ko) | 1989-08-01 |
| DK666488D0 (da) | 1988-11-29 |
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