JPH08501786A - ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａインデノ［１，２−ｅピラジン−４−オン誘導体、それらの製造及びそれらを含む医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ） ［式中、Ｒ及びＲ₁は同一又は相異なり、水素又はハロゲン原子あるいはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、フェニルウレイド、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂） Ｒ₃、ニトロ、イミダゾリル、フェニル、ＳＯ₃Ｈ又はシアノ基を示し、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は相異なり、それぞれアルキル基を示す］を有する化合物。本発明はそのような化合物の塩、それらの製造、それらの製造のための中間体、ならびにそれらを含む薬剤にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４− オン誘導体、それらの製造及びそれらを含む医薬品 本発明は式： の化合物、それらの塩、それらの製造、それらの製造のための中間体及びそれら を含む医薬品に関する。 式（Ｉ）において、Ｒ及びＲ₁は同一又は相異なり、水素又はハロゲン原子あ るいはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、フェニルウレイド、−Ｎ ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃、ニトロ、イミダゾリル、フェニル、ＳＯ₃Ｈ又はシアノ 基を示し、Ｒ₂及びＲ₃は同一又は相異なり、それぞれアルキル基を示す。 他に記載がなければ前定義及び続く定義においてアルキル及びアルコキシ基は 直鎖又は分枝鎖に１〜４個の炭素原子を含み、アシル基及びアシル部分は２〜５ 個の炭素原子を含む。ハロゲン原子は臭素、塩素又はフッ素原子が好ましい。 Ｒ及び／又はＲ₁が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃の基を示す式（Ｉ）の化合物は Ｅ及びＺ異性体の形態を有する。これらの異性体及びその混合物は本発明の一部 となる。 式（Ｉ）の化合物は、式： ［式中Ｒ及びＲ₁は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｒ₄はアルキル基を示し、 Ｈａｌはハロゲン原子、好ましくは臭素原子を示す］ の誘導体の脱アルキル化及び脱塩により製造することができる。 この反応はイミダゾールの存在下に１００〜２００℃の温度、特に１６０℃に おいて行うのが好ましい。 式（ＩＩ）の誘導体は新規な化合物であり、本発明の一部となる。 式（ＩＩ）の誘導体は式 ［式中、Ｒ₄は式（ＩＩ）の場合と同じ意味を有する］ の誘導体の、式： ［式中、Ｒ及びＲ₁は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、Ｈａｌはハロゲン原子 、好ましくは臭素原子を示す］ の２−ハロインダノンへの反応により得ることができる。 この反応は一般にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で５０〜１５０ ℃の温度、好ましくは１１５℃において行う。 式（ＩＩＩ）の誘導体はＤ．Ｄ．ＤａＡＶＥＹ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５ ２，４３７９（１９８７）に記載の方法を応用又は適用することにより得ること ができる。 式（ＩＶ）の誘導体は、塩素−含有溶媒（例えばメチレンクロリド又はクロロ ホルム）のような不活性溶媒中で、−１５℃の温度において、又は酢酸中で２０ ℃近辺の温度において臭素又は塩素などのハロゲン化剤を用いて、あるいはジオ キサン中で１００℃近辺の温度においてハロゲン化銅を用いて対応するインダノ ンをハロゲン化することにより、あるいはＫ．ＭＯＲＩ，Ａｇｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃ ｈｅｍ．，２７（１），２２（１９６３）；Ｊ．ＣＨＡＫＲＡＶＡＲＴＹ，Ｉｎ ｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７（３），２１５（１９６９）、Ｆ．Ｇ．ＨＯＬＬ ＩＭＡＮｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９（１９６０）、Ｄ．ＭＵＫ ＨＯＰＡＤＨＹＡ ｅｔ ａｌ．，Ｊ． Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．， ４７（５），４５０（１９７０）ならびに特許ＤＥ２６４０３５８及びＥＰ３４ ６１０７ならびに実施例に記載の方法を適用又は応用することにより得ることが できる。 インダノンはＭ．ＯＬＩＶＩＥＲ ｅｔ ａｌ．，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉ ｍ．ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ，３０９２（１９７３）、Ｒ．ＳＥＫＡｅｔ ａｌ． ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，７５Ｂ，１７３０（１９４２）、特許ＵＳ４，２６３， ３１９、４，０９６，１７３、及びＥＰ３１４４００、ならびに実施例に記載の 方法を適用又は応用することにより得る ことができる。 式（Ｉ）の化合物は式： ［式中、Ｒ及びＲ₁は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有する］ の誘導体の環化によっても製造することができる。 この環化は酢酸又は塩酸などの酸を用い、水性媒体中、あるいはエタノール又 はメタノールなどのアルコール中で、場合により酢酸アンモニウムの存在下に、 反応媒体の沸点温度において行う。 式（Ｖ）の誘導体は式： ［式中、Ｒ及びＲ₁は式（Ｉ）の場合と同じ意味を有し、ａｌｋはアルキル基を 示す］ の誘導体へのアンモニアの反応により得ることができる。 この反応はメタノール又はエタノールなどのアルコール中で、２０℃から反応 媒体の沸点までの温度において行う。 式（ＶＩ）の誘導体は式： ［式中、ａｌｋは式（ＶＩ）の場合と同じ意味を有する］ の誘導体への式（ＩＶ）の２−ハロインダノンの反応により得ることができる。 この反応は１３０〜１８０℃の温度において溶融により、あるいはジメチルホ ルムアミドのような不活性溶媒中でアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナトリ ウム）のような塩基の存在下に、２０℃近辺の温度において、あるいはクロロホ ルムのような塩素−含有溶媒などの不活性溶媒中で窒素−含有有機塩基（例えば １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）の存在下に、２０℃ 近辺の温度において、あるいはアルコール（例えばエタノール又はプロパノール ）、トルエンのような芳香族溶媒、塩素−含有溶媒（例えばクロロホルム）のよ うな不活性溶媒中で、場合によりヨウ化ナトリウムの存在下に、反応媒体の沸点 温度において行う。 式（ＶＩＩ）の誘導体は特許ＵＳ３，６００，３９９に記載の方法を適用又は 応用することにより得ることができる。 Ｒ及び／又はＲ₁がニトロ基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ及び／又はＲ₁が水 素原子を示す式（Ｉ）の対応する化合物のニトロ化によって製造することができ る。 このニトロ化は一般にアルカリ金属ナイトレート（好ましくは硝酸カリウム） などのニトロ化剤を用い、硫酸中で０℃〜３０℃の温度において行う。 Ｒ及び／又はＲ₁がアミノ基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ及び／又はＲ₁がニ トロ基を示す式（Ｉ）の対応する化合物の還元により得ることができる。 この還元は一般に水素を用い、１〜２バールの圧力において、水酸化ナトリウ ム水溶液及び触媒、例えばパラジウムカーボンの存在下に、２０℃近辺の温度で 行う。 Ｒ及び／又はＲ₁がＳＯ₃Ｈの基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ及び／又はＲ₁ が水素原子を示す式（Ｉ）の対応する誘導体をスルホン化することにより製造す ることができる。 この反応は一般にクロロスルホン酸を用い、０〜２０℃の温度で行う。 Ｒ及び／又はＲ₁がアシルアミノ基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ及び／又は Ｒ₁がアミノ基を示す式（Ｉ）の対応する化合物のアシル化により製造すること ができる。 このアシル化は一般にジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、ａｌｋ が１〜４の炭素原子を有するアルキル基を示す酸無水物（ａｌｋ−ＣＯ）₂Ｏを 用い、トリアルキルアミン（例えばトリエチルアミン）のような塩基の存在下に 、反応媒体の沸点温度において行う。 Ｒ及び／又はＲ₁がフェニルウレイド基を示す式（Ｉ）の化合物も、Ｒ及び／ 又はＲ₁がアミノ基を示す式（Ｉ）の対応する化合物へのフェニルイソシアナー トの反応により製造することができる。 この反応は一般にジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、塩素−含有 溶媒（例えばクロロホルム）のような不活性溶媒中で、トリアルキルアミン（例 えばトリエチルアミン）のような塩基の存在下に、２０℃近辺の温度で行う。 Ｒ及び／又はＲ₁が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃の基を示す式（Ｉ）の化合物も 、Ｒ及び／又はＲ₁がアミノ基を示す式（Ｉ）の対応する化合物の、Ｒ₂及びＲ₃ が式（Ｉ）の場合と同様の意味を有するアミドＨＣＯ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃への反応に より製造することができる。 この反応はメチルスルホニルクロリド及び塩基、例えばトリアルキルアミン（ 例えばトリエチルアミン）の存在下に、２０℃近辺の温度で行うのが好ましい。 式（Ｉ）の化合物は通常の既知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフ ィー又は抽出により精製することができる。 Ｒ及び／又はＲ₁が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃の基を示す式（Ｉ）の化合物の Ｅ及びＺ異性体は、通常の既知の方法により、例えば結晶化又はクロマトグラフ ィーにより分離することができる。 塩基性残基を含む式（Ｉ）の化合物は場合により無機又は有機酸との付加塩に 、アルコール、ケトン、エーテル又は塩素−含有溶媒のような有機溶媒中におけ るそのような酸の反応により変換することができる。 酸性残基を含む式（Ｉ）の化合物は場合によりそれ自体既知の方法に従って金 属塩又は窒素−含有塩基との付加塩に変換することができる。これらの塩は溶媒 中における金属（例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属）塩基、アンモニア 、アミン又はアミン塩の式（Ｉ）の化合物への反応により得ることができる。形 成された塩は通常の方法で分離する。 これらの塩も本発明の一部となる。 製薬学的に許容し得る塩の例として無機又は有機酸との付加塩（例えば酢酸塩 、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、蟻酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸 塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィ リン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレン−ビス−β−オキシナフトン酸塩、塩酸塩 、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩）、アルカリ金属（ナトリウム、カリウム及びリ チウム）又はアルカリ土類金属（カルシウム及びマグネシウム）との塩、アンモ ニウムの塩、窒素−含有塩基（エタノールアミン、トリメチルアミン、メチルア ミン、ベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、コリン、アルギ ニン、ロイシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン）の塩を挙げることができる。 式（Ｉ）の化合物は有用な生理学的性質を有する。これらの化合物はクイスク アレート（ｑｕｉｓｑｕａｌａｔｅ）レセプターとしても知られるα−アミノ− ３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ） レセプターの拮抗剤である。 さらに式（Ｉ）の化合物はＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）レセ プターの非−競争的拮抗剤であり、さらに特定的には、これらはＮＭＤＡレセプ ターのグリシン調節部位（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ ｓｉｔｅ）に関するリガンド である。 従ってこれらの化合物は脳循環器事故、心停止、動脈低血圧、心臓又は肺外科 手術又は重症の低血糖に続くすべての虚血（例えば病巣的（ｆｏｃａｌ）又は全 体的（ｇｌｏｂａｌ）虚血）の処置又は予防に有用である。一般にこれらは周産 期又は溺れた後の酸素欠乏症あるいは脳脊髄疾患による影響の処置に有用である 。これらの化合物は神経退化疾患、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋 萎縮性側索硬化症、オリーブ橋小脳萎縮症及びパーキンソン病の進行の処置又は 予防にも用いることができる。これらの化合物はてんかん及び／又は痙攣の顕症 に対して、脳及び脊髄損傷の処置に、不安（ＫＥＨＮＥ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ ． Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９３，２８３（１９９１））、うつ病（ＴＲＵＬ ＬＡＳ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１８５，１（１９ ９０））、精神分裂病（ＲＥＹＮＯＬＤＳ，ＴＩＰＳ，１３，１１６（１９９２ ））の処置に、鎮痛薬（ＤＩＣＫＥＮＳＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃ． Ｌｅｔｔｅｒｓ， １２１， ２６３（１９９１））、抗食欲不振薬（ａｎｔｉ ａｎｏｒｅｔｉｃｓ） （ＳＯＲＲＥＬＳ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ．，５７２，２６５（１９９２））、抗偏頭痛薬として、及び神経毒又はＮＭＤ Ａセレプター作用薬である他の物質による中毒の処置に、ならびにエイズ（ＬＩ ＰＴＯＮｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，７，１１１（１９９１））、狂犬病、麻 疹及び破傷風（ＢＡＧＥＴＴＡ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．，１０１，７７６（１９９０））のようなウイルス疾患に伴う神経障害にも用 いることができる。これらの化合物は薬物及びアルコール禁断症状の予防及びア ヘン剤の後天的耐性及びそれへの依存性の阻害にも用いることができる。 式（Ｉ）の化合物のＡＭＰＡレセプターに対する親和力は、ラットの大脳皮質 膜に対する［³Ｈ］−ＡＭＰＡの特異的結合の拮抗の研究により決定した（ＨＯ ＮＯＲＥ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｌｅｔｔｅｒｓ，５４，２ ７（１９８５））。［³Ｈ］−ＡＭＰＡを１０ｍＭ ＫＨ₂ＰＯ₄、１００ｍＭ ＫＳＣＮ緩衝液、ｐＨ７．５において０．２ｍｇのタンパク質の存在下に４℃で ３０分間インキュベートする。非特異的結合を１ｍＭ Ｌ−グルタメートの存在 下で決定する。結合した放射性をＰＨＡＲＭＡＣＩＡフィルター（Ｐｒｉｎｔｅ ｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ａ）上の濾過により分離する。これらの生成物阻 害活性は一般に１００μｍ以下である。 ＮＭＤＡレセプターに結合したグリシン部位に対する式（Ｉ）の化合物の親和 力を、Ｔ．ＣＡＮＴＯＮ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ．，４４，８１２（１９９２）により記載の方法に従ってラット大脳皮質膜への ［³Ｈ］−ＤＣＫＡの特異的結合の拮抗の研究により決定した。［³Ｈ］−ＤＣＫ Ａ（２０ｎＭ）を５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．５において０．１ｍｇ のタンパク質の存在下に４℃で３０分間インキュベートする。非特異的結合を１ ｍＭのグリシンの存在下で決定する。結合した放射性をＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／ Ｂフィルター上の濾過により分離する。これらの生成物の阻害活性は一般に１０ ０μＭ以下である。 式（Ｉ）の化合物の毒性は低い。それらのＬＤ₅₀はマウスにおいて腹腔内経路 により５０ｍｇ／ｋｇより大である。 式（Ｉ）の好ましい化合物はＲが水素原子を示し、Ｒ₁が７、８又は９位にあ り、水素又はハロゲン原子、あるいはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルア ミノ、フェニルウレイド、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃、ニトロ、イミダゾリル、 フェニル又はＳＯ₃Ｈ基を示すか：あるいはＲがハロゲン原子を示し、Ｒ₁がハロ ゲン原子又はニトロ基を示す化合物である。 実施例１ １．８ｇの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）−イミダゾー ル−２−カルボキシアミドを９０ｍｌの煮沸メタノールに溶解し、０．１ｇの脱 色活性炭を補足した溶液を濾過する。フィルターを２０ｍｌの煮沸メタノールで 洗浄し、次いで濾液及び洗浄液を集め、２７ ｍｌの１２Ｎ塩酸水溶液を補足し、５℃に３時間保つ。結晶を濾過により分離し 、合計２０ｍｌの氷−冷メタノールで２回洗浄し、６０℃において減圧下（１ｍ ｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。かくして１ｇの８−フルオロ−５Ｈ，１ ０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンヒ ドロクロリドが得られ、これは３００℃以上において融解せずに分解する［ＮＭ Ｒスペクトル：（２００ＭＨｚ：ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．１１ （ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ ₂−）：７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５−８．５及 び２Ｈｚ， １Ｈ：−Ｈ７）：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．５及び２Ｈｚ，１Ｈ： −Ｈ９）；７．９７（ｄｄ．Ｊ＝８．５及び５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；７．９９ 及び８．２８（２ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；１３． １３（非分解複合ピーク（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｃｏｍｐｌｅｘ），１Ｈ：− ＣＯＮＨ−）］。 １−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボキシアミドは以下の方法で製造することができる： ２．２ｇの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール −２−カルボン酸エチルを８０ｍ１の２．５Ｎアンモニア性メタノール溶液に溶 解し、溶液を２０℃近辺の温度に２０時間保ち、次いで３５℃において減圧下で （１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる生成物を５０ｍｌのイソプ ロピルエーテル中に懸濁し、濾過し、合計２０ｍｌのイソプロピルエーテルで２ 回洗浄し、次いで２０℃近辺の温度において減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ ）乾燥する。かくして１．８５ｇの１−（５−フルオロ−１−オキソ−２−イン ダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが融点が２２１℃の固体の形態で 得 られる。 １−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：１４５ｍｌの無水ジメチル ホルムアミド中の１３．３ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液を、 窒素雰囲気下に保った４５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の３．４ｇの８０ ％水素化ナトリウムの懸濁液に、２０℃〜２５℃の温度において２０分かけて滴 下する。１５分間撹拌した後、１９０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の２６ ｇの２−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノンの溶液を同温度で１０分かけて 滴下する。混合物を１時間３０分撹拌し、次いで１００ｍｌの水をゆっくり加え た後に３８００ｍｌの蒸留水上に注ぎ、合計３８００ｍｌのクロロホルムで４回 抽出する。有機抽出物を集め、９５０ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ム上で乾燥し、４０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）濃縮乾固す る。得られる生成物（２７ｇ）を、直径が９．６ｃｍのカラムに含まれる１４９ ０ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィー にかけ、ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（体積により７０−３０）を用いて 加圧下で溶離し、８０ｍｌの画分を集める。画分１３〜７０を集め、４０℃にお いて減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして１３．４ｇの １−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルが得られ、それは１２７℃で融解する。 ２−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノンは以下の方法で製造することがで きる：９０ｍｌの酢酸中の２０．６ｇの臭素の溶液を、２６０ｍｌの酢酸中の２ ０ｇの５−フルオロ−１−インダノン及び０．１ｍｌ の４７％臭化水素酸水溶液の溶液に２０℃で１時間かけて滴下する。２時間撹拌 した後、混合物を８５０ｍｌの蒸留水上に注ぎ、合計８５０ｍｌのメチレンクロ リトで３回抽出する。有機抽出物を集め、２００ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫 酸ナトリウム上で乾燥し、３０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ） 濃縮乾固する。得られる生成物（３１ｇ）を直径が９．８ｃｍのカラムに含まれ る１８６０ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍｍ）上でクロマトグ ラフィーにかけ、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（体積により７０−３０） を用いて溶離し、１０．５リットルの画分を集め、それを除去し、次いで２５リ ットルの画分を集め、それを４０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ ）濃縮する。かくして２８．４ｇの２−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノン が黄色油の形態で得られる［Ｒｆ＝０．７；シリカゲル上の薄層クロマトグラフ ィー；溶媒：シクロヘキサン−酢酸エチル（体積により７０−３０）］。 実施例２ １．８ｇの１−（５−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール− ２−カルボキシアミド、合計８０ｍｌのメタノール及び２２ｍｌの１２Ｎ塩酸水 溶液を用いて出発する以外は実施例１と同様の方法を行う。かくして１．５ｇの ８−メチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピ ラジン−４−オンヒドロクロリドが得られ、それは３００℃以上で融解せずに分 解する［ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ ）：２．４２（ｓ，３Ｈ：Ａｒ−ＣＨ３）；４．０５（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ ２−）；７．２７（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ：−Ｈ７）；７．４８（ブ ロ ードｓ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；７．９ ７及び８．２５（２ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）：１３ ．２０（非分解複合ピーク，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。 １−（５−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ キシアミドは、２．４ｇの１−（５−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イ ミダゾール−２−カルボン酸エチル及び７５ｍｌの２．５Ｎアンモニア性メタノ ール溶液を用いて出発する以外は１−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダ ニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実施例１と同様にし て製造することができる。かくして１．９ｇの１−（５−メチル−１−オキソ− ２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが融点が１９６℃の固体 の形態で得られる。 １−（５−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルは、２．２４ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、０．６ｇの ８０％水素化ナトリウム、４．６ｇの２−ブロモ−５−メチル−１−インダノン 及び合計６２ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを用いて出発する以外は、１−（ ５−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エ チルの製造に関する実施例１と同様にして製造することができる。ジクロロルメ タン−酢酸エチル混合物（体積により８０−２０）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーの後、２．５ｇの１−（５−メチル−１−オキソ−２−インダニル） イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られ、それは１３１℃で融解する。 ２−ブロモ−５−メチル−１−インダノンは、７．３ｇの５−メチル −１−インダノン、８ｇの臭素、０．０５ｍｌの４７％臭化水素酸水溶液及び合 計１６５ｍｌの酢酸を用いて出発する以外は２−ブロモ−５−フルオロ−１−イ ンダノンの製造に関する実施例１と同様にして製造することができる。シクロヘ キサン−ジクロロメタン混合物（体積により７０−３０）を用いたシリカゲルク ロマトグラフィーの後、４．６ｇの２−ブロモ−５−メチル−１−インダノンが 得られ、それは５℃で融解する。 実施例３ ２ｇの１−（４−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボキシアミド、合計６０ｍｌのメタノール及び２５ｍｌの１２Ｎ塩酸水溶液 を用いて出発する以外は実施例１と同様の方法を行う。かくして１．４５ｇの９ −メチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラ ジン−４−オンヒドロクロリドが得られ、それは３００℃以上で融解せずに分解 する［ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆及び数滴のＣＤ３Ｃ ＯＯＤ−ｄ₄；ｐｐｍによるδ）：２．４０（ｓ，３Ｈ：−ＣＨ３）；４．０１ （ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−）：７．２３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ：−Ｈ８ ）；７．３６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１ Ｈ：−Ｈ６）；８．１７及び８．３６（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，各１Ｈ：イミダゾー ルの−Ｈ）］。 １−（４−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ キシアミドは、２．７ｇの１−（４−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イ ミダゾール−２−カルボン酸エチル及び１６０ｍｌの２．５Ｎアンモニア性メタ ノール溶液を用いて出発する以外は１−（５ ーフルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミ ドの製造に関する実施例１と同様にして製造することができる。かくして２．１ ｇの１−（４−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボキシアミドが融点が１６０℃の固体の形態で得られる。 １−（４−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルは、２．８ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、０．７ｇの８ ０％水素化ナトリウム、４．６ｇの２−ブロモ−４−メチル−１−インダノン及 び合計７５ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを用いて出発する以外は、１−（５ −フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチ ルの製造に関する実施例１と同様にして製造することができる。ジクロロルメタ ン−酢酸エチル混合物（体積により８０−２０）を用いたシリカゲルクロマトグ ラフィーの後、２．８ｇの１−（４−メチル−１−オキソ−２−インダニル）イ ミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られ、それは１２３℃で融解する。 ２−ブロモ−４−メチル−１−インダノンは、Ｋ．ＭＯＲＩ，Ａｇｒ．Ｂｉｏ ｌ．Ｃｈｅｍ．，２７（１），２２（１９６３）により記載の通りにして製造す ることができる。 実施例４ １ｇの１−（６−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボキシアミド、合計７５ｍｌのメタノール及び１５ｍｌの１２Ｎ塩酸水溶液 を用いて出発する以外は実施例１と同様の方法を行う。かくして０．４ｇの７− クロロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンヒドロクロリドが得られ、それは３ ００℃以上で融解せずに分解する［ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ：ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．１２（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−）；７ ．４４（ｄｄ，Ｊ＝８及び１Ｈｚ １Ｈ：−Ｈ８）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．９５及び８．２５（２ｓブロード，各１Ｈ：イミダゾー ルの−Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；１２．９７（非分解 複合ピーク，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。 １−（６−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ キシアミドは、１．２ｇの１−（６−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イ ミダゾール−２−カルボン酸エチル及び４５ｍｌの２．５Ｎアンモニア性メタノ ール溶液を用いて出発する以外は１−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダ ニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実施例１と同様にし て製造することができる。かくして１ｇの１−（６−クロロ−１−オキソ−２− インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが融点が１９０℃の固体の形 態で得られる。 １−（６−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルは、２．５ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、０．７ｇの８ ０％水素化ナトリウム、５．４ｇの２−ブロモ−６−クロロ−１−インダノン及 び合計７０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを用いて出発する以外は、１−（５ −フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチ ルの製造に関する実施例１と同様にして製造することができる。ジクロロルメタ ン−酢酸エチル混 合物（体積により７０−３０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、１ ｇの１−（６−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボン酸エチルが得られ、それは１８０℃で融解する。 ２−ブロモ−６−クロロ−１−インダノンは、ドイツ特許第２，６４０，３５ ８号に記載の通りにして製造することができる。 実施例５ ０．８４ｇの１−（５−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール −２−カルボキシアミド、合計５５ｍｌのメタノール及び４ｍｌの１２Ｎ塩酸水 溶液を用いて出発する以外は実施例１と同様の方法を行う。かくして０．６４ｇ の８−クロロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ ピラジン−４−オンヒドロクロリドが得られ、それは３００℃以上で融解せずに 分解する［ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによる δ）：４．０７［ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−（ＤＭＳＯ−ｄ₆及び数滴のＣ Ｄ３ＣＯＯＤ−ｄ₄中で観察）］；７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ １Ｈ： −Ｈ７）；７．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；７．９５及び８．２５（２ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，各１Ｈ ：イミダゾールの−Ｈ）；１３．００（非分解複合ピーク，１Ｈ：−ＣＯＮＨ− ）］。 １−（５−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ キシアミドは以下の方法で製造することができる：４５ｍｌのメタノール中の１ ．２ｇの１−（５−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボン酸エチルの溶液を煮沸しながら６時間、アンモニアガス流を飽和させて 維持する。５℃に冷却後、結晶を濾 過により分離し、１ｍｌの氷冷メタノールで洗浄し、２０℃で空気乾燥する。か くして０．４ｇの１−（５−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾー ル−２−カルボキシアミドが融点が２４０℃の固体の形態で得られる。 １−（５−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルは以下の方法で製造することができる：１０ｍｌのクロロホルム中の ３．６５ｇの１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンの溶液を 、２．８ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル及び６．１ｇの２−ブロモ− ５−クロロ−１−インダノンの溶液に２０℃近辺の温度において２０分かけて滴 下する。２時間撹拌し、１００ｍｌの蒸留水を加えた後、混合物を合計７５ｍｌ のクロロホルムで３回抽出し、有機抽出物を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾 燥し、５０℃において減圧下で（１５ｍｍＨｇ，２ｋＰａ）濃縮乾固する。ジク ロロメタン−酢酸エチル混合物（体積により７０−３０）を用いたシリカゲルク ロマドラフィーの後、１ｇの１−（５−クロロ−１−オキソ−２−インダニル） イミダゾール−２−カルボン酸エチルが高粘度の黄色油の形態で得られる［Ｒｆ ＝０．３、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；溶媒：ジクロロメタン−酢 酸エチル（体積により７０−３０）］。 ２−ブロモ−５−クロロ−１−インダノンはドイツ特許第２，６４０，３５８ 号に記載の通りにして製造することができる。 実施例６ １．４ｇの１−（４−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール− ２−カルボキシアミド、合計７０ｍｌのメタノール及び２１ｍｌの１２Ｎ塩酸水 溶液を用いて出発する以外は実施例１と同様の方法を 行う。かくして０．５３ｇの９−クロロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが得られ、それは３００℃以上で 融解せずに分解する［ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐ ｐｍによるδ）：４．０６（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−）；７．４０（ｄｄ ，Ｊ＝８及び１Ｈｚ １Ｈ：−Ｈ８）；７．４９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ ７）：７．６１及び８．０８（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；１２．４７（非分解複合ピー ク，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。 １−（４−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ キシアミドは以下の方法で製造することができる：１７０ｍｌの２．５Ｎアンモ ニア性メタノール溶液中の１．８ｇの１−（４−クロロ−１−オキソ−２−イン ダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液を２０℃近辺の温度に１６ 時間保ち、５０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ：２ｋＰａ）で濃縮乾固する。 得られる生成物を３０ｍｌのイソプロピルエーテルに懸濁させ、濾過し、合計１ ０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄し、次いで２０℃近辺の温度において 減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で乾燥する。かくして１．４ｇの１−（４− クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが 融点が９０℃の固体の形態で得られる。 １−（４−クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルは、２．８ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、０．６ｇの８ ０％水素化ナトリウム、６．４ｇの２−ブロモ−４−クロロ−１−インダノン及 び合計８０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド を用いて出発する以外は、１−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル） イミダゾール−２−カルボン酸エチルの製造に関する実施例１と同様にして製造 することができる。ジクロロルメタン−酢酸エチル混合物（体積により８０−２ ０）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーの後、１．８５ｇの１−（４−クロ ロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得ら れる［Ｒｆ＝０．３、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；溶媒：ジクロロ メタン−酢酸エチル（体積により８０−２０）］。 ２−ブロモ−４−クロロ−１−インダノンは以下の方法で製造することができ る：４５ｍｌの酢酸中の１６ｇの臭素の溶液を２４０ｍｌの酢酸及び０．１ｍｌ の４７％臭化水素酸水溶液の混合物中の１７．５ｇの４−クロロ−１−インダノ ンの懸濁液に、２０℃近辺の温度において３０分かけて滴下する。同温度で２時 間撹拌した後、混合物を３８０ｍｌの蒸留水上に注ぐ。結晶を濾過により分離し 、合計６０ｍｌの蒸留水で２回洗浄し、４５℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ； ２ｋＰａ）で乾燥する。得られる生成物（１９．３ｇ）を６０ｍｌの石油エーテ ルに懸濁し、濾過し、１０ｍｌの石油エーテルで洗浄し、４５℃において減圧下 （１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で乾燥する。かくして１４．７ｇの２−ブロモ−４ −クロロ−１−インダノンが得られ、これは７２℃で融解する。 ４−クロロ−１−インダノンは米国特許第４，０９６，１７３号に記載の通り にして製造することができる。 実施例７ ０．５ｇの１−（４−フェニル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール −２−カルボキシアミド、合計６０ｍｌのメタノール及び８ｍ ｌの１２Ｎ塩酸水溶液を用いて出発する以外は実施例１と同様の方法を行う。か くして０．３５ｇの９−フェニル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イン デノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンヒドロクロリドが得られ、それは３００ ℃以上で融解せずに分解する［ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ− ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．１６（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−）；７．４ １及び７．９８（２ｄｄ，Ｊ＝８及び１Ｈｚ 各１Ｈ：−Ｈ６及び−Ｈ８）；７ ．４７（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，フェニルのパラ位の芳香族）；７．５５（ｔ ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．５８（ブロードｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：フ ェニルのメタ位の芳香族）；７．６７ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ：フェニル のオルト位の芳香族）７．９１及び８．２６（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，各１Ｈ：イミ ダゾールの−Ｈ）；１３．００（非分解複合ピーク１Ｈ，−ＣＯＮＨ−）］。 １−（４−フェニル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボキシアミドは、０．６４ｇの１−（５−メチル−１−オキソ−２−インダニル ）イミダゾール−２−カルボン酸エチル及び８０ｍｌの５Ｎアンモニア性メタノ ール溶液を用いて出発する以外は１−（５−フルオロ−１−オキソ−２−インダ ニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実施例１と同様にし て製造することができる。かくして０．５ｇの１−（４−フェニル−１−オキソ −２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが融点が１９６℃の固 体の形態で得られる。 １−（４−フェニル−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：１．１ｇ のイミダゾール−２−カルボン酸エチル及び１．１５ｇの２−ブロモ−４−フェ ニル−１−インダノンの混合物を１３０℃に２０分間加熱し、２０℃に冷却し、 ２５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。溶液を１０ｍｌの蒸留水で洗浄し、デカ ンテーションの後に水相を合計２０ｍｌのジクロロメタンで２回抽出する。有機 相を集め、１０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液、合計２０ｍｌの蒸留水で２ 回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、３５℃において減圧下（１５ｍｍＨ ｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物（１．５５ｇ）を直径が３．３ ｃｍのカラムに含まれる１５５ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍ ｍ）上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−酢酸エチル混合物（体積 により８０−２０）を用いて加圧下で溶離し、１０ｍｌの画分を集める。画分７ ２〜１４０を集め、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾 固する。かくして０．５５ｇの、１−（４−フェニル−１−オキソ−２−インダ ニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られ、それは１８５℃で融解す る。 ２−ブロモ−４−フェニル−１−インダノンは、２．６５ｇの４−フェニル− １−インダノン、２ｇの臭素、０．１ｍｌの４７％臭化水素酸水溶液及び合計５ ５ｍｌの酢酸を用いて出発する以外は２−ブロモ−５−フルオロ−１−インダノ ンの製造に関する実施例１と同様にして製造することができる。シクロヘキサン −ジクロロメタン混合物（体積により５０−５０）を用いたシリカゲルクロマト グラフィーの後、２．１ｇの２−ブロモ−４−フェニル−１−インダノンが得ら れ、それは９８℃で融解する。 ４−フェニル−１−インダノンは米国特許第４，２６３，３１９号に 記載の通りにして製造することができる。 実施例８ ０．４６ｇの１−［（５−（１−イミダゾリル）−１−オキソ−２−インダニ ル］イミダゾール−２−カルボキシアミド、合計３５ｍｌのメタノール及び７ｍ ｌの１２Ｎ塩酸水溶液を用いて出発する以外は実施例１と同様の方法を行う。か くして０．２３ｇの８−（１−イミダゾリル）−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１， ２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンヒドロクロリドが得られ、 それは３００℃以上で融解せずに分解する［ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．１８（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２ −）；７．７１及び８．００〜８．１５（それぞれブロードｓ及びｍｔ，ｓの場 合１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ １Ｈ：−Ｈ ７）；７．９６及び８．３４（２ｍｔ，各１Ｈ：８位におけるイミダゾールの −Ｈ４’及び−Ｈ５’）：８．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ：−Ｈ６）：８．００〜８ ．１５（ｍｔ：−Ｈ９）；９．７３（ブロードｓ，１Ｈ：８位におけるイミダゾ ールの−Ｈ’）；１２．６５（非分解複合ピーク，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。 １−［５−（１−イミダゾリル）−１−オキソ−２−インダニル］イミダゾー ル−２−カルボキシアミドは、０．６ｇの１−［５−（１−イミダゾリル）−１ −オキソ−２−インダニル］イミダゾール−２−カルボン酸エチル及び３０ｍｌ の５Ｎアンモニア性メタノール溶液を用いて出発する以外は１−（５−フルオロ −１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に 関する実施例１と同様にして製造することができる。かくして０．４６ｇの１− ［５−（１−イミ ダゾリル）−１−オキソ−２−インダニル］イミダゾール−２−カルボキシアミ ドが融点が１４０℃の固体の形態で得られる。 １−［５−（１−イミダゾリル）−１−オキソ−２−インダニル］イミダゾー ル−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：１．１ｇの臭 素を１０ｍｌの酢酸及び０．５ｍｌの４７％臭化水素酸水溶液の混合物中の１． ２ｇの５−（１−イミダゾリル）−１−インダノンの溶液に、７０℃で加える。 同温度で３０分間撹拌した後、混合物を５０ｍｌの蒸留水上に注ぎ、１５ｇの炭 酸ナトリウムを加えることにより中和し、合計９０ｍｌのジクロロメタンで４回 抽出する。有機抽出物を集め、２０ｍｌの塩化トナリウム飽和水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを補足し 、ジクロロメタンを４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で選択的 に除去する。かくして得られたジメチルホルムアミド中の溶液（１０ｍｌ）を、 実施例１と同様にあらかじめ０．７ｇの８０％水素化ナトリウムを補足した１０ ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．７ｇのイミダゾール−２−カルボン酸 エチルの溶液に２５℃で５分かけて滴下する。同温度で１時間３０分撹拌した後 、５ｍｌの蒸留水をゆっくり加え、次いで混合物を２００ｍｌの蒸留水上に注ぎ 、合計１８０ｍｌのクロロホルムで３回抽出する。有機抽出物を集め、６０ｍｌ の蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、６０℃において減圧下（１ ５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物（１ｇ）を直径が２． ９ｃｍのカラムに含まれる６０ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍ ｍ）上でクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル−メタノール混合物（体積によ り８５−１５）を用いて加圧下で溶離し、１０ｍｌ の画分を集める。画分２４〜５６を集め、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ ：２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして０．６９ｇの１−［５−（１−イミダゾ リル）−１−オキソ−２−インダニル］イミダゾール−２−カルボン酸エチルが 得られる［Ｒｆ＝０．４，シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー；溶媒：酢酸 エチル−メタノール（体積により８０−２０）］。 ５−（１−イミダゾリル）−１−インダノンはヨーロッパ特許第３１４ ４０ ０号に記載の通りにして製造することができる。 実施例９ １ｇの硝酸カリウムを２０ｍｌの濃硫酸（ｄ＝１．８３）中の２．６ｇの５Ｈ ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン ヒドロクロリドの溶液に５℃近辺の温度で１０分かけて加える。混合物を同温度 で３０分及び２５℃で３時間撹拌し、次いで１５０ｍｌの氷冷水上に注ぐ。現れ る結晶を濾過により分離し、蒸留水及び次いでアセトンで洗浄し、８０℃におい て減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。かくして２．１ｇの８− ニトロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジ ン−４−オンが得られ、それは３００℃以上で融解せずに分解する［ＮＭＲスペ クトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．２３（ｓ， ２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−）：７．６８及び８．１２から（２ｓブロード，各１ Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）：８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６） ；８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５及び１．５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；８．５０（ｄ ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ９）；１２．６４（非分解複合ピーク，１Ｈ：− ＣＯＮＨ−）］。 実施例１０ ０．５ｇの５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピ ラジン−４−オンヒドロクロリドを１．９ｇのクロロスルホン酸に５℃で溶解す る。得られる溶液を同温度で１０分間、２０℃で１時間撹拌し、次いで５０ｇの 氷水上に注ぐ。現れる不溶性物質を濾過により分離し、合計３０ｍｌの蒸留水で ３回、合計３０ｍｌのアセトンで３回及び１０ｍｌのエチルエーテルで連続的に 洗浄し、次いで空気乾燥する。得られる生成物（０．５ｇ）を５０ｍｌの２Ｎ水 酸化ナトリウム水溶液に溶解し、次いで１Ｎ塩酸水溶液を加えることにより混合 物をｐＨ２に酸性化する。現れる不溶性物質を濾過により分離し、合計３０ｍｌ の蒸留水で３回、合計３０ｍｌのアセトンで３回及び１０ｍｌのエチルエーテル で連続的に洗浄し、次いで５０℃において減圧下（１ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ ）で乾燥する。かくして０．４５ｇの４−オキソ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１ ，２−ａ］インデノ−［１，２−ｅ］−ピラジン−８−スルホン酸が得られ、そ れは３００℃以上で融解せずに分解する［ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ； ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．１０（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２− ）；７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８及び１Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．８５（ｄ，Ｊ＝ １Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；８．１ １及び８．３６（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）：１３．２ ７（非分解複合ピーク，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。 実施例１１ １５ｇのイミダゾール中の２．３ｇの３，７−ジメチル−４−オキソ−５Ｈ， １０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラ ジニウムブロミドの溶液を１６０℃において窒素雰囲気下に２０時間撹拌し、１ ００℃に冷却し、次いで６０ｇの蒸留水及び氷の混合物上に注ぐ。不溶性物質を 濾過により分離し、合計１０ｍｌの蒸留水で２回及び５ｍｌのエチルエーテルで 洗浄し、次いで空気乾燥する。生成物（１．７ｇ）を、直径が３．２ｃｍのカラ ムに含まれる１００ｇの中性シリカゲル（０．０２０−０．０４５ｍｍ）上のク ロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−メタノール混合物（体積により９７ −７）を用いて加圧下で溶離し、１０ｍｌの画分を集める。画分３５〜１８２を 集め、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する、得ら れる生成物（０．６ｇ）を６４ｍｌのジメチルホルムアミド及び１６ｍｌの蒸留 水の煮沸混合物に溶解し、脱色活性炭を補足した溶液を熱濾過し、冷却し、５℃ に１６時間保つ。結晶を濾過により分離し、３ｍｌの蒸留水及び３ｍｌのエタノ ールで洗浄し、６０℃において減圧下（１ｍｍＨｇ：０．１３ｋＰａ）で乾燥す る。かくして０．３ｇの７−メチル−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イ ンデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが得られ、それは３００℃以上で融解 せずに分解する［ＮＭＲスペクトル：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆：ｐｐｍ によるδ）：２．４０（ｓ，３Ｈ：Ａｒ−ＣＨ３）；３．９８（ｓ，２Ｈ：１０ 位の−ＣＨ２−）；７．１５（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ １Ｈ：−Ｈ８）；７． ４９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ９）：７．６０及び７．９９（２ｓブロード ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）：７．７２（ブロードｓ，１Ｈ：−Ｈ６）；１ ２．３５（非分解複合ピーク，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。 ３，７−ジメチル−４−オキソ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２− ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジニウムブロミドは以下の方法で製造すること ができる：４０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の４．７５ｇの２−ブロモ− ６−メチル−１−インダノン及び２ｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２− カルボキシアミドの溶液を１１５℃で１６時間撹拌し、２０℃に冷却する。結晶 を濾過により分離し、合計２０ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄し、５０℃にお いて減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で乾燥する。かくして２．４ｇの３，７ −ジメチル−４−オキソ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１ ，２−ｅ］ピラジニウムブロミドが得られる［Ｒｆ＝０．２３、シリカゲル上の 薄層クロマトグラフィー、溶媒：ジクロロメタン−メタノール（体積により８− ２）］。 ２−ブロモ−６−メチル−１−インダノンはＪ．ＣＨＡＫＲＡＶＡＲＴＹ，Ｉ ｎｄｉａｎ Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７（３），２１５、（１９６９）により記載の通 りにして製造することができる。 実施例１２ ３０ｇのイミダゾール中の４．８ｇの３−メチル−４−オキソ−５Ｈ，１０Ｈ −イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジニウムブロミドの溶液 を１６０℃において２４時間撹拌し、１００℃に冷却し、次いで７５ｇの氷及び ７５ｇの蒸留水の撹拌混合物上に注ぐ。不溶性物質を濾過し、合計２０ｍｌの蒸 留水で２回洗浄し、次いで５０℃において減圧下（１０ｍｍＨｇ；１．３ｋＰａ ）で乾燥する。かくして得られる生成物（４ｇ）を８０ｍｌのジメチルホルムア ミドに溶解し、２０ｇのシリカを補足した溶液を１００℃において減圧下（１５ ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。混合物を２４０ｇのシリカを含む直径が ４． ２ｃｍのカラム中に導入し、次いでそれをジクロロメタン−メタノール混合物（ 体積により９７−３）を用いて溶離し、６０ｍｌの画分を集める。画分１０〜７ ０を集め、１．５ｇの脱色活性炭を補足し、濾過し、５５℃において減圧下（１ ５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物（１．７ｇ）を３５０ ｍｌの煮沸メタノールに溶解し、０．１ｇの脱色活性炭を補足した溶液を熱濾過 し、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固してその体積 を約３０ｍｌに調節し、次いで５℃で６０時間保存する。結晶を濾過により分離 し、合計２０ｍｌの氷冷却メタノールで２回洗浄し、６０℃において減圧下（１ ｍｍＨｇ；０．１３ｋＰａ）で乾燥する。かくして１．１ｇの５Ｈ，１０Ｈ−イ ミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが得られ、そ れは３５０℃以上で融解せずに分解する［Ｒｆ＝０．７７、シリカゲル上の薄層 クロマトグラフィー、溶媒：ジクロロメタン−メタノール（体積により８−２） ］。 ３−メチル−４−オキソ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［ １，２−ｅ］ピラジニウムブロミドは以下の方法で製造することができる：１０ ０ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の５ｇの１−メチル−１Ｈ−イミダゾール −２−カルボキシアミド及び１２ｇの８５％２−ブロモインダノンの溶液を１１ ５℃で２８時間撹拌し、２０℃に冷却する。不溶性物質を濾過により分離し、合 計２０ｍｌの氷冷ジメチルホルムアミド２回洗浄し、減圧下（１０ｍｍＨｇ；０ ．３ｋＰａ）で乾燥する。かくして４．８ｇの３−メチル−４−オキソ−５Ｈ， １０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジニウムブロミド が得られ、それを続く合成においてそのまま用いる［ＮＭＲスペクトル ：（２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．１３（ｓ，２Ｈ： １０位の−ＣＨ２）；４．３４（ｓ，３Ｈ：Ｎ⁺−ＣＨ３）；７．４７（ｍｔ， ２Ｈ：Ｈ７及びＨ８）；７．６８及び７．９６（２ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，各１Ｈ ：Ｈ６及びＨ９）；８．３２及び８．４５（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ、各１Ｈ：イミダ ゾールのＨ）；１３．６０（非分解複合ピーク，１Ｈ：ＮＨ）］。 １−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシアミドはＤ．Ｄ．ＤＡＶＥ Ｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２，４３７９（１９８７）に記載の方法に従っ て製造することができる。 実施例１３ ３．８ｇの１−（５−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール− ２−カルボキシアミド、合計４２０ｍｌのメタノール及び５７ｍｌの１２Ｎ塩酸 水溶液を用いて出発し、実施例１の方法を行う。かくして３ｇの８−ブロモ−５ Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オ ンヒドロクロリドが得られ、それは３００℃以上で融解せずに分解する［ＮＭＲ スペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによるδ）：４．１２［ ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−（ＤＭＳＯ−ｄ₆及び数滴のＣＤ３ＣＯＯＤ−ｄ₄ 中で観察）］；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８及び２Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．９０ （ブロードｓ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）： ８．０２及び８．３２（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；１ ３．１８（ブロードｓ，１Ｈ：−ＣＯＮＨ−）］。 １−（５−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ キシアミドは、３．７ｇの１−（５−ブロモ−１−オキソ−２ −インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル及び３００ｍｌの５Ｎアン モニア性メタノール溶液を用いて出発する以外は１−（５−フルオロ−１−オキ ソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実施 例１と同様にして製造することができる。かくして３．２ｇの１−（５−ブロモ −１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが融点が ２４０℃の固体の形態で得られる。 １−（５−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルは以下の方法で製造することができる：２８０ｍｌのエタノール中の ９．５ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、９．９ｇの２，５−ジブロモ −１−インダノン及び０．１ｇのヨウ化ナトリウムの溶液を１６時間煮沸して保 ち、２０℃に冷却し、５０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．６ｋＰａ）で 乾燥する。得られる生成物（２１ｇ）を５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、溶 液を合計６００ｍｌの蒸留水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、 ５０℃において減圧下（２０ｍｍＨｇ；２．６ｋＰａ）で乾燥する。得られる生 成物（１２．７ｇ）を直径が７ｃｍのカラムに含まれる７９０ｇの中性シリカゲ ル（０．０２０〜０．０４５ｍｍ）上のクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ タン−酢酸エチル混合物（体積により７０−３０）を用いて加圧下で溶離し、７ ５ｍｌの画分を集める。画分７０〜１４０を集め、４０℃において減圧下（１５ ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして３．７ｇの１−（５−ブロモ− １−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られ、 それは１４０℃で融解する。 ２，５−ジブロモ−１−インダノンはヨーロッパ特許第３４６１０７号に記載 の通りにして製造することができる。 実施例１４ ４２０ｍｇの１−（４−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル−イミダゾー ル−２−カルボキシアミドを２０ｍｌの煮沸メタノールに溶解し、０．２ｇの脱 色活性炭を補足した溶液を熱濾過し、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる残留物に６ｍｌの１２Ｎ塩酸を加え 、溶液を５℃に６０時間保つ。結晶を濾過により分離し、２０ｍｌの煮沸メタノ ールに再溶解する。２０ｍｌの６Ｎ塩酸エーテル（ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｃ ｅｔｈｅｒ）を加えて濾過した後、１３０ｍｇのヒドロクロリドの形態の９−フ ルオロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジ ン−４−オンが得られ、それは２６０℃以上の温度で融解する（分析：計算％ Ｃ：５６．２３，Ｈ：３．２７，Ｃｌ：１２．７７，Ｆ：６．８４，Ｎ：１５． １３，測定％ Ｃ：５６．２０，Ｈ：３．４０，Ｃｌ：１３．００，Ｆ：５．９ ０，Ｎ：１４．４０）。 １−（４−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル−イミダゾール−２−カル ボキシアミドは以下の方法で得ることができる：７２０ｍｇの１−（４−フルオ ロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルを５０ ｍｌの３Ｎアンモニア性メタノール溶液に溶解し、溶液を２０℃近辺の温度で２ ０時間撹拌して保ち、次いで４０℃における減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ） で濃縮乾固する。かくして得られる残留物を中圧（０．５バール）の窒素流下に おいてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチルを溶 離剤とし て用いて精製する。かくして４２０ｍｇの１−（４−フルオロ−１−オキソ−２ −インダニル−イミダゾール−２−カルボキシアミドが得られ、それは１５９℃ で融解する。 １−（４−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボン酸エチルは以下の方法で得ることができる：２０ｍｌの無水ジメチルホルム アミド中の５．３ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液を窒素雰囲気 下に保たれた６０ｍｌの無水ホルムアミド中の２．４３ｇの５０％水素化ナトリ ウムの懸濁液に、２０℃近辺の温度で３０分かけて滴下する。１５分撹拌した後 、２５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の９．２６ｇの２−ブロモ−４−フル オロ−１−インダノンの溶液を２０℃近辺の温度で３０分かけて滴下する。混合 物を１８時間撹拌し、次いで３０ｍｌの水をゆっくり加えた後に２００ｍｌの蒸 留水中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。有機相を集め、６ ００ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、４５℃において減 圧下（１８５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる残留物を 中圧（０．５バール）の窒素流下においてシリカカラム上のフラッシュクロマト グラフィーにより、酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する。かくして１．２ ｇの１−（４−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カ ルボン酸エチルが得られ、それは１４５℃で融解する。 ２−ブロモ−４−フルオロ−１−インダノンは以下の方法で得ることができる ：４００ｍｌのジオキサン中の８ｇの４−フルオロ−１−インダノンの溶液に、 ３１．３ｇの臭素化銅を加える。次いで溶液を１００℃近辺の温度に４時間加熱 する。次いで反応媒体をセライト上で濾過し、 ４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして１ ３．２３ｇの２−ブロモ−４−フルオロ−１−インダノンが得られ、それを続く 合成においてそのまま用いる。 ４−フルオロ−１−インダノンはＭ．ＯＬＩＶＩＥＲ ａｎｄ Ｅ．ＭＡＲＥ ＣＨＡＬ，Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．，（１１），３０４２（１９７ ３）により記載の通りにして製造することができる。 実施例１５ ０．２６ｇの１−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダ ゾール−２−カルボキシアミド、８０ｍｌのメタノール及び２０ｍｌの塩酸（１ ２Ｎ）を用いて出発する以外は実施例１４と同様の方法を行う。かくして９７ｍ ｇの６，７−ジクロロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１， ２−ｅ］ピラジン−４−オンがヒドロクロリドの形態で得られ、それは２６０℃ 以上の温度で融解する（分析：計算％ Ｃ：４９．３５，Ｈ：２．４４，Ｃｌ： ２９．８８，Ｎ：１３．２８，測定％ Ｃ：４９．４０，Ｈ：２．１０，Ｃｌ： ２９．９０，Ｎ，１３．１０）。 １−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボキシアミドは１ｇの１−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニ ル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル及び５６ｍｌの３Ｎアンモニア性メタ ノール溶液を用いて出発する以外は１−（４−フルオロ−１−オキソ−２−イン ダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実施例１４と同様 にして製造することができる。かくして２７０ｍｇの１−（６，７−ジクロロ− １−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが得られ、 それは２ ７０℃で融解する。 １−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボン酸エチルは２．５ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、０．６５ ｇの８０％水素化ナトリウム、６．０６ｇの２−ブロモ−６，７−ジクロロ−１ −インダノン及び合計３６ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを用いて出発する以 外は１−（４−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カ ルボン酸エチルの製造に関する実施例１４と同様にして製造することができる。 酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカカラムクロマトグラフィーによる精製の 後、１ｇの１−（６，７−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾー ル−２−カルボン酸エチルが得られ、それは９０℃で融解する。 ２−ブロモ−６，７−ジクロロ−１−インダノンは、７．４２ｇの６，７−ジ クロロ−１−インダノン、２１．８ｇの臭素化銅及び２４０ｍｌのジオキサンを 用いて出発する以外は２−ブロモ−４−フルオロ−１−インダノンの製造に関す る実施例１４と同様にして製造することができる。酢酸エチル−シクロヘキサン 混合物（体積により１０−９０）を溶離剤として用いたシリカカラムクロマトグ ラフィーによる精製の後、６．７９ｇの２−ブロモ−６，７−ジクロロ−１−イ ンダノンが得られ、それは１０３℃で融解する。 ６，７−ジクロロ−１−インダノンは以下の方法で製造することができる：５ ８．８ｇの３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸及び３１５ｍｌのチ オニルクロリドを４５分間還流する。蒸留により過剰のチオニルクロリドを除去 した後、１２００ｍｌの無水ジクロロメタン及び４７ｇの塩化アルミニウムを加 える。反応媒体を６時間還流し、冷 却し、１３６６ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を加える。デカンテーションの後、有機相 を１７００ｍｌの水酸化カリウム水溶液（５％）及び６００ｍｌの蒸留水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ； ２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる残留物を中圧（０．５バール）の 窒素流下においてシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸 エチル−シクロヘキサン混合物（２０−８０）を溶離剤として用いて精製する。 かくして７．４２ｇの融点が１２９℃の６，７−ジクロロ−１−インダノン及び ２１．８ｇの融点が１５０℃の５，６−ジクロロ−１−インダノンが得られる。 ３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸は以下の方法で製造すること ができる：６９．８６ｇの３，４−ジクロロケイ皮酸、１７５０ｍｌのメタノー ル及び２１ｇの塩化ニッケルの６水和物の溶液に、温度を２０℃近辺に保ちなが ら５７．７５ｇのナトリウムボロハイドライドを７５分かけて加える。２０℃近 辺の温度で１時間撹拌した後、溶液を濾過し、次いで４０℃において減圧下（１ ５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる残留物を８７５ｍｌ の水酸化カリウム水溶液（５％）に溶解し、１０００ｍｌのエチルエーテルで抽 出する。水相を９４５ｍｌの２Ｎ塩酸水溶液で酸性化し、次いで１０００ｍｌの エチルエーテルで２回抽出する。有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、４ ０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固し、５８．８ｇの３ −（３，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸が得られ、それは９０℃で融解す る。 実施例１６ ０．１１ｇの１−（７，８−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル） イミダゾール−２−カルボキシアミド、１０ｍｌのメタノール及び３５ｍｌの塩 酸（１２Ｎ）を用いて出発する以外は実施例１４と同様の方法を行う。かくして ３０ｍｇの７，８−ジクロロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンがヒドロクロリドの形態で得られ、それは２ ６０℃以上の温度で融解する［赤外スペクトル（ＫＢｒ）ｃｍ^-による特性バン ド：３４２５，３２００〜２１２５，２０００，３１２５，３１４０，３０２０ ，１７１０及び１６９５におけるショルダー，１６４５，１５５０，１５００， １４５０，１３８５，１１０５，７８０及び６７５］。 １−（７，８−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボキシアミドは０．１８ｇの１−（７，８−ジクロロ−１−オキソ−２−イ ンダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル及び１０ｍｌの３Ｎアンモニア 性メタノール溶液を用いて出発する以外は１−（４−フルオロ−１−オキソ−２ −インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実施例１４ と同様にして製造することができる。かくして０．１３ｍｇの１−（７，８−ジ クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが 得られ、それは２６４℃で融解する。 １−（７，８−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボン酸エチルは１．６６ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル、０．４ ７ｇの８０％水素化ナトリウム、４ｇの２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−イ ンダノン及び合計２４ｍｌの無水ジメチルホルムアミドを用いて出発する以外は １−（４−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルの製造に関する 実施例１４と同様にして製造することができる。酢酸エチル−ジクロロメタン混 合物（体積により４０−６０）を溶離剤として用いたシリカカラムクロマトグラ フィーによる精製の後、０．２ｇの１−（７，８−ジクロロ−１−オキソ−２− インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られ、それは１０３℃で 融解する。 ２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−インダノンは、５．４８ｇの５，６−ジ クロロ−１−インダノン、１６．１ｇの臭素化銅及び１７５ｍｌのジオキサンを 用いて出発する以外は２−ブロモ−４−フルオロ−１−インダノンの製造に関す る実施例１４と同様にして製造することができる。酢酸エチル−シクロヘキサン 混合物（体積により１０−９０）を溶離剤として用いたシリカカラムクロマトグ ラフィーによる精製の後、４．０７ｇの２−ブロモ−５，６−ジクロロ−１−イ ンダノンが得られ、それは８５℃で融解する。 実施例１７ ０．７２ｇの１−（８，９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダ ゾール−２−カルボキシアミド、２２０ｍｌのメタノール及び５５ｍｌの塩酸（ １２Ｎ）を用いて出発する以外は実施例１４と同様の方法を行う。かくして０． ５７ｇの８，９−ジクロロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［ １，２−ｅ］ピラジン−４−オンがヒドロクロリドの形態で得られ、それは２６ ０℃以上の温度で融解する（分析：計算％ Ｃ：５３．４５，Ｈ：２．４２，Ｃ ｌ：２４．２７，Ｎ：１４．３８，Ｏ：５．４，測定％ Ｃ：５３．５０，Ｈ： ２．５０，Ｃｌ：２３．５０，Ｎ：１４．４０，Ｏ：５．８）。 １−（８，９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾー ル−２−カルボキシアミドは１．７７ｇの１−（８，９−ジクロロ−１−オキソ −２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル及び９５ｍｌの３Ｎア ンモニア性メタノール溶液を用いて出発する以外は１−（４−フルオロ−１−オ キソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実 施例１４と同様にして製造することができる。かくして０．６６ｇの１−（８， ９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシア ミドが得られ、それは２０２℃で融解する。 １−（８，９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：４．２ｇのイミダゾー ル−２−カルボン酸エチル及び４．２ｇの２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１− インダノンの混合物を１３０℃に２０分間加熱し、２０℃に冷却し、９０ｍｌの ジクロロメタンに溶解、する。溶液を３５ｍｌの水で洗浄する。有機相を４５ｍ ｌの重炭酸ナトリウム飽和水溶液、１３５ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナト リウム上で乾燥し、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾 固する。かくして得られる残留物を溶離剤として酢酸エチル−シクロヘキサン混 合物（体積により６０−４０）を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグ ラフィーにより精製する。かくして１．２８ｇの１−（８，９−ジクロロ−１− オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得られ、それ は１５８℃で融解する。 ２−ブロモ−４，５−ジクロロ−１−インダノンは、１２．６７ｇの４，５− ジクロロ−１−インダノン、３７．３ｇの臭素化銅及び４００ｍｌのジオキサン を用いて出発する以外は２−ブロモ−４−フルオロ− １−インダノンの製造に関する実施例１４と同様にして製造することができる。 かくして１６．７９ｇの２−ブロモ−６，７−ジクロロ−１−インダノンが得ら れ、それは１３１℃で融解する。 ４，５−ジクロロ−１−インダノンは、２６ｇの３−（２，３−ジクロロフェ ニル）プロピオン酸、１３８ｍｌのチオニルクロリド、５５０ｍｌの無水ジクロ ロメタン及び２０．５ｇの塩化アルミニウムを用いて出発する以外は６，７−ジ クロロ−１−インダノンの製造に関する実施例１５と同様にして製造することが できる。１００ｍｌの煮沸エタノールから再結晶した後、かくして１２．６７ｇ の４，５−ジクロロ−１−インダノンが得られ、それは７８℃で融解する。 ３−（２，３−ジクロロフェニル）プロピオン酸は、３３ｇの２，３−ジクロ ロケイ皮酸、８００ｍｌのメタノール及び９．９ｇの塩化ニッケル６水和物及び ２７．２２ｇのナトリウムボロハイドライドから出発する以外は３−（３，４− ジクロロフェニル）プロピオン酸の製造に関する実施例１５と同様にして製造す ることができる。かくして２６．３３ｇの３−（２，３−ジクロロフェニル）プ ロピオン酸が得られ、それは１００℃で融解する。 実施例１８ １．２７ｇの１−（７，９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダ ゾール−２−カルボキシアミド、３９０ｍｌのメタノール及び９６ｍｌの塩酸（ １２Ｎ）を用いて出発する以外は実施例１４と同様の方法を行う。かくして１． ４４ｇの７，９−ジクロロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［ １，２−ｅ］ピラジン−４−オンがヒドロクロリドの形態で得られ、それは２６ ０℃以上の温度で融解する（分 析：計算％ Ｃ：４７．５２，Ｈ：２．４５，Ｃｌ：３２．３７，Ｎ：１２．７ ９，Ｏ：４．８７，測定％ Ｃ：４７．２０，Ｈ：２．３０，Ｃｌ：３２．１０ ，Ｎ：１２．７０，Ｏ：４．８０）。 １−（７，９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボキシアミドは２．６０ｇの１−（７，９−ジクロロ−１−オキソ−２−イ ンダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル及び１４５ｍｌの３Ｎアンモニ ア性メタノール溶液を用いて出発する以外は１−（４−フルオロ−１−オキソ− ２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドの製造に関する実施例１ ４と同様にして製造することができる。かくして１．３０ｇの１−（７，９−ジ クロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドが 得られ、それは２６０℃以上で融解する（Ｒｆ＝０．４９、シリカゲル上の薄層 クロマトグラフィー、溶媒：酢酸エチル）。 １−（７，９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２− カルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：７．２５ｇのイミダゾ ール−２−カルボン酸エチル及び７．２５ｇの２−ブロモ−４，６−ジクロロ− １−インダノンの混合物を１３０℃に３０分間加熱し、２０℃に冷却し、１００ ｍｌのジクロロメタンに溶解する。 溶液を２００ｍｌの水で洗浄する。有機相を２００ｍｌの重炭酸ナトリウム飽和 水溶液、２４０ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、４０℃ において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる 残留物を溶離剤として酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（体積により８０−２ ０）を用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。 かくして２．９０ｇの１−（７ ，９−ジクロロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸 エチルが得られ、それは１２７℃で融解する。 ２−ブロモ−４，６−ジクロロ−１−インダノンは、２１．６ｇの４，６−ジ クロロ−１−インダノン、６３．５６ｇの臭素化銅及び６９０ｍ１のジオキサン を用いて出発する以外は２−ブロモ−４−フルオロ−１−インダノンの製造に関 する実施例１４と同様にして製造することができる。かくして１４．５ｇの２− ブロモ−４，６−ジクロロ−１−インダノンが得られ、それは８０℃で融解する 。 ４，６−ジクロロ−１−インダノンは、５３ｇの３−（２，４−ジクロロフェ ニル）プロピオン酸、２８４ｍｌのチオニルクロリド、１１３０ｍｌの無水ジク ロロメタン及び４２．１６ｇの塩化アルミニウムを用いて出発する以外は６，７ −ジクロロ−１−インダノンの製造に関する実施例１５と同様にして製造するこ とができる。１５０ｍｌの煮沸エタノールから再結晶した後、２１．６２ｇの４ ，６−ジクロロ−１−インダノンが得られ、それは１２０℃で融解する。 ３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピオン酸は、６６ｇの２，４−ジクロ ロケイ皮酸、１６００ｍｌのメタノール及び１９．８ｇの塩化ニッケル６水和物 及び５４．４４ｇのナトリウムボロハイドライドから出発する以外は３−（３， ４−ジクロロフェニル）プロピオン酸の製造に関する実施例１５と同様にして製 造することができる。かくして５３．４４ｇの３−（２，４−ジクロロフェニル ）プロピオン酸が得られ、それは８３℃で融解する。 実施例１９ １ｇの９−ブロモ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンを０℃近辺の温度で６ｍｌの濃硫酸（２０Ｎ ）に加える。次いで０．３ｇの硝酸ナトリウムを０〜５℃の温度を保ちながらこ の溶液に２回で加える。反応媒体を２０℃で１８時間撹拌し、次いで５０ｍｌの 氷冷水に注ぐ。不溶性物質を濾過し、５０mlの酢酸エチルで洗浄し、５０℃にお いて減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で乾燥する。かくして０．７７ｇの８− ニトロ−９−ブロモ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インダノ［１，２ −ｅ］ピラジン−４−オンが得られ、それは２６０℃以上で融解する（分析：計 算％ Ｃ：４４．９８，Ｈ：２．０３，Ｂｒ：２３．０２，Ｎ，１６．１４，測 定％Ｃ：４５．４０，Ｈ：２．２０，Ｂｒ：２１．３０，Ｎ：１５．７０）。 ９−ブロモ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ ピラジン−４−オンは以下の方法で製造することができる：４．６ｇの１−（４ −ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）、イミダゾール−２−カルボキシアミ ドを３５０ｍｌの煮沸メタノールに溶解し、０．２ｇの脱色活性炭を補足した溶 液を熱濾過し、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮する。 かくして得られる残留物に１５０ｍｌの１２Ｎ塩酸を加え、溶液を５℃で１８時 間保存する。結晶を濾過により分離し、１５０ｍｌの煮沸メタノールに再溶解す る。１７０ｍｌの１２Ｎ塩酸を加えた後、媒体を８０℃に１時間加熱する。濾過 の後、３．４５ｇの９−ブロモ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］インデ ノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンがヒドロクロリドの形態で得られ、それは ２６０℃以上の温度で融解する（分析：計算％ Ｃ：４６．１１，Ｈ：２．６８ ，Ｂｒ：２３．６０，Ｃｌ：１０．４７，Ｎ：１２．４１，Ｏ：４．７３，測定 ％ Ｃ：４６．２０，Ｈ：２．６０，Ｂｒ： ２３．８，Ｃｌ：９．９０，Ｎ：１２．３０，Ｏ：４．８０）。 １−（４−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ キシアミドは以下の方法で得ることができる：２０ｍｌのメタノール中の３．５ ｇの１−（４−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボン酸エチルの溶液を煮沸しながらアンモニアガスを飽和させて１時間保つ。次 いで反応媒休を４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固す る。かくして３．１０ｇの１−（４−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イ ミダゾール−２−カルボキシアミドが得られ、それは２１２℃で融解する。 １−（４−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボ ン酸エチルは以下の方法で得ることができる：９．２８ｇのイミダゾール−２− カルボン酸エチル及び８．５０ｇの２，４−ジブロモ−１−インダノンの混合物 を１３０℃に２０分間加熱し、、２０℃に冷却し、５０ｍｌのジクロロメタンに 溶解する。溶液を１００ｍｌの水で２回洗浄する。有機相を５０ｍｌの０．１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液、３００ｍｌの蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上 で乾燥し、４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。 かくして得られる残留物を中圧（０．５バール）の窒素流下で溶離剤として酢酸 エチルを用いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する 。かくして３．５ｇの１−（４−ブロモ−１−オキソ−２−インダニル）イミダ ゾール−２−カルボン酸エチルが得られ、それは１５７℃で融解する。 ２，４−ジブロモ−１−インダノンは以下の方法で得ることができる：２４ｇ の４−ブロモ−１−インダノン及び１２０ｍｌのクロロホルム の溶液を５℃に冷却する。次いで１８．２ｇの臭素及び２０ｍｌのクロロホルム の溶液を０〜５℃の温度で２時間かけて滴下する。導入温度を保って反応媒体を １時間撹拌しながら放置した後、溶液を室温に戻し、それをさらに１時間撹拌す る。次いで反応媒体を４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で濃縮 乾固する。かくして得られる残留物を中圧（０．５バール）の窒素流下で溶離剤 として酢酸エチル−シクロヘキサン混合物（体積により１０−９０）を用いたシ リカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。かくして１３． ６３ｇの２，４−ジブロモ−１−インダノンが得られ、それは８０℃で融解する 。 ４−ブロモ−１−インダノンはＦ．Ｇ．ＨＯＬＬＩＭＡＮ，Ｆ．Ｇ．ＭＡＮＮ Ｅ ａｎｄ Ｄ．Ａ．ＴＨＯＲＮＴＯＮ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９（１９６ ０）により記載の通りにして製造することができる。 実施例２０ ６．３ｇの１−（５−メトキシ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール −２−カルボン酸エチルを氷酢酸中の４Ｎ酢酸アンモニウム溶液に溶解する。１ ２時間還流した後、混合物を２０℃近辺の温度に冷却し、濾過する。得られる固 体を中性のｐＨが得られるまで水で、及び５０ｍｌのアセトンで洗浄し、次いで それを７５ｍｌのジメチルホルムアミドから熱時に再結晶する。形成された結晶 を濾過により分離し、５０ｍｌの水及び５０ｍｌのアセトンで連続的に濯ぐ。か くして３．３ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−メトキシ−イミダゾ−［１，２−ａ］イン デノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが２６０℃以上で融解するベージュ色の 固体の形態で得られる［ＮＭＲスペクトル： （２００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆ ；ｐｐｍによるδ）：３．８２（ｓ，３Ｈ：−ＯＣＨ３）；３．９ ８（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８及び１．５Ｈｚ ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．５６ 及び７．９７（２ｓ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ ｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；１２．３０（ブロードｓ，１Ｈ：−ＣＯ−ＮＨ−）］。 １−（５−メトキシ−１−オキソ−２−インダニル）−イミダゾール−２−カ ルボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：３００ｍｌのトルエン中 の１３．９ｇの２−ブロモ−５−メトキシ−１−インダノン及び１６．２ｇの２ −エトキシカルボニルイミダゾールの混合物を９時間還流する。次いでトルエン を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン及び水に取り上げる。有機層をジ クロロメタンで抽出し、水で洗浄する。通常の処理の後、粗生成物をそれぞれジ クロロメタン及び酢酸エチル（体積により７０／３０）ならびにジクロロメタン 及びメタノール（体積により９８／２）の混合物を用いた２回の連続したシリカ カラムクロマトグラフィーにより精製する。かくして７．５ｇの１−（５−メト キシ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルが得 られる（Ｒｆ＝０．３８、シリカゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジ クロロメタン−酢酸エチル（体積により７０−３０））。 ２−ブロモ−５−メトキシ−１−インダノンはＤ．ＭＵＫＨＯＰＡＤＨＹＡ． Ｄ．Ｎ．ＣＨＡＵＤＨＵＲＹ，Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７（ ５），５４０（１９７０）により記載の通りにして合成することができる。 実施例２１ ９．７ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１ ，２−ｅ］ビラジン−４−オン、３７０ｍｌの０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 及び０．３ｇの１０％パラジウムカーボンの混合物を１．２バールの圧力下にお いて２０℃近辺の温度で２３時間水添する。懸濁液を８０ｍｌの１Ｎ塩酸を用い て酸性化し、次いでそれを濾過する。得られる固体を６００ｍｌの煮沸水に取り 上げる。混合物に獣炭を補足し、セライト上で熱濾過する。濾液は氷浴上で冷却 した後に結晶化する。結晶を濾過により分離し、５０ｍｌのエチルエーテルで２ 回洗浄する。かくして４．７ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−アミノ−イミダゾ［１，２ −ａ］インデノ［１，２−ｅ］ビラジン−４−オン モノヒドロクロリドが２６ ０℃以上で融解するベージュ色の固体の形態で得られる［ＮＭＲスペクトル：（ ３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；δｐｐｍ）：４．０２（ｓ，２Ｈ：１０位の− ＣＨ２−）；７．００（ブロードｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．２０（ ブロードｓ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．７４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＩＨ：−Ｈ６）；７ ．７７及び８．０７（２ｓブロード、各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；１２．６ ５（非分解複合ピーク，１Ｈ：−ＣＯ−ＮＨ−）］。 実施例２２ １．７ｇのトリエチルアミン及び１．９５ｇのフェニルイソシアナートを５０ ｍｌのジメチルスルホキシド中の１．５ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−アミノ−イミダ ゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ビラジン−４−オンモノヒドロクロリ ドの懸濁液に連続して加える。混合物を２０℃近辺の温度で１５時間撹拌し、次 いで１５０ｍｌの氷冷水中に注ぐ。形成される沈澱を濾過により分離し、２０ｍ ｌのジメチルホルムアミド から熱時に結晶化する。結晶を濾過し、５０ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄す る。かくして１．４ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−（３−フェニルウレイド）−イミダ ゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが２６０℃以上で 融解するピンクベージュ色の固体の形態で得られる［ＮＭＲスペクトル：（２０ ０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；δｐｐｍ）：４．０１（ブロードｓ，２Ｈ：１０位 の−ＣＨ２−）；７．０１（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ：−ＮＨ−ＣＯ −ＮＨ−のパラ位の芳香族−Ｈ）；７．３２（ブロードｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２ Ｈ：−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−のメタ位の芳香族−Ｈ）；７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８及 び１Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．５０（ブロードｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ：− ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−のオルト位の芳香族−Ｈ）；７．５８及び７．９５（２ｓブ ロード、各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ ６）；７．８８（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ９）；８．７７及び８．８６（ ２ｓ，各１Ｈ：−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−）；１２．３５（ブロードｓ，１Ｈ：−Ｃ Ｏ−ＮＨ−）］。 実施例２３ ５０ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．５ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−アミノ− イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ビラジン−４−オン モノヒド ロクロリドの懸濁液に１．６ｇのトリエチルアミン、次いで１ｇの酢酸無水物を 加える。６時間還流した後、混合物を冷却し、２００ｍｌの水中に注ぐ。形成さ れる沈澱を濾過し、２０ｍｌのジメチルホルムアミドから熱時に結晶化する。結 晶を濾過により分離し、５０ｍｌのエチルエーテルで２回洗浄する。かくして１ ．４ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−アセトアミド−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［ １，２−ｅ］ ビラジン−４−オンが２６０℃以上で融解するピンクベージュ色の固体の形態で 得られる［ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；ｐｐｍによる δ）：２．１０（ｓ，３Ｈ：−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３）；４．０１（ｓ，２Ｈ：１ ０位の−ＣＨ２−）；７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８及び１Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７ ．５７及び７．９０〜７．９５（それぞれｓ及びｍｔ、各１Ｈ：イミダゾールの −Ｈ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ６）；７．９０〜７．９５（ｍ ｔ，１Ｈ：−Ｈ９）；１０．０３（ブロードｓ，１Ｈ：−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ３） ；１２．３５（ブロードｓ，１Ｈ：−ＣＯ−ＮＨ−）］。 実施例２４ １．５ｇの５Ｈ，１０Ｈ−８−アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１ ，２−ｅ］ビラジン−４−オン モノヒドロクロリド及び１．６ｇのトリエチル アミンの混合物に１．３ｇのメチルスルホニルクロリドを滴下する。反応媒体を ２０℃近辺の温度で４時間撹拌して保ち、次いでそれを濾過する。得られる固体 を８０ｍｌの水及び３０ｍｌの熱ジメチルホルムアミドで洗浄する。次いでそれ を４ｍｌの煮沸水に溶解し、１０ｍｌのジメチルホルムアミドを加えることによ り沈澱させる。濾過の後、１９２ｍｇの５Ｈ，１０Ｈ−ジメチルアミノメチレン アミノ−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン モノヒドロクロリドが２６０℃以上で融解するピンクの固体の形態で得られる。 ［ＮＭＲスペクトル：（２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ₆；３４３Ｋの温度におい て；ｐｐｍによるδ）：３．４０［非分解複合ピーク，６Ｈ：−Ｎ（ＣＨ３）２ ］；４．１０（ｓ，２Ｈ：１０位の−ＣＨ２−）：７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８及び １．５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ７）；７．５８ 及び７．９４（２ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，各１Ｈ：イミダゾールの−Ｈ）；７．７６（ ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ：−Ｈ９）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，ＩＨ：−Ｈ ６）；８．７５（ｓ，１Ｈ：＝Ｎ−ＣＨ−）；１１．６０［非分解複合ピーク， １Ｈ：−Ｎ＋Ｈ（ＣＨ３）２Ｃｌ−］；１２．２２（非分解複合ピーク，１Ｈ： −ＣＯ−ＮＨ−）］。 実施例２５ ５０ｍｌの酢酸中の１．５ｇの１−（６−フルオロ−１−オキソ−２−インダ ニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルの溶液に４６．７ｇの酢酸アンモニ ウムを徐々に加える。反応媒体を３０分間還流し、次いで２０℃近辺の温度に冷 却する。形成された沈澱を濾過し、水、次いでイソプロピルエーテルで洗浄する 。かくして０．７ｇの７−フルオロ−５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］イ ンデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オンが２６０℃以上の温度で融解するベー ジュ色の固体の形態で得られる［¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２００ＭＨｚ）、δ ｐｐｍ：４．００（ブロードダブレット、２Ｈ：１０−ＣＨ₂），７．１４（ス プリットトリプレット、Ｊ＝８．５Ｈｚ及び２．５Ｈｚ、１Ｈ：８−ＡｒＨ）、 ７．６０（ダブレットのダブレット、Ｊ＝８．５Ｈｚ及び５Ｈｚ、１Ｈ：９−Ａ ｅＨ及びブロードダブレット、Ｊ−１Ｈｚ、１Ｈ：Ｈ−イミダゾール）、７．７ ０（ダブレットのダブレット、Ｊ＝８．５ＨＺ及び２．５Ｈｚ、１Ｈ：５−Ａｒ Ｈ）、８．００（ダブレット、Ｊ＝１Ｈｚ、１Ｈ：Ｈ−イミダゾール）、１２． ３５（非分解複合ピーク、１Ｈ、ＮＨ）］。 １−（６−フルオロ−１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カル ボン酸エチルは以下の方法で製造することができる：１２．８ ｇのイミダゾール−２−カルボン酸エチル及び１０．１ｇの２−ブロモ−６−フ ルオロインダノンを１３０℃で２０分間加熱する。２０℃近辺の温度に冷却した 後、混合物を１００ｍｌのジクロロメタンに取り上げ、３０ｍｌの０．１Ｎ水酸 化ナトリウムで２回、次いで４０ｍｌの蒸留水で３回洗浄する。有機相を硫酸マ グネシウム上で乾燥した後、それを脱色活性炭で処理し、減圧下（１５ｍｍＨｇ ；２ｋＰａ）で濃縮乾固する。かくして得られる粗生成物（１０．６ｇ）を、溶 離剤としてジクロロメタン及びメタノールの混合物（体積により９８／２）を用 いたシリカカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。４．８ｇ の期待生成物がベージュ色のメレンゲの形態で得られる（Ｒｆ＝０．１９、シリ カゲル上の薄層クロマトグラフィー、溶離剤：ジクロロメタン−酢酸エチル（体 積により７０−３０））。 ２−ブロモ−６−フルオロインダノンは以下の方法で製造することができる： ３０ｍｌの酢酸中の６．４ｇの臭素の溶液を１００ｍｌの酢酸中の１２ｇの６− フルオロインダノン及び０．０５ｍｌの４７％臭化水素酸水溶液の溶液に２０℃ で１５分かけて滴下する。５時間撹拌した後、混合物を砕氷上に注ぐ。形成され る沈澱を濾過し、蒸留水、次いで石油エーテルで２回洗浄する。かくして１０． １ｇの期待生成物が９８℃で融解するベージュ色の固体の形態で得られる。 ６−フルオロインダノンはＲ．Ｓｅｋａ ａｎｄ Ｗ．Ｋｅｌｌｅｒｍａｎｎ ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．７５Ｂ，１７３０（１９４２）により記載の方法に従って 得ることができる。 実施例２６ ０．７６ｇの１−（１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２ −カルボキシアミド及び３ｍｌの１０Ｎ塩酸水溶液を２０℃近辺の温度で１０分 間撹拌する。不均一な反応媒体を２７ｍｌの水で希釈し、還流温度に加熱する。 次いで２００ｍｌの１Ｎ塩酸水溶液を、不溶性物質が完全に溶解するまで還流下 で加える。２０℃近辺の温度に冷却し、沈澱させた後、５Ｈ，１０Ｈ−イミダゾ ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン ヒドロクロリドが 得られ、それは３５０℃において融解せずに分解する［赤外スペクトル（ＫＢｒ ）、ｃｍ^-による特性バンド：３５５０；３２５０；３２００；３１４０；３１ ２５；３０６０；３０２０；３０００；２４００；１７０５；１６４５；１５５ ５；１５０５；１４６０；１３８５；７６５及び７２５］。 １−（１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシアミドは 以下の方法で製造することができる：１５ｍｌのメタノールに溶解した１．３５ ｇの１−（１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチル を２５ｍｌの２．５Ｎアンモニア性メタノール溶液中に導入し、溶液を２０℃近 辺の温度で２０時間保存し、次いで４０℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋ Ｐａ）で濃縮乾固する。得られる生成物を３０ｍｌのイソプロピルエーテル中に 懸濁させ、濾過し、合計２０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回洗浄し、２０℃ 近辺の温度において減圧下（１５ｍｍＨｇ；２ｋＰａ）で乾燥する。かくして１ ．２ｇの１−（１−オキソ−２−インダニル）イミダゾール−２−カルボキシア ミドが１８３℃で融解する固体の形態で得られる。 １−（１−オキソ−２−イ ンダニル）イミダゾール−２−カルボン酸エチルは以下の方法で製造することが できる：窒素雰囲気下に保った５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の０．４ｇ の８０％水素化ナトリウ ムの懸濁液に、１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．４ｇのイミダゾール− ２−カルボン酸エチルの溶液を２０〜２５℃の温度において１０分かけて滴下す る。１５分間撹拌した後、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３ｇの２−ブロ モ−１−インダノンの溶液を１０分かけてそこに滴下する。混合物を１時間撹拌 し、次いで１０ｍｌの水をゆっくり加えた後、４００ｍｌの蒸留水上に注ぎ、合 計３００ｍｌのクロロホルムで３回抽出する。有機抽出物を集め、１００ｍｌの 蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、３５℃において減圧下（１５ ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）で濃縮乾固する。得られる生成物（３．５５ｇ）を、直径 が４．１ｃｍのカラムに含まれる２１５ｇの中性シリカゲル（０．０２０〜０． ０４５ｍｍ）上でクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメタン−酢酸エチル混合 物（体積により６０−４０）を用いて加圧下で溶離し、９０ｍｌの画分を集める 。画分１６〜２５を集め、３５℃において減圧下（１５ｍｍＨｇ、２ｋＰａ）で 濃縮乾固する。かくして１．８９ｇの１−（１−オキソ−２−インダニル）イミ ダゾール−２−カルボン酸エチルが１１６℃で融解する固体の形態で得られる。 本発明の医薬品は純粋な状態又は組成物の形態の式（Ｉ）の化合物又はそのよ うな化合物の塩を含み、組成物の場合、それは不活性又は生理学的活性であるこ とができる他のいずれかの製薬学的に適合性の製品と合わされている。本発明の 医薬品は経口的、非経口的、直腸内又は局所的に用いることができる。 経口的投与のための固体組成物として錠剤、丸薬、粉末（ゼラチンカプセル、 サッシェ）又は顆粒を用いることができる。これらの組成物において本発明の活 性成分は澱粉、セルロース、スクロース、ラクトース 又はシリカなどの１種又はそれ以上の不活性希釈剤と、アルゴン流下で混合され る。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウム又は タルクなどの１種又はそれ以上の滑沢剤、着色剤、コーティング（糖衣錠剤）又 はゼラチンも含むことができる。 水、エタノール、グリセロール、植物油又はパラフィン油などの不活性希釈剤 を含む製薬学的に許容し得る溶液、懸濁液、乳液、シロップ及びエリキサーを経 口投与のための液体組成物として用いることができる。これらの組成物は希釈剤 以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、風味料又は安定化製品を含むこと ができる。 非経口的投与のための無菌組成物は、水性又は非水性溶液、懸濁液又は乳液で あることが好ましい。水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植 物油、特にオリーブ油、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル又は 他の適した有機溶媒を溶媒又はビヒクルとして用いることができる。これらの組 成物は添加剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤、分散剤及び安定剤も含むことが できる。滅菌は数通りの方法で、例えば滅菌濾過により、滅菌剤を組成物中に挿 入することにより、放射線照射により、又は加熱により行うことができる。それ らは又、使用時に無菌水又は他のいずれかの注射可能な無菌媒体に溶解すること ができる無菌固体組成物の形態で製造することもできる。 直腸内投与のための組成物は座薬又はレクタルカプセルであり、それは活性生 成物の他にココアバター、半合成グリセリド又はポリエチレングリコールなどの 賦形剤を含む。 局所的投与のための組成物は例えばクリーム、ローション、洗眼薬、うがい薬 （ｃｏｌｌｕｔｏｒｉｅｓ）、点鼻剤又はスプレーであること ができる。 ヒトの治療において、本発明の化合物はＡＭＰＡレセプター拮抗剤又はＮＭＤ Ａレセプター拮抗剤の投与を必要とする状態の処置及び／又は予防に特に有用で ある。これらの化合物はすべての虚血、特に脳虚血、無酸素による影響、神経退 化疾患、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、オリー ブ橋小脳萎縮症及びパーキンソン病の進行の処置又は予防に、てんかん性及び／ 又は痙攣顕症に対して、あるいは脳又は脊髄損傷、不安、うつ病、精神分裂病の 処置に、鎮痛薬、抗食欲不振薬、制吐薬、抗偏頭痛薬として、神経毒又はＮＭＤ Ａ作用薬である他の物質による中毒の処置に、ならびにエイズ、狂犬病、麻疹及 び破傷風などのウィルス疾患に伴う神経障害の処置に特に有用である。これらの 化合物は薬及びアルコール禁断症状の予防及びアヘン剤の後天的耐性及びそれへ の依存性の阻害にも有用である。 投薬量は所望の効果、処置の持続時間、及び用いられる投与経路に依存する。 それは一般に成人の場合、経口的に１日当たり１０ｍｇ〜１００ｍｇであり、単 位投薬量は５ｍｇ〜５０ｍｇの活性物質の範囲である。 一般に医師が、年令、体重及び処置するべき患者に特異的な他のすべての因子 に従って適した投薬量を決定するであろう。 以下の実施例は本発明の組成物を例示している。実施例Ａ 以下の組成を有し、５０ｍｇ投薬量の活性生成物を含むゼラチンカプセルを通 常の方法に従って製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・ １８ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・ ５５ｍｇ −コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・ １ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・ １０ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・ １ｍｇ実施例Ｂ 以下の組成を有し、５０ｍｇ投薬量の活性生成物を含む錠剤を通常の方法に従 って製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・・ ５０ｍｇ −ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０４ｍｇ −セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４０ｍｇ −ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・ ２２ｍｇ −タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −コロイドシリン・・・・・・・・・・・・・・・ ２ｍｇ −ヒドロキシメチルセルロース、グリセリン、酸化チタン（７２．３−３．５ −２４．５）の混合物を２４５ｍｇの完成被覆錠剤１つに十分な量実施例Ｃ 以下の組成を有し、１０ｍｇの活性生成物を含む注射可能溶液を製造する： −式（Ｉ）の化合物・・・・・・・・・・・・・ １０ｍｇ −安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ −ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・ ０．０６ｍｌ −安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・ ８０ｍｇ −９５％エタノール・・・・・・・・・・・・・ ０．４ｍｌ −水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・ ２４ｍｇ −プロピレングリコール・・・・・・・・・・・ １．６ｍｌ −水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ ４ｍｌとなる量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ダムール， ドミニク フランス国エフ―75014パリ・リユアンリ ―レニヨール18 (72)発明者 ジユネボワ−ボレラ， アリエル フランス国エフ―94600シヨワシー―ル― ロワ・リユドランシユレクシヨンパリジエ ンヌ15 (72)発明者 ジモネ， パトリク フランス国エフ―78450ビルプルー・アベ ニユード ノルマンデイ13 (72)発明者 ミニヤニ， セルジユ フランス国エフ―92290シヤトネ―マラブ リ・アベニユード ロビンソン14

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒ及びＲ₁は同一又は相異なり、水素又はハロゲン原子あるいはアルキ ル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、フェニルウレイド、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ Ｒ₂）Ｒ₃、ニトロ、イミダゾリル、フェニル、ＳＯ₃Ｈ又はシアノ基を示し、Ｒ₂ 及びＲ₃は同一又は相異なり、それそれアルキル基を示し、アルキル及びアルコ キシ基は直鎖又は分枝鎖に１〜４個の炭素原子を含み、アシル部分は２〜５個の 炭素原子を含むと理解される］ の化合物、Ｒ及び／又はＲ₁が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃の基を示す場合その純 粋な異性体及びこれらの異性体の混合物、ならびにそれらの塩。 ２．Ｒが水素原子を示し、Ｒ₁が７、８又は９位にあり、そして水素又はハロ ゲン原子、あるいはアルキル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、フェニルウ レイド、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃、ニトロ、イミダゾリル、フェニル又はＳＯ₃ Ｈ基を示すか、あるいはＲがハロゲン原子を示し、Ｒ₁がハロゲン原子又はニト ロ基を示し、アルキル及びアルコキシ基は直鎖又は分枝鎖に１〜４個の炭素原子 を含み、アシル部分は２〜５個の炭素原子を含むと理解される請求の範囲第１項 に記載の式（Ｉ）の化合物、Ｒ及び／又はＲ₁が−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃の基 を示す場合その純粋な異性体及びこれらの異性体の混合物、ならびにそれらの塩 。 ３．式： ［式中、Ｒ及びＲ₁は請求の範囲第１項と同じ意味を有し、Ｒ₄はアルキル基を示 し、Ｈａｌはハロゲン原子を示す］ の誘導体を脱アルキル化及び脱塩し、その生成物を単離し、場合により塩に変換 することを特徴とする請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ４．式： ［式中、Ｒ及びＲ₁は請求の範囲第１項と同じ意味を有する］ の誘導体を環化し、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とする 請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ５．Ｒ及び／又はＲ₁が水素原子を示す式（Ｉ）の対応する化合物をニトロ化 し、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とするＲ及び／又はＲ₁ がニトロ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ６．Ｒ及び／又はＲ₁がニトロ基を示す式（Ｉ）の対応する化合物を 還元し、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とするＲ及び／又 はＲ₁がアミノ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ７．Ｒ及び／又はＲ₁が水素原子を示す式（Ｉ）の対応する誘導体をスルホン 化し、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とするＲ及び／又は Ｒ₁がＳＯ₃Ｈ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 ８．Ｒ及び／又はＲ₁がアミノ基を示す式（Ｉ）の対応する化合物をアシル化 し、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とするＲ及び／又はＲ₁ がアシルアミノ基を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物の製造法 。 ９．フェニルイソシアナートを、Ｒ及び／又はＲ₁がアミノ基を示す式（Ｉ） の対応する化合物と反応させ、生成物を単離し、場合により塩に変換することを 特徴とするＲ及び／又はＲ₁がフェニルウレイド基を示す請求の範囲第１項に記 載の式（Ｉ）の化合物の製造法。 １０．Ｒ及び／又はＲ₁がアミノ基を示す式（Ｉ）の対応する化合物をＲ₂及び Ｒ₃請求の範囲第１項と同じ意味を有するアミドＨＣＯ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃と反応さ せ、生成物を単離し、場合により塩に変換することを特徴とするＲ及び／又はＲ₁ が基−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（Ｒ₂）Ｒ₃を示す請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化 合物の製造法。 １１．少なくとも１種の請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその ような化合物の塩を活性成分として含む医薬品。 １２．少なくとも１種の請求の範囲第２項に記載の化合物又はそのような化合 物の塩を活性成分として含む医薬品。 １３．ＡＭＰＡレセプターの拮抗剤として有用な請求の範囲第１０及び１１項 に記載の医薬品。 １４．ＮＭＤＡレセプターの拮抗剤として有用な請求の範囲第１０及び１１項 に記載の医薬品。 １５．式： ［式中、Ｒ及びＲ₁は同一又は相異なり、水素又はハロゲン原子あるいはアルキ ル、アルコキシ、アミノ、アシルアミノ、フェニルウレイド、−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ Ｒ₂）Ｒ₃、ニトロ、イミダゾリル、フェニル、ＳＯ₃Ｈ又はシアノ基を示し、Ｒ₂ 及びＲ₃は同一又は相異なり、それぞれアルキル基を示し、アルキル及びアルコ キシ基は直鎖又は分枝鎖に１〜４個の炭素原子を含み、アシル基は２〜５個の炭 素原子を含むと理解される］の化合物。