JPH01197483A - ２−（ヘテロアリーリウムアルキル）フエニルカルバペネム抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルバペネム型抗菌剤に関するものである。

以下詳細に説明する如く、その２位に、任意に置換され
た、フェニル基を有し、この基がアルキルにより架橋さ
れ、更に、含窒素複素環が結合しているのが一般的であ
って、その結合部位は窒素原子を介しているのが特徴で
ある。

初期には、チェナマイシンは、広範なスペクトルを持つ
カルバペネム抗菌剤であった。その構造式は、以下のと
おりであった。

後に、以下の構造式を有するＮ−ホルミミドイルチェナ
マイシンが発見された。

叶 本発明の２−（ヘテロアリーリウムアルキル）フェニル
　カルバペネムは抗菌スペクトルを有し、その効力は、
はとんどの場合、チェナマイシンやＮ−ホルミミドイル
チェナマイシンと等しいか、それよりも高い。本発明の
化合物は又、チェナマイシンやＮ−ホルミミドイルチェ
ナマイシンよりも、デヒドロペプチダーゼ酵素ＤＨＰ−
１による分解に対してより強い抵抗性を有し、治療への
より高い適応性がある。

最近、その２位に、例えば、任意に、アミノメチル及び
、置換アミノメチルで置換されたアリール部分を存する
カルバペネム抗菌剤が報告された。

これら抗菌剤は米国特許番号４，５４３，２５７及び４
．２６０，６２７に記載されており、次の構造式を有す
る。

しかしながら、これらの化合物は、本発明の化合物とは
異なる種に属しており、異なる抗菌性を有する事で区別
される。

本発明は式： を有する新規カルバペネム化合物を提供する。式中の ＲはＨ又はＣＨ，； Ｒ１及びＲ２は各々独立して、Ｈ，ＣＨ３−１Ｃ）１．
ＣＩ＋□＝、（Ｃ１ｈ）ＩＣ１１−、ｌｌ０ＣＩＩ□−
１Ｃｌｌ：＋ＣＩｌ　（Ｏｌｌ）−１（ＣＨ３）　ｚｃ
（ＯＨ）−１ＦＣＨｚ−、ＦｚＣＨ−、Ｆ３Ｃ−１ＣＩ
ｌ　ｚｃＩｌ　（Ｆ）−１ＣＨ，ＣＦ２−　、又は（Ｃ
１１３）２Ｃ（Ｆ）−。

Ｒ１、Ｒｂ及びＲｃ　（Ｒｃは同−又は異る１〜３個の
置換基）は、それぞれ独立して、以下の群から選出した
ものである。すなわち、 ａ）トリフルオロメチル基ニーＣＦ３　；ｂ）ハロゲン
原子：　−Ｂｒ　％　−Ｃｆ１．、−Ｆ、、又は−■； ｃ）Ｃ，−Ｃ，アルコキシ基ニーＱＣ，，アルキル；ｄ
）　ヒドロキシル基：　−ＯＨ。

ｅ）　　（Ｃ＋〜Ｃｂアルキル）カルボニルオキシ基：
−Ｏ−Ｃ−Ｃ，−６チーＣ−Ｃ 。）窒素原子が非置換又は１〜２個のＣＩ　Ｃａアルキ
ル基で置換されたカルバモイルオキシ基：して、Ｈ又は
Ｃ１，，４アルキル； ｇ）　　ＣＩ−Ｃｂアルキルチオ基、Ｃ，−Ｃ６アルキ
ルスルフィニル基、Ｃ，−Ｃ，−アルキルスルホニ（０
）ｎ ↑ ル基：　　Ｓ　　Ｃ１−６アルキル、ここでｎは〇−２
、アルキル部は任意に、シアノで置換される。

ｎ）窒素原子が非置換又は１〜２個のＣＩ　　Ｃａアル
キル基で置換されたスルファモイイル基：たものである
。

ｉ）　アミノ基、七ノ　（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）アミ
ノ又はジＣＣ＋　　Ｃｍアルキル）アミノ基：ｊ）　ホ
ルミルアミノ基：　−Ｎ−ＣＨ；ｋ）　　（ＣＩ　　Ｃ
ｂアルキル）カルボニルアミノ基：−Ｎ−Ｃ−Ｃ，−Ｃ
６アルキルＣ ビ ー）　　（ＣＩ−Ｃ４アルコキシ）カルボニルアミノ基
：Ｉ Ｎ　　ＣＯＣＩ−ａアルキル； ｍ）　　末端窒素原子が非置換又は１〜２個のＣ，−０
４アルキルで置換されたウレイド基：したものである。

ｎ）　スルホンアミド基；−Ｎ−３ｏ２゜Ｏ）　シアノ
基：　−ＣＮ　； ｐ）　ホルミル又はアセタール化したホルミル基：０　
　　　０ＣＨ。

−ＣＨ又は−ＣＨ ＯＣＲ。

ｑ）　カルボニルが遊離又はアセタール化された（ＣＩ
　　Ｃ６アルキル）−カルボニル基：０　　　　　　　
　　　０ＣＨ。

１ｌ −ＣＣＩ−６７／ｌ／キル又は−Ｃ−Ｃ、−６アルキ０
ＣＨ。

ル； Ｓ）酸素又は炭素原子が、任意にＣ，−Ｃ４アルキル基
で置換されたヒドロキシイミノメチル基：Ｖ −Ｃ＝ＮＯＲ”　、Ｒν及びＲ２は上で定義したもので
ある； ｔ）　　（ＣＩ　　Ｃｂアルコキシ）カルボニル基：Ｃ
ＯＣＩ−ｂアルキル； Ｕ）窒素原子が非置換又は１〜２個のＣｌＣ４アルキル
基で置換されたカルバモイル基：ものである； ν）窒素原子が更にＣ，−Ｃ４アルキル基で置換されう
るＮ−ヒドロキシ−カルバモイル又はＮＣＣ＋　　Ｃａ
アルコキシ）カルバモイル基：たものである： −）　チオカルバモイル基ニーａ−Ｎ）（２；×）　ア
ミジノ基： Ｒ１′ Ｒ５、Ｒｈ及びＲ７は各々独立して水素、Ｃ３−Ｃ４ア
ルキル、又はアルキル基の２個が一緒で、任意に、ヘテ
ロ原子で中断されたされた０２〜Ｃ６アルキリデン基を
形成し、互いに結合して環を形成する； ／　ゝＮＲ６Ｒフ　　、 Ｒ６及びＲ７は上で定義したものである；２）　グアニ
ジニル基、上述ｙ）のＲ６がＮＲ”Ｒ９で、Ｒ８とＲ９
が上述Ｒ５Ｒｔで定義した如きもの； ａａ）　　水素； ａｂ）　　Ｃｚ　　Ｃｂアルケニル基；ａｃ）　　Ｃ２
−Ｃ６アルキニル基； ａｄ）　　Ｃ：ｌ　　Ｃ？シクロアルキル基；ａｅ）　
　Ｃ：１−Ｃ７シクロアルキルメチル基；ａｆ）　　Ｃ
ｓ−Ｃ７シクロアルケニル基；ａｇ）　　フェニル； ａｈ）　　Ｃ，−Ｃ，アルキル基； ａｉ）　　上述ａ）〜ａｇ）の１個でモノ置換されたＣ
Ｉ−Ｃ，アルキル； ａｊ）　　式−Ｂ又は−（Ｃ１１２）　、−Ｘ−（ＣＩ
ＩＺ）　、−Ｗ−Ｂの酸性側鎖：式中のｎは０−４； ｍは０−４； ＸはＣＲ’Ｒ’　　；　Ｃ１ｂＣｔ（；　７　エニレ７
　（−ＣＪＩ４−）　；ＮＨ；　Ｎ（ＣＩ−Ｃ４アルキ
ル）　；　０　；　Ｓ　、　ｓ＝ｏ　。

Ｃ＝Ｏ、ｓｏ□；ＳＯ□Ｎｉｌ□、　Ｃｏ、　、　Ｃ０
ＮＨ、ＯＣＯ□：０Ｃ＝Ｏ、又はＮＨＣ＝Ｏ。

Ｒｔは１１又はＣ，−Ｃ４アルキル、ＲｓはＨ，ＯＨ，
、Ｃｌ−Ｃ４アルキル、Ｏ（Ｃ，−Ｃ４アルキル）　、
Ｎ１１ｚ　、ＮＨ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ，−
Ｃ，アルキル）２、ＣＮ、　Ｃ０Ｎ１１□、Ｃ０Ｎ（Ｃ
Ｉ−Ｃ４アルキル）ｚ、　Ｃ０ｚｌｌ、　５ＯｚＮＩＩ
ｚ又は５０２ＮＨ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）；Ｗは単結合
；　ＮＨ；　　Ｎ（Ｃ，−Ｃ，アルキル）：０；又はＳ
； Ｂは以下の群より選出したもの：すなわち、カルボキシ
（Ｃｏ□■）；ホスホノ　ＣＰ＝Ｏ（ＯＨ）ｚ）　：ア
ルキルホスホノ　（Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）−（０（ＣＩ−Ｃ４
アルキル）〕）；アルキルホスフィニル〔Ｐ工０（Ｏｌ
ｌ）−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）〕：ホスホロアミドＣＰ
＝Ｏ（ＯＨ）ＮＨｚ）＋置換ホスホロアミド（Ｐ＝Ｏ（
０１１）ＮＨ（Ｃ，−Ｃ４−アルキル）〕及び（Ｐ＝０
（Ｏｌｌ）ＮＨＲ”　）　；スルフィノ（ＳＯ２Ｈ）；
スルホ（ＳＯ３１１）　；５−テトラゾリル（ＣＮ４Ｈ
）　　；アリールスルホンアミド（ＳＯＪＩＩＲＸ）　
；及び以下の群より選出したアシルスルホンアミド：す
なわち、Ｃ０Ｎ１ＩＳＯ２ＲＸ。

Ｃ０ＮＨＳＯ□ＮＨ２、Ｃ０ＮＨ５（ｈ（自−０４アル
キル）、Ｃ０ＮＨＳＯ□Ｎｔｌ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）
、Ｃ０ＮＩＩＳＯｚＮ　（ＣＩ−Ｃ４アルキル）２．５
ＯｚＮｌｌＣＯ（ＣＩ−０４アルキル）、ＳＯ□Ｎ１１
ＣＯＮＨｚ、ＳＯ□ＮｌＩＣ０ＮＨ（ｃｌ−Ｃ４アルキ
ル）　、５ＯｚＮＨＣＯＮ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）２．
５ＯＪＨＣＯＲＸ、　Ｓｏ□ＮＨＣＳＮＨ□、５ＯＺＮ
ＨＣ３ＮＨ（ＣＩ−Ｃ，アルキル）　、５ＯｚＮｔｌＣ
３Ｎ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）２、ＳＯ□Ｎｌｌ５Ｏ□Ｒ
Ｘ、５ＯＪｔｌＣ３ＮＨｚ、ＳＯ□ＮｌＩＣ３ＮＨ（Ｃ
Ｉ−Ｃ４アルキル）、５ＯｚＮＨＣＳＮ（ＣＩ−Ｃ４ア
ルキル）、ＳＯ□ＮＨ３（ｈＲＸ及び５ＯｚＮＨＳＯｚ
Ｒ’、 ＲＸはフェニル、又はヘテロアリール；及び Ｒ′はＣＩ　　Ｃ４アルキル、フェニル、ヘテロアリー
ル、ＮＨｚ　、ＮＨ（ＣＩ−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ，
−Ｃ，アルキル）２．０１１、又はＯ（Ｃ，−Ｃ４アル
キル）；ＲＸ及びＲ’の両者に対し、ヘテロアリールは
炭素原子１〜４個がＮ、Ｏ，Ｓより選出したへテロ原子
にて置換された５又は６員の単環式芳香族炭化水素であ
る；この場合、ヘテロ原子を全体で２〜４個選出した時
、窒素原子は最少数存在し、それは全ヘテロ原子数より
１少い数に等しい。

Ｒ８及びＲＸの両者に対し、フェニル及びヘテロアリー
ル基は、以下に示す基で更にモノ−又はジ置換し得る。

すなわち二ＣＩ　Ｃａアルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ
、Ｂｒ　、ＣＩ２．Ｆ、ＣＦ：ｌ　、ＯＨ−（ＣＩＣ４
アルキル）カルボニルオキシ、カ ルバモイル又はカルバモイロキシ、あるいはスルファモ
イル、又はアミノ、このうち、窒素原子は、Ｃ，−Ｃ，
アルキル、ＣＩ　Ｃａアルキルチオ、Ｃ，−Ｃ４アルキ
ルスルフィニル、Ｃ，−Ｃ４アルキルスルホキシル、ホ
ルミルアミノ、（ＣＩ　　Ｃ４アルキル）カルボニルア
ミノ、（Ｃ１−０４アルコキシル）カルボニルアミノ、
ウレイドによりモノ−又はジ置換でき、末端窒素はＣ，
−Ｃ，アルキル、（Ｃ１−０４アルキル）スルホンアミ
ド、シアノ、（ＣＩ　　Ｃａアルコキシル）カルボニル
、チオカルバモイル、ニトロ、カルボキシル、ホルミル
、又は（Ｃ，−Ｃ４アルキル）カルボニルにて置換でき
る。

Ａは、カルバペネム核にフェニル基が結合する位置から
バラ（１）又はメタ（１）位にあり（Ｃｌｌｚ）　−−
Ｑ−（ＣＨｚ）　、、である。ｍは０〜２；ｎは１又は
２；Ｑは共有結合、Ｏ，５ＸＳｏ、、ＳＯｚ、ＮＨ，又
はＮ　（Ｃ，−Ｃ，アルキル）である。

た５又は６員の単環式芳香族炭化水素で、本店は、該窒
素原子を経由して結合する。更に炭素原子の１個は、０
及びＳより任意に選出したへテロ原子で置換される。又
は更に１〜３個の炭素原子は、各々、任意にヘテロ窒素
原子で置換される。及び Ｙは、以下に示すものより選出したちの：すなわち、 ｉ　）　Ｃ００Ｈ１又は医薬として所望されるそのエス
テル又は塩； ｉｉ）　Ｃ０ＯＲ’　、Ｒ３は容易に除去できるカルボ
キシル保護基； ｉｉｉ　）　Ｃ００Ｍ、Ｍはアルカリ金属；又はｉｖ　
）　ＣＯＯＯ； Ｙがｉｖ）以外の場合は反対イオンｚＯが与えらられる
。

置換基Ｒは再配置、すなわちα又はβ−立体異性体、を
とり得るが、特に、ＤＨＰ−Ｉ酵素に対する安定性に関
して、ある特定の置換基では、−方の配置が望ましく、
他の置換基では、その反対の配置が良好な結果を与える
事が明らかとなっているため、両方の立体異性体は望ま
しくない。

ＲＣＬＩ−９置換基は、同−又は異種のもので、各々独
立して選出した１〜３個の置換基を表わしている。単一
のこのような置換基が明らかに望ましいけれども、置換
基３個まで用いる場合がある。

例えば、複数の置換基を用いる事により、特定の１個の
置換基の効果を高める場合である。このように２個のカ
ルボキシメチル置換基を用いる事ができる。他の場合に
は、特定の細菌に対し、分子全体の抗菌活性を高めるた
め、既知の置ｍｓを用いる事が望ましい。例えば、分子
全体の作用時間を改良するためにも、既知の置換基を用
いる。

分子全体は、電子的に調和がとれていなければならない
。本発明の化合物中には常に四級窒素が存在しているの
で、調和をとるアニオンも存在しなければならない。こ
れは、一般には、Ｃ０００であるＹを存在せしめる事に
より達成できる。しかしながら、Ｙが例えば、医薬とし
て所望されるエステルである場合、反対イオン（アニオ
ン）ＺＯが与えられなければならない。あるいは又は、
アニオン置換基が利用されなければならない。更に、四
級窒素が、すでに、ｙ＝ｃｏｏｅＴ：調和されているよ
うなアニオン性置換基を用いる事は本発明の態様内にあ
る。この場合、アニオン性置換基に対して反応イオン（
カチオン）を与えるのが必要である事は理解されよう。

しかし、多くの望ましいアニオン性及びカチオン性反対
イオンが入手できる医化学者の選択にゆだねられる。

上述の定義に関して、「アルキル」は、直鎖又は枝鎖の
脂肪族炭化水素残基である。

「ヘテロ原子」は各々独立して選択したＮ、Ｓ、Ｏであ
る。

Ｙの定義において、「医薬として所望されるエステル又
は塩」は、薬化学者にとって明白な、本発明の化合物の
塩又はエステル形である。すなわち、無毒性で、上述化
合物の薬物動態掌性質、その飲みやすさ、吸収、崩壊、
代謝、排泄に効影響を及ぼすものである。選択にあたっ
て、重要な、他の実質的因子は、原料物質の価格、出来
た薬物の結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性及び流
動性である。本発明の化合物はカルボキシレートである
ので、塩は、例えば、ベンザチン、クロロプロ力イン、
クロリン、ジェタノールアミン、メグルミン及びプロ力
インの如きカチオンである。

アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム及
び亜鉛の如き金属カチオンは、有力なカチオンである。

アルカリ金属、ナトリウム及びカリウムが特に望ましい
。生理学的条件下では、カルボキシル基はアニオン性で
、この電子的な荷電は、ヘテロアリーリウム基のカチオ
ン荷電に対しては内部的には、つり合いがとれないので
、本発明の化合物は、電位的には内部塩又は両性イオン
である事は注目されよう。こうした場合でない時は、Ｙ
の定義において、反対イオンＺＯを存在せしめる。本反
対イオンは、クロライド、ホスフェート及びタータレー
トの如き、所望な医薬用アニオンより選択される。

「容易に除去できるカルボキシル保護基」はカルボキシ
ル基の酸性水素に代る従来の置換基で、これにより、全
合成における種々の工程で用いる多くの試薬との反応中
、上述の基を保護するものである。このようなカルボキ
シル基の保護は、上述カルボキシル基にかかわる、所望
されない競争反応が起きるのを防ぐ。これらの化合物の
全てが、中間体である。従来の保護基は「容易に除去」
されねばならいが、それは、選択的な除去を意味する。

すなわち、カルバペネム核及び側鎖に関して行われるべ
き通常の反応の過程では、除去されないが、一方で、カ
ルバペネム核の塩基性環構造あるいは非保護置換基に影
響を与える程強い反応条件ではない方法で除去できるも
のである。

Ｒ１又はＲ２のうちの１個がＨの場合、他は（Ｒ）−Ｃ
１ｌ、Ｃ１１（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ３Ｃ）ｌ　（
Ｆ）−であり、（Ｒ）−Ｃｔｌ＋ＣＨ（Ｏｌｌ）−が最
も望ましい。

代表的なＡ基は、−Ｃ１１□−１−Ｃ１１□ＣｌＩ２−
及び−〇Ｃ８２Ｃ）１２−であり、−ＣＩ！２−が望ま
しい。

代表的なＲｃ基は−ＣＨ３、−ＣＨｚＣｌｈ　、−（Ｃ
！ｌｚ）　ｚｃＨ：＋、−０１１、−ＣＩ（２０Ｈ，−
ＣＨ２ＣＯＯＨ，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ□Ｃ
０Ｎｔｌｔ　１−ＣＯＮＩ＋□、−５ＯｚＮＨｚ　、−
５（ｈｔｌ　、−Ｎｔ（□、−Ｎ（Ｃ１（３）２、−Ｃ
ＯＮ（Ｃｔｈ）　２、−ＮＩＩＣＩ、、−ＣＨｚＮＨｚ
　、−ＣＮ　、　−ＣＨｚＣＮｌ−ＣＩＩｚＳＣｌ（：
＋、−Ｃ１１□Ｓ（ｈ　０ｌ−ＣＨ２ＳＯＣＨ３、−Ｃ
８□ＳＯ□Ｃ１＋、、−ＳＯ□ＣＩｌ＋　、−３ＯＣＲ
：１、−ＣＨ２０ＣＩ＋３、−ＣＨｚＰ−ＯＨ，−ＣＦ
：ｌ、＼ ＯＣＨ：＋ −ＣＩＩｚＯＣＮＩｌｚ　、−ＣＨｚＳＯｚＮ）Ｉｚ、
−５Ｃ１ｌＺＣＨ２ＣＮ、　Ｂｒ、　　Ｃ／ｌ、Ｆ　、
−５ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ｌ、ａｎｄ　−５ＣＨ２Ｃ
Ｆ：ｌである。

すなわち： １１ｄ 式中のＲｄはＣ，〜Ｃ４アルキル、ＣＨ，ＳＯ，Ｏ又は
Ｃ１１２ＣＯＲ”　　；　ＲＱはＯＨ，、ＮＨｚ　、０
（ＣＩ−Ｃ４７／Ｌ。

キル）、又はＯ−ベンジルである。

ピリジニウム基をカルバペネム最終生成物に導入した場
合、化学的に安定であり、ジヒドロペプチダーゼ酵素（
ＤＨＰ−■）による加水分解に対して十分抵抗性を有す
るという化学的性質を併せ持った、良好な抗菌スペクト
ル及び効力が得られるという理由で、ピリジニウム基が
望ましい。更に、ピリジニウム基は容易に入手でき、出
発物質として操作が容易である。しかしながら、上に示
の定義内に入るが上に特定してない基も望ましい。

しかし、この場合は、多分、上述における１項目以上の
基準の点から考えると、望ましさに欠ける。

ここに例示した全ての化合物において、Ｒ置換基は水素
である。これは、これらの化合物の、より筒便な合成の
結果であって、Ｒ＝水素が望ましい事を証明するもので
はない。反対に、Ｒ＝メチルの場合は、デヒドロペプチ
ダーゼ酵素（ＤＨＰ＝■）、カルバペネム化合物のラク
タム加水分解に介在し、それにより尿中での検出が顕著
に減少する腎ジペプチダーゼに対する大きな安定性を有
する事が発見されるであろう。

上述の望ましい置換基の全に関して、以下の化合物は、
本発明の所望な具体例である。

Ｃ０ＯＲ’ ＭＥ ＨＥＮ Ｋ“　　　　　〇− ＼ ＥＴ＝エチル　　肝；メチル　　Ｐ１１＝フェニル式中
のＲ′は陰電荷０、Ｈ１酸の医薬として所望されるエス
テル又は塩、あるいは、更に、医薬として所望されるエ
ステルではないが、容易に除去のできるカルボキシル保
護基である。

本発明の化合物は上の式（１０）に明示した構造から明
らかな如く互変異性でもありうる。再圧変異性体は本発
明の態様内にあり式（１）の構造の範囲内にある。

本発明のカルバペネム化合物は、ヒト及び動物の細菌感
染の治療に、それ自体及び医薬として所望される塩及び
エステル形で有益である。薬剤組成物は活性成分を医薬
として所望される担体と併用して、都合よく製造できる
。本発明は薬剤組成物及び、本発明の新規カルバペネム
化合物を活性成分として利用した細菌感染の治療法にも
関係する。

医薬として所望される塩は、上述の無毒性酸付加塩であ
る。弐■の化合物は、無機又は有機酸由来の塩で用いる
事ができる。このような塩は以下に示すものである。す
なわち：アセテート、アジペート、アルギネート、アス
パルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビ
スルフエート、ブチレート、シトレート、カンホレート
、カンファースルホネート、シクロペンクンプロピオネ
ート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エタン
スルホネート、フマレート、クルコヘプタノエート、グ
リセロホスフェート、ヘミスルフェート、ヘプタノエー
ト、ヘキサノエート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマ
イド、ヒドロアイオダイド、２−ヒドロキシエタンスル
ホネート、ラクテート、マレエート、メタンスルホネー
ト、２−ナフタレンスルホネート、ニコチネート、オキ
ザレート、バモエート、ペクチネート、パースルフェー
ト、３−フェニルプロピオネート、ピクレート、ピバレ
ートプロピオネート、スクシネート、タータレート、チ
オシアネート、トシレート及びウンデカノエートである
。又塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及
びブチルクロライド、ブロマイド及びアイオダイドの如
き低級アルキルハライド；ジメチル、ジエチル、ジプチ
ル及びシアミルスルフェートの如きジアルキルスルフェ
ート；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルク
ロライド、ブロマイド及びアイオダイドの如き長鎖ハラ
イド；ベンジル及びフェネチルブロマイドの如きアルア
ルキルハライド；及びその他の如き試薬にて四級化でき
る。そこで水溶又は油溶性あるいは懸濁生成物が得られ
る。

本発明の新規カルバペネム化合物の医薬として所望され
るエステルは、医化学者にとって容易に明白となる如き
ものであって、引用文献として、ここに記載する米国特
許番号４，３０９，４３８における欄９，６１行〜欄１
２．５１行に詳細が記載されている。このような医薬と
して所望されるエステルは、生理的条件下で加水分解さ
れる、例えば、ピバロイルオキシメチル、アセトキシメ
チル、フタリジル、インダニル及びメトキシメチルの如
きエステルである。これらは引用文献として、ここに記
載する米国特許番号４，４７９，９４７中に詳細に記述
されている。

本発明の新規カルバペネム化合物は又、ＹがＣ０ＯＲ’
、（Ｒ″は容易に除去できるカルボキシル保護基）の形
を取る事ができる。このような従来からの保１ｔＭは以
後に記述する合成工程の間にカルボキシル基を保護する
のに用いる既知のエステル基である。これら従来からの
保護基は必要な場合、分子の他の部位の開裂あるいは他
の分解を引き起さない方法で容易に除去、すなわち、取
り除（事ができる。このような方法は、化学的及び酵素
的加水分解、緩和な条件下での化学的還元剤による処理
及び触媒接触還元である。このようなエステル保護基の
例示すれば、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジル、２
−ナフチルメチル、アリル、ベンジル、トリクロロエチ
ル、トリメチルシリルの如きシリル、ツェナチル、ｐ−
メトキシペンシル、アセトニル、０−ニトロベンジル、
４−ピリジルメチル、及びメチル、エチル、ｔ−ブチル
の如きＣ１〜Ｃ６アルキルである。

本発明の化合物は、種々のダラム陽性及びダラム陰性菌
に対して活性な位置ある抗菌剤である。

したがって、ヒト及び家畜の薬として利用できる。

本発明の抗菌剤に感応する代表的な病原菌は、以下の如
く、多くの種である。すなわち、ス交工工（Ｐｓｅｕｄ
ｏｍｏｎａｓ　）　、セラチア（Ｓｅｒｒａｔｉａ）及
び１０テウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　）である。本発明の抗
菌剤は、医薬としての利用に限定されない。例えば、動
物飼料への添加剤、食品防腐剤、殺菌剤、及び細菌増殖
の制御が期待される他の工業系、等、工業の全分野で用
いる事ができる。例えば、医薬及び歯科の備品上で有害
細菌が増殖するのを阻止又は阻害するため、工業への殺
菌剤として有害な細菌の増殖を阻害するため、水性ペン
キ、製紙工場の白水中への適用のため、水溶液中、０．
１〜１１００ｐｐ濃度で水性組成物として用いる事がで
きる。

本発明の化合物は、種々多様な薬剤形で用いる事ができ
る。カプセル、粉末、溶液及び懸濁剤にして用いる事が
できる。投与は種々の手段で行う事ができ、主なものは
、局所又は注射による非経口的投与（静注又は筋注）で
ある。

所望な薬物移送経路である注射用の組成物はアンプル中
、単位投与形、又は複数投与用容器に入れた形にする事
ができる。組成物は懸濁液、溶液、油性又は水性乳剤の
形にする事ができ、ここに剤形化剤を加える事ができる
。あるいは、活性成分は、投与時に例えば無菌水のよう
な所望な担体と混和するための、再構成用粉末にする事
ができる。

局所への適用には、軟膏、クリーム、ローション、塗布
剤、又は粉末の如き、親油性又は親水性賦形薬基剤で剤
形化できる。

投与量は治療する患者の症状及び大きさ、投与経路と頻
度−汎化した感染に対して所望される注射の非経口経路
に依存する。しかしながら、この点は抗菌の分野で良く
知られた治療の原則に従って、医師の裁断にゆだねられ
る。一般には、１日に、１回以上の治療で患者の体重１
ｋｇあたり活性成分を約５〜６００■を投与する。ヒト
の大人の１日における望ましい投与量は体重１　ｋｇあ
たり約１０〜２４０＋ｍｇの活性成分の範囲である。正
確な投与量に影響を及ぼす他の因子は、感染の性質、治
療をほどこす患者の個人的な様子とは別に、選んで用い
た本発明の化合物の分子量である。

ヒトに投与して薬物移送させるための単位投与あたりの
組成物には、活性成分を０．１％〜９９％含有せしめる
事ができる。所望される範囲は約１０−６０％である。

組成物は、一般に、活性成分を約１５■〜約１５００■
を含有するが、一般には、約２５０■〜１０００■の範
囲が望ましい。非経口投与において、単位投与は通常無
菌水中、純化合物■を加えた形か又は、溶液にするため
の可溶性粉末の形である。

式■の抗菌剤の望ましい投与法はｉ、ν、注入、ｉ。

Ｖ、丸薬又はｉ、ｍ、注射による非経口投与である。

大人には、１日あたり、体重１　ｋｇあたり式Ｉの抗菌
剤を５〜５０曙、２．３、又は４回投与するのが望まし
い。所望される投与量は、１日に、式■の抗菌剤を２５
０■〜１０００■、２回（ｂ、　ｉ。

ｄ、）　、３回（ｔ、　ｉ、ｄ、）又は４回（ｑ、ｉ、
ｄ、）の投与である。詳細には、緩和な感染に、特に尿
路感染には、２５０■　ｔ、ｉ、ｄ、又はｑ、　ｉ、ｄ
、をすすめる。

高度に影響を受けやすいグラム陽性及びグラム陰性菌に
対して緩和に感染した場合、５００ｎ＋ｇｔ。

ｉ、ｄ、の投与量を推せんする。抗生物質に対する感受
性の上限における、細菌に対する生命に影響を及ぼすよ
うな、はげしい感染には、１０００ｍｇｔ、　ｉ、ｄ、
又はｑ、ｉ、ｄ、を准せんする。

子供には、１日に、体重１　ｋｇあたり５〜２５ｍｇを
２．３又は４回投与するのが望ましい。ｌｏｎｗ／ｋｇ
　　ｔ、ｉ、ｄ、又はｑ、　ｉ、ｄ、を一般的に推せん
する。

式Ｉの抗菌性化合物はカルバペネム又は１−力ルバデチ
アペネムとして知られる広い範囲の抗菌性化合物に属す
る。特定のこれらの化合物はデヒドロペプチダーゼ（Ｄ
ＨＰ）として知られる腎臓酵素による攻撃を受けやすい
。この攻撃もしくは分解は、カルバペネム抗菌剤の効力
を減じる。

ＤＨＰの阻害剤及びカルバペネム抗菌剤と、ＤＩＩＰ阻
害剤との併用については、以前の文献に記載がある。〔
欧州特許出願番号７９１０２６１６．４．１９７９年７
月２４日提出（特許番号００１０５７３）　；及び番号
７９１０２６１５．６．１９７９年７月２４日提出（特
許番号０００７６１４）　；及び番号８２１０７１７４
．３．１９８２年８月９日提出（公開番号００７２０１
４）　）本発明の化合物は、ＤＨＰ阻害が望まれる場合
又は、必要とする場合、上述特許及び公開出願中に記載
の、適切なりＨＰ阻害剤を用いるか、又は併用する事が
できる。このように、引用した欧州特許出願が１）８本
発明のカルバペネムのＤＨＰ惑受性を決定する方法を明
らかにし、２）、望ましい阻害剤、併用組成物及び治療
法を発表する範囲までを、ここに引用文献として記載す
る。併用組成物中の弐Ｉの化合物：　ＤＨＰ阻害剤の重
量比は約ｌ：１である。望ましいＤＨＰ阻害剤は７−（
Ｌ−２−アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（
２，２−ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２
−ヘプテン酸又はその有益な塩である。

これら併用組成物及びそれらの使用に関しては、更に本
発明の態様内にある。

本発明の２−（ヘテロアリーリウムアルキル）フェニル
カルバペネム化合物は、本分野で良（知られた方法に従
い製造できる。以下の合成工程図で、Ｒ，Ｒ’　、Ｒ２
、Ｒ”　、Ｒｂ、、Ｒ’　、Ａ及びる。

ａ、　　Ｎａ０ＩＩ／ＭｅＯＨｄ、　　６Ｎ　１ｉｃｋ
／　ＭｅＯＩｌ、。／′−Ｊ／ＴＭＳ　　　　ｆｏｎｌ
ｌｕａＮＦ。、。ｌＩＣＣ０，〆＼〆 ＳＯＣ１。

ｐｈ、ｐ Ｏｔ ｇ、　Ｐｙｒ−３Ｓ−Ｐｙｒ、　ＰｈｚＰ　　　　　　
ｊ、キシレン、１４５℃鴎、　　（ＰｈｓＰ）ａＰｄ、
　　ＰｈｚＰＣ１Ｈ＋５ＣＯＩ ＣＪ＋ｓＣＯ！に ２−ＣＰ−−ヒドロキシメチルフェニル）カルバペネム
中間体の製造工程は当業者間では、良く知られており、
ここに引用文献として記載する米国表わされるへ子ロア
リーリウムアルキル基の導入は、上の反応工程図で表わ
す如く行う。架橋部位ｒＡＪはフェニル基が、閉環反応
でカルバペネム化合物の一部になる時すでに存在する。

橋になる部分の末端は、ヒドロキシル基であり、次にこ
れを例えばヨウ化物の如き活性な脱離基に変える。

望ましいヘテトアリール反応物と処理して、直接アリー
リウムアルキルフェニル側鎖を与える。詳細には、ヘテ
ロアリーリウム基の導入に３種の異る方法を利用できる
。

本工程は既知の方法に従い行う事ができる。そのいくつ
かを以下の式で例示する。・式に関して要約すれば、ヒ
ドロキシル基は、トリエチルアミンの存在下メタンスル
ホニルクロライドとの処理によりメタンスルホネートに
変換する。所望な溶媒は、例えばジクロロメタンを用い
、反応は低温で行う。続いて、メタンスルホネート中間
体を、例えばアセトンのような適切な溶媒中、低温又は
室温で、ヨウ化ナトリウムと処理して、より反応性のあ
るヨウ化物誘導体に変換する。あるいは、ヒドロキシル
基は本分野では一般的方法により、直接ヨウ化物の基に
変換する事ができる。例えば、ヒドロキシル基を、ジメ
チルホルムアミドの如き適切な溶媒中、低温又は室温で
、ヨウ化メチルトリフエノキシホスホニウムと処理して
、直接所望なヨウ化物に変換する。更にヒドロキシル基
は非常に反応性の高いトリフルオロメタンスルホネート
基に変換できる。しかしながらこのような活性化した基
は通常の方法では単離できないため、形成したら、その
まま用いる。ヒドロキシル基を、一般に、ヘテロ芳香族
塩基の存在下、ジクロロメタンの如き適切な溶媒中、低
温下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物と処理゛し
、本活性化基を、そのまま導入する。あるいは、トリフ
ルオロメタンスルホネート基は、ヨウ化物の基を、アセ
トニトリルの如き適切な溶媒中、低温下で過剰の銀トリ
メタンスルホネートと処理し、そのまま導入できる。

一度、所望な活性化が行われれば、ヘテロアリーリウム
基の導入を進める事が可能となる。以下の三法のうちの
１つが、このような導入に望ましい事が判明した。

１汰人工 活性化基はヨウ化物である。ヘテロアリーリウム基、例
えばピリジニウム、の導入は、対応するヘテロアリール
、例えばピリジンと、アセトニトリルの如き適切な溶媒
中、はソ゛室温で処理する事により節単に行う。

１抜旦工 活性化基は、トリフルオロメタンスルホネートである。

アルコールを、トリフルオ′ロメタンスルホン酸無水物
と、少くとも２当量のへテロアリールの存在下ジクロロ
メタンの如き適切な溶媒中、低温で処理して、対応する
ヘテロアリーリウムを、そのまま形成せしめる。

立汰旦土 活性化基は、トリフルオロメタンスルホネートである。

ヨウ化物誘導体をアセトニトリルの如き適切な溶媒中、
低温で、過剰の銀トリフルオロメタンスルホネートと処
理して、そのまま形成させる。方法Ａと同様、ヘテロア
リールを加え、活性化基の置換を直接行って、簡単に対
応するヘテロアリーリウムを得る。

ヘテロアリーリウム基が置換基Ｒｃを持つ場合、最も容
易な、このような置換基を得る方法は、上述の製造法に
おける反応物とし、て、既に所望な置換基を有している
ヘテロアリール化合物を用いる方法である。このような
置換へテロアリール化合物は容易に入手できる出発物質
であるが既知の文献による方法を用い、簡単な方法で製
造できる。

上述の製造法において、３位のカルボキシル基は、最終
生成物が得られるまで、カルボキシル保護基で保護され
ている。次に、両性イオン内部塩を形成せしめるために
、アニオン性カルボキシレートを所望する場合、常法に
従い保護基を除去する。この場合、最終生成物分子の他
の部分が分解する程、過酷な方法をさける注意が必要で
ある。

去施桝土 しυ２＼、／宝、 分子ふるいで乾燥したＣＩ（ＩＣｊ２　ｚ　１　ｍ　ｌ
に溶かし、窒素ガス下、０℃で攪拌した４２．７ｇ（０
，１ミリモル）の化合物１　（以下１と表記する。他の
化合物についても同様。）の溶液にミ順に、１５．２■
（０，１５ミリモル）のＥｔ３Ｎ　、　１４．９■（０
，１３ミリモル）のメシルクロライドを加えた。混合物
を１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ　、氷水及び２ＮＨ（１
で分配した。有機層を分離し、軟和ＮａＣ１溶液で洗浄
後、ＮａｚＳＯ４で乾燥した。濾過し、留去後、真空上
乾燥して、定量的収率で２を得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ　ｚ）　：　１７８０．１７４５．
１７２５ｃｍ−’；　２００ＭＨｚ　　’Ｈ−ＮＭＲ（
ＣＤＣ１ｓ）　：　　δ１．４９　（ｄ、　Ｊ＝６．４
Ｈｚ。

ＣＩｌ、ＣＩ）、２．９６　（Ｓ、ＣＨ３５Ｏ３）、３
．１８　（ｄｄ、　Ｊ＝９．９゜１８．１Ｈｚ、　ＬＬ
）、３．３４　（ｄｄ、　Ｊ＝８．９．１８．１Ｈｚ、
　、ＬＬ）、３．４３　（ｄｄ、　Ｊ＝２．８．８．１
Ｈｚ、　Ｈ−６）、４．３０　（ｄｔ、　Ｊ＝２．３．
２．８．９．９Ｈｚ、ｊｊＪ）、４．６６　（１，ＣＨ
３ＣｌｌＯＨ及びＣＨｚＣＩｂＣＪ）、５．２６　（ｍ
、ＯＣＨｇＣ…＝Ｃ０２）、５．２９　（ｓ。

ＡｒＣ１ｈＯＳＯｚ）、７．４０　（ｓ、　Ａｒ−Ｈ）
。

、−ジオキサン ｕｖ　：　λｍｉｘ　　　　　　＝３１４　　ｎｌｌ。

裏施且１ １１Ｉ１１のアセトンに溶かし、０℃で攪拌した３８．
８■（０，０７７ミリモル）の２の溶液に２３ｏｗ（０
，１５ミリモル）のＮａｌをいちどに加えた。

水浴を除去し、混合物を窒素ガス下、０．５時間攪拌し
た。この後、混合物をＥ　ｔＯＡｃ、氷水、５％Ｎａｚ
ＳｚＯａ　　（水溶液）、及び飽和ＮａＣ１溶液で分配
した。有機層を分離し、Ｎａ２５Ｏ，で乾燥した。濾過
し、留去後真空乾燥して３を得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨ□Ｃｌ２）：　１７８０．１７４５．１７
２５０刊；２００Ｍ）ｌｚ　　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１
３）　：　δ１．４９　（ｄ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ。

Ｃ１ｊｚ）、３．１７　（ｄｄ、　Ｊ＝９．８．１８．
１Ｈｚ、　■）、３．２９（ｄｄ、　Ｊ＝８．７．１８
．１Ｈｚ、　ｊｊ、ｌ）、３．４１　（ｄｄ、　Ｊ＝２
．９゜８．７　Ｈｚ、　Ｉｔ−６）、４．２７　（ｄｔ
、　Ｊ＝２．９．８．７．９．８Ｈｚ。

ｌづ）、４．６５　（ｍ、　ＣＨ＋邸ＯＨ及びＯＣＨｚ
ｃ）Ｉ　＝ＣＨｔ）、５．２６　（ｍ、　０ＣＩＩｚＣ
Ｈ＝ＣＨｚ）、５　、８９　（ｍ　、　０ＣＩＩ　ｚｃ
ｔｌ＝ｃＩＩ　ｚ）、７．３２　（ｍ、　　ｋ刊）。

実施例３ −〉 無水アセトニトリル５ｍｌに溶かして攪拌した１６１■
（０，２９９９ミリモル）の３の溶液に、３１．０■（
０，３３ミリモル）の固形３−アミノピリジンを加えた
。反応溶液をＮ２ガス下、室温で１７．５時間撹拌後、
Ｃ１１ｚＣｌ　を及び氷水に分配した。

有機層を分離し、無水ＮａｚＳＯ４で乾燥した。濾過し
、真空濃縮して、２０４．５■の残分を橙色膜状物とし
て得た。これを１ｍｌのメチレンクロライド中に溶かし
、１２ｍｊ！のＥｔ２０を加えて粉砕した。分離したゴ
ム状固形物を取り真空乾燥し、１８９ｎ＋ｇ（１００％
）の４を橙色泡状物として得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｌ　２）　：　３２８０．３１６０．
１７８５．１７４５．１７２５ｃｍ−’　；　３００　
ＭＨｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１！ｚ”）：　　δ１．
４７（ｄ、　Ｊ・５．８１（ｚ、　ＣＩＩ＋ＣＨ）　、
３．１７　（ｄｄ、Ｊ＝９．８，１９Ｈｚ、　Ｈ−１、
）、３．３７　（ｄｄ、　Ｊ＝８．８．１９Ｈｚ、　Ｈ
−１）、３．５７（ｄｄ、　Ｊ＝２．８．７．４　Ｈｚ
、　Ｈ−６）、４．３０　（ｄｔ、　Ｊ＝２．帆９．８
　　Ｈｚ、　　旦ユ５）、　　４．６３　　（ｄ、　　
Ｊ＝６．２．　０ＣＨｚＣＨ＝Ｃ１ｌｚ）　　。

４．６５　（ｍ、　Ｌｌ）　、５．２５　（ｍ、　０Ｃ
１ｈＣＨ＝Ｃル２）、５．６１（ｓ、　ＡｒＣＨｚ）、
５．８８　（ｍ、ＣＩＩｚＣＨＨＣＨｚ）、６．２９　
（ｓ。

ＮＨｚ）、７．４１　（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　Ａｒ
−Ｈ）、７．４２　（ｔ、ピリジン−、ｊｉｂ）　、７
．４９　（ｄ、　Ｊ＝８．３Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）、７．
６３　（ｄｄ、　Ｊ＝１．５．８．８　Ｈｚ、ピリジン
−Ｌ、３）　　、７．６１（ｄ、　Ｊ＝５．５）１ｚ、
ピリジン−ｊｉＪ）　、８．９８　（ｓ、ピリジジオキ
サン ンー止にＬＩＶ：　λ−−−　　　＝３０７．２６８　
（ｓ）　ｎｎｌ。

１上玉工 ５ｍ１の無水Ｃ８，（１，及び１．５ｍ／の無水Ｅ　ｔ
ＯＡｃに？容カーし、撹拌した１　５７＋ｗ　（０，２
４９ミリモル）の４の溶液に３９．２可（０，１４９ミ
リモル）のトリフェニルホスフィン及び５７．５ｍｇ　
（０，０４９８ミリモル）のテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウムの混合物を加え、続いて、４３
．７μβ（０，２７４ミリモル）の２−エチルヘキサン
酸及びＥｔＯＡｃに溶かした０、５Ｍカリウム２−エチ
ルヘキサノエート５４８μＩＣ０，２７４ミリモル）を
加えた。混合物をＮ２ガス下室温で５時間攪拌した。１
０分後に淡色の沈澱が出来始めた。次に、出来たスラリ
ーをＥｔＯＡｃで稀釈すると固形物が得られ、これをＥ
ｔｚＯで３回洗浄した。固形物を真空乾燥し、逆相−Ｐ
ＬＯ（３Ｘ１０００μ、２０Ｘ２０ｃｍ、逆相シリカゲ
ルＦ板、Ｈ２Ｏ中３０％ＴＨＦにて５℃で展開した）で
精製した。主のＵＶ活性生成物のバンドを合併し、ＣＨ
＋ＣＮ−ＨＪ（４：　１）で８回抽出した。合併した水
性抽出物をヘキサンで３回抽出し、ゲルマンアクロディ
スク−ＣＲ（Ｇｅｌｍａｎ　Ａｃｒｏｄｉｓｃ−ＣＲ）
　０．４５μフイルターで濾過し真空濃縮した。濃縮物
を凍結乾燥し、５０．３■の５を無色毛状固形物として
得た。

Ｉ　Ｒ（ｎｕｊｏｌ　ｍｕｌｌ）　：　　３３００．３
１５０．１７５０．１５８０ｃｓ−’　；　２００　Ｍ
Ｈｚ　’Ｈ−ＮＭＲ（０２０）　：　　δ１．３１　（
ｄ、　Ｊ＝６．３１１ｚ、　Ｃｔｌ：＋ＣＩり　　、３
．１３　（ｄｄ、　Ｊ＝９．８．　１６．８１１２゜止
」）、３．４１　（ｄｄ、　Ｊ＝８．５７．１６．８　
Ｈｚ、　、！ＬＬｌ、　３．５０（ｄｄ、　Ｊ＝２．３
．５．４　ｆｉｚ、　Ｈ−６）、　４．３８　（ｍ、　
Ｈ−８ａｎｄ、Ｌ５）、５．５８（ｓ、　　ＰｈＣ＋ｌ
ｚ）、　１−３９　（ｍ＋　　Ａｒ−旦ａｎｄピリジン
ー貼ｊ）３．７．６７　（ｍ、ピリジン−１１−４）　
　、８．１０（ｍ＋ピリジン−界　及びＩ）； Ｉ２０ Ｕｖ：λｌ１１．Ｘ＝３０６．２５４０ｍ。

０（ＳＯｚＣＦｔ）　ｔ 無水ＣＩｌ□Ｃ１ｚ　５ｍ（ｌに窒素ガス下−２０℃で
溶かした１　１７．４＋ｎｇ　（０，２７５ミリモル）
の１の攪拌溶液に、５５．６μｌ１（０，６８７ミリモ
ル）のピリジンを加え、次に６０．１μｆ（０，３５７
ミリモル）のトリフルオロメタンスルホン酸無水物を加
えた。反応溶液を一２０℃で２時間攪拌し、メチレンク
ロライド及び氷水にて分配した。有機層を分離し、飽和
食塩水で洗浄後ＮａｚＳＯａで乾燥した。

濾過し、真空濃縮して１７７．１■の残分を黄色膜状物
として得た。粗反応残分をメチレンクロライドに溶かし
、エーテルで粉砕した。分離したゴム状物を取り、真空
乾燥して１６４．４■（９４％）の６を黄色泡状物とし
て得た。

Ｉ　Ｒ（ＣＩｌ□Ｃｌ　ｚ）　：　　１７８５．１７４
５．１７２５印−’；２００Ｍ１ｌｚ　　ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１：ｌ）　：　　δ　１４７　　（ｄ、　　Ｊ＝６．
４１１ｚ。

Ｃｆ１３Ｃ１１）、　３．１４　（ｄｄ、　　Ｊ＝１０
．３．　１８．５　Ｈｚ、　Ｌｌ）、３．３１　　（ｄ
ｄ、　　Ｊ＝９．０．１Ｂ、５　ｆｉｚ、　　Ｈ−１）
、　３．４６　（ｄｄ。

Ｊ＝２．９．　７．９１１ｚ、　　Ｉｔ−６）、　４．
３２　　（ｄｔ、　　Ｊ＝２．９．　９．８１１ｚ。

ｊｉｂ）、　　４．６５　（ｎ＋、　ＨＪＪ及びＣ１１
２ＣＩＩ＝ＣＨ２）、５．２５（ｍ、　　ＣＩＩｚＣＨ
＝ＣＩＩｚ）、　５．８７　　（ｓ、　　Ａｒ−Ｃｌ１
ｚ）　　、　５．８７（ｍ＋　　Ｃｌ１ｚｃ且、ＣＨ，
）、　　７．４０　　（ｄ、　　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　　
Ａｒ−川）、７．５１　（ｄ、　　Ｊ＝８．２Ｈｚ、　
　＾ｒ−１１）、　７．９７　　（ｔ、　　Ｊ＝６．７
１１ｚ。

ピリジンール、ｌ　ａｎｄ　ｌｊ）　　、８．４２　（
ｔ、　Ｊ＝６．５１１ｚ。

ピリジン−！Ｌ４）　、９．０６　（ｄ、　Ｊ＝５．３
１１ｚ、ピリジンス］ｌ生影 １．５ｍｉ！の無水アセトニトリルに溶かし、Ｎ２ガス
下θ℃で攪拌した５８．８■（０，１０９ミリモル）の
３の溶液に、２００μｌの無水アセトニトリルに溶かし
た１４．８■（０，１４２ミリモル）のニコチノニトリ
ルの溶液を加えた。次に３５０μｌの無水アセトニトリ
ルに溶かした６４■（０，２５ミリモル）の銀トリフル
オロメタンスルホネートの溶液を加えた。出来た黄色の
スラリーを０℃で１．５時間攪拌し真空濃縮した。残分
をＣＨ２Ｃ６゜に溶かし、混合物をゲルマンアクロディ
スク−ＣＲ（Ｇｅｌｍａｎ　Ａｃｒｏｄｉｓｃ−ＣＲ）
フィルターで濾過した。黄色濾液を真空上留去し、７２
．４ｍｇの残分を黄色膜状物として得た。粗残分を１ｆ
ｆ１１のメチレンクロライドに溶かし、１１ｍｊ！のＥ
ｔｚＯを加えて粉砕した。分離した固形物を取りＣ１１
，（Ｊ、に再び溶かした。エーテルによる粉砕を２回く
り返し、固形物を取って、真空乾燥し、４５．１■（６
２％）の７を得た。

Ｉ　Ｒ（Ｃ）ｌ、Ｃｉｔ　２）　：　１７７０．１７４
０．１７２５ｃｍ−’　；　２００Ｍ１ｌｚ　　ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ　３）　：　　δ１．４Ｂ　（ｄ、　Ｊ−６
，１１１２，Ｃ１１３ＣＨ）、３．１４　（ｄｄ、　Ｊ
＝１０．２．１８．４１１２．　Ｈ−１）、３．３５　
（ｄｄ。

Ｊ＝８．５．１８．４　Ｈｚ、止ヨ、）、３．４９　（
ｄｄ、　Ｊ＝２．５．７．６Ｈｚ、　ｔｌ−６）、４．
２８　（ｍ、　Ｈ−５）、４．６５　（ｍ、　１ｔ−８
及びＣ１ｈＣＨ＝ＣＨｔ）　、５．２８　（ｍ、　Ｃ１
１ｚＣＨ＝ＣＩＩｚ）、５．９（ＩＩ、Ｃ１１２ＣＩｌ
＝Ｃ１４２）　　、　６．０５　　（Ｓ、　　八ｒ−Ｃ
ｌｌｚ）、　　７．４２　　（ｄ。

Ｊ＝８．２Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ及びピリジンＨ−４）、７
．５６　（ｄ。

Ｊ＝８．２Ｈｚ、紅Ｊ）、８．３３　（ｔ、　Ｊ＝７．
０Ｈｚ、ピリジン４−５）　　、８．７３　（ｄ、　Ｊ
＝７．６１１ｚ、ピリジン−川−６）、９．３２　（ｓ
、ピリジン−旦−２）。

ス１」しし−１上 上述の方法を用い本発明の更に他の化合物を製造した。

以下の表に各化合物の、特性データ及び製造法を記載し
である。

表　　１ ？　　　ＩＩ　　　　　　　　２５７．３０３Ａ又はＢ
８　２−Ｎｌ＋□　　３０３　　　　　Ａ９　３−Ｎ）
Ｉｆ　　　３０８　　　　　ＡＩＱ　　４−Ｎｌｈ　　
　２７４．３０１　　　　Ａ１１　２−ＮＩＩＣＦＩ２
　　３０？　　　　　Ａ１２　２−Ｎ（ＣＪ）ｚ　　３
０６　　　　　Ｂ１３　　４−Ｎ（ＣＨｓ）ｚ　　　　
３０ＯＡ又はＢ１４　３−ＮＣＩｈＣ０□に２６７．３
０６Ａ１５　４−ＮＣＨｌＣＯｌＫ　　２８７　　　　
　Ａ１６　　３−ＣＯｔＫ　　　　　　３０５　　　　
　　　　　　　Ｂ１７　　３−ＣＯＮ（ＣＨり　ｔ　　
　　３０４　　　　　　　　　　　Ｂ１８　　３−ＣＮ
　　　　　　　３０５　　　　　　　　　　　Ｃ１９３
−ＣＦｓ　　　　　　　３０４　　　　　　　　　　　
Ｃ２０３−３Ｃ）１３　　　　　２２８．２７４．３０
６　　　　　Ａ２１　　　４−φ３００　　　　　　　
　　　　Ｂ２２　　２−Ｃ）Ｉ、　　　　　　２６７．
３０４　　　　　　Ａ又はＢ２３　　３−Ｃ１１ｓ　　
　　　　３０４　　　　　　　　　Ａ　又はＢ２４　　
４−ＣＨ２３０４Ａ又はＢ ２５　　２−ＣＩｂＣＬ　　　　　２６８．３０４　　
　　　　　　Ｂ２６　　　４−ＣｔｌｚＮＨｚ　　　　
　３０４　　　　　　　　　　　Ａ２７　　　４−ＣＨ
ｚＳＯｓＫ　　　　　３０４　　　　　　　　　　　　
Ａ２８　　　４−ＣＨＩＣＨ，ＳＯ，Ｋ　　　３０４　
　　　　　　　　　　Ａ２９　　　３−ＣＨｔＳＣＨ３
３０４Ａ３０　　３−ＣＨｚＳｌｌ）＋ｚＣＨｉＣＮ　
　３０３　　　　　　　　　　　Ａ３１　　　３−ＣＨ
宣５ＣＨ１ＣＦｓ　　　３０３　　　　　　　　　　　
Ａ実隻拠主ｌ 上述の方法を用い、本発明の更に他の化合物の製造を、
以下の表に示す如く行う事ができる。

表■ 一０ｆｔ　Ｉｔ　　ｔｌ　　３−ＣＨｚＳＣＩＩｓ　　
−５ＣＩＩ□Ｃ１１ｔ−１１〜Ｏｆｆ　Ｉｆ　　Ｈ４−
ＮＨｚ　　−Ｃ１ｌ□ｓｃｎｇ−１１−Ｆ　　ＩＩ　　
Ｈ３−ｃｏ、ｓｃ＋＋、　　−ＣＨｔ−Ｈ−Ｆ　Ｃ）＋
３１１　３−５ＣＨ，−Ｃ１１，−Ｈ〜０１１　ＨＨ３
−Ｆ　　　−ＣＩｌ□−Ｈ−Ｏｆｔ　Ｈｅａ−ＣＨ３２
〜Ｎｌｂ　　−Ｃ１ｌ、−Ｈ−ＯＨＩＩ　　ｎ＋−Ｆ　
　３−ＣＩ（ｔＳＣＨｎ　　−Ｃ１ｌ□−Ｈ−Ｏｆｔ　
ＩＩ　　ｍ−０１１３−ＣｆｈＳＣＨ３−Ｃ１ｌｚ−Ｈ
−ＯＨＣＨｓ　　　１１　　　　２−Ｎｌｂ　　　　　
　−ＣＨｔ−Ｈ−Ｏｉｌ　　　ＨＨ４−Ｎｌ（ｔ　　　
　　　−（：Ｈ！−３−ＣＬＳＭｅ−ＯＨＨＨ３−ＣＨ
ｔＣＯｔＫ　　　−ＣＩｉ＊−５−ＣＩＩｚＧＯＯＫ−
ＯＨＨＨ３−ＣＯｚＫ　　　　　−ＣＨｔ−４−ＯＨ手
続補正書 昭和６３年４月１１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ．） の化合物、式中の ＲはＨ又はＣＨ＿３； Ｒ＾１及びＲ＾２は、各々独立してＨ、ＣＨ＿３−、Ｃ
   Ｈ＿３ＣＨ＿２−、（ＣＨ＿３）＿２ＣＨ−、ＨＯＣＨ
   ＿２−、ＣＨ＿３ＣＨ（ＯＨ）、（ＣＨ＿３）＿２Ｃ（
   ＯＨ）−、ＦＣＨ＿２−、Ｆ＿２ＣＨ−、Ｆ＿３Ｃ−、
   ＣＨ＿３ＣＨ（Ｆ）−、ＣＨ＿３ＣＦ＿２−、又は（Ｃ
   Ｈ＿３）＿２Ｃ（Ｆ）−；Ｒ＾ａ、Ｒ＾ｂ及びＲ＾ｃ（
   Ｒ＾ｃは同一又は異る１〜３個の置換基）は、それぞれ
   独立して以下の群から選出したものである：すなわち、 ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ＿３； ｂ）ハロゲン原子：−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、又は−Ｉ； ｃ）Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ基：−ＯＣ＿１＿−＿４
   アルキル； ｄ）ヒドロキシル基：−ＯＨ； ｅ）（Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル）カルボニルオキシ基：
   ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル； ｆ）窒素原子が非置換又は１〜２のＣ＿１−Ｃ＿４アル
   キル基で置換されたカルバモイルオキ シ基：▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾ｙ及び
   Ｒ＾ｚ は各々独立してＨ又はＣ＿１＿−＿４アルキル；ｇ）Ｃ
   ＿１−Ｃ＿６アルキルチオ基、Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル
   スルフィニル基、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルスルホニル
   基：▲数式、化学式、表等があります▼アルキル、こ こでｎは０−２、アルキル部は任意に、シ アノで置換される。 ｎ）窒素原子が非置換又は１〜２個のＣ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル基で置換されたスルファモイル基：▲数式、化学
   式、表等があります▼、Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは上で 定義したものである； ｉ）アミノ基、又はモノ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）ア
   ミノあるいはジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ基：
   ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚ
   は上で 定義したものである； ｊ）ホルミルアミノ基：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ ｋ）（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル）カルボニルアミノ基：
   ▲数式、化学式、表等があります▼アルキル； ｌ）（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルボニルアミノ基
   ：▲数式、化学式、表等があります▼アルキル； ｍ）末端窒素原子が非置換又は１〜２個のＣ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル基で置換されたウレイド基：▲数式、化学式
   、表等があります▼、Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは上で 定義したものである； ｎ）スルホンアミド基；▲数式、化学式、表等がありま
   す▼； ｏ）シアノ基：−ＣＮ； ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル基：▲数式
   、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等
   があります▼； ｑ）カルボニルが遊離又はアセタール化された（Ｃ＿１
   −Ｃ＿６アルキル）−カルボニル基：▲数式、化学式、
   表等があります▼アルキル又は▲数式、化学式、表等が
   あります▼アル キル； ｒ）フェニルカルボニル：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼； ｓ）酸素又は炭素原子が任意にＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   基で置換されたヒドロキシイミノメチ ル基：▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾ｙ及び
   Ｒ＾ｚは上 で定義したもの； ｔ）（Ｃ＿１−Ｃ＿６アルコキシ）カルボニル基：▲数
   式、化学式、表等があります▼アルキル； ｕ）窒素原子が１〜２個のＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基で
   置換又は非置換のカルバモイル基： ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚ
   は上で定義し たもの； ｖ）窒素原子が更にＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基で置換さ
   れうるＮ−ヒドロキシカルバモイル又 はＮ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ）カルバモイル基：▲
   数式、化学式、表等があります▼、Ｒ＾ｙ及びＲ＾ｚは
   上 で定義したもの； ｗ）チオカルバモイル基：▲数式、化学式、表等があり
   ます▼； ｘ）アミジノ基： ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は各々独立して水素、Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル又は、アルキル基の２個が一緒で、任
   意にヘテロ原子で中断された Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキリデン基を形成し、互いに結合し
   て環を形成する； ｙ）カルボキシアミジノ基：▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、Ｒ＾５、Ｒ＾６及びＲ＾７は上で定義したも
   の； ｚ）グアニジニル基、上述ｙ）のＲ＾６がＮＲ＾８Ｒ＾
   ９でＲ＾８とＲ＾９は上述Ｒ＾５〜Ｒ＾７で定義した如
   きもの； ａａ）水素； ａｂ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルケニル基； ａｃ）Ｃ＿２〜Ｃ＿６アルキニル基； ａｄ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキル基； ａｅ）Ｃ＿３〜Ｃ＿７シクロアルキルメチル基；ａｆ）
   Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロアルケニル基；ａｇ）フェニル； ａｈ）Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル基； ａｉ）上述ａ）〜ａｇ）の１個でモノ置換されたＣ＿１
   −Ｃ＿４アルキル； ａｊ）式、−Ｂ又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｘ−（ＣＨ＿
   ２）＿ｍ−Ｗ−Ｂの酸性側鎖： 式中のｎは０−４； ｍは０−４； ＸはＣＲ＾５Ｒ＾ｔ；ＣＨ＝ＣＨ；フェニレン（−Ｃ＿
   ６Ｈ＿４−）；ＮＨ；Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）；
   Ｏ；Ｓ；Ｓ＝Ｏ；Ｃ＝Ｏ；ＳＯ＿２；ＳＯ＿２ＮＨ＿２
   ；ＣＯ＿２；ＣＯＮＨ；ＯＣＯＯＣ＝Ｏ；又はＮＨＣ＝
   Ｏ； Ｒ＾ｔはＨ又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキル；Ｒ＾ｓはＨ、
   ＯＨ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｏ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）、ＮＨ＿２、ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）
   、Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、Ｃ＿Ｎ、ＣＯＮ
   Ｈ＿２、ＣＯＮ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、ＣＯ
   ＿２Ｈ、ＳＯ＿２ＮＨ＿２、又はＳＯ＿２ＮＨ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）；Ｗは、単結合；ＮＨ；Ｎ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿４アルキル）；Ｏ；又はＳ； Ｂは、以下の群より選出した酸性官能基： すなわち、カルボキシ（ＣＯ＿２Ｈ）；ホスホノ〔Ｐ＝
   Ｏ（ＯＨ）＿２〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）
   −〔Ｏ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）〕｝；アルキルホス
   フィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）−（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル
   ）〕；ホスホロアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）ＮＨ＿２〕；置
   換ホスホロアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４−アルキル）〕及び〔Ｐ＝Ｏ（ＯＨ）ＮＨＲ＾ｘ〕；
   スルフィノ（ＳＯ＿２Ｈ）；スルホ（ＳＯ＿３Ｈ）；５
   −テトラゾリル（ＣＮ＿４Ｈ）；アリールスルホンアミ
   ド（ＳＯ＿２ＮＨＲ＾ｘ）；及び以下の式群より選出し
   たアシルスルホンアミド：すな わち、ＣＯＮＨＳＯ＿２Ｒ＾ｘ、ＣＯＮＨＳＯ＿２ＮＨ
   ＿２、ＣＯＮＨＳＯ＿２（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、
   ＣＯＮＨＳＯ＿２ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、Ｃ
   ＯＮＨＳＯ＿２Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、Ｓ
   Ｏ＿２ＮＨＣＯ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、ＳＯ＿２
   ＮＨＣＯＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ
   ＿４アルキル）、ＳＯ＿２ＮＨＣＯＮ（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル）＿２、ＳＯ＿２ＮＨＣＯＲ＾ｘ、ＳＯ＿２Ｎ
   ＨＣＳＮＨ＿２、ＳＯ＿２ＮＨＣＳＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルキル）、ＳＯ＿２ＮＨＣＳＮ（Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
   ルキル）＿２、ＳＯ＿２ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾ｘ、及びＳＯ
   ＿２ＮＨＳＯ＿２Ｒ＾ｗ、 Ｒ＾ｘはフェニル、又はヘテロアリール； 及び Ｒ＾ｗはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル、フェニル、ヘテロア
   リール、ＮＨ＿２、ＮＨ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）、
   Ｎ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）＿２、ＯＨ、又はＯ（Ｃ
   ＿１−Ｃ＿４アルキル）；Ｒ＾ｘ及びＲ＾ｗの両者に対
   し、ヘテロアリールは炭素原子１ 〜４個がＮ、Ｏ、及びＳより選出したヘ テロ原子にて置換された５又は６員の単 環式芳香族炭化水素である：この場合、 ヘテロ原子を全体で２〜４個選出した時、 窒素原子は最少数存在し、それは全ヘテ ロ原子数より１少い数に等しい； Ｒ＾ｗ及びＲ＾ｘの両者に対して、フェニル及びヘテロ
   アリール基は更に、以下に示 す基でモノ−又はジ置換し得る：すなわ ち、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキ
   シ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ＿３、ＯＨ、 （Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）カルボニルオキシ、カルバ
   モイル又はカルバモイロキシ、あ るいはスルファモイル又はアミノ、この うち、窒素原子は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキルチオ、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルフィ
   ニル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルスルホキシル、ホルミル
   アミノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）カルボニルアミノ
   、（Ｃ＿１− Ｃ＿４アルコキシル）カルボニルアミノ、 ウレイドでモノ−又はジ−置換でき、末 端窒素は、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルキル）スルホンアミド、シアノ、（Ｃ＿１−Ｃ＿４
   アルコキシル）カルボニル、チオカルバモイル、ニトロ
   、カルボキシ ル、ホルミル、又は（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルカルボニ
   ルで置換できる； Ａは、カルバペネム核にフェニル基が結合する位置に関
   してパラ（￥ｐ￥）又はメタ（￥ｍ￥）位にあり、（Ｃ
   Ｈ＿２）＿ｍ−Ｑ−（ＣＨ＿２）＿ｎである；ｍは０〜
   ２、ｎは１又は２；Ｑは共有結合；Ｏ；Ｓ；ＳＯ；ＳＯ
   ＿２；ＮＨ；又はＮ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）；▲数
   式、化学式、表等があります▼は、炭素原子の１個が窒
   素原子で置換された５又は６員の単環式芳香族炭化水素
   で、本基は、該窒素原子を経由して結合する；更に炭素
   原子の１個は任意に、Ｏ及びＳより選出したヘテロ原子
   で置換される；又は更に１〜３個の炭素原子は各々任意
   に窒素ヘテロ原子で置換される；及び Ｙは、以下に示すものより選出したもの：すなわち、 ｉ）ＣＯＯＨ又は医薬として所望されるそのエステル又
   は塩； ｉｉ）ＣＯＯＲ＾３、Ｒ＾３は容易に除去できるカルボ
   キシル保護基； ｉｉｉ）ＣＯＯＭ、Ｍはアルカリ金属、又はｉｖ）ＣＯ
   Ｏ＾■； Ｙがｉｖ）以外の場合は反対イオンＺ＾■が与えられる
   。 ２）以下に示す群より選出した請求項１の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼１ ▲数式、化学式、表等があります▼２ ▲数式、化学式、表等があります▼３ ▲数式、化学式、表等があります▼４ ▲数式、化学式、表等があります▼５ ▲数式、化学式、表等があります▼６ ▲数式、化学式、表等があります▼７ ▲数式、化学式、表等があります▼８ ▲数式、化学式、表等があります▼９ ▲数式、化学式、表等があります▼１０ ▲数式、化学式、表等があります▼１１ ▲数式、化学式、表等があります▼１２ ▲数式、化学式、表等があります▼１３ ▲数式、化学式、表等があります▼１４ ▲数式、化学式、表等があります▼１５ ▲数式、化学式、表等があります▼１６ ▲数式、化学式、表等があります▼１７ ▲数式、化学式、表等があります▼１８ ▲数式、化学式、表等があります▼１９ ▲数式、化学式、表等があります▼２０ ▲数式、化学式、表等があります▼２１ 式中のＲ′は負電荷＾■、Ｈ、医薬として所望される酸
   のエステル又は塩、あるいは、医薬として所望されるエ
   ステルではない、容易に除去できるカルボキシル保護基
   である。 ３）抗菌的に効力のある量の請求項１の化合物及び医薬
   として所望されるその担体を特徴とする抗菌剤として使
   用するための薬剤組成物。 ４）抗菌的に効力のある量の請求項１の化合物を治療を
   必要とするヒト又は動物に投与する事を特徴とする、ヒ
   ト又は動物の細菌感染治療法。 ５）請求項１の化合物及びＤＨＰ阻害剤の併用。 ６）請求項２の化合物及びＤＨＰ阻害剤、７−（Ｌ−２
   −アミノ−２−カルボキシエチルチオ）−２−（２，２
   −ジメチルシクロプロパンカルボキサミド）−２−ヘプ
   テン酸の併用。 ７）抗菌的に効力のある量の請求項１の化合物、阻害的
   に効力のある量のＤＨＰ阻害剤及び任意に、医薬として
   所望されるその担体を特徴とする、抗菌剤として使用す
   るための薬剤組成物。 ８）ＤＨＰ阻害剤が、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カル
   ボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロプ
   ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である請求項
   ７の薬剤組成物。 ９）抗菌的に効力のある量の請求項１の化合物及び阻害
   的に効力のある量のＤＨＰ阻害剤を、治療を必要とする
   ヒト又は動物に併用投与する事を特徴とする、ヒト又は
   動物の細菌感染治療法。 １０）ＤＨＰ阻害剤が、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カ
   ルボキシエチルチオ）−２−（２，２−ジメチルシクロ
   プロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸である請求
   項９の治療法。