JPH04253980A

JPH04253980A - ２−ナフチル−カルバペネム類

Info

Publication number: JPH04253980A
Application number: JP3171353A
Authority: JP
Inventors: Frank P Dininno; フランク　ピー．ディニッノ; Mark L Greenlee; マーク　エル．グリーンリー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1990-07-11
Filing date: 1991-07-11
Publication date: 1992-09-09
Anticipated expiration: 2010-10-25
Also published as: JPH0798820B2; CA2046524A1; EP0466254A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】【０００１】本発明はカルバペネム類の抗菌剤に関する
。これは以下により詳細に説明するように、側鎖２位が
ナフタレン部分で特徴づけられており、多様な中性置換
基で置換される。【０００２】チエナマイシンは、早くから広い範囲に用
いられてきたカルバペネムの抗菌剤であり、以下の構造
式を有する：【化４３】その後、構造式：【化４４】のＮ−ホルムイミドイルチエナマイシンが発見された。【０００３】本発明の２−ナフチル−カルバペネムは、
チエナマイシンあるいはＮ−ホルムイミドイルチエナマ
イシンのような広い適用範囲を持つという特徴はない。むしろ本発明の物質の作用範囲は、もっぱら、グラム陽
性微生物、とくにメチシリン耐性ブドウ球菌ＭＲＳＡ（
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）、メチ
シリン耐性ブドウ球菌ＭＲＳＥ（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏ
ｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）　及びメチシリン
耐性コアグラーゼネガティブブドウ球菌ＭＲＣＮＳ（Ｓ
ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に限定される。したがって
、本発明の抗菌化合物は、これらの抑制の困難な病原体
の治療に重要な貢献をなす。さらに、このような病原体
（ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ）に対して有効であって、同時
に安全な、つまり、望ましくない毒性副作用のない薬剤
に対する需要が高まっている。これらの要求を満たすβ
−ラクタム抗菌剤はまだ発見されていない。そして、、
現在よく用いられるグリコペプチド抗菌剤であるバンコ
マイシンに対しては、ＭＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ病原体の耐
性がどんどん高くなってきている。【０００４】ごく最近、アミノメチル及び置換したアミ
ノメチル等で任意に置換したアリール部分を２位の置換
基として持つカルバペネム抗菌剤が開示された。これら
の薬剤は、米国特許第４，５４３，２５７号及び第４，
２６０，６２７号に記述されており、構造式【化４５】を有する。【０００５】しかしながら、本発明の化合物を特徴づけ
る置換したナフチルである２位の置換基についての記述
や示唆はなく、又、本発明の化合物の非常に優秀な抗Ｍ
ＲＳＡ／ＭＲＣＮＳ作用に関する示唆もない。【０００６】ＥＰ−Ａ−０２７７　　７４３は、構造式
：【化４６】を有する特徴的な一群の化合物について説明している。しかしこの限定された開示は、本発明の全く異なってい
る化合物にも、それらの非常に優秀な抗ＭＲＳＡ／ＭＲ
ＣＮＳ作用にも全く触れていない。【０００７】本発明を要約すると、構造式：【化４７】を有する新規なカルバパネム化合物に関する。式中：Ｒ
はＨ又はＣＨ３　；Ｒ１　とＲ２　はそれぞれＨ、ＣＨ
３−、ＣＨ３Ｈ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−　、ＨＯＣＨ
２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）
−、ＦＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−　、Ｆ２ＣＨＣＨ（ＯＨ）
−　、Ｆ３ＣＣＨ（ＯＨ）−、ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−　、
ＣＨ３ＣＦ２−　、又は　（ＣＨ３）２Ｃ（Ｆ）−；Ｒ
ａ　は水素及び下記に掲げるラジカルから成る基よりそ
れぞれ選択するが、ただし１個だけのＲａ　をタイプＩ
の置換基より選択して０ないし３個のＲａ　ラジカルを
タイプＩＩの置換基より選択する。ここにタイプＩの置
換基とは：【０００８】Ｉ．ａ）【化４８】式中Ａは　（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ　である
が、ここにｍは０〜６であり、ｎは１〜６、そしてＱは
共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２　、ＮＨ、−ＳＯ２Ｎ
Ｈ−　、−ＮＨＳＯ２−　、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４　アルキル）−、−Ｎ（Ｃ
１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−　、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４
アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、−
ＣＨ＝ＣＨ−　、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−　、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−　又は　Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　である。そして（ＣＨ２）　ｍ　はナフチル部分に結合している
。【０００９】【化４９】は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
によってＡと結合し、この窒素は環結合に加えてこの結
合によって第４級である。第１の環は０又は１個のＯ又
はＳいずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の
窒素原子を有するが、任意に３又は４員部分と結合して
任意の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも
１個の炭素原子、０又は１個のＯかＳのいずれかを有し
、０ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも不
飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよ
い。Ｒｃ　は下記ＩＩとして定義するように水素又は−
ＮＲｙ　Ｒｚ　である（Ｒｙ　と　Ｒ　ｚ　は下記ＩＩ
に定義する）が、Ｒｃ　が２個以上存在する場合にはＲ
ａ　から１つ、Ｈ又は−ＮＲｙ　Ｒｚ　から１つそれぞ
れ選択する。Ｒｃ　は環結合によって原子価を満足しな
い環の炭素原子又は窒素ヘテロ原子と結合する。【００１０】Ｉ．ｂ）【化５０】式中【化５１】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
えて置換基Ｒｄ　によって第４級であり、置換基Ｒｄ　
がないときには電気的に中性である。ヘテロ環の炭素原
子によってＡ′に結合する。第１の環は０又は１個のＯ
かＳいずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原子を
有する。第１の環は任意に３又は４員部分と結合して任
意の第２の環を形成してもよい。この部分は少なくとも
１個の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳいずれか、
０ないし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和でも
不飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくても
よい。Ｒｃ　は前記に定義した通りである。Ｒｄ　は水
素、ＮＨ２　、Ｏ−　又はＣ１　−Ｃ４　アルキルであ
る（アルキル基は下記ＩＩｃに定義するＲｑ　で任意に
１価置換してよい）。【００１１】Ａ′は　（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ−（ＣＨ２）
ｎ　であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜６である。Ｑ
は、ｍとｎがどちらも０の場合には共有結合ではないこ
とをのぞけば前記のとおりであり、　（ＣＨ２）ｍ　は
ナフチル部分に結合する。Ｉ．ｃ）　　−Ａｐ　−Ｎ＋　Ｒ　ｙ　（Ｒｗ　）０−
１（Ｒｚ　）　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は下記ＩＩに定義
する。さらにＲｙ　とＲｚ　は、Ｃ１−Ｃ４　アルキレ
ンラジカルとして（下記に定義するＲｑ　により任意に
１価置換してもよい）環を形成できるが、この環は　Ｎ
（Ｏ）Ｒｅ　又は　Ｎ＋　（Ｒｅ　）２により断続され
る（式中Ｒｅ　は水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル又は下
記に定義するＲｑ　により１価置換したＣ１　−Ｃ４　
アルキルである）。【００１２】Ｒｗ　は水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、
Ｏ−　、ＮＨ２　であるか、又は存在しないが、この場
合には窒素は電気的に中性である。さらにＲｗ　、Ｒｙ
　及びＲｚ　は一緒になって、Ｎ＋　とともに二環を形
成するＣ５　−Ｃ１０分岐アルカントリイルラジカルを
形成できるが、この分岐アルカントリイルラジカルは、
下記に定義するＲｑ　で任意に１価置換できる。分岐ア
ルカントリイルラジカルの第３級炭素は、窒素、Ｎ＋　
Ｒｅ　（Ｒｅ　は前記に定義した通り）又はＮ＋　−Ｏ
−　に任意に置き換えできる。ｐは０又は１である。Ａ
は前記に定義した通りである。【００１３】Ｉ．ｄ）【化５２】式中【化５３】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
素を有し、飽和でも不飽和でもよく芳香族でない。第１
窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒｄ　によっ
て第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて
０又は１個の置換基Ｒｄによって中性である。ヘテロ環
の炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ′に結
合している。第１の環は、炭素と第１の窒素に加えて、
前記結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ）２　及びＮＲｅ　（Ｒｅ　は前記に定義した通
り）から成る基のうちから選択した０ないし１個の基を
有する。第１の環は２、３又は４員部分と結合して任意
の第２の環を形成してよい。この部分は炭素の他に結合
を作る第４級でない窒素を有し、飽和でも不飽和でもよ
い。第２の環は芳香族ではない。Ｒｄ　は前記に定義し
た通りであり、Ｒｄ　が２個以上窒素上に存在する場合
には、少なくとも１個のＲｄ　は水素又はＣ１　−Ｃ４
　アルキルである。Ａ′は前記に定義した通りである。Ｐは前記に定義した通りである。Ｒｑ　は前記に定義し
た通りである。タイプＩＩの置換基は以下のようである
：ＩＩ．ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ３　；ｂ）ハロゲン
原子：−Ｂｒ　、−Ｃｌ　、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシラジカル：−ＯＣ１−４　アルキ
ル、ここでアルキルはＲｑ　により任意に１価置換して
よいが、Ｒｑ　は　−ＯＨ、−ＯＣＨ３　、−ＣＮ　、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２　、ＣＨＯ　、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯ２ＮＨ２　、−
ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ
３　、−Ｆ、−ＣＦ３、　−ＣＯＯＭａ　（Ｍａ　は水
素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラゾリ
ル（ただし結合部位はテトラゾール環の炭素原子であり
、窒素原子の１個は前記に定義したＭａ　で１価置換さ
れる）及び　−ＳＯ３Ｍｂ　（Ｍｂ　は水素又はアルカ
リ金属）から成る一群から選択した基である；ｄ）水酸基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　
、式中、Ｒｓ　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであ
り、いずれも前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換でき
る；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
　ｙ　）Ｒｚ　、式中、Ｒｙ　とＲｚ　はそれぞれＨ、
Ｃ１−４　アルキル（前記に定義のＲｑ　で任意に１価
置換してよい）であるか、一緒になって３ないし５員ア
ルキレンラジカルとして環（前記に定義のＲｑ　で任意
に置換される）を形成するかあるいは一緒になって−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２　−により
断続されて、２ないし４員アルキレンラジカルとして環
（これは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換してよい
）を形成する；ｇ）硫黄ラジカル；−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　、式中ｎ＝
０〜２でありＲｓ　は前記に定義の通りである；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒ　ｚ、
式中Ｒｙ　とＲｚ　は前記に定義してものである。ｉ）アジド：Ｎ３　；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ　　ｔ　　）（Ｃ＝Ｏ）
Ｈ式中、Ｒｔ　　はＨ又はＣ１−４　アルキルでり、こ
のアルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換され
る；ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルアミノ
・ラジカル：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アル
キル、式中Ｒｔ　は前記に定義したものであり、やはり
アルキル基は前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換され
る；ｌ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ・
ラジカル：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　ア
ルキル、式中Ｒｔ　は前記に定義したものであり、又ア
ルキル基は前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換される
；【００１４】ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝
Ｏ）Ｎ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｔ　、Ｒｙ　及びＲ
ｚ　は前記に定義したものである；ｒ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）ＳＯ２Ｒ　ｓ
　、式中Ｒｓ　とＲｔ　は前記に定義したものである；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカル
：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ３）２　；ｑ）カ
ルボニルをアセタール化した（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル
）カルボニル・ラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｃ１−４
アルキル、式中アルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に
１価置換してよい；ｒ）カルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　、式中
Ｒｓ　は前記に定義。ｓ）酵素又は炭素原子をＣ１　−Ｃ４　アルキル基で任
意に置換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル
：−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は
ともに結合して環を形成しないことをのぞけば前記に定
義の通りである；ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カ
ルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル
、式中アルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換
される；ｕ）カルバモイル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　
）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は前記に定義したもので
ある；ｖ）窒素原子をさらにＣ１　−Ｃ４　アルキル基
で置換してもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（
Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルバモイル・ラジカル：
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲ
ｚ　は、ともに結合して環を形成しないことをのぞけば
前記に定義の通りである；ｗ）チオカルバモイル基：−
（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は
前記に定義したものである；ｘ）カルボキシル：−ＣＯ
ＯＭｂ　、式中Ｍｂ　は前記に定義したものである；ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ３　；【００１
５】ａａ）結合部位がテトラゾール環の炭素原子であり
、窒素原子１個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義
のＲｑ　で任意に１価置換したＣ１　−Ｃ４　アルキル
のいずれかによって１価置換されたテトラゾリル；ａｂ
）以下の一群から選択した陰イオン基、すなわちホスホ
ノ〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）２〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝
Ｏ（ＯＭｂ　）−〔Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　〕｝；
アルキルホスフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（Ｃ１　
−Ｃ４アルキル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ
　）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　及びＰ＝Ｏ（ＯＭｂ　）ＮＨＲ
ｘ　〕；スルフィノ（ＳＯ２Ｍ　ｂ　）　；スルホ（Ｓ
Ｏ３Ｍ　ｂ　）　；式　ＣＯＮＭ　ｂ　ＳＯ２Ｒｙ　、
ＣＯＮＭ　ｂ　ＳＯ２Ｎ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ２Ｎ
Ｍ　ｂ　ＣＯＮ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　より選択したアシル
スルホンアミド；及びＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮ、ただし式
中【００１６】Ｒｘ　はフェニル又はヘテロアリールで
あり、ヘテロアリールは５又は６個の環原子を有する単
環芳香族炭化水素基である。炭素原子が結合部位であり
、炭素原子１個は窒素に置き換えられている。さらにも
う１個の炭素原子は、Ｏ又はＳから選択したヘテロ原子
に任意に置き換えてよい。さらに１ないし２個の炭素原
子を窒素ヘテロ原子に任意に置き換えてもよく、フェニ
ル及びヘテロアリールを前記に定義のＲｑ　で任意に１
価置換できる。Ｍｂ　は前記に定義したものであり、Ｒ
ｙ　とＲｚも前記に定義したものである、【００１７】ａｃ）以下のようなＣ５　−Ｃ７　シクロ
アルキル基。すなわち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又
はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）より選択したヘテロ原
子に置き換えられている。さらに炭素原子１個をＮＨ又
はＮ（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）に置き換えてもよい。各ヘテロ原子に隣接する炭素原子の少なくとも１個は、
結合している水素のいずれもが１個の酵素で置換されて
いて、それによってカルボニル部分を形成している。環
には１又は２個のカルボニル部分が存在する；ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
のＲｑ　で任意に置換されてもよいフェニルのうちの１
つにより任意に１価置換できるＣ２　−Ｃ４　アルケニ
ル・ラジカル；ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１価置換
できるＣ２　−Ｃ４　アルキニル・ラジカル；ａｆ）Ｃ
１　−Ｃ４　アルキル・ラジカル；ａｇ）前記置換基ａ
）ないしａｃ）の１つで１価置換したＣ１　−Ｃ４　ア
ルキル；ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分。すな
わち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
環炭素原子は、Ｓ及びＮＲｔ　（Ｒｔ　は前記に定義し
たもの）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えら
れる。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
意に１価置換してもよい；【００１８】Ｍはｉ）　　水素；ｉｉ）　　　薬剤用のエステル化基又は除去できるカル
ボキシル保護基；ｉｉｉ）　　アルカリ金属又は他の薬剤用カチオン；又
はｉｖ）　　正に帯電した基によって中性となる負の電
荷から選択する。【００１９】又構造式：【化５４】を有するカルバペネム化合物の中間体を提供する。式中
、ＲはＨ又はＣＨ３；Ｒａ　は前記に定義したものであ
るが、ただしＲｑ　はさらにＯＰ′を含み（このＰ′は
以下に定義する）、Ｒｑ　のＭａ　及びＭｂ　はともに
Ｍを含み、Ｒａ　はさらに保護した水酸基ＯＰ′を含め
てもよい；Ｐ′は除去できる水酸基の保護基；Ｍは除去
できるカルボキシルの保護基；そしてタイプＩでは、Ｒ
ａ　は陰イオンの形態のＺによって中性になる。Ｚはメ
タンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニル
オキシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスル
ホニルオキシ、２，４，６−トリイソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、ブロモ及び
ヨードである。【００２０】さらなる好適な中間体は構造式【化５５】を有する。式中Ｒａ　は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＳＣＨ
３、ＣＮ、ＣＨＯ　、ＳＯＣＨ３　、ＳＯ２ＣＨ３、Ｃ
Ｏ２Ｍ、ＣＯＮＨ２　、ＯＰ′及び　ＣＨ２ＯＰ′から
成る一群より選択する；Ｐ′は除去できる水酸基の保護
基；Ｍは除去できるカルボキシルの保護基；そしてＺは
アルキルスルホニルオキシ、置換したアルキルスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換したアリー
ルスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及びハ
ロゲンから成る一群より選択する。【００２１】以下本発明を詳細に説明する。構造式Ｉの
化合物の製造は、３段階の合成計画とそれに続く保護基
の除去によって行なうことができる。第１合成段階の目
的は、構造式Ｉのカルバペネムの２位の置換基となる基
体のブロモナフタレン化合物の生成である。第２合成段
階の目的は、このベースのナフタレンをカルバペネムに
結合することである。最後に、第３合成段階の目的は、
ナフタレンを望ましいＲａ　で置換することである。こ
の第３合成段階は、多様なＲａ　の性質に応じて、第１
合成段階の後、あるいは第２合成段階の途中又は後に行
なうことができる。【００２２】フロー・シートＡは、ここに提案した第１
段階の合成を示す。フロー・シートＢ及びＣは、２通り
の第２段階の合成を示す。第３合成は、選択したＲａ　
に応じて変わる。第１合成段階、すなわち置換したブロ
モナフタレン化合物の合成は、この分野で周知の多くの
方法で行なえる。ブロモナフタレンを含めたナフタレン
の合成、置換及び仕上げは、化学の文献にくわしく報告
されている（Ｅ．　Ｈ．　Ｒｏｄｄと　Ｊ．　ｖａｎ　
Ａｌｐｈｅｎ　”Ｒｏｄｄ′ｓ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”　（「ロ
ッド炭素化合物の化学」）収録、第３巻、Ｂ編、芳香族
化合物ｐ．１２５３（１９５６）；Ｎ．　Ｃａｍｐｂｅ
ｌｌ　”Ｒｏｄｄ　′ｓ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ
　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”　第２版収録、
第３巻、Ｇ編、芳香族化合物、ｐ９９（１９７８）；Ｍ
．　Ｊ．　Ｓ．　Ｄｅｗａｒと　Ｐ．　Ｊ．　Ｇｒｉｓ
ｄａｌｅ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　
８４、３５４１（１９６２）；Ｗ．　Ａｄｃｏｃｋ　と
Ｐ．　Ｒ．　Ｗｅｌｌｓ，　Ａｕｓｔ．Ｊ．　Ｃｈｅｍ
．，１８、１３５１（１９６５）；Ｗ．　Ａｄｃｏｃｋ
　と　Ｍ．　Ｊ．Ｓ．　Ｄｅｗａｒ，　Ｊ．　Ａｍ．　
Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　８９、３８６（１９６７）；
Ｗ．　Ａｄｃｏｃｋ　ら、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，９７、２１９８（１９７５）；Ｅ．　Ａ．　Ｄ
ｉｘｏｎ　ら、Ｃａｎ．　Ｊ．　Ｃｈｅｍ．，５９、２
６２９（１９８１））。下記のフロー・シートＡは、代
表的なブロモナフタレンの出発化合物Ａ１を示す。【００２３】ナフタレンＡ１を用いて、提案した第２段
階合成の出発物質Ｂ１を生成できる。フロー・シートＡ
を参照してＡ１から出発すると、まず、１位のカルボキ
シルを、所望のＲａ　置換基にかえるか、あるいはナフ
タレンを所望のカルバペネムの置換アゼチジン−２−オ
ン先駆体に付加する反応条件に対して安定なＲａ　の先
駆体にかえることが必要である。ｔ−ブチルジメチルシ
リオキシメチル前駆体置換基を二段階でＡ１の１位上に
得ることができる。まず、水素化リチウム−アルミニウ
ム（ＬＡＨ）、ボラン等の還元剤をＴＨＦ、ジエチルエ
ーテル等の適当な極性非プロトン性溶媒中で、０℃ない
し室温（ＲＴ）で、Ａ１と反応させることにより、カル
ボキシルをヒドロキシメチルに還元する。次に反応生成
物を単離し、トリエチルアミンと４−ジメチルアミノピ
リジンとともにジクロロメタン中で塩化ｔ−ブチルジメ
チルシリルと反応させて、保護したナフタレンＢ１を生
成する。【００２４】化合物Ａ１上のＲａ　置換基については、
化合物Ｂ１の生成条件及びそれにつづくＢ１をカルバペ
ネムに加えるという条件に対して安定な保護基を持つＲ
ａ　でも、持たないＲａ　でもよい。あるいはＲａ　は
、Ｂ１の製造条件に安定な適当な先駆体置換基であって
もよいが、Ｂ１をカルバペネムに加える条件に対しては
安定であってもなくてもよく、所望のＲａ　又は別の先
駆体置換基に変わり得るものである。先駆体置換基に何
を用いるかは、それがＢ１の合成をさまたげず、またあ
とでより望ましい置換基に変わり得るならば、重要では
ない。好ましい先駆体置換基は、メチル、ヒドロキシメ
チル及び保護したヒドロキシメチルである。【００２５】フロー・シートＢに示すグリニャール反応
により、安定なＲａ　又は適当なその先駆体置換基を持
つナフタレンＢ１をアゼチジン−２−オンＢ２に加える
。このグリニャール反応では、ＴＨＦ、ジエチルエーテル
等の適当な極性非プロトン性溶媒中で２０℃ないし６０
℃で、Ｂ１がマグネシウムと１，２−ジブロモエタンと
反応することによりグリニャール試薬に変わること、そ
して、それにつづいてＴＨＦ、ジエチルエーテル等の適
当な極性非プロトン性溶媒中で、−７０℃ないし２０℃
で、グリニャール試薬のＢ１をＢ２と反応させてアゼチ
ジン−２−オンＢ３を生成すること、が必要である。あ
るいは、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等の適当な極性非プ
ロトン性溶媒中で、−７８℃から−５０℃で、Ｂ１をｔ
−ブチルリチウム又はｎ−ブチルリチウム等と反応させ
た後に、臭化マグネシウムを加えて同じグリニャール試
薬を作ってもよい。実際にはＢ３のＲｉ　はピリジ−２
−イルを用いたが、明らかに、芳香族とヘテロ芳香族の
置換基を含めた多様な置換基であってもよい。さらにＲ
ｉ　は、たとえばフェニル、ピリミジニル又はチアゾリ
ルでもよい。【００２６】アゼチジン−２−オンＢ３は、環を閉じて
カルバペネムになる中間体である。修飾がカルバペネム
核と適合しない場合に、Ｒａ　、又はｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル等の先駆体置換基を修飾するのは
、この中間体上である。たとえば、ｔ−ブチルジメチル
シリル基を化合物Ｂ３上のナフタレンの１位のヒドロキ
シメチル置換基からとりのぞく簡単な反応は、０℃でメ
タノール中の硫酸希釈溶液に化合物Ｂ３をひたすことで
ある。フロー・シートＢは、その結果得られる化合物Ｂ
３Ａを示す。もしも、Ｂ３が環をつくりカルバペネムに
なった後に同じ条件下でｔ−ブチルジメチルシリル基を
とりのぞいたら、カルバペネムの大部分が分解して失な
われてしまう。したがってこの場合には、先駆体置換基
の修飾及び、他の先駆体又はさらにＲａ　との置換は、
カルバペネムの閉じる前に行なうのが最善である。もち
ろん、Ｂ３が環化してカルバペネムを作った後に、ＴＨ
Ｆ中でフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム及び酢酸
と反応させて低い収率でｔ−ブチルジメチルシリル基を
とりのぞくことは可能である。【００２７】化合物Ｂ３Ａを微量のｐ−ヒドロキノンと
共に約１ないし２時間キシレン中で還流することによっ
て環化させて、化合物Ｂ４を作ることができる。ヒドロ
キシメチル等の先駆体置換基をＲａ　にする最終的な仕
上げが完了するのはこの中間体上てある。その後、保護
基をとりのぞくと、構造式Ｉの最終化合物が得られる。この最終的な仕上げと保護基の除去はさらにくわしく以
下で説明すく。【化５６】【化５７】【化５８】【００２８】フロー・シートＣは、別の第２段階構成、
すなわちＢ１のような基本のナフタレンを、カルバペネ
ムの２位に結合させる合成を示す。この合成は、カルバ
ペネムトリフラートと適当に置換したアリールスタンナ
ンの、パラジウムを触媒としたクロスカップリング反応
を含むが、この工程は本出願書に引用されその一部をな
す１９９０年２月１６日提出の米国特許出願第４８５，
０９６号に説明されている。この合成を適用するために
は、まずブロモナフタレンＢ１をトルメチルスタンニル
ナフタレンＣ３に修飾する必要がある。これは、ＴＨＦ
中で−７８℃から−５０℃で、Ｂ１をｔ−ブチルリチウ
ムと反応させた後、塩化トリメチルスズを加えることに
より行なう。これによって、１位のヒドロキシメチル置
換基上のｔ−ブチルジメチルシリル保護基をＴＨＦ中の
フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムにひたすことに
よって除去するとＣ３を生成する、中間体が得られる。あるいは、ブロモナフタレンＢ１を、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウムのようなパラジウム（
Ｏ）触媒の存在下に、トルエンのような不活性溶媒中で
２５℃から１１０℃で０．２５ないし２４時間ヘキサメ
チル２すずと反応させて、前記のようにｔ−ブチルジメ
チルシリル保護基を除去して、同じスタンナンＣ３を得
ることができる。もしナフタレンの側鎖がカルバペネム
と結合した後に同じ条件下でｔ−ブチルジメチルシリル
基をとりのぞくと、除去中のカルバペネムの分解のため
に得られる全収率はかなり低い。したがってこの場合、
先駆体置換基の修飾及び、他の先駆体置換基又はさらに
Ｒａ　との置換は、カルバペネムとの結合以前に行なう
のが最もよい。【００２９】フロー・シートＣを参照しつつ、２−オキ
ソカルバペネムＣ１を、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物、塩化トリフルオロメタンスルホン酸等の適当な
トリフルオロメタンスルホニル供給源と、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン等の有機窒素塩基の存在下
に、テトラヒドロフランのような極性非プロトン性溶媒
中で反応させる。その後、トリエチルアミン等の有機窒
素塩基を反応溶液に加えて、その後ただちにトリメチル
シリルトリフルオロメタンスルホン酸塩などのシリル化
剤を加えて、中間体Ｃ２を作る。ＤＭＦ、１−メチル−
２−ピロリジノン等の非プロトン性極性配位溶媒を加え
る。ひきつづきトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパ
ラジウムクロロホルム、酢酸パラジウム、塩化スズ（ア
セトニトリル）パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム化合
物及びスタンナンＣ３を加える。また、トリス（４−メ
トキシフェニル）ホスフィン、トリス（２，４，６−ト
リメトキシフェニル）ホスフィン、トリフリルホスフィ
ン等の適当に置換したアリールホスフィンを加えるのも
有益である。塩化リチウム、塩化亜鉛等のハロゲン化金
属を加えて、反応溶液を０℃ないし５０℃の適当な温度
にあたためて、数分間ないし４８時間適当な時間かくは
んする。カルバペネムＣ４は、この分野で既知の従来の
単離／精製方法で得られる。【００３０】一般的に言って、フロー・チャートＣに示
したより穏やかな合成条件の方が、フロー・チャートＢ
に説明した合成よりも、ナフタレンを結合した時に、も
っと広範囲の官能基の存在を許容する。しかし、場合に
よっては、スタンナンＣ３のＲａ　置換基が保護された
形又は先駆体の形で導入されるのが有利である。たとえ
ばヒドロキシメチルなどの前駆体置換基をＲａ　に最終
的に仕上げるのは、カルバペネム中間体Ｃ４上で行なう
。その後、保護基をとりのぞくと、構造式Ｉの最終化合
物が得られる。このような最終的な仕上げと保護基の除
去については、後にさらに詳しく説明する。【化５９】【００３１】ピリジル−チオエステルであるアゼチジン
−２−オンＢ２は、カルバペネムの製造においてよく知
られた化合物である。熟練技術者ならば、Ｂ２を作るの
に役立つ様々な合成計画を思いつくだろう。特に本発明
に役立つのは以下のフロー・シートＤの合成計画である
が、ここにＲとは前に定義したものである。中間体Ｂ２
の製造段階は、たとえば米国特許第４，２６０，６２７
号、第４，５４３，２５７号；Ｌ．　Ｄ．　Ｃａｍａら
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，３９、２５３１（１９８３）
；Ｒ．　Ｎ．　Ｇｕｔｈｉｋｏｄａ　ら、Ｊ．　Ｍｅｄ
．　Ｃｈｅｍ．　３０、８７１（１９８７）に記述の方
法と類似のものである。【化６０】【化６１】【００３２】２−オキソカルバペナム中間体Ｃ１の製造
段階は、この分野でよく知られており、その詳細は、Ｄ
．　Ｇ．　Ｍｅｌｉｌｌｏ　ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ
ｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，２１、２７８３（１９８０）、Ｔ
．　Ｓａｌｚｍａｎｎ　ら、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．
　Ｓｏｃ．　１０２、６１６１（１９８０）、及びＬ．
　Ｍ．　Ｆｕｅｕｔｅｓ，　Ｉ．　Ｓｈｉｎｋａｉ　と
Ｔ．　Ｎ．　Ｓａｌｚｍａｎｎ，　Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈ
ｅｍ．　Ｓｏｃ．　１０８、４６７５（１９８６）に豊
富に説明されている。また、この合成は、すべてＭｅｒ
ｃｋ　ａｎｄ　Ｃｏｍｐａｎｙ，　Ｉｎｃ．　の有する
米国特許第４，２６９，７７２号、第４，３５０，６３
１号、第４，３８３，９４６号及び第４，４１４，１５
５号にも説明されている。【００３３】前出フロー・チャートで示された一般的な
合成の説明は、カルバペネムの６位上の保護された１−
ヒドロキシエチルの置換を示している。最後の保護基の
除去の後に、１−ヒドロキシエチル置換基が得られるが
、これはほとんどの場合において好ましい。しかしなが
ら、ある種の二位の側鎖を選択した場合には、分子全体
の好ましい性質の究極的なバランスが、６−（１−フル
オロエチル）部分をかわりに選択することで高められる
、ということが知られている。本発明の範囲にある６−
フルオロアルキル化合物の製造は、カルバペネム抗菌化
合物の製造の分野で周知の技術を用いてそのまま行なう
。たとえば　Ｊ．　Ｇ．　ｄｅＶｒｉｅｓら、Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｅｓ，　２３（８）、１９１５（１９８５
）；ＢＥ９００　　７１８Ａ（Ｓａｎｄｏｚ）　及び日
本特許公告第６−０１６３−８８２−Ａ号（サンラク・
オーシャン）を参照。【００３４】本発明の化合物において、Ｒａ　置換基の
１つはタイプＩでなければならない。一般的に、抗ＭＳ
ＲＡ／ＭＲＣＮＳ作用は、ナフタレン核によって与えら
れる独特な分子全体の立体的形状の結果だと推測される
。タイプＩの置換基は、分子にさらに大きな抗ＭＳＲＡ／
ＭＲＣＮＳ作用を与える。【００３５】タイプＩＩの置換基は、化学的に、及びそ
れらが与える生物学的特性の点で、タイプＩの置換基と
区別できる。関連化合物ではタイプＩＩで置換した化合
物のほうがより水に溶けやすく、ＣＮＳの副作用の程度
をおさえることが知られている。分子全体の水へのより
大きな溶解度をもたらすであろう置換基が有用であるこ
とが知られているが、これは、当該化合物の輸送を向上
させると期待できるからである。本出願書にはかなりの
数の様々なタイプＩＩの置換基が述べられているが、こ
れらはすべて、医化学的観点から見た置換基の生物学的
特性にもとづく本発明の一部と考えるべきである。【００３６】本発明の化合物では、必要なタイプＩの置
換基と任意のタイプＩＩの置換基を組み合わせることが
できるので、一方の置換基によっては得ることのできな
い最終分子全体の望ましい特質の組み合わせ、すなわち
よりよい抗ＭＳＲＡ／ＭＲＣＮＳ作用と高められた水へ
の溶解性を得ることができる。【００３７】本発明の化合物に用いるすべてのタイプＩ
の置換基は、第４級窒素基を有することができ、前出の
タイプＩの下に記述したように、環状タイプと非環状タ
イプのどちらも含む。すでに指摘したように、ただ１個
の置換基Ｒａ　が、タイプＩに定義した一群から選択さ
れたものでなければならない。１個又は最大３個の残り
の置換基は、任意に、タイプＩＩに定義した一群から選
択できる。たとえば、７位のＲａ　をタイプＩの置換基
とし、１位のＲａ　をタイプＩＩとし、残りの置換基を
水素とすることができる。【００３８】好ましい構造式Ｉの化合物において、Ｒ１
　は水素である。より好ましくは、Ｒ１　が水素でＲ２
　が（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）　−又は（Ｒ）−ＣＨ
３ＣＨ（Ｆ）−である。もっとも好ましいものは、Ｒ１　が水素でＲ２　が（Ｒ
）−ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）　−である。たいていはＲがＨ
であることが好ましいが、ＲがＣＨ３　であるとよりよ
い化学的安定性、水への溶解性又は薬動力学的ふるまい
を与える場合がある。ＣＨ３　である置換基Ｒは、αと
βのどちらの立体異性体であってもよい。さらに、好ま
しい化合物では、ナフタレンの１位か７位の少なくとも
１個のＲａ　は水素以外のものである。【００３９】好ましいタイプＩ．ａ）置換基は以下のも
のを含む。すなわち：【化６２】【化６３】【化６４】【化６５】式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲｃ　、タイプＩ．ａ）の構造
に関しては、Ｒｃ　は不確定な位置を占めるように示し
てある時、環のどの炭素と結合してもよい。【００４０】好ましいタイプＩ．ｂ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：【化６６】【化６７】【化６８】【化６９】式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲｃ　であり、Ｘ′はＯ又はＳで
ある。、タイプＩ．ｂ）の構造に関しては、Ｒｃ　及び
／又はＡ′は不確定な位置を占めるように示してある時
、これらはそれぞれ環のいずれかの炭素と結合している
。【００４１】好ましいタイプＩ．ｃ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：−ＡＰ　−　＋　Ｎ（ＣＨ３）
３　、　　−ＡＰ　−　＋　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）３、　
　−ＡＰ　−　＋　Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｒ　ｑ　、−
ＡＰ　　−　　＋　　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ
２Ｒ　　ｑ　　【化７０】式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲｅ　　、Ｎ（Ｏ）Ｒ　ｅ　、Ｓ
Ｏ、ＳＯ２　　又は　Ｎ＋　（Ｒｅ　）２であり、Ｗ′
はＮ＋　Ｒｅ　又はＮＯである。タイプＩ．ｃ）の構造
に関して、Ｒａ　が不確定の位置を占めるように示して
ある時、環のどの炭素原子と結合してもよい。【００４２】好ましいタイプＩ．ｄ）の置換基は以下の
ものを含む。すなわち：【化７１】タイプＩ．ｄ）の構造について、Ｒａ　及び／又はＡ′
ｐ　が不確定な位置を占めるように示してある時、環の
どの炭素原子と結合してもよい。【００４３】ここにＲｃ　置換基は、ナフチル環のタイ
プＩ．ａ）又はＩ．ｂ）の置換基のさらなる置換基を表
わしている。前に見たように、これらのタイプＩ．ａ）
又はＩ．ｂ）の置換基はヘテロ原子を有する単環又は二
環の芳香族基である。この一群の第１の置換基が決まれ
ば、さらなる適当な置換基は、カルバペネムの分野の技
術で簡単に見つけられる。たとえば、タイプＩ．ａ）又
はｂ）に対する適当な置換基については、Ｍｅｒｃｋ　
ａｎｄ　Ｃｏ．　の有する米国特許第４，７２９，９９
３号又はＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ　Ｃｏ．　の有す
る米国特許第４，７４６，７３６号に教示されている。これらの特許は本出願書に引用されとりこまれている。【００４４】大まかには、Ｒｃ　は同じでも異なっても
よく、前記で定義した基とは独立に選択できる。そのよ
うな置換基が１個だけあるのが好ましいが、たとえば複
数の置換基を用いてある特定の置換基の効果を高めるこ
とが望ましい場合には、Ｒａ　に２個までのそのような
置換基を用いることがある。具体的なＲｃ　の選択は、
状況によって変わる。たとえば、特定のＲｃ　は窒素カ
チオンに特に安定性を与えるであろう。別の場合には、
たとえば一方で水への溶解度又は分子全体の作用の持続
等の他の性質を向上させることがわかっている置換基を
用いることが望ましいこともあるし、特定の微生物に対
する分子全体の抗菌作用を高めることがわかっている置
換基もまた用いるのが望ましいこともあるだろう。【００４５】ここでのＲｃ　の範囲には、タイプＩ．ａ
）又はｂ）の置換基と結合する２つの特定のタイプのさ
らなる置換基が含まれる。第１のタイプのＲｃ　は環の
炭素に結合するものであり、第２のタイプのＲｃ　は中
性の環窒素に結合するものである。この分野に精通する
者ならば、広い範囲の有機置換基をＲｃ　として適切に
用いることができるのが容易にわかるだろう。又、この
分野に精通する者は、−ＮＲｙ　Ｒｚ　を含めたいくつ
かの置換基が、Ｒｃ　の一方の目的、すなわち炭素の置
換に有用であっても、他方の目的、すなわち窒素の置換
には同じような有用でないのがわかるだろう。【００４６】環の炭素原子と結合する好ましいＲｃ　は
、−ＮＨ２、−ＳＣＨ３　、−ＳＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−（ＣＨ２）２ＯＨ　、−ＯＣＨ３　、　−ＣＯＯ
Ｍｂ　、−ＣＨ２ＣＯＯＭｂ　、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ
Ｍ　ｂ　、−ＣＨ２ＳＯＣＨ３　、−ＣＨ　２ＳＣＨ３
、−ＳＯ３Ｍｂ　、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍｂ　、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｍ　ｂ　、−Ｂｒ　、−Ｃｌ　、−Ｆ、−Ｉ
、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３　　、ＣＨ２ＣＯＮＨ２及び
ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　である。ただし
ここにＭｂ　は前記に定義したものである。中性の環の
窒素と結合する好ましいＲＣは　−ＣＨ２ＯＨ　、−（
ＣＨ２）２ＯＨ　、−ＣＨ２ＣＯＯＭｂ　、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＯＯＭ　ｂ　、−ＣＨ２ＳＯＣＨ３　、−ＣＨ２
ＳＣＨ３　、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍ　ｂ　、−ＣＨ２ＣＨ２
ＳＯ３Ｍ　ｂ　、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯ
ＮＨ２及び　ＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４　アルキル）　
である。ただしここにＭｂ　は前記に定義したものであ
る。【００４７】タイプＩ．ａ）又はｂ）の置換基それぞれ
が、水素以外のＲｃ　置換基を２個しか持たないことが
好ましい。したがって、前者のタイプＩ．ａ）の置換基
に関する構造式は、２個までＲＣ　置換基を持ち、もち
ろん残りは水素である。さらに、タイプＩ．ｂ）の置換
基の構造式もまた、２個までのＲｃ　を許容する。これ
らの構造式に対応して、すでに掲げたより具体的な構造
は各単環又は二環基に対して２個しかＲｃ　を持たない
と考えるべきである。タイプＩ．ｃ）又はｄ）の置換基
に関しても同様に、各単環又は二環基は１個のＲａ　置
換基しか持たないのが好ましい。【００４８】Ｒｄ　の範囲には、タイプＩ．ｂ）又はｄ
）の置換基に結合する一種類のタイプのさらなる置換基
が含まれる。Ｒｄ　置換基はカチオン性窒素原子に結合
するが、芳香族であってもなくてもよい。カチオン性の
窒素原子と結合する好ましいＲｄ　は水素、−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ３　、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
ＯＯＭｂ　、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍｂ　、−ＮＨ２及びＯ（
−）　であるが、ここに　Ｍｂ　は前記で定義したもの
である。【００４９】タイプＩｂ、Ｉｃ及びＩｄの置換基を示す
構造式は、これら置換の正に帯電した状態を示す。これ
らの置換基のうちのあるものについては、窒素に結合す
るプロトン付与性水素原子を持つためにカチオン性にな
っているが、一定の条件下、たとえば、そのような水素
原子が存在しない時には（すなわち、タイプＩｂではＲ
ｄ　がない場合、タイプＩｃではＲｗ　がない場合、そ
してタイプＩｄでは０ないし１個のＲｄ　がある場合、
といようにヘテロ環のタイプに依存する）、中性の置換
基としても存在する、あるいは生成できると考えられる
。このようなタイプＩｂ、Ｉｃ又はＩｄの置換基が与え
られた物理的状態で主にカチオン性となるか又は中性と
なるかは、酸塩基化学の原理により決定するが、これは
この分野に精通する者にはよく知られている。たとえば
カチオンの形態に対する中性の形態の特定の比率は、ア
ミンの塩基性度と溶液の酸性度に左右される。そのよう
な置換基がプロトン化された第４級の状態の時、化合物
は、電気的に分子内部で中性である双性イオンか、ある
いは分子外部で電気的に中和されたアンモニウム塩とし
て存在する。説明のため、もしタイプＩｂの置換基上に
Ｒｄ　が存在しなければ、その置換基は中性と考えられ
る（窒素に正の荷電がない）。このような置換基を有す
る化合物は、通常は塩のかたちで生成するが、ここにＭ
はアルカリ金属であり、その中性の形態で溶液として存
在することもできる。しかし、条件によっては、中性の
タイプＩｂの置換基を有する化合物は、第４級化したプ
ロトン化された置換基を有する、対応する化合物と平衡
状態にあり、又、その化合物を示す構造式で表わすこと
ができるが、この式中にはＲｄ　が存在し、それは水素
原子である。さらに、同じ化合物は、完全にプロトン化
されて第４級化した形態、たとえば、当量の強い鉱酸の
存在下の水溶液の形態でタイプＩｂの置換基を有して存
在できる。本出願書では、今述べた種類のタイプＩｂ、
Ｉｃ及びＩｄの置換基のプロトン化された（カチオン性
の）形態と、プロトン化されない（中性の）形態のいず
れも、本発明の範囲内にあると考える。【００５０】適当なＡスペーサー部分には、−ＣＨ２−
　、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−　、−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ　２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−　
、−ＳＯＣＨ２−　、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２Ｃ
Ｈ２−　、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ
２−　、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２
ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−　、−
ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−
　、−ＣＯＣＨ２−　、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−及び　−
ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−　が含まれる。好ましくは、Ｑ
がＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１−４　アルキル）であれば
、その時ｎ＝２〜６である。【００５１】適当なＡ′は上にＡとして掲げたものであ
り、さらに、Ａ´は　−Ｏ−、−Ｓ−　、−ＮＨ−、−
ＳＯ２−　、−ＳＯ２ＮＨ−　、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ
＝ＣＨ−　、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＨ−　、−ＣＯ
ＮＨＣＨ２−　又は−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−であってよい
。【００５２】Ａ及びＡ′スペーサーを定義する化学式は
、通常の左から右へと読み、他のどの方向にも読むべき
でないことにする。したがって、　（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ
−（ＣＨ２）ｎ　は、　（ＣＨ２）ｎ　−Ｑ−（ＣＨ２
）ｍ　と同じものではないし、同じものとして読んでは
ならない。【００５３】ナフタレンをカルバペネムに結合された後
、一般的には、タイプＩのカチオン性置換基をナフタレ
ンに付加する。簡単には望ましいカチオン性置換基へと
仕上げのできる先駆体置換基を有するナフタレンの側鎖
を合成する。先駆体置換基の種類は、望ましい個々のＲ
ａ　によって異なる。たとえば、このような先駆体置換
基の１つは、ヒドロキシメチルのような−Ａ−ＯＨであ
る。【００５４】ヒドロキシメチル先駆体置換基は、水酸基
をヨウ化物などの（−Ａ−Ｉを与える）活性脱離基にか
えた後に、望みの窒素を有する芳香族化合物と反応させ
ることによって、タイプＩ．ａ）のカチオン性置換基へ
と仕上げることができる。さらに具体的には、−Ａ−部
分上に脱離基を作って、ひきつづきこの脱離基を今述べ
たタイプのカチオン性置換基で置換するのに、２つの別
の工程が利用できる。【００５５】最初の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基を、
トリエチルアミンの存在下に塩化メタンスルホニルで処
理して、スルホン化メタンに変える。たとえばジクロロ
メタンなどの適当な溶媒を用いて、反応は低い温度で行
なう。次にそれ自体が脱離基であるこのスルホン化メタ
ン中間体を、たとえばアセトン等の適当な溶媒中で、低
い温度又は室温で、ヨウ化ナトリウムと処理して、反応
性ヨウ化物誘導体に変える。別の方法としては、水酸基
を、この分野で周知の方法で直接にヨウ化物基に変えて
もよい。たとえば、水酸基を、ジメチルホルムアミド等
の適当な溶媒中で、低い温度又は室温で、ヨウ化メチル
トリフェノキシホスホニウムで処理すると、ただちに望
みのヨウ化物が得られる。いったんヨウ化物が形成され
ると、このヨウ化物を、例えばピリジン等のヘテロ芳香
族化合物である所望の窒素を有する化合物と処理するだ
けで、カチオン性置換基の導入が行なえる。又、この置
換反応は、反応混合物に過剰のトリフルオロメタンスル
ホン化銀を加えることで促進できるが、この場合には、
しばしば低い温度が望ましい。【００５６】第２の工程では、−Ａ−ＯＨの水酸基は、
反応性トリフルオロメタンスルホン化物（トリフラート
）基に変えられる。しかし、このような活性化基は、従
来の技術では単離できず、形成してそのままの状態で用
いる。したがって、水酸基を、２，６−ルチジン、２，
４，６−コリジン又は２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
チルピリジン等の束縛された非求核性塩基の存在下に、
ジクロロメタン等の適当な溶媒中で低い温度で、トリフ
ルオロメタンスルホン酸（トリフィック）無水物で処理
して、トリフラート活性化基を作る。その後、そのまま
前記トリフラートを、望ましい窒素を有する化合物と低
い温度で反応させることによって、カチオン性の基の導
入が行なわれる。ある場合には、反応する窒素を有する
化合物を、トリフラート活性基の形成のための塩基とし
て用いることが可能であり望ましい。この場合、水酸基
を、少なくとも倍当量の反応する窒素化合物の存在下に
、前記の条件の下に無水トリフラート酸で処理すると、
カチオン性置換基が得られる。【００５７】以下は適当な脱離基の代表例である。すな
わちアルキルスルホニルオキシ、置換したアルキルスル
ホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、置換したア
リールスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ及
びハロゲンである。通常のスルホン酸塩脱離基は、メタ
ンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ、フルオロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ、２，４，６−トリ−イソプロピルベンゼン
スルホニルオキシ、ｐ−ブロモ−ベンゼンスルホニルオ
キシ及びｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシである。好ましいハロゲン脱離基は、臭素とヨウ素である。これ
らのアルキル及びスルホン酸アリールの脱離基は、塩化
スルホニル又は無水スルホン酸に用いた前記の経路と類
似の経路を用いて製造できる。【００５８】カチオン性置換基が置換基Ｒｃ　を有する
場合に、この置換基を得る最も簡単な方法は、前記の製
造方法において、すでに所望の置換基を持っている窒素
を有する化合物を反応物として用いることである。この
ような置換された化合物は、容易に入手できる出発物質
であり、もしくは既知の文献に記載の方法を用いた単純
な方法で製造できる。【００５９】タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基は、ナ
フタレン環上で、中性先駆体置換基の芳香族環の窒素を
第４級化することにより製造する。中性先駆体置換の例
は、−ＣＯＮＨＣＨ２−（２−ピリジル）、−ＣＯＮＨ
ＣＨ２−（４−ピリジル）又は　−ＳＯ２ＣＨ２−（４
−ピリジル）である。第４級化は、不活性有機溶媒中で
（例えば　ＣＨ２Ｃｌ２）、約０゜ないし室温で、窒素
化合物をアルキル化剤Ｒｄ　−Ｙと反応させて行なうが
、ここにＲｄ　は前記のものであり、Ｙはヨウ化物、臭
化物、メシラート（メタンスルホン酸塩）、トシラート
（ｐ−トルエンスルホン酸塩又はトリフラートのような
脱離基である。別の方法としては、適当な溶媒中で（例
えばジクロロメタン又は　ＣＨ３ＣＮ）　、ほぼ室温で
、３−クロロ過安息香酸等の（Ｎ−オキシドを与える）
酸化剤、又はｏ−（２，４，６−トリイソプロピルベン
ゼンスルホニル）ヒドロキシアミン等の（Ｎ−アミノ誘
導体を与える）アミジン化剤と反応させて、芳香族環窒
素を第４級化できる。さらに、中性先駆体置換基は、塩
基性芳香族環窒素のプロトン化によってカチオン性にな
る。これは、中性先駆体を適当な無機又は有機酸、たと
えば塩酸、リン酸、臭化水素、酢酸又は安息香酸で処理
して行なえる。さらに、プロトン化は、カルバペネム上
のＣ−３位カルボキシルを含めた、分子中の他の場所の
カルボン酸官能基によって行なえる。中性先駆体置換基
は、カルバペネムへナフタレンを組合させる時に、すで
にナフタレン環に結合していてもよいし、カルバペネム
へナフタレンを結合した後に、より簡単な先駆体から仕
上げてもよい。仕上げのための先駆体置換基の例は、ヒ
ドロキシメチル等の−Ａ′−ＯＨである。提案した合成
のひとつでは、ヒドロキシを、前記のヨード等の反応性
脱離基に変えることができる。その後ヨーソは、ＣＨ２
ＳＨ　又はＣＨ２ＮＨ２等の求核性の側鎖置換基を持っ
た窒素を有する芳香族化合物と、求核置換反応させる。この置換反応によって、反応性求核試薬は側鎖置換基で
あって、芳香族環の窒素ではない。この反応の適当な基
質には、２−（メルカプトメチル）ピリジン、２−アミ
ノピリジン、２−（アミノメチル）ピリジン又は４−（
メルカプトメチル）ピリジンが含まれる。反応は、たと
えば塩化メチレン等の不活性有機溶媒中で、約０℃から
室温において、トリエチルアミン又はジイソプロピルエ
チルアミン等の非求核塩基の存在下に行なう。その後、
前記の第４級化合又はプロトン化を行なうと、タイプＩ
．ｂ）のカチオン性置換基が得られる。先駆体−Ａ′−
ＯＨ（たとえばヒドロキシメチル）を開始物質とする、
提案された第２のタイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基の
合成は、アルコール官能基を酸化してアルデヒドに変え
た後に、適当な窒素を有する芳香族置換基試薬を用いて
ウィッティヒのオレフィン化を行ない、最後に第４級化
することから成る。酸化は、塩化オキザリル−ジメチル
スルホキシド、つづいてトリエチルアミンを用いたスウ
ェーン（Ｓｗｅｒｎ）酸化により簡単に行なえる。反応
は、溶媒の塩化メチレン中で−７０℃から０℃で行なう
。ウィッティヒ反応は、アセトニトリル又はジメチルス
ルホキシド等の極性溶媒中で、およそ室温で、アルデヒ
ドと望ましいウィッティヒ試薬を反応させて行なう。適
当なウィッティヒ試薬には、ピリジルメチレントリフェ
ニルホスホラン、キノリルメチレントリフェニルホスホ
ラン及びチアゾリルメチレントリフェニルホスホランが
含まれる。その後前記の第４級化又はプロトン化により
、タイプＩ．ｂ）のカチオン性置換基の合成が完了する
。この分野に精通する有機化学者には明らかなように、
所望のタイプＩ．ｂ）のそれぞれＲａ　によって、多く
の他の合成計画を用いる。【００６０】タイプＩ．ｃ）のカチオン性置換基は、置
換反応に用いる窒素を有する化合物が脂肪族アミン（す
なわちＮＲｙ　Ｒｚ　Ｒｗ　）であることをのぞけば、
Ｉ．ａ）置換基について述べたのと同様のやり方で製造
できる。しかし、アミノ基が直接にナフタレン核に結合
している場合には（すなわち−Ａｐ　Ｎ＋　Ｒｙ　Ｒｚ
　Ｒｗ　、ここでｐ＝０）、アミンは、カルバペネム系
にとり込まれるのに先立ってナフタレンと結合させのが
最も都合がよい。このアミンが第１級又は第２級であれ
ば、ナフタレンをカルバペネムに結合させるステップの
あいだ、適当なアミン保護基で保護する必要がある。第
３級アミンは保護を必要とせず、タイプＩ．ｂ）のカチ
オン性置換基について述べたように第４級化するかプロ
トン化することができる。【００６１】タイプＩ．ｄ）のカチオン性置換基は、ナ
フタレン環上の適当な中性先駆体置換基の芳香族でない
環の窒素を第４級化するか、又はプロトン化することに
より製造する。第４級化又はプロトン化は、タイプＩ．
ｂ）の置換基について前に述べたのと同様に行なう。タ
イプＩ．ｄ）の置換基に関しては、中性先駆体は、ナフ
タレンをカルバペネムに結合する時点で、すでにナフタ
レン環に結合していてもよく、あるいはナフタレンのカ
ルバペネムへの結合後に、ナフタレン環上のより簡単な
先駆体置換基から中性先駆体に仕上げてもよい。中性先
駆体置換基の例は、−ＣＯＮＨ（３−キヌクリジニル）
、−ＣＯＮＨ〔４−（Ｎ−メチルピペリジニル）〕、−
ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２　〔２−（Ｎ−メチルピロリジニル
）〕、−ＳＯ２　〔１−（４−メチルピペリジニル）〕
及び−ＣＨ２　〔１−（４−メチルピペリジニル）〕で
ある。ヒドロキシメチル等のより簡単な置換基からこの
中性先駆体置換基を仕上げるには、タイプＩ．ｂ）の置
換基についてすでに述べたのと同様なやり方で、後で第
４級化又はプロトン化されるタイプＩ．ｄ）の芳香族で
ない環の窒素部分を導入するための適当な試薬を用いて
行なえる。【００６２】タイプＩＩの好ましいＲａ　には、ヒドロ
キシメチル等のヒドロキシで１価置換したＣ１−４　ア
ルキル、ホルミル、−ＣＯＯＫ等のカルボキシ、−ＣＯ
ＮＨ２　等のカルバモイル、−ＣＨ＝ＮＯＨ　等のヒド
ロキシイミノメチル又はシアノがある。【００６３】この好ましい置換に関して、ヒドロキシメ
チルは、適当に置換した出発物質（すなわちフロー・シ
ートＡのＡ１）を用いることで、ナフタレン環の１，５
，６，７又は８位のどの位置にも得ることができる。したがって、フロー・シートＡ及びＢが示すようにすす
めていって、Ａ１の異性体から出発すると、対応したＢ
３Ａの異性体及び対応するＢ４の異性体が生成する。【００６４】ナフタレン上の好ましいホルミルへの置換
は、スウェン酸化によるＢ４又は今述べたばかりのＢ４
異性体のヒドロキシメチルの置換で行なえる。たとえば
、Ｂ４異性体を、塩化メチレン中で、−７０℃から室温
で、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド、さらにト
リエチルアミンを活性化剤に用いて酸化する。別の方法
としては、塩化メチレン中でＮ−メチルモルホリン−Ｎ
−オキシド及び触媒に用いる量の過ルテニウム酸テトラ
−ｎ−プロピルアンモニウムを用いて、この酸化を簡単
に行なうことができる。明らかに、得られたホルミル置
換基の位置は、Ｂ４異性体のヒドロキシメチル置換基の
位置によって決まる。【００６５】ナフタレン上の好ましい−ＣＨ＝ＮＯＨ　
への置換は、今述べたホルミルの置換により簡単に行な
える。これはただ、ホルミルへ置換した化合物を、室温で適当
な溶媒中のヒドロキシアミンにひたして行なう。【００６６】ナフタレン上のシアノへの置換は、今述べ
た−ＣＨ＝ＮＯＨの置換により行なえる。−ＣＨ＝ＮＯ
Ｈ　に置換した化合物を、−７０℃の溶媒中で、無水ト
リフラート酸及びトリエチルアミンで脱水する。【００６７】ナフタレン上の好ましい−ＣＯＯＫへの置
換は、今述べたヒドロキシメチルへ置換したＢ３Ａ又は
Ｂ３Ａ異性体から得られる。たとえば、Ｂ３Ａ異性体を
ジョーンズ試薬で酸化して、ヒドロキシメチル置換基を
カルボン酸基に変える。ジョーンズ試薬を用いる酸化は
、カルバペネムには適切でないかもしれず、そのため、
最適には環を閉じる前に行なう。環を閉じる前に、カル
バペネムの環化を可能にするために、カルボキシをその
アリルエステルとして保護する。保護は、臭化アリルと
トリエチルアミンを用いたアルキル化によって行なう。【００６８】環化後の脱保護は、ＭｃＣｏｍｂｉｅとＪ
ｅｆｆｒｅｙ（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．，４７、２
５０５（１９８３））が記述するように、２−エチルヘ
キサン酸カリウムを含む溶液中でのパラジウム触媒の脱
アリル化によって行なう。このような溶液中の脱保護に
よって、所望のカリウム塩が得られる。【００６９】ナフタレン上の好ましいカルバモイルへの
置換は、前記のようなジョーンズ試薬を用いて、ヒドロ
キシメチルを対応するカルボン酸へと酸化することによ
り、Ｂ３Ａ又はＢ３Ａ異性体より得られる。このカルボ
キシをさらに順番に塩酸１−エチル−３−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）カルボジイミド、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール及びアンモニアと、室温で有機溶媒中
で接触させることにより、−ＣＯＮＨ２　に変える。別
の方法としては、カルボキシを、テトラヒドロフラン等
の非プロトン性極性溶媒中で１，１′−カルボニルジイ
ミダゾールと反応させた後に、アンモニア水で処理して
、同じく−ＣＯＮＨ２　を得てもよい。アンモニアのか
わりに対応する置換したアミンによって、置換したアミ
ドを得られるのはもちろんである。カルボキシの置換と
はちがって、このカルバモイル基は、カルバペネムの環
化条件に対して保護を必要としない。【００７０】又、今述べたタイプＩＩの好ましいＲａ　
で置換した化合物を、フロー・シートＣに示した合成を
用いて得ることができる。この場合、今述べた合成変換
は、ナフチル側鎖がカルバペネムに結合する以前に中間
体Ｃ３上で行なうか、あるいはその結合の後にＣ４上で
行なう。【００７１】さらに前記のものに加えて、タイプＩＩの
適当なＲａ　には以下のものが含まれる。すなわち：−
ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｎａ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　
　　　　　　　　　　　　　−ＣＦ３−Ｆ　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｃｌ−Ｂｒ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−
Ｉ−ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　−ＯＣＯＣＨ３−ＯＣＯＮＨ２　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　−ＳＣＨ３−ＳＯＣＨ３　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２ＣＨ
３−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　
　　　−ＳＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ＳＯ２ＮＨ２　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３
）２−ＮＨＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−ＮＨＣＯＣＨ３　−ＮＨＣＯ２ＣＨ３　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−ＮＨＳＯ２ＣＨ３−
ＣＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　−ＣＨＯ−ＣＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　−ＣＯＣＨ２ＯＨ−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３
−ＣＨ＝ＮＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ　　　　　　　　　　　　
　−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅｒ２ＣＯ２Ｈ−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ
ｒ２ＣＯ２Ｍｅ　　　　　　　　　　−ＣＯ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＯＨ−ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ３−ＣＯＮ（ＣＨ３）２　
　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ
Ｎ−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　
　　　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ−ＣＯＮＨＯＨ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＯＣＨ
３−テトラゾリル　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯ
２Ｎａ−ＳＣＦ３　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　−ＰＯ３ＮａＨ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ　　　
　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２
−ＳＯ３Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　−ＳＯ２ＮＨＣＮ−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ２　　　　
　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＮ−ＣＨ＝Ｃ
ＨＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝
ＣＨＣＯ２Ｎａ−Ｃ　≡Ｃ−ＣＯＮＨ２　　　　　　　
　　　　　　　　−Ｃ　≡Ｃ−ＣＮ−ＣＨ２ＯＨ　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ２Ｎ３　
−ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　　　
　　−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　及び−ＣＨ２Ｉ　　。前記の製造方法において、カルバペネムの３位のカルボ
キシル基と８位の水酸基は、最終生成物が製造されるま
で、保護基でブロックされたままである。適当な水酸基
の保護基Ｐ′は以下のものである。すなわち、トリアル
キルシリル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、
アルキルオキシジアリールシリル及びジアリールアルキ
ルシリル等のシリル基、そして、アルキルオキシカルボ
ニル、置換したアルキルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、置換したベンジルオキシカルボニル、
アリルオキシカルボニル及び置換したアリルオキシカル
ボニル等の炭酸塩基である。合成計画で示したものに加
えて、又はそれらを含めた好ましい保護基は、ｔ−ブチ
ルメトキシフェニルシリル、ｔ−ブトシキジフェニルシ
リル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチル−オキシカルボニル、２，
２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリル
オキシカルボニルである。合成計画で示したものに加え
て、又はそれらを含めた適当なカルボキシル保護基Ｍは
、後述する。【００７２】脱ブロックは従来のやり方で行なえる。フ
ロー・シートＢに従がって製造した化合物に関しては、
脱保護は、２−エチルヘキサン酸カリウム及び２−エチ
ルヘキサン酸、あるいはまた、ピロリジン等の他の適当
な求核試薬を含んだ溶液中で、パラジウムを触媒とした
反応で行なう。別の方法としては、フロー・シートＣに
よって製造した化合物に関しては、脱保護は、次の手順
で行なう。すなわち、化合物Ｃ４を、まずテトラヒドロ
フラン等の有機溶媒中で、０℃でないし室温で、数分か
ら数時間、酢酸又は希釈ＨＣｌ　等の水性酸性条件にさ
らす。この結果得られた脱シリル化したカルバペネムを
、従来の技術で単離することもできるが、より簡単には
、そのまま最終的な脱保護工程に入る。すなわち、Ｎａ
ＨＣＯ３又はＫＨＣＯ３　等の無機塩基と１０％のＰｄ
／Ｃを加えた後に、水素添加すると、ｐ−ニトロベンジ
ル保護基が除去されて、構造式Ｉの最終的化合物が生成
する。【００７３】分子全体は電気的に中性でなければならな
い。第４級の窒素が本発明の化合物中に存在するので、
中和する陰イオンも又、この場合、存在する必要がある
。これは通常、ＣＯＯＭをＣＯＯ−　としてやることに
より行なわれる。しかし、Ｍが、たとえば薬剤用エステ
ルの時、対立イオン（陰イオン）Ｚ−　を提供する必要
があり、もしくはアニオン性置換基を利用してもよい。又、２個以上の第４級窒素があるときは、やはり対立イ
オンを提供する必要があり、もしくはさらなるアニオン
性置換基を利用する。さらに、第４級窒素がすでにＣＯ
ＯＭ（すなわちＣＯＯ−　）で中和されている場合に、
アニオン性の置換基を利用するのは、本発明の範囲内の
ことである。その場合、アニオン性置換基に対する対立
イオン（陰イオン）を提供することが必要だとわかるだ
ろう。しかし、このような選択をするのは、多くの適当
な陰イオン及び陽イオンの対立イオンを用いることので
きる医化学者の技術の範囲である。【００７４】前記の定義に関して、「アルキル」は、直
鎖又は分岐状脂肪族炭化水素ラジカルである。【００７５】本出願書に用いた「第４級窒素」は、以下
を含む四価のカチオン性窒素原子である。すなわち、テ
トラ−アルキルアンモニウム基（たとえば、テトラメチ
ルアンモニウム、Ｎ−メチルピリジニウム）中のカチオ
ン性窒素原子、プロトン化したアンモニウム類（たとえ
ばトリメチルヒドロアンモニウム、Ｎ−ヒドロピリジニ
ウム）中のカチオン性窒素原子、Ｎ−酸化アミン（たと
えば、Ｎ−酸化−Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−酸化ピリ
ジン）中のカチオン性窒素原子、及びＮ−アミノアンモ
ニウム基（たとえばＮ−アミノピリジニウム）中のカチ
オン性窒素原子である。【００７６】「ヘテロ原子」は独立した基準で選択した
Ｎ、Ｓ、又はＯを意味する。【００７７】本出願書で定義した「ヘテロアリール」は
、Ｒｘ　基に関して、特定の限定された意味を持ち、単
環だけを意味する。タイプＩ．ａ）及びｂ）の置換基に
は、明らかに単環だけでなく二環のヘテロアリール基も
また含まれるが、「ヘテロアリール」の語は前記のそれ
らの置換基と関連して用いていない。単環ヘテロアリー
ルは、少なくとも１個の窒素原子を持つ必要があり、任
意に最大１個のさらなる酸素又は硫黄のヘテロ原子が存
在してもよい。このタイプのヘテロアリールは、ピロー
ル及びピリジン（Ｎ１個）、オキサゾール、チアゾール
又はオキサジン（Ｎ個と、ＯかＳ１個）である。第１の
窒素及び、酸素又は硫黄に加えてさらに窒素原子が存在
して、たとえばチアジアゾール（Ｎ２個とＳ１個）を成
してもよいが、好ましいヘテロアリールは、ヘテロ原子
が２個以上のとき１個だけ窒素ヘテロ原子が存在するも
のである。これらの代表的なものは、ピラゾール、イミ
ダゾール、ピリミジン及びピラジン（Ｎ２個）、及びト
リアジン（Ｎ３個）である。【００７８】Ｒｘ　のヘテロアリール基は、つねに前記
に定義したＲａ　によって任意に１価置換される。置換
は炭素原子のひとつに、又はヘテロ原子の１つにも行な
うことができるが、後者の場合、ある種の置換基を選択
するのが適当でないことがある。【００７９】表１に掲げたのは、本発明の具体的な化合
物である。【化７２】【化７３】【化７４】【化７５】【化７６】【化７７】【化７８】【化７９】【化８０】【化８１】【化８２】【化８３】【００８０】本発明のカルバペネム化合物は、それ自体
で、そして薬剤用の塩やエステルの形態で、動物及びヒ
トの患者における微生物感染の治療に有用である。「薬
剤用のエステル又は塩」とは、医化学者には明らかであ
ろうが、無毒性で、前記化合物の薬物動態学的特性すな
わち、服用しやすく、吸収性、分布、代謝及び排泄に好
ましい効果のある、本発明の化合物の塩及びエステルの
形態を意味する。性格上より実際的で、また同様に選択
するのに重要な他の要素は、原料物質の費用、結晶化の
容易で、収率、安定性、吸湿性及び作った原薬剤の流動
性である。簡単には、薬剤混合物は、薬剤用担体と組み
合わせた活性成物から製造する。したがって、又、本発
明は、本発明の新規なカルバペネム化合物を活性成分と
して用いる薬剤用混合物及び微生物感染の治療方法にも
関れる。【００８１】前記の薬剤用の塩は−ＣＯＯＭの形態をと
ってもよい。このＭは、ナトリウム又はカリウム等のア
ルカリ金属カチオンでよい。Ｍに用いる他の薬剤用カチ
オンは、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウ
ム、あるいはテトラメチルアンモニウム、テトラブチル
アンモニウム、コリン、トリエチルヒドロアンモニウム
、メグルミン、トリエタノールヒドロアンモニウム等の
アルキルアンモニウムカチオンでもよい。【００８２】前記薬剤用塩にはまた、無毒性の酸付加塩
が含まれる。したがって、構造式Ｉの化合物は、無機又
は有機酸から誘導した塩の形態で用いることができる。このような塩のうちには以下のものが含まれる。すなわ
ち：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギ
ン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素
塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウ
スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグル
コン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマ
ル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ
硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホ
ン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、
２−ナフタレン−スルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ
酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、ペルオキソ硫酸塩、３
−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩
、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩である。【００８３】本発明の新規なカルバペネム化合物の薬剤
用エステルは医化学者には容易に明らかであるが、たと
えば、本出願書に引用されとり込まれている米国特許第
４，３０９，４３８号、第９段落、６１行目から第１２
段落５１行目にくわしく述べられているようなものを含
む。このような薬剤用エステルに含まれるのは、ピバロ
イルオキシメチル、アセトキシメチル、フタリジル、イ
ンダニル及びメトキシメチル等の生体条件下に加水分解
するもの、そして本出願書に引用されとり込まれている
米国特許第４，４７９，９４７号にくわしく述べられて
いるものである。【００８４】本発明の新規なカルバペネム化合物は、Ｃ
ＯＯＭの形をとり得るが、ここにＭは、容易にとり除く
ことのできるカルボキシル保護基である。このような従
来の保護基は、前記合成過程中にカルボキシル基を保護
してブロックするのに用いる既知のエステル基から成る
。これらの従来の保護基は容易にとりのぞける。つまり
、それらは、必要な場合には、分子の他の部分の切断や
その他の破壊を生じない工程によってとりのぞくことが
できる。そのような工程に含まれるのは、化学的及び酵
素的加水分解、穏やかな条件下での化学的還元剤又は酸
化剤処理、遷移金属触媒及び求核剤との処理、そして触
媒的水素添加である。大まかにいって、そのようなエス
テル保護基には、アルキル、置換したアルキル、ベンジ
ル、置換したベンジル、アリール、置換したアリール、
アリル、置換したアリル及びトリオルガノシリルが含ま
れる。それらのエステル保護基の具体例には、ベンズヒ
ドリル、ｐ−ニトロベンジル、２−ナフチルメチル、ア
リル、２−クロロアリル、ベンジル、２，２，２−トリ
クロロエチル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、２−（トリメチ
ルシリル）エチル、フェナシル、ｐ−メトキシベンジル
、アセトニル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシフェ
ニル、４−ピリジルメチル及びｔ−ブチルが含まれる。【００８５】本発明の化合物は多種のグラム陽性菌と、
それよりはせまい範囲のグラム陰性菌に対して作用する
有用な抗菌剤であり、したがって、ヒト及び家畜の薬剤
として有用性がある。本発明の抗菌剤は、医薬としての
有用性に限定されず、あらゆる産業に用いることができ
る。たとえば、飼料の添加物として、食料の保存に、殺
菌剤として、そして微生物の成長抑制が必要な他の産業
システムにおいて用いることができる。たとえば、これ
らを水性混合物中に０．１ないし１００ｐｐｍ　の濃度
で用いて、医科及び歯科器具に有害な微生物が成長する
のを滅菌したり抑制することができ、そして殺菌剤とし
て工業的に適用して、たとえば、水性ペンキや製紙工場
の白水に用いて、有害な微生物の成長を抑制することが
できる。【００８６】本発明の化合物は、あらゆる種類の薬剤処
法で用いることができる。それらは、カプセル剤、末粉
の形態、溶液中、又は懸濁液中で用いることができる。それらは種々の方法で投与できる。とりわけ重要な方法
には、（静脈内又は筋肉内）注射による局所又は非経口
投与が含まれる。【００８７】好ましい投薬経路である注射用の化合物は
、アンプル中の単位服用量の形態で、又はバイアルびん
中に製造する。化合物は、懸濁剤、溶液、あるいは油性
又は水性賦形剤中のエマルジョン剤等の形態をとること
ができ、また処方用剤を含んでよい。別の方法としては
、活性成分を、投薬時に滅菌水等の適当な賦形剤で再構
成するための粉末の形態にしてもよい。局所への適用は
、軟膏、クリーム剤、外用水剤、塗布剤又は粉剤などの
疎水性又は親水性の基剤中に処法してよい。【００８８】投与する服用量は、大部分は治療を受ける
対象の状態や大きさ、また同様に投与経路、投与頻度、
全身の感染に対して好ましい注射による非経口投与経路
に左右される。しかし、このような問題は、抗微生物の
分野で周知の治療原則にしたがって治療者のルーチンの
判断にまかせられる。感染の性質や治療を受ける個体の
特殊な性質の他に、的確な服用法に関わってくるのは、
選択した本発明の化合物のモル重量である。【００８９】ヒトへ単位服用量の投薬をするための化合
物は、液体の場合にも固体の場合にも、０．１％ないし
９９％の活性物質を含むが、好ましくは、約１０〜６０
％の範囲である。通常、化合物は約１５ｍｇから約１５
００ｍｇの活性成分を含むが、一般に、約２５０ｍｇな
いし１０００ｍｇの範囲の服用量を用いるのが好ましい
。非経口投与の際には、単位服用形態は通常、純粋な化
合物Ｉの滅菌水溶液又は、溶液とするための溶解性の粉
末の形態である。【００９０】構造式Ｉの抗菌剤化合物の好ましい投与方
法は、静脈内点滴静脈内ボーラス投与、又は筋肉内注射
による非経口投与である。【００９１】大人には、体重１ｋｇあたり５〜５０ｍｇ
の構造式Ｉの抗菌剤化合物を、一日に２、３又は４回与
えるのが好ましい。好ましい服用は、２５０ｍｇないし
１０００ｍｇの構造式Ｉの抗菌剤を、一日あたり２回で
（ｂ．ｉ．ｄ．）、３回で（ｔ．ｉ．ｄ．）又は４回で
（ｑ．ｉ．ｄ．）与えることである。さらに具体的には
、軽度の感染に対してはｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．
で２５０ｍｇの服用量が好ましい。非常に感受性のある
グラム陽性生物に対する中程度の感染に関しては、ｔ．
ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で５００ｍｇの服用量が好ま
しい。生物に対する重度で生命をおびやかす感染に関し
ては、抗生物質に対する感受性の上限で、ｔ．ｉ．ｄ．
又はｑ．ｉ．ｄ．で１０００ｍｇの服用量が好ましい。【００９２】子供には、体重１ｋｇあたり５〜２５ｍｇ
の服用量を一日あたり２、３又は４回与えるのが好まし
いが、通常、ｔ．ｉ．ｄ．又はｑ．ｉ．ｄ．で１０ｍｇ
／ｋｇの服用が望ましい。【００９３】構造式Ｉの抗菌剤化合物は、カルバペネム
又は１−カルバデチアペネムとして知られる広範囲の類
に属する。天然のカルバペネムは、デヒドロペプチダー
ゼ（ＤＨＰ）として知られる腎の酵素の攻撃に弱い。こ
の攻撃、又は分解が、カルバペネム抗菌剤の効果を減ず
ることもあるだろう。それに対して、本発明の化合物は
、このような攻撃に非常にさらされることが少なく、し
たがって、ＤＨＰ抑制物質の使用を必要としない。しか
し、抑制物質の使用は任意であるから、これは本発明の
一部と考えられる。ＤＨＰ抑制物質及びそれらのカルバ
ペネム抗菌剤との使用については、従来より説明されて
いる（ヨーロッパ特許出願第７９１０２６１６．４、１
９７９年７月２４日出願（特許第０．００７６１４号）
；及び第８２１０７１７４．３、１９８２年８月９日出
願（公告第００７２０１４号）を参照）。【００９４】本発明の化合物は、ＤＨＰ抑制物質が望ま
しいか必要な場合には、前記の特許及び公開出願書が説
明する適当なＤＨＰ抑制物質と組み合わせるか、又は併
用してよい。したがって、引用したヨーロッパ特許出願
が、１）本発明のカルバペネムのＤＨＰ感受性の決定方
法を定義して、そして２）適切な抑制物質、組み合わせ
た混合物及び治療方法を説明する、このかぎりにおいて
、それらは引用され、本出願書にとり込まれる。組み合
わせた混合物中の、構造式Ｉの化合物とＤＨＰ抑制物質
の質量比の好ましい一例は、約１：１である。好ましい
ＤＨＰ抑制物質は、７−（Ｌ−２−アミノ−２−カルボ
キシエチルチオ）−２−（２，２，−ジメチルシクロプ
ロパンカルボキサミド）−２−ヘプテン酸又はその有用
な塩である。【００９５】さらに本発明は以下の実施例を参照して定
義されるが、これらの例は、説明のためであり、制限を
加えるものではない。温度はすべて摂氏である。【００９６】実施例１【化８４】３−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）ナフタレン（１
）無水ジエチルエーテル３８ｍｌ中３−ブロモ−１−ナフ
トエ酸１．０ｇ（３．９８ミリモル）の撹拌溶液へ、ジ
エチルエーテル（４４ｍｌ）中リチウムアルミニウムヒ
ドリド０．８６Ｍ溶液（３．７８ミリモル）を滴下した
。得られたスラリーを窒素（Ｎ２　）雰囲気のもと、３
時間還流下で撹拌した。スラリーを室温へ冷却し、含湿
Ｎａ２　ＳＯ４　を加えた。得られたスラリーをＭｇＳ
Ｏ４　プラグを通してロ過し、ロ液を真空下濃縮して、
白色残渣７８２．７ｍｇを得た。ＣＨ２　Ｃｌ２　で溶
出するシリカゲルプレート上での精製により、白色結晶
固体の３−ブロモ−１−（ヒドロキシメチル）ナフタレ
ン７２２．３ｍｇを得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ　　１．７９（ｂｓ，ＣＨ
２　ＯＨ）、５．１５（ｓ，ＣＨ２　ＯＨ）、７．５４
（ｍ，ナフチル−Ｈ６及びＨ７）、７．６６（ｓ，ナフ
チル−Ｈ２）、７．７９（ｍ，ナフチル−Ｈ５）、７．
９７（ｓ，ナフチル−Ｈ４）、８．０３　　ｐｐｍ（ｍ
，ナフチル−Ｈ８）。ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：３６
０５ｃｍ−１。【００９７】実施例２【化８５】３−ブロモ−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメ
チル）ナフタレン（２）無水ＣＨ２　Ｃｌ２　２５ｍｌ中３−ブロモ−１−（ヒ
ドロキシメチル）−ナフタレン１．４９ｇ（６．３ミリ
モル）の溶液へ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジ
ン（７６．８ｍｇ，０．６３ミリモル）、ｔ−ブチルジ
メチルクロロシラン（１．２３ｇ，８．２ミリモル）及
びトリエチルアミン（１．２２ｍｌ，８．８ミリモル）
を順次加えた。得られた溶液をＮ２　雰囲気下室温で２
時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２　Ｏの間に
分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎ
ａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮して、
淡黄色の液体を得た。粗製反応残渣を、カラムクロマト
グラフィー（４４ｇシリカゲル、９：１ヘキサン：ＣＨ
２　Ｃｌ２　で充填し溶出する。）により精製し、透明
液体の標題化合物２．１９ｇを得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（
２００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：δ０．１５（ｓ，
ＣＨ３　Ｓｉ），０．９７（ｓ，（ＣＨ３　）３　ＣＳ
ｉ）、５．１７（ｓ，ＣＨ２　Ｏ）、７．２２−７．９
５ｐｐｍ（ｍ，ＡｒＨ）【００９８】実施例３【化８６】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル−トリ
フェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）−エチル〕−４−〔１−
（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−ナフ
チルカルボニル〕メチル−アゼチジン−２−オン（４）
無水ＴＨＦ１５ｍｌ中マグネシウム切削片（ｔｕｒｎｉ
ｎｇｓ）（１６０ｍｇ、６．６ミリモル）の混合物へ、
前記実施例において製造されたブロモ−ナフタレン２（
２．０９ｇ，６．０ミリモル）を加えた。撹拌をやめ、
１，２−ジブロモエタン３５μｌをマグネシウム表面に
近接して加えた。加熱にて反応を開始し、次いで混合物
をＮ２　雰囲気下３０°で２．５時間撹拌した。その後
、加熱をやめ、黄色グリニャル溶液を以下のごとく使用
した。Ｎ２　雰囲気下−９°で、無水テトラヒドロフラ
ン２０ｍｌ中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカル
ボニルトリフェニルホスホリリデン）メチル−３−〔（
Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕
−４−〔（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチル−ア
ゼチジン−２−オン３　　２．１１ｇ（３．０ミリモル
）の溶液へ、上記グリニャール溶液１１．５ｍｌ（約４
．６ミリモル）を加えた。反応溶液をＮ２　雰囲気下−
９°で５０分撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶
液１０ｍｌを加えた。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃと
氷／Ｈ２　Ｏの間に分配した。有機相を分離し、氷／５
Ｎ　　ＮａＯＨ水溶液で２回洗浄した。次いで、有機相
をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥させ
、ロ過し、真空下濃縮して、黄色あわ状物３．０９ｇを
得た。。粗製反応残渣を、カラムクロマトグラフィー（
１５０ｇシリカゲル、３：２、ヘキサン：ＥｔＯＡｃで
充填し溶出する。）により精製し、淡黄色泡状物の標題
化合物２．２４ｇを得た。ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：
１７４５、１６８０、１６１５ｃｍ−１、３００　　Ｍ
Ｈｚ　１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）：（なかでも）δ
０．１５（ｓ，ＣＨ３　Ｓｉ）、０．９６（ｓ，（ＣＨ
３　）３ＣＳｉ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．９　　Ｈｚ
，ＣＨ３　ＣＨＣＨ）、５．１８　　ｐｐｍ（ｓ，ナフ
チル−ＣＨ２　）。【００９９】実施例４【化８７】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスホラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔１−（ヒ
ドロキシメチル）−３−ナフチルカルボニル〕メチル−
アゼチジン−２−オン（５）Ｎ２　雰囲気下０°で、無水ＭｅＯＨ３５ｍｌ中アゼチ
ジノン４（２．９ｇ，３．３２ミリモル）の溶液へ、０
．７５Ｍメタノール性硫酸（６．６４ｍｌ、４．９８ミ
リモル）を加えた。得られた溶液を０°で１．５時間撹
拌し、次いで、真空下１５ｍｌ容量まで濃縮した。次い
で、溶液をＥｔＯＡｃと氷／Ｈ２　Ｏ／飽和水性炭酸水
素塩の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄
し、無水Ｎａ２　ＳＯ４　で乾燥させ、ロ過し、真空下
濃縮して、黄色泡状物の標題化合物２．５０ｇを得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：
なかでもδ１．１７ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６．８　　Ｈｚ，
ＣＨ３　ＣＨＣＨ）。ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：３６
００、１７４５、１６８０、１６２０ｃｍ−１。【０１００】実施例５【化８８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル
−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（６）アルゴン雰囲気下室温で無水キシレン３００ｍｌ中アゼ
チジノン　　５（２．５ｇ，３．３ミリモル）の溶液へ
、ヒドロキノンの結晶数粒を加えた。溶液をアルゴン雰
囲気下１５５°で２時間撹拌し、次いで室温に冷却した
。溶液を黄色ペースト状になるまで真空下濃縮し、粗製生
成物をカラムクロマトグラフィー（４５ｇシリカゲル、
３：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃで充填し溶出する。）によ
り精製し、標題化合物１．２８ｇを得た。　１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ１．４９（
ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ３　ＣＨ）、１．９６（ｔ，
ＣＨ２　ＯＨ）、３．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１８．
１　　Ｈｚ，ＣＨＣＨ２　Ｃ）、３．４２（ｍ，ＣＨＣ
Ｈ２　Ｃ及びＣＨＣＨＣ＝Ｏ）４．３１（ｄｔ，Ｊ＝４
．４，７．８　　Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨ２　）、４．６７
（ｍ，ＣＨ３　ＣＨＣＨ及びＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ２　）
、５．１２（ｄ，Ｊ＝５．４　　Ｈｚ，ＣＨ２　ＯＨ）
、５．２９（ｍ，ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ２　）、５．９０
（ｍ，ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ２　）、７．５４（ｍ，ナフ
チル−Ｈ２，Ｈ６，Ｈ７）７．７８（ｓ，ナフチル−Ｈ
４）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．７、８．４　　Ｈｚ，
ナフチル−Ｈ５）、８．０５　　ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．
６　　Ｈｚ，ナフチル−Ｈ８）；ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２
　）：１７８０、１７４５、１７２０ｃｍ−１；ＵＶ（
ジオキサン）；λｍａｘ　＝２８８、３２５ｎｍ。【０１０１】実施例６【化８９】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル
−６−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（７）６−ブロモ−１−ナフトエ酸〔Ｍ．Ｊ．Ｓ．Ｄｅｗａｒ
及びＰ．Ｊ．Ｇｒｉｓｄａｌｅ、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．８４、３５４１（１９６２）〕を出発物質
とすること以外、実施例１〜５に記載のものと同様の方
法により、淡黄色泡状物の標題化合物を得た。　１Ｈ−
ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ１．４
７（ｄ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．２
５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１８．１　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌ
ａ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１８．１　　Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈｌｂ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．
８　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．２８（ｄｔ，Ｊ＝２．
８，９．４　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．５５−４．７
５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．０８（ｂｓ
，２Ｈ，ＡｒＣＨ２　Ｏ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ
，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．７５−６．０（ｍ，２
Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．４−７．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ
Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝１０．９　　Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒＨ）、７．８３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）、８．０４　　
ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７９，１Ｈ，ＡｒＨ）、ＩＲ（Ｃ
ＨＣｌ３　）：　　３６１０（ＯＨ）、１７８０（Ｂ−
ラクタム）、１７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ
−１（エステル）。ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ＝４７８
（Ｍ＋Ｈ）。【０１０２】実施例７【化９０】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル
−６−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（８）６−ブロモ−２−ナフトエ酸（Ｌ．Ｇ．Ａｎｄｅｒｓｏ
ｎ及びＤ．Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅ
ｍ．Ｓｏｃ．６５、２３９（１９４３）〕を用いて出発
すること以外実施例１〜５に記載のものと同様の方法に
より、白色泡状物の標題化合物を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ
（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ１．５０（ｄ
，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．２５−３
．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３
．２，２．７　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３２（ｄｔ
，Ｊ＝２．７，９．５　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５
５−４．７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ　　２　Ｃ＝Ｃ）、
４．８６（ｄ，Ｊ＝５．３７，２Ｈ，ＡｒＣＨ２　Ｏ）
、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，８Ｈ，−Ｃ＝ＣＨ２　）
、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．４
−７．５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）、７．７−７．８５　　
ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：
　　３６００（ＯＨ）、１７８０（Ｂ−ラクタム）、１
７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ−１（エステル
）。ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）。【０１０３】実施例８【化９１】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒドロキシメチル
−７−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（９）７−ブロモ−２−ナフトエ酸〔Ｗ．Ａｄｃｏｃｋ　　ａ
ｎｄ　　Ｐ．Ｒ．Ｗｅｌｌｓ，Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ
．１８、１３５１（１９６５）〕を用いて出発すること
以外実施例１〜５のものと同様の方法により、淡黄色泡
状物の標題化合物を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３
５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．
９，１８．１　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．３９（ｄ
ｄ，Ｊ＝８．９，１８．１　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌｂ）、
３．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６
）、４．３２（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．３　　Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ
２　Ｃ＝Ｃ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝５．６２　　Ｈｚ，
２Ｈ，ＡｒＣＨ２　Ｏ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，
Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ
，−ＣＨ＝Ｃ）、７．４−７．５５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ
）、７．７５−７．８５　　ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ
）、ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：　　３６００（ＯＨ）、１
７８０（Ｂ−ラクタム）、１７４５（カーボネート）、
１７２５ｃｍ−１（エステル）。【０１０４】実施例９【化９２】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヒドロキシメチル
−７−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボ
ニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カ
ルボキシレート（１０）７−ブロモ−１−ナフトエ酸〔Ｈ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
　　及び　　Ｈ．Ａ．Ｆｉｓｃｈｅｒ、Ｈｅｌｖ．Ｃｈ
ｅｍ．Ａｃｔａ２１、１５１９（１９３８）〕を用いて
出発する以外、実施例１〜５のものと同様の方法により
、白色泡状物の標題化合物を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３
００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．５１（ｄ，Ｊ＝
６．３５　　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．３−３．５
（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２
．８　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３３（ｄｔ，Ｊ＝２
．８，９．９　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．
７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．１（ｄ，
Ｊ＝６．２５　　Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＣＨ２　Ｏ）、５．
１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．
７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．４−７．
５５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）、７．７５−７．８５（ｍ，
２Ｈ，ＡｒＨ）、８．２０　　ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３）：　　３６１０（ＯＨ）、１
７８０（β−ラクタム）、１７４５（カーボネート）、
１７２５ｃｍ−１（エステル）。ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ
／ｅ＝４７８（Ｍ＋Ｈ）。【０１０５】実施例１０【化９３】２−トリメチルスタニル−６−ヒドロキシメチルナフタ
レン（１２）６−ブロモ−２−ナフトエ酸を出発物質とし、無水ＴＨ
Ｆ（３０ｍｌ）に溶解し、窒素下−７８℃へ冷却するこ
と以外、実施例１及び２に記載のものと同様の方法によ
りブロモナフタレン１１（１．７２ｇ、４．９ミリモル
）を製造した。この撹拌溶液へ、ペンタン中ｔ−ＢｕＬ
ｉの１．７Ｍ溶液（２．２当量、１０．８ミリモル、６
．３ｍｌ）を加えた。−７８℃で２．５時間後、固体Ｍ
ｅ３　ＳｎＣｌ（１．２当量、５．８８ミリモル、１．
１７ｇ）を加えた。冷却浴を除き、反応物を周囲温度と
した。４時間後、反応を水で停止させた。溶媒を真空下
除去し、残渣をＥｔ２　Ｏに溶解した。水及びブライン
で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４　上で乾燥させ、ロ過し、
溶媒を除去した。残渣を無水ＴＨＦに溶解し、周囲温度
で５分間、ＴＨＦ中ｎＢｕ４　ＮＦの１．０Ｍ溶液（１
．１当量、５．４ミリモル、５．４ｍｌ）で処理した。飽和ＮＨ４　Ｃｌで反応を停止させ真空下溶媒を除去し
た。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水及びブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ロ過し、溶媒を真空
下除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン
中３０％ＥｔＯＡｃ）による精製及び０°でのＥｔ２　
Ｏ／ヘキサンからの結晶化により、白色固体のスタニル
アルコール１．３８ｇ（８７％）を得た。　１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ０．３４（
ｓ，９Ｈ）、１．６９（ｔ，Ｊ＝５．５　　Ｈｚ，１Ｈ
）、４．８５（ｄ，Ｊ＝６．０　　Ｈｚ，２Ｈ）、７．
４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．５　　Ｈｚ，１Ｈ）、７
．５７（ｄ，Ｊ＝８．５　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−
７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．９４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。【０１０６】実施例１１【化９４】ｐ−ニトロベンジル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ヒド
ロキシメチル−６−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（トリメ
チルシリルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート（１４）乾燥した１５ｍｌ受容フラスコを二環式β−ケトエステ
ル１３（１４３ｍｇ、０．４１ミリモル）で満たし、磁
気撹拌棒を入れ、このシステムを窒素でパージした。テ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）２ｍｌを加え、１３が溶解
されている状態で、反応容器をＮ２　下−７８℃に冷却
した。次いで、ジイソプロピルアミン（０．０６３ｍｌ
、０．４５ミリモル）を加え、撹拌を１０分間つづけた
。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０７５ｍｌ
、０．４５ミリモル）を加え、さらに１５分間撹拌した
。次いで、トリエチルアミン（０．０６２ｍｌ、０．４
５ミリモル）を加え、次いで、トリメチルシリルトリフ
ルオロメタンスルホネート（０．０８７ｍｌ、０．４５
ミリモル）を加えた。【０１０７】上記反応物が２０分撹拌される一方で、有
機スタンナン１２（１４４ｍｇ、０．４５ミリモル）、
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロ
ロホルム（８．５ｍｇ、０．００８２ミリモル）及びト
リス（２，４，６−トリメトキシフェニル）−ホスフィ
ン（１７．４ｍｇ、０．０３３ミリモル）を単一バイア
ルにて重量測定し、このバイアルを窒素でパージした。上記反応時間経過時に、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍ
ｌ）を最初の反応混合物に加え、次いで、前もって重量
計測された固体を加えた。エーテル溶液（０．５２ｍｌ
、０．４５ミリモル）中０．８７Ｍ塩化亜鉛を次ぎに加
えた。その後低温浴を除き、反応容器を微温水浴に置き
急速に周囲温度とした。周囲温度に達した後、混合物を
１５分間撹拌した。ジエチルエーテル、酢酸エチル及び
水を含む１２５ｍｌ分液漏斗に、フラスコの内容物を注
ぎ反応で停止させた。有機相を分離し、水及びブライン
で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた
。次いで混合物をロ過し、溶媒を真空下除去した。残渣
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、
４０％　　酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、所望のカル
バペネム１２３ｍｇ（５４％）を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ
（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ０．１４（ｓ
，９Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１
．８９（ｄｄ，Ｊ１　＝Ｊ２　＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、
３．２２−３．４４（コンプレックス，ｍ，３Ｈ）、４
．２３−４．３４（コンプレックス，ｍ，２Ｈ）、４．
８５（ｄ，Ｊ＝６．１　　Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（Ａ
Ｂｑ，ＪＡＢ＝１３．７　　Ｈｚ，ΔνＡＢ＝５４．５
　　Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７　　Ｈｚ
，２Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７　　Ｈ
ｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６　　
Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．７６（ユンプレックス，
ｍ，４Ｈ）、７．８８　　ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．７　　
Ｈｚ，２Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：３６００（ｗ）
、１７７０（ｓ）、１７２０（ｍ）、１６００（ｍ）、
１５２０（ｓ）ｃｍ−１。ＵＶ（ＣＨ３　ＣＮ）：λｍ
ａｘ　＝３２０、ε＝５０００；λｍａｘ　＝２７０、
ε＝７２００【０１０８】実施例１２【化９５】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−ヨードメチル−３
−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニル
オキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート（１５）Ｎ２　雰囲気下−２０℃で、無水ＣＨ２　Ｃｌ２　４ｍ
ｌ中カルバペネム６（１０７．０ｍｇ、０．２２５ミリ
モル）の溶液へ、トリエチルアミン（５０．１μｌ、０
．３６ミリモル）を加え、次いで、塩化メシル（２２．
７μｌ、０．２９ミリモル）を加えた。得られた溶液を
Ｎ２　雰囲気−２０°で３０分間撹拌し、次いで、ＣＨ
２　Ｃｌ２　と氷／２．０Ｎ　　ＨＣｌ水溶液の間で分
配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ
２　ＳＯ４　で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮して透明
なフィルム１５４．５ｍｇを得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３
００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）、δ　　２．８８（ｓ
，ＣＨ３　ＳＯ２　）、５．６８（ｓ，ＣＨ２　ＯＳＯ
２　）【０１０９】クルードな反応残渣を、無水アセトン４ｍ
ｌに溶解し、ヨウ化ナトリウム（６７．５ｍｇ，０．４
５ミリモル）を得られた溶液に加えた。溶液を室温で１
．５時間撹拌し、次いで、ＣＨ２　Ｃｌ２　と氷／０．
５Ｍ　　Ｎａ２　Ｓ２　Ｏ３　水溶液の間に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２　ＳＯ
４　で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮して、黄色フィル
ムを得た。このクルードな反応残渣を薄層クロマトグラ
フィー（２×１０００μ　　２０×２０ｃｍシリカゲル
、ＣＨ２　Ｃｌ２　中４％ＥｔＯＡｃで溶出する。）に
より精製し、黄色あわ状物の標題化合物１２８．４ｍｇ
を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ
３　）：δ　　０．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨ３
　ＣＨＣＨ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１８．２
　　Ｈｚ，ＣＨ２　ＣＨＣＨ）、３．４１（ｄｄ，Ｊ＝
８．７，１８．１　　Ｈｚ，ＣＨ２　ＣＨＣＨ）、３．
４６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．２　　Ｈｚ，ＣＨ２　Ｃ
ＨＣＨ）、４．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．２　　Ｈ
ｚ　　ＣＨＣＨＣＨ２　）、４．７０（ｍ，ＣＨ２　Ｃ
Ｈ＝ＣＨ２　及びＣＨ３　ＣＨＣＨ）、４．８７（ｓ，
ナフチル−ＣＨ２　Ｉ）、５．３（ｍ，ＣＨ２　ＣＨ＝
ＣＨ２　）、５．９１（ｍ，ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ２　）
、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．１，７．７　　Ｈｚ，ナフチ
ル−Ｈ６）、７．５９（ｄ，Ｊ＝１．７　　Ｈｚ，ナフ
チル−Ｈ１）、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．０，７．１　　
Ｈｚ，ナフチル−Ｈ７）、７．８０（ｓ，ナフチル−Ｈ
４）；７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２　　Ｈｚ，ナフチル−
Ｈ５）、８．０７　　ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．１　　Ｈｚ
，ナフチル−Ｈ８）。ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７
８０、１７４５、１７２０ｃｍ−１。【０１１０】実施例１３【化９６】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−（４−アミノピリ
ジニウム）メチル−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニル）エチル〕−１−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートヨウ化物（１６）Ｎ２　
雰囲気下０℃で無水アセトニトリル２ｍｌ中ヨウ化物１
５（５８．１ｍｇ、０．０９９ミリモル）の撹拌溶液へ
、固体の４−アミノピリジン（１１．２ｍｇ、０．１２
ミリモル）を加えた。得られた反応溶液をＮ２　雰囲気
下室温で１８時間撹拌し、次いでＣＨ２　Ｃｌ２　と氷
／Ｈ２　Ｏ間に分配した。有機相を分離し、無水Ｎａ２
　ＳＯ４　で乾燥させ、ロ過し、真空下濃縮して、黄色
フィルム６２．９ｍｇを得た。残渣をＣＨ２　Ｃｌ２　
に溶解し、溶液をジエチルエーテルで希釈した。分離し
たゴム状固体を集め、ＣＨ２　Ｃｌ２　に再び溶解した
。エーテルを再び加え、得られた固体を集め、真空下乾
燥させて、オレンジ色泡状物の標題化合物６４．３ｍｇ
を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３　）、δ１．４７（ｄ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，ＣＨ３　
ＣＨＣＨ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．０　
　Ｈｚ，ＣＨＣＨ２　Ｃ）、３．５７（ｍ，ＣＨＣＨ２
　Ｃ及びＣＨＣＨＣ＝Ｏ）、４．３９（ｄｔ，Ｊ＝２．
１，９．５　　Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨ２　）、４．３２（
ｍ，ＣＨ３　ＣＨＣＨ，ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ２　）、５
．２５（ｍ，ＣＨ２　ＣＨ＝ＣＨ２　）、５．８０（ｓ
，ナフチル−ＣＨ２　）、５．８８（ｍ，ＣＨ２　ＣＨ
＝ＣＨ２　）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．１　　Ｈｚ，ピ
リジン　　Ｈ３及びＨ５）、７．５３（ｍ，ナフチル−
Ｈ）、７．７０（ｓ，ナフチル−Ｈ）、７．８５（ｄ，
Ｊ＝８．２　　Ｈｚ，ナフチル−Ｈ）、７．８７（ｄ，
Ｊ＝７．７　　Ｈｚ，ナフチル−Ｈ）、８．０５ｐｐｍ
（ｄ，Ｊ＝６．３　　Ｈｚ，ピリジン　　Ｈ２及びＨ６
）；ＩＲ（ＣＨ２　Ｃｌ２　）：１７８０、１７４５、
１７２０、１６５５ｃｍ−１；ＵＶ（ジオキサン）：λ
ｍａｘ　＝２８５ｎｍ。【０１１１】実施例１４【化９７】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−（２−アミノピリ
ジニウム）メチル−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレートヨウ化物（１７）
アセトニトリル２ｍｌ中ヨウ化物１５（６７．０ｍｇ、
０．１１５ミリモル）の溶液へ、２−アミノピリジン（
２１．５ｍｇ、０．２２９ミリモル）を一度に加えた。室温で１８時間撹拌後、混合物を塩化メチレンで希釈し
、水及びブラインで連続して洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ
４　）及び蒸発により得られた固体を、最小限度量の塩
化メチレンに溶解した。生成物をエチルエーテルを添加
して沈殿させ、遠心により分離した。真空下で乾燥させ
て、褐色固体の標題化合物２８．５ｍｇ（４５％）を生
成した。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ
３　）、δ　　１．４８（ｄ，Ｊ＝５．８６　　Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ３　）、３．３０−３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ
１）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．７　　Ｈｚ，
Ｈ６）、４．３５（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．５　　Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．７５（ｍ，４Ｈ，−Ｏ
ＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，
−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ＝Ｃ）、５．９２（ｂｓ，２Ｈ，−ＣＨ２　Ｎ）、６
．６６（ｔ，Ｊ＝６．３，１Ｈ，ＡｒＨ）、７．３５−
７．９５　　ｐｐｍ（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＣＨ
Ｃｌ３　）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５（カ
ーボネート）、１７２０（（エステル）、１６６５ｃｍ
−１（イミニウム）。ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ＝５５
４（Ｍ＋Ｈ）。【０１１２】実施例１５【化９８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛１−〔（２−ピリジル
）アミノ〕メチル−３−ナフチル｝−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−１−カルバペ
ン−２−エム−３−カルボキシレート（１８）アセトニ
トリル２ｍｌ中ヨウ化物１５（４６．０ｍｇ、０．０７
８６ミリモル）の溶液へ、２−アミノピリジン（９．６
ｍｇ、０．１０ミリモル）及びシルバートリフルオロメ
タンスルホネート（３２ｍｇ，０．１３ミリモル）を加
え、混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物
を塩化メチレンで希釈し、ロ過した。ロ液を、水、飽和
ＮＨ４　Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３　及びブラインで連続
して洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４　）及び蒸発により油
状物を得これをシリカゲル上での調製ＴＬＣ（１：４、
ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　により精製し、油状標題
化合物１３ｍｇ（２４％）を生成した。　１Ｈ−ＮＭＲ
（３００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）、δ１．５０（ｄ
，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．２０−３
．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．
１，２．８　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３１（ｄｔ，
Ｊ＝２．８，９．４　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５
−４．７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、４．９
４（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２　Ｎ）、５．１−５．４（ｍ，
５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．７５−６．０（ｍ
，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、６．４３（ｄ，Ｊ＝７．９　　
Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙＨ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，
５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙＨ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７
．９，７．１　　Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙＨ）、７．５−８．
１（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）、８．１５　　ｐｐｍ（ｂｒｄ
，Ｊ＝５　　Ｈｚ，１Ｈ，ＰｙＨ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３
　）：３４４０（ＮＨ）、１７８０（β−ラクタム）、
１７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ−１（エステ
ル）。【０１１３】実施例１６【化９９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−（１−（４−アミノピリジニウム
）メチル−３−ナフチル）−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（１９）Ｎ２　雰囲気下０℃で２ｍｌ無水ＣＨ２　Ｃｌ２　及び
酢酸エチル中カルバペネム１６（６４．３ｍｇ、０．０
９５ミリモル）の撹拌溶液へ、テトラキス（トリフェニ
ルホスフィン）パラジウム１４．６ｍｇ（１．２６×１
０−５モル）及びトリフェニルホスフィン１５．６ｍｇ
（５．９４×１０−５モル）の混合物を加え、次いで、
２−エチルヘキサン酸１７．４μｌ（０．１１ミリモル
）及びＥｔＯＡｃ溶液中０．５Ｍカリウム２−エチルヘ
キサノエート０．２１８ｍｌ（０．１１ミリモル）を加
えた。得られた混合物を、Ｎ２　雰囲気下０°で０．５
時間、室温で３．５時間撹拌した。わずかに着色した沈
殿が室温で３０分後に生じた。次いで、反応スラリーを
ＥｔＯＡｃで希釈し、固体を分離し、Ｅｔ２　Ｏで２回
洗浄した。次いで固体を真空下乾燥させ、逆相−ＰＬＣ
（２×１０００μ、２０×２０ｃｍ逆相シリカゲルＦ、
Ｈ２　Ｏ中３０％ＴＨＦにより〜５°で溶出）により精
製した。主なＵＶ活性生成物バンドを合体し、ＣＨ３　
ＣＮ−Ｈ２　Ｏ（４：１）で８回抽出した。合体した水
性抽出物をヘキサンで３回洗浄し、ゲルマンアクロディ
スク−ＣＲ（Ｇｅｌｍａｎ　　Ａｃｒｏｄｉｓｃ−（Ｒ
）０．４５μフィルターアセンブリーを通してロ過し、
真空下濃縮した。濃縮物を凍結乾燥し、白色綿毛固体の
標題化合物１５．５ｍｇを得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３０
０　　ＭＨｚ、Ｄ２　Ｏ／ＴＨＦ−ｄ８　／ＴＳＰ）δ
　　１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８　　Ｈｚ，ＣＨ３　ＣＨ
ＣＨ）、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１７．２　　Ｈ
ｚ，ＣＨ２　ＣＨＣＨ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．７
，６．１　　Ｈｚ，ＣＨＣＨＣ＝Ｏ）、３．５７（ｄｄ
，Ｊ＝８．８，１７．２　　Ｈｚ，ＣＨ２　ＣＨＣＨ）
、４．２６（ｍ，ＣＨ３　ＣＨＯＨ）４．３５（ｄｔ，
Ｊ＝２．０，９．２　　Ｈｚ，ＣＨＣＨＣＨ２　）、６
．８８（ｄ，Ｊ＝７．９　　Ｈｚ，ピリジン−Ｈ３及び
Ｈ５）、７．５６（ｍ，ナフチル−Ｈ）、７．８７（ｄ
，Ｊ＝６．７　　Ｈｚ，ナフチル−Ｈ）、７．９５（ｍ
，３ナフチル−Ｈ）、８．２０　　ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝６
．９　　Ｈｚ，ピリジン−Ｈ２及びＨ６）；ＵＶ（Ｈ２
　Ｏ）：λｍａｘ　＝２７４、３１９ｎｍ。【０１１４】実施例１７〜３３前記実施例に記載された操作を行ない、以下の化合物を
同様に製造した。【化１００】【０１１５】【化１０１】【０１１６】【化１０２】【０１１７】実施例３４【化１０３】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−メチル−１
−イミダゾリウム）メチル−６−ナフチル〕−６−〔１
Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕カルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートトリフルオロメ
タンスルホネート（２０）塩化メチレン中カルバペネム８（５３．２ｍｇ、０．１
１１ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、１−メチルイミ
ダソール（０．０２０ｍｌ、０．２４ミリモル）、次い
でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２２ｍ
ｌ、０．１３ミリモル）を加えた。１時間後、反応混合
物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄した。有機溶液を
乾燥させ（Ｎａ２　ＳＯ４　）、蒸発させて、オレンジ
色油状物７９．７を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）、δ１．４５（ｄ，Ｊ＝６．３
５Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．
８９，１８．１　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．４０（
ｄｄ，Ｊ＝８．７，１８．１　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌｂ）
、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，７．８　　Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ６）、３．７９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３　）、４．
２９（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９．３　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５
）、４．５０−４．７５（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝
Ｃ）、５．０５−５．４５（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝Ｃ
Ｈ２　）、５．３８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２　Ｎ）、５．
７−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．１９（ｓ，
１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８
．７　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，
１Ｈ）、７．７−７．８（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｓ，
１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、９．０７ｐｐｍ（ｓ，
１Ｈ）。【０１１８】実施例３５【化１０４】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−メチル−１−イミダ
ゾリウム）メチル−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒド
ロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート（２１）実施例１２と同様の方法により、カルバペネム２０（７
９．７ｍｇ）を脱アリル化して、黄色凍結乾燥固体の標
題化合物（１１．７ｍｇ、２５％）を生成した。　１Ｈ
−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ、２：１　　Ｄ２　Ｏ／Ｃ
Ｄ３　ＣＮ）：δ１．６５（ｄ，Ｊ＝６．２　　Ｈｚ，
３Ｈ，ＣＨ３　）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６
．５　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．７５−３．９５（
ｍ，２Ｈ，Ｈｌｂ，Ｈ６）、４．２０（ｓ，３Ｈ，−Ｎ
ＣＨ３　）、４．５−４．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８）
、５．８５（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２　Ｎ）、７．８０（ｓ
，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．７５−７．８５
（ｄ，１Ｈ，不明瞭）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ
，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ
）、８．２０−８．２５（ｄ，１Ｈ，不明瞭）、８．２
９ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．４　　Ｈｚ、１Ｈ）。ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：１７５５（β−ラクタム）、１５９５ｃｍ−１
（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ２　Ｏ）：λｍａｘ　
＝３１９ｎｍ；ε＝９，７００。【０１１９】実施例３６【化１０５】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−アミノピリ
ジニウム）メチル−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレートクロリド（２２）ＣＨ
２　Ｃｌ２　中カルバペネム８（６６．２ｍｇ、０．１
３９ミリモル）の溶液を−７０℃に冷却し、コリジン（
０．０２２ｍｌ、０．１７ミリモル）を加え、次いで、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２６ｍｌ
、０．１５ミリモル）を加えた。淡オレンジ色溶液を、
−７０℃で３０分撹拌し、次いで、ＣＨ２　Ｃｌ２　中
３−アミノピリジンの溶液（４．１Ｍ、０．０７４ｍｌ
、０．３０ミリモル）を滴下した。反応混合物を３５分
にわたってゆっくりと−２０℃まで加温し、飽和ＮＨ４
　Ｃｌ−Ｈ２　Ｏ（１：１）で加水分解した。反応混合
物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４　Ｃｌ−Ｈ２　Ｏ（１：１
）の間で分配し、有機相を水及びブラインで洗浄した。乾燥（Ｎａ２　ＳＯ４　）及び蒸発により茶色油状物８
４ｍｇを得た。この材料をＣＨ２　Ｃｌ２　（１ｍｌ）
に溶解し、これを遠心管中エチルエーテル（２ｍｌ）に
ピペットで移した。得られた固体を遠心により単離し、
真空下乾燥させて、ピリジニウム塩７２ｍｇ（８８％）
を生成した。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：
δ１．４６（ｄ，Ｊ＝６．１６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）
、３．１５−３．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４６（
ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４
．３（ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．４
−４．８（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．０−
５．５（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．７−
６．０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ，−ＣＨ２　Ｎ）、７．
２−７．９（ｍ，９Ｈ）、８．４５ｐｐｍ（広域ｓ，１
Ｈ）。【０１２０】実施例３７【化１０６】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（３−アミノピリジニウム
）メチル−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシエ
チル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
（２３）実施例１２と同様の方法により、カルバペネム２２（７
２ｍｇ、０．１２ミリモル）を脱アリル化し、淡黄色凍
結乾燥固体の標題化合物（１２．５ｍｇ、２４％）を生
成した。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ、２：１　
　Ｄ２　Ｏ／ＣＤ３　ＣＮ）：δ１．６４（ｄ，Ｊ＝６
．２　　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．４９（ｄｄ，Ｊ
＝９．８，１６．５　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．７
５−３．９５（ｍ，２Ｈ，Ｈｌｂ，Ｈ６）、４．５−４
．７（ｍ，２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８）、６．０５（ｓ，２Ｈ，
−ＣＨ２　Ｎ）、７．８（ｄ，Ｊ＝７．７　　Ｈｚ，１
Ｈ）、７．９−８．０５（ｍ，３Ｈ）、８．１５−８．
３５（ｍ，４Ｈ）、８．４−８．５　　ｐｐｍ（ｍ，２
Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１
５８５ｃｍ−１（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ２　Ｏ
）：λｍａｘ　＝３１３ｎｍ；ε＝１５，７００。【０１２１】実施例３８【化１０７】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−（２−ホルミル−６−ナ
フチル）−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキ
シ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−カルボキシ
レート（２４） −７０℃で塩化メチレン１．５ｍｌ中塩化オキサリル（
０．０２３ｍｌ、０．２４ミリモル）の撹拌溶液へ、ニ
ートジメチルスルホキシド（０．０２３ｍｌ、０．３２
ミリモル）を加えた。５分後、塩化メチレン０．５ｍｌ
中アルコール８（１１３ｍｇ、０．２３７ミリモル）の
溶液を滴下した。反応混合物を１５分間−７０℃で撹拌
し、次いで、トリエチルアミン（０．０９１ｍｌ、０．
６５ミリモル）を加えた。温度を５分以上−７０℃で維
持し、次いで２時間かけて、０℃までゆっくりと加温し
た。反応混合物をｐＨ７リン酸バッファーで停止させ、
次いで、酢酸エチルで希釈し、ｐＨ７リン酸バッファー
、水（２×）及びブラインで連続して洗浄した。乾燥（
ＭｇＳＯ４　）及び蒸発により、精製を必要としない油
状物の標題アルデヒド１０５ｍｇ（９３％）を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３　）：
δ１．５１（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）
、３．２５−３．５０（ｍ，３Ｈ，Ｈ６，Ｈ１）、４．
３６（ｄｔ，Ｊ＝２．７５，９．４　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
５）、４．５５−４．８（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝
Ｃ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２
　）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７
．５６（ｄ，Ｊ＝８．６１　　Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）、
７．８−８．０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）、８．３２（ｓ，
１Ｈ，ＡｒＨ）、１０．１６　　ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＨＯ）。【０１２２】実施例３９【化１０８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（２−
ピリジル）ビニル〕−２−ナフチル｝−６−〔１Ｒ−（
アリルオキシカルボニルオキシ）エチル〕カルバペン−
２−エム−３−カルボキシレート（２５）アセトニトリ
ル２．５ｍｌ中アルデヒド２４（１０５ｍｇ、０．２２
１ミリモル）の溶液へ、（２−ピコリル）トリフェニル
ホスホニウムヨウ化物（１２９ｍｇ、０．３４ミリモル
）次いで、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５０ｍ
ｌ、０．２９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で
５時間撹拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ
４　Ｃｌ、飽和ＮａＨＣＯ３　及びブラインで洗浄した
。乾燥（ＭｇＳＯ４　）、蒸発及びシリカゲル上での調
製ＴＬＣによる精製により油状物の標題化合物５８ｍｇ
（４８％）を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ
、ＣＤＣｌ３　）、δ１．５１（ｄ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ
，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．２５−３．５（ｍ，２Ｈ，Ｈ
１）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８　　Ｈｚ，
１Ｈ，Ｈ６）、４．３３（ｄｔ，Ｊ＝２．８，９．３　
　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５５−４．８（ｍ，４Ｈ，
−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．５（ｍ，５Ｈ，Ｈ
８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．７５−６．０（ｍ，２Ｈ，
−ＣＨ＝Ｃ）、７．１５−７．９０（ｍ，１１Ｈ，Ａｒ
Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）、８．６３　　ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝４．
８２　　Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）
：１７８０（β−ラクタム）、１７４５（カーボネート
）、１７２５（エステル）、１５９０ｃｍ−１（オレフ
ィン）。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）。【０１２３】実施例４０【化１０９】カリウム−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（２
−ピリジル）ビニル〕−２−ナフチル｝−６−（１Ｒ−
ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３−カル
ボキシレート（２６）酢酸エチル（１ｍｌ）−塩化メチレン（１ｍｌ）中カル
バペネム２５（２９ｍｇ、０．０５３ミリモル）の溶液
へ、トリフェニルホスフィン（４ｍｇ、０．０１６ミリ
モル）、２−エチルヘキサン酸（０．００８０ｍｌ、０
．０５３ミリモル）、カリウム２−エチルヘキサノエー
ト（ＥｔＯＡｃ中０．５０Ｍ溶液、０．１０５ｍｌ、０
．０５３ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（６ｍｇ、０．００５ミリモル）を
順次加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで
酢酸エチルを含む遠心管へピペットで移した。得られた
固体を遠心により単離し、酢酸エチルで２回洗浄した。逆相調製ＴＬＣ（４：１，Ｈ２　Ｏ／ＴＨＦ）により精
製して、白色の凍結乾燥固体の標題化合物７．０ｍｇ（
２８％）を生成した。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨ
ｚ，ｄ８　−ＴＨＦ／Ｄ２　Ｏ）：δ　　１．４（ｄ，
Ｊ＝６　　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、３．１−３．２５
（ｍ，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ，
Ｈｌｂ，Ｈ６）、４．２５−４．４５（ｍ，２Ｈ，Ｈ５
，Ｈ８）、７．３−８．１（ｍ，１１Ｈ，ＡｒＨ，ＣＨ
＝ＣＨ）、８．６　　ｐｐｍ（ｂｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１５９０
ｃｍ−１（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ２　Ｏ）：λ
ｍａｘ　＝３４９ｎｍ；ε２８，５００。【０１２４】実施例４１【化１１０】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（Ｎ−
メチル−２−ピリジニウム）ビニル〕−２−ナフチル｝
−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕カルバペン−２−エム−カルボキシレートトリフル
オロメタンスルホネート（２７）塩化メチレン１．５ｍｌ中カルバペネム２５（２８ｍｇ
、０．０５１ミリモル）の溶液へ、メチルトリフルオロ
メタンスルホネート（６．０μｌ、０．０５３ミリモル
）を加えた。室温で６時間後、溶媒を真空下蒸発させて
、オレンジ色固体の標題化合物を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ
（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ　　１．４９
（ｄ，Ｊ＝６．１１　　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３）、３．１
５−３．５５（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ６）、４．１５（ｓ
，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３　）、４．３３（ｂｒ　　ｔ，Ｊ＝
９．３　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．５−４．８５（ｍ
，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４５（ｍ
，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．８−６．０（ｍ
，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．２−８．２　　ｐｐｍ（ｍ
，１２Ｈ，ＡｒＨ，ＣＨ＝ＣＨ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　
）：１７８０（β−ラクタム）、１７４５（カーボネー
ト）、１７２５（エステル）、１６１５ｃｍ−１（オレ
フィン）。【０１２５】実施例４２【化１１１】（５Ｒ，６Ｓ）−２−｛６−〔Ｅ−２−（Ｎ−メチル−
２−ピリジニウム）ビニル〕−２−ナフチル｝−６−〔
１Ｒ−ヒドロキシエチル）−カルバペン−２−エム−３
−カルボキシレート（２８）カルバペネム２７を、実施例１２と同様な方法により脱
アリル化し、黄色凍結乾燥固体の標題化合物（７．０ｍ
ｇ、全体として３１％）ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β
−ラクタム）、１６１０ｃｍ−１（カルボキシレート）
ＵＶ（Ｈ２　Ｏ）：λｍａｘ　＝３６８ｎｍ（ε＝２４
，０００）【０１２６】実施例４３〜４６前記実施例の操作により、以下の化合物で同様に製造し
た。【化１１２】【０１２７】実施例４７【化１１３】２−ブロモ−６−（Ｎ−スクシンイミド）−ナフタレン
（２９）ベンゼン１３ｍｌ中２−アミノ−６−ブロモナフタレン
（０．５６５ｇ、２．５４ミリモル）及びコハク酸無水
物（０．５０８ｇ、５．０８ミリモル）の溶液を、１．
５時間還流した。得られた沈殿をロ過により分離し、ベ
ンゼンで洗浄した。真空下での乾燥後、固体０．７８０
を得、これを、酢酸ナトリウム（０．５９５ｇ、７．２
６ミリモル）とともに、無水酢酸１２ｍｌに溶解し、３
時間還流した。室温へ冷却後、反応混合物を、水３ｍｌ
で停止させ、高真空下蒸発乾固させた。シリカゲル１５
０ｇを通すフラッシュクロマトグラフィー（１：４，Ｅ
ｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　）による精製により、白色
固体の標題化合物０．６７０ｇ（８６％）を生成した。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ　
　２．９５（ｂｓ，４Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．
８，１．９　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８
．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８
　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（
ｄ，Ｊ＝８．８　　Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４　　ｐｐｍ
（ｓ，１Ｈ）。ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ＝５０４、５
０６（Ｍ＋Ｈ）。【０１２８】実施例４８【化１１４】２−ブロモ−６−（Ｎ−ピロリジノ）ナフタレン（３０
）０℃で２−メトキシエチルエーテル７ｍｌ中２−ブロモ
−６−（Ｎ−スクシンイミド）ナフタレン２９（０．６
７０ｇ、２．２０ミリモル）の溶液へ、ボロントリフル
オリドエーテレート（０．５６７ｍｌ、４．６１ミリモ
ル）を加え、次いで、２−メトキシエチルエーテル６ｍ
ｌ中（ソディウム）ボロヒドリド（０．１６６ｇ、４．
３９ミリモル）の溶液を滴加した。１時間後、反応混合
物を、水、次いで飽和ＮａＨＣＯ３　で注意深く加水分
解し、塩化メチレンと飽和ＮａＨＣＯ３　の間に分配し
た。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４　）、蒸発させて、固体
を得、これをシリカゲル７５ｇを通すフラッシュクロマ
トグラフィー（１：４、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２　Ｃｌ２　
）により精製し白色固体の標題化合物０．５４０ｇ（８
８％）を生成した。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ
，ＣＤＣｌ３　）：δ　　２．０−２．１（ｍ，４Ｈ，
−ＣＨ２　ＣＨ２　−）、３．３５−３．４５（ｍ，４
Ｈ，−ＣＨ２　ＮＣＨ２　−）、６．７３（ｂｓ，１Ｈ
）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３　　Ｈｚ，１
Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０　　Ｈｚ，
１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８　　Ｈｚ，１Ｈ）、
７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８
ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝１．８　　Ｈｚ，１Ｈ）。ＵＶ（ＣＨ
３　ＣＮ）：λｍａｘ　＝２５２ｎｍ；　　ε＝８，０
００，２１８ｎｍ；ε＝２０，８００。ＦＡＢ−ＭＳ：
　　ｍ／ｅ＝２７６、２７８（Ｍ＋Ｈ）。【０１２９】実施例４９【化１１５】（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニルトリフ
ェニルホスフォラニリデン）メチル−３−〔１Ｒ−（ア
リルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−〔２−（
Ｎ−ピロリジノ）−６−ナフチルカルボニル〕メチル−
アゼチジン−２−オン（３１）テトラヒドロフラン３ｍｌ中臭化物３０（０．２６０ｇ
、０．９４５ミリモル）及びマグネシウム切削片（３２
ｍｇ、１．３ミリモル）の混合物へ、１，２−ジブロモ
エタン（０．０１０ｍｌ）を加え、反応混合物を超音波
にて簡単に超音波処理し、グリニャール形成を開始した
。混合物を５０℃で１０分間加熱し、次いで室温で３時
間撹拌した。得られたグリニャール溶液を、０℃でテト
ラヒドロフラン８ｍｌ中（３Ｓ，４Ｒ）−１−（アリル
オキシカルボニルトリフェニルホスホリリデン）メチル
−３−〔１Ｒ−（アリルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル〕−４−〔（２−ピリジルチオ）カルボニル〕メチル
−アゼチジン−２−オン３（０．５３９ｇ、０．７５９
ミリモル）の溶液へ滴下した。２時間後、反応混合物を
飽和ＮＨ４　Ｃｌ溶液で加水分解し、多量の酢酸エチル
で希釈し、飽和ＮＨ　　４　Ｃｌ、１Ｎ　　ＮａＯＨ、
Ｈ２Ｏ及びブラインで順次洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４
　）及び蒸発により黄色油状物を得、これをシリカゲル
７５ｇを通すフラッシュクロマトグラフィー（７：３Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により分離し、黄緑色油状物の標
題化合物０．４１１ｇ（６８％）を得た。　１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ　　１．１
６（ｄ，Ｊ＝６．１１　　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、２
．０−２．１５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　ＣＨ２−）、３
．３５−３．５０　　ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　−
Ｎ−ＣＨ２　−）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：１７４５（
β−ラクタム，カーボネート）、１６６５（ケトン）、
１６２０ｃｍ−１（イリド）。ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／
ｅ＝７９５（Ｍ＋Ｈ）。【０１３０】実施例５０【化１１６】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−ピロリジノ
）−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（３２）前記実施例において製造されたホスホラン３１（０．４
１１ｇ、０．５１８ミリモル）を、ｐ−ヒドロキノンの
数結晶とともにｐ−キシレン１８ｍｌに溶解し、溶液を
還流下加熱した（１３８℃）。３時間後、溶液を室温ま
で冷却し、溶媒を真空下蒸発させ、残渣をシリカゲル３
０ｇを通すフラッシュクロマトグラフィー（３：２，Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、黄緑色泡状物の標
題化合物０．１７７ｇ（６６％）を生成した。　１Ｈ−
ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ　　１
．５０（ｄ，Ｊ＝６．３４　　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）
、２．０−２．１（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　ＣＨ２　−）
、３．２５−３．５０（ｍ，７Ｈ，Ｈ１，Ｈ６，−ＣＨ
２　ＮＣＨ２　−）、４．２７（ｄｔ，Ｊ＝２．７，９
．３　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．６−４．８（ｍ，４
Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４（ｍ，５Ｈ
，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．８−６．０（ｍ，２Ｈ
，−ＣＨ＝Ｃ）、６．７−７．７　　ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ
，ＡｒＨ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：１７８０（β−ラ
クタム）、１７４５（カーボネート）、１７２０（エス
テル）、１６２５ｃｍ−１（Ｃ＝Ｃ）。ＵＶ（ＣＨ３　
ＣＮ）：λｍａｘ　＝３８７、２４６ｎｍ。ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ：ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）【０１３１】実施例５１【化１１７】カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−ピロリジノ
）−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル）
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３３
）酢酸エチル（１ｍｌ）−塩化メチレン（１ｍｌ）中カル
バペネム３２（３５ｍｇ、０．０６８ミリモル）の溶液
へ、トリフェニルホスフィン（５ｍｇ、０．０２ミリモ
ル）、２−エチルヘキサン酸（０．０１２ｍｌ、０．０
８０ミリモル）、カリウム２−エチルヘキサノエート（
ＥｔＯＡｃ中０．５Ｍ溶液、０．１７ｍｌ、０．０８５
ミリモル）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（８ｍｇ、０．００７ミリモル）を連続して
加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで
酢酸（２ｍｌ）を含む遠心管へピペットで移した。沈殿を遠心により分離し、エチルエーテルで一回洗浄し
た。逆相調製ＴＬＣ（４：１，Ｈ２　Ｏ／ＴＨＦ）によ
る分離により、オフホワイト色凍結乾燥固体の標題化合
物８．０ｍｇ（３０％）を生成した。　１Ｈ−ＮＭＲ（
３００　　ＭＨｚ，Ｄ２　Ｏ）：δ　　１．６３（ｄ，
Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、２．３０−２．
４５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　ＣＨ２　−）、３．４６（
ｄｄ，Ｊ＝９．９，１６．５　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈｌａ）
、３．６５−３．８５（ｍ，６Ｈ，Ｈｌｂ，Ｈ６，−Ｃ
Ｈ２　ＮＣＨ２　−）、４．５０−４．６５（ｍ，２Ｈ
，Ｈ６，Ｈ８）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ
ｄ，Ｊ＝９．１，１．９　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（
ｄ，Ｊ＝８．７　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝
８．７　　Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、８．
０７　　ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝９．１　　Ｈｚ，１Ｈ）。Ｉ
Ｒ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１６２５（
Ｃ＝Ｃ）、１６００ｃｍ−１（カルボキシレート）。Ｕ
Ｖ（Ｈ２　Ｏ）：λｍａｘ　＝３４２ｎｍ（ε１５，０
００）、２４６ｎｍ。【０１３２】実施例５２【化１１８】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−メチル−ピ
ロリジニウム）−６−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（アリ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２
−エム−３−カルボキシレートトリフルオロメタンスル
ホネート（３４）塩化メチレン６ｍｌ中カルバペネム３２（０．１７７ｇ
、０．３４３ミリモル）の溶液へ、メチルトリフルオロ
メタンスルホネート（０．０４３ｍｌ、０．３８ミリモ
ル）を加えた。室温で６時間撹拌後、揮発物を真空下蒸
発させて、泡状の標題化合物を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（
３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：δ　　１．４７（
ｄ，Ｊ＝６．３５　　Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、２．１
５−２．４０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　ＣＨ２　−）、３
．２−３．５５（ｍ，２Ｈ，Ｈ１）、３．４２（ｓ，３
Ｈ，Ｎ−ＣＨ３　）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２
．７　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、３．９０−４．０５、４
．３０−４．４５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２
　−）、４．３０−４．４５（Ｈ５，不明瞭）、４．５
−４．８（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．１−
５．４（ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．７５
−６．０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、７．５３（ｄ，Ｊ
＝８．７　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．２
　　Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、８．１７　　ｐｐｍ（ｓ
，１Ｈ）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：１７８０（β−ラク
タム）、１７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ−１
（エステル）。【０１３３】実施例５３【化１１９】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリ
ジニウム）−６−ナフチル〕−６−（１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（３５）前記実施例において製造されたカルバペネム３４を、実
施例５１と同様の方法により脱アリル化して、黄色凍結
乾燥固体の標題化合物３９ｍｇ（２段階で２８％）を得
た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，Ｄ２　Ｏ）：
δ　　１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４１Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３
　）、２．３−２．５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　ＣＨ２　
−）、３．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，１６．７　　Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈｌａ）、３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ，Ｈ
ｌｂ，Ｈ６）、３．５２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３　）、４
．０５−４．２０、４．２５−４．４０（ｍ，４Ｈ，−
ＣＨ２　−Ｎ−ＣＨ２　）、４．２５−４．４０（ｍ，
２Ｈ，Ｈ５，Ｈ８）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２
．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７（ｄ，１Ｈ，部分的に不明瞭
）、７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．９
　　Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．３　　Ｈｚ
，１Ｈ）、８．２２　　ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝２．４　　Ｈ
ｚ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５（β−ラクタム
）、１６００ｃｍ−１（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ
２　Ｏ）：λｍａｘ　＝３１８ｎｍ（ε１３，５００）
、２７６ｎｍ。ＦＡＢ−ＭＳ：　　ｍ／ｅ＝４０７（Ｍ
＋Ｈ）。【０１３４】実施例５４【化１２０】アリル−（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｎ−ピロリジノ
）−７−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−（アリルオキシカル
ボニルオキシ）エチル〕−カルバペン−２−エム−３−
カルボキシレート（３６）１−アミノ−７−ブロモナフタレン〔エッチ．エッチ．
ホグソン及びアール．イー．ディーン．ジェー．ケム．
ソク．（Ｈ．Ｈ．Ｈｏｄｇｓｏｎ　　ａｎｄ　　Ｒ．Ｅ
．Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）８１８（１９５
０）〕を用いて出発する以外、実施例４７〜５０と同様
の方法により、オレンジ色油状物の標題化合物を得た。　１Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３　）：
δ　　１．５１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　
）、１．９５−２．１０（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　ＣＨ２
　−）、３．２５−３．４０（ｍ，６Ｈ，Ｈ１，−ＣＨ
２　ＮＣＨ２　−）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２
．８　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６）、４．３１（ｄｔ，Ｊ＝２
．８，９．３　　Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ５）、４．６−４．８
（ｍ，４Ｈ，−ＯＣＨ２　Ｃ＝Ｃ）、５．１−５．４（
ｍ，５Ｈ，Ｈ８，−Ｃ＝ＣＨ２　）、５．８−６．０（
ｍ，２Ｈ，−ＣＨ＝Ｃ）、６．９−７．０（ｍ，１Ｈ）
、７．３−７．５（ｍ，３Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８
．７　　Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０　　ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ
）。ＩＲ（ＣＨＣｌ３　）：１７８０（β−ラクタム）
、１７４５（カーボネート）、１７２５ｃｍ−１（エス
テル）。ＵＶ（ＣＨ３　ＣＮ）：λｍａｘ　＝３０７ｎ
ｍ。ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１７（Ｍ＋Ｈ）。【０１３５】実施例５５【化１２１】カリウム（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｎ−ピロリジノ
）−７−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシエチル）
−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（３７
）カルバペネム３６（６０ｍｇ、０．１２ミリモル）を、
実施例５１と同様の方法により脱アリル化し、凍結乾燥
固体の標題化合物１４．８ｍｇ（３０％）を生成した。ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５０（β−ラクタム）、１５９０
ｃｍ−１（カルボキシレート）。ＵＶ（Ｈ２　Ｏ）：λ
ｍａｘ　＝２９５ｎｍ：ε＝７，８００。【０１３６】実施例５６【化１２２】（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔１−（Ｎ−メチル−Ｎ−ピロリ
ジニウム）−７−ナフチル〕−６−〔１Ｒ−ヒドロキシ
エチル）−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト（３８）実施例５２〜５３と同様な方法により、カルバペネム３
６（５７ｍｇ、０．１１ミリモル）から、灰白色凍結乾
燥固体の標題化合物（１８ｍｇ、４０％）を得た。　１
Ｈ−ＮＭＲ（３００　　ＭＨｚ，Ｄ２　Ｏ）：δ　　１
．３３（ｄ，Ｊ＝６．４７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３　）、２
．２０−２．５５（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ２　ＣＨ２　−）
、３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，１６．２　　Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈｌａ）、３．２５−３．６（ｍ，２Ｈ，Ｈｌｂ，
Ｈ６）、３．７３（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３　）、４．２−
４．５（ｍ，６Ｈ，Ｈ５，Ｈ８，−ＣＨ２　ＮＣＨ２　
−）、７．５−７．６（ｍ，２Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝
８．５　　Ｈｚ，１Ｈ）、８．０−８．１（ｍ，２Ｈ）
、８．１９　　ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）：
１７５５（β−ラクタム）、１５９５ｃｍ−１（カルボ
キシレート）。ＵＶ（Ｈ２　Ｏ）：λｍａｘ　＝３２０
ｎｍ　　ε＝８，９００、２８０ｎｍ：ｅ＝１１，００
０。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　構造式：【化１】の化合物。式中：ＲはＨ又はＣＨ３　；Ｒ１　とＲ２　
はそれぞれＨ、ＣＨ３−、ＣＨ３Ｈ２−、（ＣＨ３）２
ＣＨ−　、ＨＯＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−、（Ｃ
Ｈ３）２Ｃ（ＯＨ）−、ＦＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−　、Ｆ
２ＣＨＣＨ（ＯＨ）−　、Ｆ３ＣＣＨ（ＯＨ）−　、Ｃ
Ｈ３ＣＨ（Ｆ）−　、ＣＨ３ＣＦ２−　、又は　（ＣＨ
３）２Ｃ（Ｆ）−；Ｒａ　は水素及び下記に掲げるラジ
カルから成る基よりそれぞれ選択するが、ただ１個だけ
のＲａ　をタイプＩの置換基より選択して０ないし３個
のＲａ　ラジカルをタイプＩＩの置換基より選択する。ここにタイプＩの置換基とは：Ｉ．ａ）【化２】式中Ａは　（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ　である
が、ここにｍは０〜６であり、ｎは１〜６、そしてＱは
共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２　、ＮＨ、−ＳＯ２Ｎ
Ｈ−　、−ＮＨＳＯ２−　、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４　アルキル）−　、−Ｎ（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−　、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−　、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−　、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−　又　は　Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　であ
る。そして（ＣＨ２）ｍ　はナフチル部分に結合してい
る。【化３】は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
によってＡと結合し、この窒素はこの結合と環結合によ
って第４級である。第１の環は０ないし１個のＯ又はＳ
いずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の窒素
原子を有するが、任意に３又は４員部分と結合して任意
の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも１個
の炭素原子と０又は１個のＯかＳのいずれかを有し、０
ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも不飽和
でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよい。Ｒｃ　は下記ＩＩとして定義するように水素又は−ＮＲ
ｙ　Ｒｚ　である　（　Ｒｙ　とＲｚ　は下記ＩＩに定
義する）が、Ｒｃ　が２個以上存在する場合にはＲａ　
から１つ、Ｈ又は−ＮＲｙ　Ｒｚ　から１つそれぞれ選
択する。Ｒｃ　は環結合によって原子価を満足しない環
の炭素原子又は窒素ヘテロ原子と結合する。Ｉ．ｂ）【化４】式中【化５】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
えて置換基Ｒｄ　によって第４級であり、置換基Ｒｄ　
がないときには電気的に中性である。ヘテロ環は環の炭
素原子によってＡ′に結合する。第１の環は０又は１個
のＯかＳいずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原
子を有する。第１の環は任意に３又は４員部分と結合し
て任意の第２の環を形成してもよい。この部分は少なく
とも１個の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳいずれ
か、０ないし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和
でも不飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなく
てもよい。Ｒｃ　は前記に定義した通りである。Ｒｄ　
は水素、ＮＨ２　、Ｏ−　又はＣ１　−Ｃ４　アルキル
である（アルキル基は下記ＩＩｃに定義するＲｑ　で任
意に１価置換してよい）。Ａ′は　（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ
−（ＣＨ２）ｎ　であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜
６である。Ｑは、ｍとｎがどちらも０の場合には共有結
合ではないことをのぞけば前記のとおりであり、　（Ｃ
Ｈ２）ｍ　はナフチル部分に結合する。Ｉ．ｃ）　　−Ａｐ　−Ｎ＋　Ｒ　ｙ　（Ｒｗ　）０−
１（Ｒｚ　）　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は下記ＩＩに定義
する。さらにＲｙ　とＲｚ　は、Ｃ２−Ｃ４　アルキレ
ンラジカルとして（下記に定義するＲｑ　により任意に
１価置換してもよい）環を形成できるが、この環は　Ｎ
（Ｏ）Ｒｅ　又は　Ｎ＋　（Ｒｅ　）２により断続され
る（式中Ｒｅ　は水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル又は下
記に定義するＲｑ　により１価置換された　　Ｃ１　−
Ｃ４　アルキルである）。Ｒｗ　は水素、Ｃ１　−Ｃ４　アルキル、Ｏ−　、ＮＨ
２　であるか、又は存在しないが、この場合には窒素は
電気的に中性である。さらにＲｗ　、Ｒｙ　及びＲｚ　
は一緒になって、Ｎ＋とともに二環を形成する　Ｃ　５
　−Ｃ１０分岐アルカントリイルラジカルを形成できる
が、この分岐アルカントリイルラジカルは、下記に定義
するＲｑ　で任意に１価置換できる。分岐アルカントリ
イルラジカルの第３級炭素は、窒素、Ｎ＋　Ｒｅ　（Ｒ
ｅ　は前記に定義した通り）又はＮ＋　−Ｏ−　に任意
に置き換えできる。ｐは０又は１である。Ａは前記に定
義した通りである。Ｉ．ｄ）【化６】式中【化７】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
素を有し、飽和でも不飽和てもよく芳香族でない。第１
窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒｄ　によっ
て第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて
０又は１個の置換基Ｒｄによって中性である。ヘテロ環
の炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ′に結
合している。第１の環は、炭素と第１の窒素に加えて、
前記結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ）２　及びＮＲｅ　（Ｒｅ　は前記に定義した通
り）から成る基のうちから選択した０ないし１個の基を
有する。第１の環は２、３又は４員部分と結合して任意
の第２の環を形成してよい。この部分は炭素の他に結合
を作る第４級でない窒素を有し、飽和でも不飽和でもよ
い。第２の環は芳香族ではない。Ｒｄ　は前記に定義し
た通りであり、Ｒｄ　が２個以上窒素上に存在する場合
には、少なくとも１個のＲｄ　は水素又はＣ１　−Ｃ４
　アルキルである。Ａ′は前記に定義した通りである。Ｐは前記に定義した通りである。Ｒｑ　は前記に定義し
た通りである。タイプＩＩの置換基は以下のようである
：ＩＩ．ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ３　；ｂ）ハロゲン
原子：−Ｂｒ　、−Ｃｌ　、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシラジカル：−ＯＣ１　−Ｃ４　ア
ルキル、ここでアルキルはＲｑ　により任意に１価置換
してよいが、Ｒｑ　は　−ＯＨ、−ＯＣＨ３　、−ＣＮ
　、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２　、ＣＨＯ
　、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯ２ＮＨ２　
、−ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２
ＣＨ３　、−Ｆ、−ＣＦ３、　−ＣＯＯＭａ　（Ｍａ　
は水素、アルカリ金属、メチル又はフェニル）、テトラ
ゾリル（ただし結合部位はテトラゾール環の炭素原子で
あり、窒素原子の１個は前記に定義したＭａ　で１価置
換される）及び　−ＳＯ３Ｍｂ　（Ｍｂ　は水素又はア
ルカリ金属）から成る一群から選択した基である；ｄ）水酸基：−ＯＨ；ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　
、式中、Ｒｓ　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであ
り、いずれも前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換でき
る；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
　ｙ　）Ｒｚ　、式中、Ｒｙ　とＲｚ　はそれぞれＨ、
Ｃ１−４　アルキル（前記に定義のＲｑ　で任意に１価
置換してよい）であるか、一緒になって３ないし５員ア
ルキレンラジカルとして環（前記に定義のＲｑ　で任意
に置換される）を形成するかあるいは一緒になって−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２　−により
断続された２ないし４員アルキレンラジカルとして環（
これは前記に定義のＲｑで任意に１価置換してよい）を
形成する；ｇ）硫黄ラジカル；−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　、式中ｎ＝
０〜２でありＲｓ　は前記に定義の通りである；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒ　ｚ、
式中Ｒｙ　とＲｚ　は前記に定義してものである。ｉ）アジド：Ｎ３　；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ式
中、Ｒｔ　はＨ又はＣ１−４　アルキルであり、このア
ルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換される；ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルアミノ・ラ
ジカル：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル
、式中Ｒｔ　は前記に定義したものであり、やはりアル
キル基は前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換される；ｌ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ・
ラジカル：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　ア
ルキル、式中Ｒｔ　は前記に定義したものであり、又ア
ルキル基は前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換される
；ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ　
ｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｔ　、Ｒｙ　及びＲｚ　は前記に
定義したものである；ｒ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ
　ｔ　）ＳＯ２Ｒ　ｓ　、式中Ｒｓ　とＲｔ　は前記に
定義したものである；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカル
：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ３）２　；ｑ）カ
ルボニルをアセタール化した（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル
）カルボニル・ラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｃ１−４
アルキル、式中アルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に
１価置換してよい；ｒ）カルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　、式Ｒ
ｓ　は前記に定義。ｓ）酵素又は炭素原子をＣ１　−Ｃ４　アルキル基で任
意に置換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル
：−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は
ともに結合して環を形成しないことをのぞけば前記に定
義の通りである；ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カ
ルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル
、式中アルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換
される；ｕ）カルバモイル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　
）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は前記に定義したもので
ある；ｖ）窒素原子をさらにＣ１　−Ｃ４　アルキル基
で置換してもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（
Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルバモイル・ラジカル：
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲ
ｚ　は、ともに結合して環を形成しないことをのぞけば
前記に定義の通りである；ｗ）チオカルバモイル基：−
（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は
前記に定義したものである；ｘ）カルボキシル：−ＣＯ
ＯＭｂ　、式中Ｍｂ　は前記に定義したものである；ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ３　；ａａ）結
合部位がテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子１
個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義のＲｑ　で任
意に１価置換したＣ１　−Ｃ４　アルキルのいずれかに
よって１価置換されたテトラゾリル；ａｂ）以下の一群
から選択したアニオン性基、すなわちホスホノ〔Ｐ＝Ｏ
（ＯＭｂ　）２〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ
　）−〔Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　〕｝；アルキルホ
スフィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（Ｃ１　−Ｃ４アル
キル）　〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）Ｎ（
Ｒｙ　）Ｒｚ　及びＰ＝Ｏ（ＯＭｂ　）ＮＨＲｘ　〕；
スルフィノ（ＳＯ２Ｍ　ｂ　）　；スルホ（ＳＯ３Ｍ　
ｂ　）　；式　ＣＯＮＭ　ｂ　ＳＯ２Ｒｙ　、ＣＯＮＭ
　ｂ　ＳＯ２Ｎ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ２ＮＭｂ　Ｃ
ＯＮ　（Ｒｙ　）Ｒｚ　より選択したアシルスルホンア
ミド；及びＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮ、ただし式中Ｒｘ　は
フェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは
５又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素基であ
る。炭素原子が結合部位であり、炭素原子１個は窒素に
置き換えられている。さらにもう１個の炭素原子は、Ｏ
又はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換えてよい
。さらに１ないし２個の炭素原子を窒素ヘテロ原子に任
意に置き換えてもよく、フェニル及びヘテロアリールを
前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換できる。Ｍｂ　は前記に定義したものであり、Ｒｙ　とＲｚ　も
前記に定義したものである、ａｃ）以下のようなＣ５　−Ｃ７　シクロアルキル基。すなわち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル）より選択したヘテロ原子に置き換え
られている。さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル）に置き換えてもよい。各ヘテロ原子
に隣接する炭素原子の少なくとも１個は、結合している
水素のいずれもが１個の酵素で置換されていて、それに
よってカルボニル部分を形成している。環には１又は２
個のカルボニル部分が存在する；ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
のＲｑ　で任意に置換されてもよいフェニルのうちの１
つにより任意に１価置換できるＣ２　−Ｃ４　アルケニ
ル・ラジカル；ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１価置換
できるＣ２　−Ｃ４　アルキニル・ラジカル；ａｆ）Ｃ
１　−Ｃ４　アルキル・ラジカル；ａｇ）前記置換基ａ
）ないしａｃ）の１つで１価置換したＣ１　−Ｃ４　ア
ルキル；ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分、すな
わち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
環炭素原子は、Ｓ及びＮＲｔ　（Ｒｔ　は前記に定義し
たもの）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えら
れる。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
意に１価置換してもよい；Ｍはｉ）　　水素；ｉｉ）　　　薬剤用のエステル化基又は除去できるカル
ボキシル保護基；ｉｉｉ）　　アルカリ金属又は他の薬剤用カチオン；又
はｉｖ）　　正に帯電した基によって中性となる負の電
荷、から選択する。
【請求項２】　　Ｒ１　が水素でありＲ２　が（Ｒ）−
ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）−又は（Ｒ）−ＣＨ３ＣＨ（Ｆ）−
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】　　タイプＩの置換基から選択した１個の
Ｒａ　ラジカルが以下の構造式のタイプＩ．ａ）の置換
基の１つである請求項２の化合物であって、【化８】【化９】【化１０】【化１１】【化１２】式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲｃ　である。
【請求項４】　　タイプＩの置換基から選択した１個の
Ｒａ　ラジカルが以下の構造式のタイプＩ．ｂ）の置換
基の１つである請求項２の化合物。すなわち：【化１３
】【化１４】【化１５】式中ＸはＯ、Ｓ又はＮＲｃ　であり、Ｘ′はＯ又はＳで
ある。タイプＩ．ｂ）の構造中で、Ｒｃ　及び／又はＡ
′は不確定の位置を占めるように図示してあるが、それ
ぞれ環のどの炭素かに結合している。
【請求項５】　　タイプＩの置換基より選択したＲａ　
ラジカルの１つが以下の式のタイプＩ．ｃ）の置換基の
１つである請求項２の化合物。すなわち：−Ａｐ　−　
＋　Ｎ（ＣＨ３）３　、−Ａｐ　−　＋　Ｎ（ＣＨ２Ｃ
Ｈ３）３　　、−Ａｐ　−　＋　Ｎ（ＣＨ３）２ＣＨ２
Ｒ　ｑ　、−Ａｐ　　−　　＋　　Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）
２ＣＨ２ＣＨ２Ｒ　　ｑ　　【化１６】式中、ＷはＯ、Ｓ、ＮＲｅ　　、Ｎ（Ｏ）Ｒ　ｅ　、Ｓ
Ｏ、ＳＯ２　又は　Ｎ＋　（Ｒｅ　）２であり、Ｗ′は
Ｎ＋　Ｒｅ　又はＮＯである。
【請求項６】　　タイプＩの置換基から選択したＲａ　
ラジカルの１個が以下の構造式のタイプＩ．ｄ）の置換
基の１つである請求項２の化合物。すなわち【化１７】
【請求項７】　　環炭素原子と結合する前記Ｒｃ　が　
−ＮＨ２　、−ＳＣＨ３　、−ＳＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｏ
Ｈ、−（ＣＨ２）２ＯＨ　、−ＯＣＨ３　、−ＣＯＯＭ
　ｂ　、−ＣＨ２ＣＯＯＭｂ　、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯ
Ｍ　ｂ　、−ＣＨ２ＳＯＣＨ３　、−ＣＨ２ＳＣＨ３、
−ＳＯ３Ｍ　ｂ　、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍｂ　、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＳＯ３Ｍ　ｂ　、−Ｂｒ　、−Ｃｌ　、−Ｆ、−Ｉ
、−ＣＨ３、ＣＨ２ＳＣＨ３　、　ＣＨ２ＣＯＮＨ２　
及びＣＨ２ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　から成る一
群より選択された請求項２の化合物。
【請求項８】　　電気的に中性の環窒素原子と結合する
前記Ｒｃ　が−ＣＨ２ＯＨ　、−（ＣＨ２）２ＯＨ　、
−ＣＨ２ＣＯＯＭｂ　、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＭ　ｂ　
、−ＣＨ２ＳＯＣＨ３　、−ＣＨ２ＳＣＨ３　、−ＣＨ
２ＳＯ３Ｍ　ｂ　、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｍ　ｂ　、−
ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＯＮＨ２及びＣＨ２Ｃ
ＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　から成る一群より選択さ
れた請求項２の化合物。
【請求項９】　　化合物に任意に結合するＲｄ　の基の
それぞれが水素、−ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＭｂ　、−ＣＨ２ＳＯ３Ｍ
ｂ　、−ＮＨ２　　又は　Ｏ（−）　から選択された請
求項２の化合物。
【請求項１０】　　スペーサーＡが　−ＣＨ２−、−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−　、−ＣＨ２Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−　、−ＳＯＣ
Ｈ２−　、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−　、
−ＳＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−　、−
ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、
−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−　、−ＣＯＮＨＣ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−　、−ＣＯ
ＣＨ２−　、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−又は　−ＣＨ２ＯＣ
Ｈ２ＣＨ２−　から選択された請求項２の化合物。
【請求項１１】　　スペーサーＡ′が　−ＣＨ２−、−
ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−　、　−ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＯＣＨ２ＣＨ２−　、−Ｓ
ＯＣＨ２−　、−ＳＯ２ＣＨ２−、−ＳＣＨ２ＣＨ２−
　、−ＳＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２−　
、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２
−、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−　、−ＣＯＮ
ＨＣＨ２ＣＨ２−、−ＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−　、−
ＣＯＣＨ２−　、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、　−ＣＨ２Ｏ
ＣＨ２ＣＨ２−　、−Ｏ−　、−Ｓ−　、−ＮＨ−、−
ＳＯ２−　、−ＳＯ２ＮＨ−　、−ＣＯＮＨ−、−ＣＨ
＝ＣＨ−　、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＮＨ−　、−ＣＯ
ＮＨＣＨ２−　又は　−ＳＯ２ＮＨＣＨ２−から選択さ
れた請求項２の化合物。
【請求項１２】　　１ないし３個のＲａ　ラジカルが以
下の式のタイプＩＩの置換基よりそれぞれ選択された請
求項２の化合物。すなわち： −ＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−
ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎａ−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　
　　　　　　　　−ＣＦ３−Ｆ　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　−Ｃｌ−Ｂｒ　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　−Ｉ−ＯＨ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　−ＯＣＯＣＨ３−ＯＣＯ
ＮＨ２　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＣＨ３
　−ＳＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−ＳＯ２ＣＨ３　−ＳＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　　　　　　
　　　　　　　−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ＳＯ２ＣＨ
２　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２Ｎ（Ｃ
Ｈ３）２　−ＮＨＣＨＯ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　−ＮＨＣＯＣＨ３−ＮＨＣＯ２ＣＨ３　　　　
　　　　　　　　　　　−ＮＨＳＯ２ＣＨ３　−ＣＮ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨＯ−
ＣＯＣＨ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　−Ｃ
ＯＣＨ２ＯＨ−ＣＨ＝ＮＯＨ　　　　　　　　　　　　
　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ３　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＨ
２ＣＯ２Ｈ　　　　　　　　　　　−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ
２ＣＯ２Ｈ−ＣＨ＝ＮＯＣＭｅ２ＣＯ２Ｍｅ　　　　　
　　　　−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ−ＣＯＮＨ２　　　
　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ３−Ｃ
ＯＮ（ＣＨ３）２　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯ
ＮＨＣＨ２ＣＮ−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＮＨ２　　　　　
　　　　　　−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ２Ｈ−ＣＯＮＨＯＨ
　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＯＮＨＯＣＨ
３　−　テトラゾリル　　　　　　　　　　−ＣＯ２Ｎ
ａ−ＳＣＦ３　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
−ＰＯ３ＮａＨ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｐｈ　　　　　　　　
　　　　　　−ＣＯＮＨＳＯ２ＮＨ２　−ＳＯ３Ｎａ　
　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＳＯ２ＮＨＣＮ
−ＳＯ２ＮＨＣＯＮＨ２　　　　　　　　　　　　　−
ＣＨ＝ＣＨＣＮ−ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＨ２　　　　　　　
　　　　　　−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｎａ−Ｃ≡Ｃ−ＣＯＮ
Ｈ２　　　　　　　　　　　　　−Ｃ≡Ｃ−ＣＮ−ＣＨ
２ＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　−ＣＨ２
Ｎ３−ＣＨ２ＣＯ２Ｎａ　　　　　　　　　　　　　　
　−ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ　　又は−ＣＨ２Ｉ．
【請求項１３】　　以下の構造式の化合物。すなわち：
【化１８】【化１９】【化２０】【化２１】【化２２】【化２３】【化２４】【化２５】【化２６】【化２７】【化２８】【化２９】【化３０】【化３１】【化３２】【化３３】【化３４】
【請求項１４】　　以下の構造式の化合物。すなわち：
【化３５】式中、ＲはＨ又はＣＨ３　。Ｐ′は除去可能な水酸基の
保護基。Ｒａ　は水素及び下記に掲げるラジカルから成
る基よりそれぞれ選択するが、ただし１個だけのＲａ　
をタイプＩの置換基より選択して０ないし３個のＲａ　
ラジカルをタイプＩＩの置換基より選択する。ここにタ
イプＩの置換基とは：Ｉ．ａ）【化３６】式中Ａは　（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ−（ＣＨ２）ｎ　である
が、ここにｍは０〜６であり、ｎは１〜６、そしてＱは
共有結合、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２　、ＮＨ、−ＳＯ２Ｎ
Ｈ−　、−ＮＨＳＯ２−　、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ
−、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４　アルキル）−　、−Ｎ（
Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＳＯ２−　、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ
４アルキル）−、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）ＣＯ−、
−ＣＨ＝ＣＨ−　、−ＣＯ−、−ＯＣ（Ｏ）−　、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−　又は　Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　である
。そして（ＣＨ２）　ｍはナフチル部分に結合している
。【化３７】は５又は６員単環ヘテロ環又は８、９又は１０員二環ヘ
テロ環であり、このヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。ヘテロ環は前記第一の窒素
によってＡと結合し、この窒素はこの結合と環結合によ
って第４級である。第１の環は０ないし１個のＯ又はＳ
いずれかを有し、さらに上記に加え０ないし３個の窒素
原子を有するが、任意に３又は４員部分と結合して任意
の第２の環を形成してよい。この部分は少なくとも１個
の炭素原子、０又は１個のＯかＳのいずれかを有し、０
ないし２個の窒素を有する。この部分は飽和でも不飽和
でもよく、第２の環は芳香族であってもなくてもよい。Ｒｃ　は下記ＩＩとして定義するように水素又は−ＮＲ
ｙ　Ｒｚ　である（Ｒｙ　とＲｚ　は下記ＩＩに定義す
る）が、Ｒｃ　が２個以上存在する場合にはＲａ　から
１つ、及び水素又は−ＮＲｙ　Ｒｚ　から１つそれぞれ
選択する。Ｒｃ　は環結合によって原子価を満足しない
環の炭素原子又は窒素ヘテロ原子と結合する。Ｉ．ｂ）【化３８】式中【化３９】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、ヘテロ環は芳香族の第１の５又は６
員環に第１の窒素を有する。前記第１窒素は環結合に加
えて置換基Ｒｄ　によって第４級であり、置換基Ｒｄ　
がないときには電気的に中性である。ヘテロ環の炭素原
子によってＡ′に結合する。第１の環は０又は１個のＯ
かＳいずれかを有し、さらに０ないし２個の窒素原子を
有する。第１の環は任意に３又は４員部分と結合して任
意の第２の環を形成してもよい。この部分は少なくとも
１個の炭素原子を有し、０又は１個のＯかＳいずれか、
０ないし２個の窒素原子を有する。この部分は飽和でも
不飽和でもよく、第２の環は芳香族であってもなくても
よい。Ｒｃ　は前記に定義した通りである。Ｒｄ　は水
素、ＮＨ２　、Ｏ−　又はＣ１　−Ｃ４　アルキルであ
る（アルキル基は下記ＩＩｃに定義するＲｑ　で任意に
１価置換してよい）。Ａ′は　（ＣＨ２）ｍ　−Ｑ−（
ＣＨ２）ｎ　であり、ｍは０〜６であり、ｎは０〜６で
ある。Ｑは、ｍとｎがどちらも０の場合には共有結合で
はないことをのぞけば前記のとおりであり、（ＣＨ２）
ｍ　はナフチル部分に結合する。Ｉ．ｃ）　　−Ａｐ　−Ｎ＋　Ｒ　ｙ　（Ｒｗ　）０−
１（Ｒｚ　）　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は下記ＩＩに定義
する。さらにＲｙ　とＲｚ　は、一緒になってＣ２　−
Ｃ４　アルキレンラジカルとして（下記に定義するＲｑ
　により任意に１価置換してもよい）環を形成できるが
、この環は　Ｎ（Ｏ）Ｒｅ　又は　Ｎ＋　（Ｒｅ　）２
により断続される（式中Ｒｅ　は水素、Ｃ１　−Ｃ４ア
ルキル又は下記に定義するＲｑ　により１価置換された
Ｃ１　−Ｃ４　アルキルである）。Ｒｗ　は水素、Ｃ１
　−Ｃ４　アルキル、Ｏ−　、ＮＨ２　であるか、又は
存在しないが、この場合には窒素は電気的に中性である
。さらにＲｗ　、Ｒｙ　及びＲｚ　は一緒になって、Ｎ
＋　とともに二環を形成するＣ５　−Ｃ１０分岐アルカ
ントリイルラジカルを形成できるが、この分岐アルカン
トリイルラジカルは、下記に定義するＲｑ　で任意に１
価置換できる。分岐アルカントリイルラジカルの第３級
炭素は、窒素、Ｎ＋　Ｒｅ　（Ｒｅ　は前記に定義した
通り）又はＮ＋　−Ｏ−　で任意に置き換えてよい。ｐ
は０又は１である。Ａは前記に定義した通りである。Ｉ．ｄ）【化４０】式中、【化４１】は５又は６員単環ヘテロ環あるいは８、９又は１０員二
環ヘテロ環であり、このヘテロ環は第１の環に第１の窒
素を有し、飽和でも不飽和てもよく芳香族でない。第１
窒素は環結合に加えて１又は２個の置換基Ｒｄ　によっ
て第４級であるか、そうでない場合には環結合に加えて
０又は１個の置換基Ｒｄによって中性である。ヘテロ環
の炭素原子又は第４級でない窒素原子によってＡ′に結
合している。第１の環は、炭素と第１の窒素に加えて、
前記結合を作る第４級でない窒素、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、
Ｓ（Ｏ）２　及びＮＲｅ　（Ｒｅ　は前記に定義した通
り）から成る基のうちから選択した０ないし１個の基を
有する。第１の環は２、３又は４員部分と結合して任意
の第２の環を形成してよい。この部分は炭素の他に結合
を作る第４級でない窒素を有し、飽和でも不飽和でもよ
い。第２の環は芳香族ではない。Ｒｄ　は前記に定義し
た通りであり、Ｒｄ　が２個以上窒素上に存在する場合
には、少なくとも１個のＲｄ　は水素又はＣ１　−Ｃ４
　アルキルである。Ａ′は前記に定義した通りである。Ｐは前記に定義した通りである。Ｒｑ　は前記に定義し
た通りである。タイプＩに関して、Ｒａ　置換基は、陰
イオンの形態のＺによって中性となる。Ｚはメタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロスルホニルオキシ、フルオ
ロスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、
２，４，６−トリイソプロピルベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ブロモ及びヨードである。タイプＩＩの置換基は以下のようである：ＩＩ．ａ）トリフルオロメチル基：−ＣＦ３　；ｂ）ハロゲン
原子：−Ｂｒ　、−Ｃｌ　、−Ｆ、又は−Ｉ；ｃ）Ｃ１
　−Ｃ４　アルコキシラジカル：−ＯＣ１−４　アルキ
ル、ここでアルキルはＲｑ　により任意に１価置換して
よいが、Ｒｑ　は　−ＯＨ、−ＯＣＨ３　、−ＣＮ　、
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２　、ＣＨＯ　、
−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯ２ＮＨ２　、−
ＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２　、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ
３　、−Ｆ、−ＣＦ３、　−ＣＯＯＭａ　（Ｍａ　は水
素、アルカリ金属、メチルフェニル又は以下に定義する
Ｍ）、テトラゾリル（ただし結合部位はテトラゾール環
の炭素原子であり、窒素原子の１個は前記に定義したＭ
ａ　で１価置換される）及び　−ＳＯ３Ｍｂ　（Ｍｂ　
は水素又はアルカリ金属又は以下に定義するＭ）から成
る一群から選択した基である；ｄ）水酸基又は保護した水酸基：−ＯＨ又は−ＯＰ′；
ｅ）カルボニルオキシラジカル：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　
、式中、Ｒｓ　はＣ１−４　アルキル又はフェニルであ
り、いずれも前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換でき
る；ｆ）カルバモイルオキシ基：−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ
　ｙ　）Ｒｚ　、式中、Ｒｙ　とＲｚ　はそれぞれＨ、
Ｃ１−４　アルキル（前記に定義のＲｑ　で任意に１価
置換してよい）であるか、一緒になって３ないし５員ア
ルキレンラジカルとして環（前記に定義のＲｑ　で任意
に置換される）を形成するかあるいは一緒になって−Ｏ
−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−又は−Ｓ（Ｏ）２　−により
断続されて、２ないし４員アルキリデンラジカルとして
環（これは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換してよ
い）を形成する；ｇ）硫黄ラジカル；−Ｓ（Ｏ）ｎ　−Ｒｓ　、式中ｎ＝
０〜２でありＲｓ　は前記に定義の通りである；ｈ）スルファモイル基：−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ　）Ｒ　ｚ、
式中Ｒｙ　とＲｚ　は前記に定義したものである。ｉ）アジド：Ｎ３　；ｊ）ホルムアミド基：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｈ式
中、Ｒｔ　はＨ又はＣ１−４　アルキルであり、このア
ルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換される；ｋ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル）カルボニルアミノ・ラ
ジカル：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル
、式中Ｒｔ　は前記に定義したものであり、やはりアル
キル基は前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換される；ｌ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルボニルアミノ・
ラジカル：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４　ア
ルキル、式中Ｒｔ　は前記に定義したものであり、又ア
ルキル基は前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換される
；ｍ）ウレイド基：−Ｎ（Ｒ　ｔ　）（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ　
ｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｔ　、Ｒｙ　及びＲｚ　は前記に
定義したものである；ｒ）スルホンアミド基：−Ｎ（Ｒ
　ｔ　）ＳＯ２Ｒ　ｓ　、式中Ｒｓ　とＲｔ　は前記に
定義したものである；ｏ）シアノ基：−ＣＮ；ｐ）ホルミル又はアセタール化したホルミル・ラジカル
：−（Ｃ＝Ｏ）Ｈ又は−ＣＨ（ＯＣＨ３）２　；ｑ）カ
ルボニルをアセタール化した（Ｃ１　−Ｃ４　アルキル
）カルボニル・ラジカル：−Ｃ（ＯＣＨ３）２Ｃ１−４
アルキル、式中アルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に
１価置換してよい；ｒ）カルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒｓ　、式Ｒ
ｓ　は前記に定義。ｓ）酵素又は炭素原子をＣ１　−Ｃ４　アルキル基で任
意に置換してもよいヒドロキシイミノメチル・ラジカル
：−（Ｃ＝ＮＯＲｚ　）Ｒｙ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は
ともに結合して環を形成しないことをのぞけば前記に定
義の通りである；ｔ）（Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カ
ルボニル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル
、式中アルキルは前記に定義のＲｑ　で任意に１価置換
される；ｕ）カルバモイル・ラジカル：−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ　
）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は前記に定義したもので
ある；ｖ）窒素原子をさらにＣ１　−Ｃ４　アルキル基
で置換してもよいＮ−ヒドロキシカルバモイル又はＮ（
Ｃ１　−Ｃ４　アルコキシ）カルバモイル・ラジカル：
−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ（ＯＲｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲ
ｚ　は、ともに結合して環を形成しないことをのぞけば
前記に定義の通りである；ｗ）チオカルバモイル基：−
（Ｃ＝Ｓ）Ｎ（Ｒｙ　）Ｒｚ　、式中Ｒｙ　とＲｚ　は
前記に定義したものである；ｘ）カルボキシル：−ＣＯ
ＯＭｂ　、式中Ｍｂ　は前記に定義したものである；ｙ）チオシアン酸基：−ＳＣＮ；ｚ）トリフルオロメチルチオ：−ＳＣＦ３　；ａａ）結
合部位がテトラゾール環の炭素原子であり、窒素原子１
個が水素、アルカリ金属又は、前記に定義のＲｑ　で任
意に１価置換したＣ１　−Ｃ４　アルキルのいずれかに
よって１価置換されたテトラゾリル；ａｂ）以下の一群
から選択した陰イオン基、すなわちホスホノ〔Ｐ＝Ｏ（
ＯＭｂ　）２〕；アルキルホスホノ｛Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　
）−〔Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）　〕｝；アルキルホス
フィニル〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）−（Ｃ１　−Ｃ４アルキ
ル）〕；ホスホルアミド〔Ｐ＝Ｏ（ＯＭｂ　）Ｎ（Ｒｙ
　）Ｒｚ　及びＰ＝Ｏ（ＯＭｂ　）ＮＨＲｘ　〕；スル
フィノ（ＳＯ２Ｍ　ｂ　）　；スルホ（ＳＯ３Ｍ　ｂ　
）　；式　ＣＯＮＭ　ｂ　ＳＯ２Ｒｙ　、ＣＯＮＭ　ｂ
　ＳＯ２Ｎ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　、ＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＯ
Ｎ（Ｒ　ｙ　）Ｒｚ　より選択したアシルスルホンアミ
ド；及びＳＯ２ＮＭ　ｂ　ＣＮ、ただし式中Ｒｘ　はフ
ェニル又はヘテロアリールであり、ヘテロアリールは５
又は６個の環原子を有する単環芳香族炭化水素基である
。炭素原子が結合部位であり、炭素原子１個は窒素に置
き換えられている。さらにもう１個の炭素原子は、Ｏ又
はＳから選択したヘテロ原子に任意に置き換えてもよい
。さらに１ないし２個の炭素原子を窒素ヘテロ原子に任
意に置き換えてもよく、フェニル及びヘテロアリールを
前記に定義のＲａ　で任意に１価置換できる。Ｍｂ　は
前記した定義したものであり、Ｒｙ　とＲｚ　も前記に
定義したものである；ａｃ）以下のようなＣ５　−Ｃ７　シクロアルキル基。すなわち、環の炭素１個はＯ、Ｓ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル）より選択したヘテロ原子に置き換え
られている。さらに炭素原子１個をＮＨ又はＮ（Ｃ１　
−Ｃ４　アルキル）に置き換えてもよい。各ヘテロ原子
に隣接する炭素原子の少なくとも１個は、結合している
水素のいずれもが１個の酵素で置換されていて、それに
よってカルボニル部分を形成している。環には１又は２
個のカルボニル部分が存在する；ａｄ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）及び、前記に定義
のＲｑ　で任意に置換してよいフェニルのうちの１つに
より任意に１価置換してもよいＣ２　−Ｃ４　アルケニ
ル・ラジカル；ａｅ）前記の置換基ａ）ないしａｃ）で任意に１価置換
したＣ２　−Ｃ４　アルキニル・ラジカル；ａｆ）Ｃ１
　−Ｃ４　アルキル・ラジカル；ａｇ）前記置換基ａ）
ないしａｃ）の１つで１価置換したＣ１　−Ｃ４　アル
キル；ａｈ）以下のような２−オキサゾリジノニル部分。すな
わち結合部位はオキサゾリジノン環の窒素原子であり、
環炭素原子は、Ｓ及びＮＲｔ　（Ｒｔ　は前記に定義し
たもの）、から選択したヘテロ原子に任意に置き換えら
れる。そしてオキサゾリジノン環の飽和炭素原子の１個
は、前記置換基ａ）ないしａｇ）のうちの１つにより任
意に１価置換してもよい；Ｍは除去できるカルボキシル
保護基である。
【請求項１５】　　Ｍが以下から成る一群から選択され
る請求項１４記載の化合物。すなわち：アルキル、置換
したアルキル、ベンジル、置換したベンジル、アリール
、置換したアリール、アリル、置換したアリル及びトリ
オルガノシリル。
【請求項１６】　　Ｐ′が以下から成る一群から選択さ
れる請求項１４の化合物。すなわち：トリアルキルシリ
ル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、アルコキ
シ（ジアリール）シリル、ジアリールアルキルシリル、
アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換
したアリルオキシカルボニル。
【請求項１７】　　構造式：【化４２】〔式中、Ｐ′は除去できる水酸基の保護基；Ｍは除去で
きるカルボキシの保護基；Ｒａ　はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＳＣＨ３、ＣＮ、ＣＨＯ　、ＳＯＣＨ３　、ＳＯ２Ｃ
Ｈ３、ＣＯ２Ｍ、ＣＯＮＨ２　、ＯＰ′及びＣＨ２ＯＰ
　から成る一群から選択され、そしてＺはアルキルスル
ホニルオキシ、置換したアルキルスルホニルオキシ、ア
リールスルホニルオキシ、置換したアリールスルホニル
オキシ、フルオロスルホニルオキシ及びハロゲンから成
る一群より選択される、〕の化合物。
【請求項１８】　　Ｍが以下から成る一群より選択され
る請求項１７の化合物。すなわち：アルキル、置換した
アルキル、ベンシル、置換したベンジル、アリール、置
換したアリール、アリル、置換したアリル及びトリオル
ガノシリル。
【請求項１９】　　Ｐ′が以下から成る一群から選択さ
れる請求項１７の化合物。すなわち：トリアルキルシリ
ル、アリール（アルキル）アルコキシシリル、アルコキ
シ（ジアリール）シリル、ジアリールアルキルシリル、
アルキルオキシカルボニル、置換したアルキルオキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、置換したベンジ
ルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル及び置換
したアリルオキシカルボニル。
【請求項２０】　　Ｚが以下から成る一群から選択され
た請求項１７の化合物。すなわち：メタンスルホニルオ
キシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、フルオロ
スルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、２
，４，６−トリ−イソプロピルベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロ
ベンゼンスルホニルオキシ、ブロモ及びヨード。