JPH01193292A - Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 - Google Patents

Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体

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JPH01193292A
JPH01193292A JP63317589A JP31758988A JPH01193292A JP H01193292 A JPH01193292 A JP H01193292A JP 63317589 A JP63317589 A JP 63317589A JP 31758988 A JP31758988 A JP 31758988A JP H01193292 A JPH01193292 A JP H01193292A
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aza
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dihydroerythromycin
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JP63317589A
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Gene M Bright
ジーン・マイケル・ブライト
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Pfizer Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 光１生λｉ侠門 本発明は抗菌剤として有益な、１１−アザ−１０−デオ
キソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡのＮ−メチル
誘導体の製造用中間体に関連している。
エリスロマイシンＡは発酵により生産されるマクロライ
ド系抗生物質で米国特許筒２．６５３．８９９に記載さ
れている。その生物学的および／または薬力学的性質を
改良しようとエリスロマイシンへの数多くの誘導体が製
造されてきた。抗生物質年報、１９５３−１９５４＋　
　Ｐｒｏｃ、　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　　Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　Ｄ、Ｃ）　５０
０−５１３および５１４−５２１ページにはモノおよび
ジカルボン酸とのエリスロマイシンＡエステルが報告さ
れている。米国特許筒３．４１７，０７７には、エリス
ロマイシンＡおよび炭酸エチレンの反応生成物であるエ
リスロマイシンＡの環状炭酸エステルは活性な抗菌剤で
ある事が記載されている。
１９８２年５月４日に公布された米国特許筒４．３２８
．３３４には、抗菌性を持つ１１−アザ〜ＩＯ−デオキ
ソー１０ジヒドロエリスロマイシンＡ１ある種のそのＮ
−アシルおよびＮ−（４−置換ベンゼンスルホニル）誘
導体、およびその製造方法が記載されている。
３級アミノ基を含む化合物の１級および／または２級ア
ミノ基のアルキル化は一般に複雑である。
しかしながら、そのような化合物は３級アミノ基をアル
キル化に先だちＮ−オキシドに変換する事により保護す
るのが常法である（Ｇｒｅｅｎ、　’Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ″＋　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　　＆５ｏｎｓ、
　Ｉｎｃ、、　Ｎ、Ｙ、＋　１９８Ｌ　Ｇｌｇ、　２８
１Ｌ光皿災塁！ １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロ
マイシンＡのＮ−メチル誘導体およびその７−５４＃−
および／またはｚ５４＃−アセチル、プロピオニルおよ
び３−カルボエトキシプロピオニル誘導体はダラム陽性
およびダラム陰性細菌に対し動的な抗菌剤である事が見
い出されている。その化合物は次式Ｉ （式中、Ｒ２は水素、炭素原子数２から３のアルカノイ
ルまたは３−カルボエトキシプロピオニルであり；およ
びＲ５は水素、炭素原子数２から３のアルカノイルまた
は３−カルボエトキシプロピオニルである） の構造式を持つ。
本発明は式Ｉの化合物を製造するための構造式■の中間
体に関する： 小 前述の構造式Ｉの化合物はＮ−メチル−１１−アザ−４
−０−（Ｌ−クラジノシル）−６−０−ＣＤ−デソサミ
ニル）−１５−エチル−７、１３，１４−トリヒドロキ
シ−３，５，７，９，１２，１４−へキサメチルオキサ
シクロペンタデカン−２−オンと命名される。しかしな
がら、簡便のためここでは１１−アザ−１Ｏ−デオキソ
−１Ｏ−ジヒドロエリスロマイシンＡのＮ−メチル誘導
体（米国特許第４，３２８．３３４で使用した命名法）
　として表す。
構造式「の化合物は同様にＮ−ヒドロキシ−１１−アザ
−１０−デオキソ−１Ｏ−ジヒドロエリスロマイシンＡ
Ｎ’−オキシド（“Ｎ′−オキシド”という術語はデソ
サミニル部分のジメチルアミノ基上でのオキシド形成を
表わす）と命名される０式■の化合物の次の段階の中間
体として構造式■の化金物がある。
今 このアルキル化された構造はＮ−メチル−１１−アザー
ＩＯ−デオキソー１０−ジヒドロエリスロマイシンビス
Ｎ−オキシドと命名され相当する式■の化合物から得ら
れる。ここで、上記構造式■はジアステレオマーを含む
事を意味する。
上記において別の命名法を使用したので下記の構造式■
の親化合物は９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエ
リスロマイシンＡと命名できる。この方式を用いるとｅ
およびｅが各々水素である構造式Ｉの化合物は９−デオ
キソ−９８−メチル−９ａ　−アザ−９ａ−ホモエリス
ロマイシンＡと命名される。
構造式Ｉの化合物およびその医薬として適当な酸付加塩
はグラム陽性微生物（例えば黄色ブドウ球菌−Ｃ１酊虫
對ｊμ匹以リー　鮭旦…）および化膿連鎖球Ｍ旦鉦肚蝕
印区ｕｍ　　」ｕ■匣蛙）、およびダラム陰性微生物〔
例えば、バストウーレラ　ムルトツタ豆」山国性１ａ　
　５ｕｌｕｔｏｃｉｔａ）およびナイセリアシ７カ」見
りμ匡ロー　鉦匹紋〕に対して効果的な抗菌剤である。
更に、不ｌ　旦上旦でヘモフィルス■姪蚊吐■■）に対
し有意な活性を示す、ｉｌ　旦上旦でのへモフィルスΩ
ｌ　ａ　リ〃ｉ」ｕ）に対する活性はエリスロマイシン
Ａおよび１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロ
エリスロマイシンＡよりＮ−メチル誘導体（構造式１．
　Ｒｇ−Ｒｉ＝ｌＩ）が優れている。
意外で期待されなかった事であるが、Ｎ−メチル誘導体
く構造式ｉ）はダラム陽性およびダラム陰性微生物に対
し経口での活性を示した。　１１−アザ−１Ｏ−デオキ
ソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡは実用的な不ヱ
　旦主での経口活性を示さないのに対し、構造式！　（
Ｒｉ−Ｒｓ−１１）のＮ−メチル誘導体は有意な４＞ｅ
ｆＥ経口活性を示した。
光凱至寵豊星り述 １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロ
マイシンＡのＮ−メチル誘導体（構造式Ｉ）は１１−ア
ザ−１０−デオキソ−１Ｏ−ジヒドロエリスロマイシン
Ａ（構造式■）より以下の反応経路により製造される： １１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロ
マイシンＡの酸化は反応不活性溶媒中（即ち、反応条件
下、反応物および生成物上反応せず、好ましくない物質
を生成しない溶媒）、過酸化水素または過酢酸、過安息
香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過マレイン酸および過フ
タル酸の如き過酸を酸化剤として使用して実施する。
溶媒の選択は一部分は用いる酸化剤に依存する。
過酸化水素または過酢酸の如き水溶性酸化剤の使用の際
は水と混和する溶媒を用うべきである６例えば過安息香
酸またはｍ−クロロ過安息香酸の様な水に難溶性の酸化
剤を使用する時は、反応混合物を単一相に保つ為に、水
性反応混合物は一般的に避ける。
後者の酸化剤の使用に適した溶媒はメチレンクロリド、
クロロホルム例えばジオキサン、テトラヒドロフランな
どのエーテル類である。
酸化は室温で実施する；約１８’−２５°Ｃ５反応時間
は２４時間まで、１１−アザ−１０−デオキソ−１０−
ジヒドロエリスロマイシンＡ（制限的反応物）の最高の
変換を確実にする為過剰の酸化剤を使用する。−船釣に
上記制限的反応物１モル当り、約１．０モルから約３５
モルの酸化剤を使用する。実際には節約のために上記制
限的反応のモル当り約５から１５モルの酸化剤を使用す
る。その有用性のため、過酸化水素が酸化剤として良好
である。構造式Ｈのアミンオキシドは過剰の酸化剤の除
去または分解後、抽出により単離される。
そのように生成する構造式■のアミンオキシドは続いて
反応不活性溶媒中酸受容体の存在下、ヨウ化または臭化
メチルの様な適当なアルキル化剤と反応させアルキル化
する。この段階で有益な代表的な反応不活性溶媒はメチ
レンクロリド、クロロホルム、テトラヒドロフランおよ
びトルエンである。適した酸受容体はアル゛カリ金属水
酸化物および炭酸塩の様な無機塩基および例えば２．６
−ルチジンの様な立体障害を受けたアミン塩基であり、
上記物質は少くとも用いたアルキル化剤と化学量論的に
同じ量使用する。
アルキル化剤は一般的にアミンオキシド反応物と等モル
から１００χ過剰の範囲で用いる。
ヨウ化メチルをアルキル化剤として使用した時、アルキ
ル化反応は都合のよい事に室温で実施される。臭化メチ
ルによるアルキル化は室温では緩慢であり、数日の長い
反応時間を必要とする。臭化メチルを使用する時は高い
温度（例えば約１２０℃まで）が反応促進のため良好で
ある。
反応不活性溶媒中、上で列挙した無機塩の存在下ジメチ
ル硫酸を用いる別のアルキル化の方法もある。ジメチル
硫酸を用いる反応条件は上記ハロゲン化メチルのために
記載した条件と類似している。
構造式■の化合物のアルキル化により生成する中間生成
物は、もし望むなら、反応混合物を蒸発させ、続いてそ
れから無機塩を除去する為に水で洗浄するなどの通常の
過程により単離される。上記中間体の還元生成物（構造
式１）もまた抽出などの常法により単離される。
■の酸化により生じる粗生成物のアルキル化により２つ
の生成物が得られる事が見い出された一Ｎ−メチルー１
１−アザー１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマ
イシンＡビス−Ｎ−オキシド（Ｉｌｌ）同定された弐■
の化合物；およびデソサミニル窒素がオキシド化された
モノオキシド（［［［−Ａ）。
上記化合物はここではＮ−メチル−１１−アザ−１０−
デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡデソサミ
ニル−Ｎ−オキシドで表わす。
上に記載した中間体は上記反応経路の次の段階で使用す
る前に精製する必要はない、それらはそれぞれの反応混
合物から分離された粗生成物の形で使用できる０便利性
および経済性の観点から中間体は一般には本発明の工程
で使用する前に精製はしない。
反応経路の第３のそして最後の段階は還元工程であり、
アルキル化反応の粗生成物または個々に精製したアルキ
ル化モノ−およびビス−オキシド（Ｉ［［−Ａおよび■
）を触媒的または化学的に実施する。接触還元は室温で
（例えば１Ｂ−２５℃）、反応不活性溶媒巾約１から約
７０の水素圧下実施する。
もし望むなら、より高い温度、高圧を使用できるが、何
ら利点はない。
適した触媒は貴金属触媒であり、良好なのは酸化物の様
なある種の塩が保持されているものである０代表的な触
媒はｐｄ／ｃ、　ｐｈ／ｃ、　ｐｔｏｘ　　およびラネ
ーニッケルである。触媒の基質に対する比は重大な事で
はない、しかし−船釣には１：１から１：２の範囲であ
る。
還元工程の典型的な溶媒はＣ１−４アルコール（特にエ
タノール）、酢酸エチルおよびエーテル類（例えばテト
ラヒドロフラン、ジオキサン）である。
上に記載した不均一系の接触還元に加え、例えばウィル
キンソン触媒として知られているトリス（トリフェニル
ホスフィン）クロロロジウム（１）の様な均一系触媒も
使用する事ができる。上記の反応に適した溶媒は不均一
系触媒工程に関連して上に列挙した溶媒であり、それに
均一な触媒は溶解する。均一な触媒の濃度は重大な事で
はないが、経済性の理由から一般には基質に基づいて約
０．０１から１０モル重量パーセントの水準に保つ。
水素圧も重大な事ではない、しかし都合よいように一般
には約１から約７０気圧の範囲である。
上記不均一および均一触媒の議論において、使用される
触媒の量は一般的にはこの術語の通常の使用における“
触媒的“とは考えられない、しかし、その存在なしでは
少ししかまたは全く反応が起きないので触媒的と考えら
れる。
接触還元（不均一系または均−系）の温度は重大な事で
はない、しかし約２０℃から約１００℃まで変化できる
。良好な温度範囲は２０℃から８０”Ｃである。
アルキル化アミンオキシド（ＩＩＩ−Ａおよび■）の化
学還元は水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素
ナトリウム、ピリジン−８Ｏ１／ヨウ化カリウムまたは
亜鉛／氷酢酸のような金属水素化物により達成される。
Ｒ２および／またはＲ１がアルカノイルである式Ｉの化
合物はＪｏｎｅｓら（ＪｏＭｅｄ、　Ｃｈｅｗ、　１５
　６３１（１９７２）　）およびＢａｎａｓｚｅｋら（
Ｒｏｃｙ、　Ｃｈｅａｐ、　４３＋７６３　（１９６９
））により記載された標準的なアシル化法により都合よ
く製造される。７−および４“−水酸基はピリジン中適
当な酸無水物〔例えば（ＲｉＣＯ）　！Ｏ）によりアシ
ル化される。２′、４＃−エステルのメタノールによる
加溶媒分解により４１−エステルを生じる。
混合エステル（例えば２−アセチル−４＃−プロピオニ
ル−）の形成は４＃−エステル（Ｒ３＝プロピオニル）
を反応不活性溶媒中、炭酸カリウムの存在下、Ｊｏｎｅ
ｓら（上記文献）により記述された混合エステルの製法
に従い、無水酢酸でアシル化する事により容易に達成さ
れる。
球形または楕円形の形（球菌）の種々のグラム陽性微生
物およびある種のダラム陰性微生物は式Ｉの化合物に感
応性がある。その不７Ｙ上旦活性は通常の２倍系列希釈
技術を用い脳−心臓浸出培地中での種々の微生物に対す
る±７Ｍ上旦試験により容易に示される。その工ｌ　旦
試験活性により、軟膏、クリームおよびその類似物の形
での局所塗布、殺菌用（例えば病室用具）；および工業
的抗細菌剤（例えば、水処理、スライム形成抑制、塗料
および木の保存などに有益である。
不７２上旦での使用の為（例えば局所塗布）には、野菜
または鉱物油または軟化クリームなどのような医薬とし
て適当な担体と化合物の選択的生成物がしばしば都合が
よい、同様に、それを水、アルコール、グリコールまた
はそれらの混合物または他の医薬として適当な不活性な
媒体のような液状担体または溶媒に溶解または分散する
；媒体は活性成分に有害な効果を与えないもの、そのよ
うな目的には、−船釣に活性成分の用いる濃度は全組成
物の重量に基づいて、約０．０１パーセントから１０パ
ーセントが受は入れられている。
更に、式■の多くの化合物は４７？＊で経口的および／
または非経口的経路で動物（人間を含む）に投与し、ダ
ラム陽性およびある種のダラム陰性微生物に活性であっ
た。それらの４７Ｍｆ活性は微生物の感応性を考えれば
より限定されるので、実質的に同一の重量のマウスを検
定微生物で感染させ、続いてそれに検定化合物を経口的
または皮下的に投与して治療する通常の方法により決定
する。実際、マウス（例えば１０）にＬＤ＋。。
（１００％死を起こすのに必要な最低の微生物の濃度）
を約１から１０倍に希釈した適当な培養液を腹腔的接種
する。対照試験を同時に行い、検定微生物の毒性の可能
な変化をチエツクのため、マウスに低い希釈の接種材料
を与える。検定化合物を接種して０．５時間後に投与し
、４．２４および４８時間後に繰り返す、最後の処置後
４日間生存マウスを維持し、生存数を記録する。
４７　　ｅ±で使用した時、これらの新しい化合物は経
口的または非経口的（皮下または筋肉的注射）に、１日
当り、約１■／ｋｇから約２００■／　ｋｇ体重の投与
量で投与する。好ましい投与量の範囲は１日当り約５■
／ｋｇから約１００■／ｋｇ体重であり、良好であるの
は１日当り約５■／ｋｇから約５０■／ｋｇ体重の範囲
である。非経口的注射に適した媒介剤は水、生理食塩液
、等張デキストロース、リンガル液のような水溶液また
は、野菜起源の脂肪油（綿実油、ビーナツツ油、トウモ
ロコシ油、ごま油）、ジメチルスルホキシドおよび治療
効率を妨害セす、使用量また比率では毒性のない他の非
水媒介剤（グリセロール、プロピレン　グリコール、ソ
ルビトール）のような非水溶液の両方である。更に、投
与前に即座に溶液を調整するための適した組成物を都合
よ（作れる。そのような組成物は液体希釈液（例えば、
プロピレングリコール、炭酸ジエチル、グリセロール、
ソルビトールその他）、緩衝剤、ヒアルロニダーゼ、局
所麻酔薬および無機塩を含み、目的の薬理学的性質を与
えである。これらの化合物は、固体希釈側、水性媒介剤
、カプセルの形での無毒性有機溶剤、錠剤、甘味入り錠
剤、トローチ、乾燥混合物、懸濁液、溶液、チンキおよ
び非経口的溶液または懸濁液などの種々の医薬として適
当な不活性担体と組み合わしてもよい、一般に、総組酸
物の約０．５パーセントから約９０パーセントの濃度範
囲の種々の投与形で化合物を用いる。
ここに示す実施例では、最高の量の生成した生成物の回
収または生成物の収率の最適化の努力はなされていない
、実施例は単に、方法およびそれにより得られる生成物
の例示のためである。
１旌１＋ Ｎ−ヒ゛ロキシー　−アザ−−−°オキ゛−１１１−ア
ザー１Ｏ−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシン
Ａ　（１０，０ｇ）を４０ａｆのメタノールに溶解した
溶液に、総計で５０１ｄの３０χ過酸化水素水溶液。
を撹拌しなから５−１０分間以上かけて滴下する。
室温で終夜攪拌後、反応混合物を氷（２００ｇ）、酢酸
エチル（２００ｉｄ）および水（１００＋ｄ）の攪拌し
ているスラリー上に注ぐ、過剰の過酸化水素は飽和亜硫
酸ナトリウム水溶液をでんぷん−ヨウ素試験が陰性を示
すまで注意深く滴下する０層を分離し、水層は２度２０
０　Ｉｄづつの酢酸エチルで洗浄する。３つの有機抽出
液を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
ると粗Ｎ−ヒドロキシー１１−アザ−１０−デオキソ−
１Ｏ−ジヒドロエリスロマイシンＡＮ’−オキシドを無
色あわ状物として得る（８．６ｇ）。
粗生成物は以下に記載する製造工程での使用には十分で
あるが、精製はメチレンク口リド二メタノール：濃水酸
化アンモニウム系（１２：ｈＯ，１＞’ｃ溶出液とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより容易に達成
される。カラムの進行状況はシリカゲルプレート上メチ
レンクロリド：メタノール：濃水酸化アンモニウム（９
：ｌ：　０．１）の系を用いる薄層クロマトグラフィに
より追う、プレートはバニリンスプレィ〔エタノール（
５０ｍ）：８５χ１１３ＰＯ４（５０ｍ＞：バニリン　
（１，０ｇ）　）指示薬で熱をかけ発色させる＊　’Ｈ
ｎｍｒ　（ＣＤＣ／！ｓ）　　デルタ３．２１（６８，
Ｓ、　（ＣＨ３）　ｔＮ→０　）　、３．３９（３ｏ、
　ｓ、　フラジノースＣＩ＋３０−）、　　ＭＳ：主ピ
ークが−／ｅ　５７６（デソサミンフラグメンテーショ
ンからのイオン）　、４１８（アグリコンイオン０１両
方の１１）　、両方のピークはアグリコン中の−Ｎ−Ｏ
Ｈ部分に特徴的である。
■ 同様にして、しかし過酸化水素を等量の過酢酸に置換し
ても同じ化合物が生成する。
（式１） Ｎ−ヒドロキシ−１１−アザ−１０−デオキソ−１０−
ジヒドロエリスロマイシンＡＮ’−オキシド（４，８３
ｇ）　、メチレンクロリド（１００ｄ）および固体無水
炭酸カリウム（６９，７ｇ）の混合物を攪拌し、窒素下
１５．７ｍ　（３５，８ｇ）のヨードメタンを２分以上
かけて滴下する。混合物は窒素下、室温で３．５時間撹
拌し、生成する固体をが過により回収する。濾過したケ
ーキ状物をメチレンクロリド（２５（１＋ｄ）で洗浄し
、炉液および洗液を合わせ、水（３００ｉｄ）を加え、
激しく混合物を撹拌しながら９Ｈを１１に調整する。有
機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する
と粗生成物を無色あわ状物として得る（４．３６ｇ）　
。
粗生成物は以下に記載する構造工程での使用には十分で
あるが、精製は°フラッシュ”シリカゲルクロマトグラ
フィーとして知られている普通の技術により容易に達成
され、（Ｗ、　Ｃ１ａｒｋ　５ｔｉｌｌら。
Ｊ、　Ｏｇ、、　Ｃｈｅｓｓ、　Ｑ、　２９２３（１９
７Ｂ））　、２３０−４００１ツシエのシリカゲル（シ
リカゲル／粗動質は重量で約”／、　）を利用し、アセ
トン／メタノール−４八（容量）で“フラッシュ技術”
に溶出する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ展開系：
メチレンクロリド：メタノール：濃水酸化アンモニウム
−６：１：０．１；バニリン二８５％ＨｓＰＯａ：エタ
ノールスプレイ指示薬を用いシリカゲルプレートを加熱
）により純粋なビス−Ｎ−オキシドである事が示された
１０ｊｄづつの分画を合わせる。１グラムの粗生成物か
ら、１２８■の純粋なビス−オキシドを得る。
’Ｈｎｍｒ　（ＣＤＣｊ！ｓ）デルタ３．２０　（９Ｈ
，中広Ｓ、　アグリ（３Ｈ，Ｓ、フラジノースＣＨｓＯ
−）；　ＭＳ　：　ｍ／ｅ　４６１および４３１．４１
５（これら２つのピークはアグリコンＮ−オキシドに特
徴的である）　、１５９（フラジノース−誘導フラグメ
ント”）　、１１５（デフサミンＮ−オキシド誘導フラ
グメント）。
上に記載したクロマトグラフの方法により第２のより極
性の小さい生成物も粗生成物より得る：Ｎ−メチルー１
１−アザー１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマ
イシンＡデソサミニル−Ｎ−オキシド（２４６■）。
’Ｈｒｖｒ　（ＣＤＣｊ！ｓ）デルタ　２．３０（３Ｈ
，Ｓ、アグリコ３．３７（３１１，Ｓ、　　フラジノー
スＣＨ３０−）；　ＭＳ：主ピークは＋ｓ／ｅ　４６１
．１５６．１１５　。
参考例１の粗生成物を【Ｎ−メチル−１１−アザ−１０
−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡデソサ
ミニルＮ−オキシドおよびＮ−メチル−１１−アザ−１
０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡビス
Ｎ−オキシドから成る（４．３６ｇ）　３１５０　ｍの
無水エタノールに溶解し、パールの装置中（３，５２ｋ
ｇ／ｍ”　；　８．Ｏｇ　１０％パラジウム炭素触媒；
室温）　１．２５時間水素添加する。触媒をＦ去し、炉
液を蒸発乾固して無色あわ状物を得る（４．３ｇ）、粗
生成物はメチレンクロリド（１００ｄ）に溶解し、水（
１００ａｄ）と攪拌し、その間混合物のｐｉ（は８．８
に調整する。有機および水層を分離する。水層はその後
５０ｄのメチレンクロリドで２度抽出する。３っの有機
抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾
固して無色あわ状物を得る（３．０ｇ）　。
すべての試料を１ｌａｄの暖かいエタノールに溶解し、
溶液がわずかに濁るまで水を加える。−夜装置すると１
．６ｇの表題生成物が溶液から結晶化する；剛、９．１
３６°Ｃ（分解）、同じ方法で再結晶すると融点が１４
２°Ｃ（分解）に上がる。
’ｌ（ｎｍｒ　（ＣＤＣｆｆｉ３）　　デルタ２．３１
　（６８，Ｓ、　（ＣＨ３）！Ｎ−）　、　２．３４　
（３Ｈ，Ｓ、　　アグリコンＣＩ＋３−Ｎ−）　；　”
　Ｃｎ５ｒＣＣＤＣＩ！　ｉ、（ＣＨｓ）　ａｓｉ内部
標準）ｐｐ■１７８．３（ラクトン、　Ｃ＝Ｏ）、　１
０２．９　　および９４．８（Ｃ−３，Ｃ−５）。
４１．６（アグリコンＣＨ３−Ｎ−）　４０．３　（（
ＣＨｓｈ−Ｎ−）　ｉＭＳ：　ｓ／ｅ　５９０．４３２
．１５８　。
参考例１の精製したＮ−メチル−１１−アザ−１Ｏ−デ
オキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンＡビス−Ｎ−
オキシド（２０■）を実施例３の方法により水素添加す
る。メチレンクロリド：メタノール：濃水酸化アンモニ
ウム（９：１：０．１）の系で展開し、指示薬としてバ
ニリンスプレィを使用しシリカゲルプレートを加熱する
薄層クロマトグラフィーは、単一の均一な生成物である
事を示している。
その’ＨｎｍｒおよびＴＬＣＲｒ値は実施例３の生成物
と同一であった。収率：６０χ。
（外３名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物。
JP63317589A 1982-07-19 1988-12-15 Ｎ−メチル１１−アザ−１０−デオキソ−１０−ジヒドロエリスロマイシンａ製造用中間体 Pending JPH01193292A (ja)

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