JPH06501004A

JPH06501004A - αアドレナリン作働剤としての６−または７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−１，４−ベンゾオキサジン

Info

Publication number: JPH06501004A
Application number: JP3516164A
Authority: JP
Inventors: グルチャウスキー、チャールズ
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 1990-09-12
Filing date: 1991-09-10
Publication date: 1994-01-27
Anticipated expiration: 2015-10-10
Also published as: AU646098B2; NO303577B1; IE913202A1; AU8643691A; NO930898L; JP3096475B2; HUT65587A; NZ239580A; PT98959B; WO1992004345A1; HU9300695D0; PT98959A; US5091528A; ZA917218B; EP0548254B1; EP0548254A1; NO930898D0; DE69131295T2; FI94864C; DE69131295D1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 αアドレテリン作働Ｉ剤としての６−または７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン’）−１，４−ベンゾオキサジン本発明は、αアドレナリン作働剤として活性で、とりわけ緑内障、腎および胃腸疾患の処置、血管収縮剤、並びにＣ１およびα２レセプターが介在する他の疾患および症状に有用な、新規６−または７− （２−イミノ−２−イミダプリジン）−１，４−ベンゾオキサジンに関する。本発明は更に、本発明の新規化合物を含有する薬剤製剤または組み合わせにも関する。更に、本発明はヒトを含む哺乳動物において、眼圧を低下または維持する目的で（抗緑内障）、および血管収縮剤として（例〜ｆ眼の出血を抑制する）、前記製剤および組み合わせを投与することにも関する。

２、従来技術の間車な説明 αアドレナリン作働剤は、当分野において既知である。α１作働剤は、血管収縮活性を有し、それ故眼内出血を抑制するのに有用な化合物を包含することが知られ、α２作働剤は、眼圧を低下しく抗緑内障作用）、胃液流を増加しく利尿剤）、および胃腸管の液輸送速度を変化する（止瀉剤）のに有用な化合物を包含することが知られている。

ジャーナル・イン・メディシナール・ケミストリー（Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｔ　）、１９８９．３２．１６２７−１６３０、チャブレオ（（ｈａｐｌｅｏ）らの「ヘテロア０７テイツク・アナログズ・イン・ジ・Ｃ２−アドレルセブター・パーシャル・アゴニスト・クロニジン（Ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍｔｉｃ　Ａｎａｌｏｇｕｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｌｐｈａｔ　−Ａｄｒｅｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　Ｐａｒｔｉａｌ　Ａｇｏｎｉｓｔ　Ｃ１ｏｎｉｄｉｎｅ）Ｊと題する論文には、部分的なａ！作働剤としての６−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ− ３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび７−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン化合物が記載されている。

米国特許第３８９０３１９号には、（２−イミダシリン−２−イルアミノ−置換キノキサリンが、心臓血管系の調整剤として開示されている。

米国特許第４５１５８００号には、緑内障処置用の薬剤組成物（好ましくは点眼剤）中の２−（トリ置換フェニルイミノ）イミダシリン化合物［２−（）り置換 −アニリノ）−１，３−ジアザシクロペンテン−（２）化合物としても知られる］が記載されている。

米国特許第４５８７２５７号には、眼の出血を抑制することのできる２−（トリ置換フェニルイミノ）イミダシリン化合物が開示されている。

米国特許第３６３６２１９号には、抗コリン作働性を有する２−（置換フェニルアミノ）−チアゾリンおよびイミダシリンが開示されている。

本発明は、式１［式中、Ｒ１はそれぞれＨまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり、Ｒ，は、それぞれＨもしくは炭素数１〜６の低級アルキルであるか、または２個のＲ８が共同でカルボニル酸素であり：Ｒ３はＨ１炭素数１〜６の低級アルキル、ｏ、ｏＨおよび０Ｒｔ（Ｒｔは、炭素数１〜６の低級アルキル）であるか、またはＲｓはＣＯＨもしくはＣ０Ｒｓ（Ｒｓは、炭素数１〜６の低級アルキル）であり：Ｒ４およびＲ６はそれぞれＨ％Ｂｒ、　Ｃ１、または低級アルキル（炭素数１〜６）、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり、Ｒ２がカルボニル酸素またはＨである場合は、Ｒ４およびＲ６は両方同時には水素であり得ず；Ｒ６は水素、Ｂｒ、　ＣＩ、または低級アルキル（炭素ｆｉ１〜６）、低級アルケニルもしくは低級アルキニルでアリ、Ｒｓと（２−イミダシリン−２−イル）アミノ置換基とは、１，４−ベンゾオキサジン核の６および７位に相互に独占的に結合している。］で示される化合物に関する。

第二に、本発明は、式１の化合物１種またはそれ以上の有効量を含有する薬剤組成物を哺乳動物の眼に直接投与することによって、哺乳動物の眼圧を低下または維持するための、式１の化合物の用途に関する。式１の化合物、またはより正確には式ｌの化合物１種またはそれ以上を含有する薬剤組成物は、哺乳動物（例えばヒト）の緑内障に罹患した眼を処置するのに特ｌこ有用である。これに関連して、本発明は、薬学的に許容し得る賦形剤または担体と共に式ｌの化合物１種またはそれ以上を含有する薬剤製剤にも関する。

第三に、本発明は、薬学的に許容し得る適当な賦形剤または担体と組み合わせた式１の化合物１種またはそれ以上の、哺乳動物（例えばヒト）における血管収縮剤として、とりわけ眼内出血抑制剤としての用途にも関する。

更に、本発明は、薬学的に許容し得る適当な賦形剤または担体と組み合わせた式１の化合物１種またはそれ以上の、胃液法増加剤（利尿剤）として、および胃腸管内の液体分秘抑制剤（止瀉剤）としての用途にも関する。

当分針において知られているように、前記処置効果のあるものはα１、アドレナリン作動量の生物学的活性に属し、他のものはα２型の生物学的活性に属する。

本発明の化合物のあるものは、α１およびα２の両方の型の生物学的活性を有し、他のあるものは、選択的なα２型の剤である。

本明細書中の「エステル」および「アミド」なる用語は、有機化学において古典的に使用されるそれらの用語の範囲内のいずれの化合物にも関し、それらを包含する。

本明細書中に使用する用語「アルキル」は、直鎖アルキル基、分枝端アルキル基およびシクロアルキル基を意味し、それらを包含する。「低級アルキル」は、特記しない限り、炭素数１〜６の直鎖アルキル基、炭素数３〜６の分枝鎖アルキル基、および炭素数３〜６のシクロ基を包含する。同様に、「アルケニル」および「アルキニル」は、炭素数２〜６の直鎖、炭素数３〜６の分枝鎖、および炭素数３〜６の環式のアルケニルおよびアルキニル基を包含する。

薬学的に許容し得る塩は、そのような塩を形成し得る官能基、例えば酸またはアミン官能基を有するいずれの本発明の化合物に対しても合成し得る。薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に有害または不都合な作用を及ぼさないいずれの塩であってもよい。

そのような塩は、いずれの有機または無機の酸または塩基から誘導してもよい。

塩は、−価または多価イオンであってよい。酸官能基に対して特に好ましいのは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムの無機イオンである。

有機アミン塩は、七ノー、ジーおよびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアミン、特にアンモニウム塩を用いて合成し得る。カフェイン、トロメタミンおよび同様の分子を用いて塩を形成してもよい。酸付加塩を形成し得る充分塩基性の窒素が存在する場合には、無機もしくは有機の酸またはヨウ化メチルのようなアルキル化剤を用いて塩を形成し得る。好ましい塩は、塩酸、硫酸またはリン酸のような無機酸を用いて形成する塩である。多くの簡単な有機酸、例えばモノ−、ジーまたはトリ酸のいずれを使用してもよい。

式１の１．４−ベンゾオキサジン核の２位の置換基（Ｒ＋）に関して好ましい本発明の化合物は、Ｒ１が水素である化合物である。（この説明の明確化のために、式２において、１．４〜ベンゾオキサジン核の通常の位置番号を示す。）１．４−ベンゾオキサジン核の３位の置換基（Ｒ２）に関しては、本発明の好ましい化合物において％Ｒ２は水素であるか、または２個のＲ２が共同でオキソ基である。すなわち、本発明の好ましい化合物は、２および３位不置換の２．３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン、または２位不置換の２．３−ジヒドロ−３− オキソ−１，４−ベンゾオキサジンである。

本発明の１，４−ベンゾオキサジンの４位のＮ−置換基（Ｒ８）に関しては、Ｒ８は好ましくはＨｌまたは炭素数１〜６の低級アルキル、より好ましくはＨまたはＣＨ，である。

本発明の１．４−ベンゾオキサジンの５位の置換基（Ｒ４）は、好ましくは水素、臭素または低級アルキルもしくはアルケニル基である。低級アルキルおよびアルケニル基のうちでは、炭素数１〜３の基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピルおよびアリル）が好ましい。

本発明の化合物のベンゾオキサジン核の６および７位に関しては、それらの位置の一方は、構造式１に示す２−イミノ−２−イミダゾリジン基で置換しており、他方は、好ましくは、水素、臭素、または炭素数１〜３の低級アルキルもしくは炭素数３の低級アルケニルで置換している。

本発明化合物の１，４−ベンゾオキサジン核の８位は、好ましくは、水素、臭素、炭素数１〜３の低級アルキル基、または炭素数３の低級アルケニル基（アリル基）で置換している。

式１に関して特に好ましい本発明の化合物は、６または７位に２−イミノ−２− イミダゾリジン置換基を有し、３位の炭素は不置換またはオキソ置換しており、４位の窒素はメチル置換しているか、または不置換であり、それ以外には、１゜４−ベンゾオキサジン核の５．６．７および８位に置換基を持たない化合物である。

式１に関して特に好ましい別の本発明化合物は、６または７位に２−イミノ−２ −イミダゾリジン置換基を有し、３位の炭素は不置換またはオキソ置換しており、４位の窒素はメチル置換しているか、または不置換であり、１．４−ベンゾオキサジン核の５．６．７および８位に、ブロモ、炭素数１〜３の低級アルキル、または炭素数３の低級アルケニルの形態の置換基を、合計３個有する化合物である。これに関連して、臭素が５．６．７または８位１ご存在するモノブロモ化合物、臭素が５および６位、５および７位、または６および８位に存在するジブロモ化合物が好ましい。同様に、アルキルまたはアルケニル基が５．６．７または８位のいずれかに存在するモノ低級Ｃ−アルキルまたは低級Ｃ−アルケニル化合物も好ましい。Ｃ−ジアルキルまたはＣ−ジアルケニル化合物の中では、アルキルまたはアルケニル基が５および７位に存在する化合物が好ましい。

哺乳動物の眼の眼圧を維持するため、および特に眼圧を低下するため（例えばヒトの緑内障の処置のため）に、本発明の化合物（またはその混合物もしくは塩）を、眼科学的に許容し得る担体との混合物の形態で眼に投与する。いずれの適当な（例えば従来の）Ｉｌｌ科学的に許容し得る担体を用いてもよい。そのような担体は、被投与眼に対して長期間または永続的な有害作用を臭質的に示さなければ、眼科学的に許容し得る。眼科学的に許容し得る担体の例には、水（蒸留水または脱イオン水）、生理食塩液、および他の水性媒体がある。本発明の化合物は、溶液の形態で眼に投与できるように、投与に用いる担体に可溶であることが好ましい。

適当な担体中の活性化合物またはその混合物（またはその塩）の懸濁液を使用してもよい。

本発明の化合物また（またはその混合物もしくは塩）は、有効量の活性化合物を眼にデリバリ−するように、眼科的に許容し得る担体中で充分な濃度で投与する。

眼用の処置溶液は、本発明化合物の１種またはそれ以上を、好ましくは約０，０００１〜１％、より好ましくは約０．０５〜０．５％（Ｗ／ｖ）の濃度で含有する。

本発明の化合物を、処置する眼に適用するには、薬物を哺乳動物の眼に直接投与するいずれの方法を用いてもよい。「直接投与」には、化合物を全身に行き渡らせる通常の全身的な薬物投与方法、例えば患者の血管内への直接の注射、経口投与などは含まないものとする。本発明の化合物を哺乳動物の眼に直接投与することによる主な作用は、眼圧の低下であることが好ましい。本発明の化合物を眼に局所適用するか、または眼に直接注射することがより好ましい。本発明の化合物を眼に局所適用した場合に、特に好ましい結果が得られる。

適用および用量のデリバリ−が簡単で、全身性の副作用（例えば心臓血管性低血圧症）が少ないことから、局所投与用眼用製剤、例えば点眼剤、ゲルまたはクリームが好ましい。局所投与用眼用処方の例を第１表に示す。略語ｑ、　ｓ、は、程度や量を達成するための適量を意味する。

本発明の化合物、例えば実施例３１の化合物　約０．０００１〜１．０保存’＠０−０．１０賦形剤　０〜４０浸透圧調整剤　１〜１０緩衝剤　０．０１〜１０１０ｐＨ整剤　ｑ、ｓ、（ｐＨ４，５〜７．５）抗酸化剤　必要量精製水　必要量（１００％とする）第１表に記載の眼用製剤中の種々の保存剤を使用し得る。好ましい保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀が拳げられるが、これらに限定されるものではない。

同様に、眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤には、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ボロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水があるが、これらに限定されるものではない。

浸透圧調整剤は、必要に応じて、または好都合に添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリン、または他の適当な眼科学的に許容し得る浸透圧調整剤を包含するが、それらに限定されるものではない。

得られる製剤が眼科学的に許容し得る限り、種々の緩衝剤およびｐＨｌ１整手段を使用し得る。すなわち、緩衝剤は、酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、リン酸緩衝剤およびホウ酸緩衝剤を包含するが、これらに限定されるものではない。製剤のｐＨを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。

同様に、眼科学的に許容し得る抗酸化剤には、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシスティン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがあるが、それらに限定されるものではない。

ｊｌｌｌｒＩ表に例示した眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート化剤であり、これは必要に応じて添加し得る。好ましいキレート化剤はエデト数二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート化剤も使用し得る。

眼の出血を処置するため、例えば通常の「侵入性（ｉｎｖａｓｉｖｅ）Ｊ眼科手術、およびレーザーを用いるある種の眼科手術中に起こる眼の出血を処置するためにも、本発明化合物を、有効濃度の１種またはそれ以上の本発明化合物（またはその塩）に加えて、適当な薬理学的に許容し得る担体を含有する薬剤組成物の形態で眼に投与する。眼用溶液および懸濁液が担体として好ましく。本発明の活性化合物の濃度は通例、抗緑内障剤として使用する場合と同様の範囲であり得る。眼用溶液または懸濁液は通例、塩化ナトリウムで等張に調節する。増粘剤、例えばカルボキシメチルセルロース、またはカーボポール（ｃａｒｂｏｐｏｌ）も、デリバリ−の向上のために使用し得る。眼用溶液または懸濁液のｐＨも通例、眼科的に許容し得る範囲内に調節する。眼内出血を処置または抑制し得る化合物の使用に関する米国特許箪４５８７２５７号明細書を、ここに特に引用する。

本発明化合物の抗緑内障活性（眼圧維持または低下刃）を、次のようなアッセイにより示す。このアッセイは、当分野において通例、アッセイに付す製剤の抗緑内障活性に関して適切な情報を提供するものであると認識されている。試験する本発明の各化合物を、０．３％（ｆ／Ｖ）の濃度で蒸留水に溶解した。各溶液１滴（５０μｌ）を、薬物未投与の非麻酔サルまたはニューシーラント白ウサギの一方の眼のみに、局所投与した。混合物の投与後、眼圧測定前に、もう一方の眼に等体積の生理食塩液を投与した。また、眼圧測定前に、各動物の角膜に、０５％（Ｗ／Ｖ）プロパラ力イン（局所麻酔剤）約１０μｍを適用した。対照試験として、別の６匹の薬物未投与非麻酔動物を、眼に投与する溶液中に本発明化合物を含めないことを除いては、前記と同様に処理し、試験した。

溶液の投与前および投与後に、各動物の両眼の眼圧を測定した。この眼圧測定は、常套の装置を用いて常套の方法によって行った。

このようなＩＰＯ測定の結果は、次の通りであった：溶液投与後の最大眼圧差対照に対する■Ｐｏ低下％（持続時間）実施例　同側（処置）眼　対側（未処置）眼対照　０．０±１．４　０．５±１．２冥施例３１　１４±２．５　６．８±１，８（１−６時間）　（１時間）実施例２２　１１．５±２．７　５．７±２．０（１−２時間）　（１時間）Ｎ、Ｓ、は、眼圧に有意差が無いことを意味する。

これらの結果により、本発明の化合物を哺乳動物の眼に直接投与することが、眼圧低下に有効であることがわかる。

本発明化合物の血管収縮性、すなわち眼内出血抑制性を、ウサギ大動脈、α１アドレナリンレセプターのインビボアッセイによって示す。このアッセイは当分野において、血管収縮剤または抗眼内出血剤としての試験化合物のインビボ活性を示すものであると認識されている。

ＣＯ２吸入によって殺した白ウサギから、胸部大動脈片を得た。大動脈を切断して、３■■のリング状にした。組織を、以下の組成（ｍＭ）のクレブスーヘンゼライト溶液に入れた：ＮａＣ１（１１９）：ＫＣｌ（４，７）；Ｍｇ５Ｏ４（１，５）：ＫＨ，ＰＯ４（１，２）；ＣａＣ１，（２，５）；ＮａＨＣＯｓ（２５）およびグルコース（１１，０）。この溶液はニューロンの摂取を阻止するためのコカイン（０，１ｍＭ）並びにＥＤＴＡ（３０μＭ）および試験する化合物の酸化を防止するためのアルコルビン酸（５μＭ）をも含有していた。組織を１０諷ＩｔＩＩ器浴に吊し、グラス（Ｇｒａｓｓ）ＦＴＯ３フォースーディスプレイスメント（ｆｏｒｃｅ−ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ）　トランスジユーサーで張力を測定した。大動脈の静止張力は２ｇであった。この溶液に９５％０２および５％ＣＯ２を通し、３７℃に保った。刺激前に組織を２時間平衡にし、試験する化合物（アリールオキサゾリン）の累積添加を開始した。組織の刺激は、方形波ステイミュレータ−（ＷＰＩ　Ａ３１０）［アキ二パルサー（Ａｃｃｕｐｕｌｓｅｒ）、Ａ３８５刺激］を用いて、０．１Ｈｚ、９０ｍＡでパルス幅２ｍｓで行った。

本発明のいくつかの化合物例に関して、上記試験の結果を以下に示す：ウサギ大動脈：α１アドレナリンレセプターアツセイＥＣ，。（ｎ■）実施例４　１１２０±４５７実施例５　３．４１±０．５実施例７　３９．０±０．３６実施例１４　＞１００．０００実施例３１　２７４０±１４３０実施例２２　１４３０±８９１実施例５６　１１２０±９４．１実施例５０　９４０出１８．５実施例３９　５６９０二９５６Ｌ−フェニレフリン＊　１８２＊対照物質、シャイエス（Ｓ　ｈａｙｅｓ）およびグリーン（Ｇｒｅｅｎ）、ジャーナル・イン・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタンル・セラビューティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）：１９７１１第１８０巻、３１７−３２５頁本発明化合物のα２アドレナリンレセプター活性の試験方法は、次に記載するウサギ精管アッセイである：ニュージーランド白ウサギ（２〜３ｋｇ）をＣＯ２吸収によって層殺し、精ｉを採った。精管（長さ２〜３ｃｍ）の前立腺端を、９ｓｌ臓器洛中の白金リング電極間に取り付け、下記組成（＋ｍＭ）のクレブス炭酸水素塩溶液に浸した：ＮａＣ１（１１８，０）；ＫＣｌ（４，７）：ＣａＣ１ｚ（２，５）；ＭｇＳ　０４（１、２）：ＫＨｚＰ　０４（１，２）ニゲルコース（１１，０）：ＮａＨＣＯｓ（２５，０）。この溶液を３５℃に保ち、９５％○、および５％ＣＯ！を通した。精管の初期張力は０．５ｇであった。この組織を、刺激開始前３０分間放置して、平衡化した。次いで、方形波ステイミュレータ−（ＷＰＩＡ３１０アキュバルサー、Ａ３８５刺激）を用いて、精管をフィールド刺１１！（０，１Ｈｚ、９０ｍＡでパルス幅２ｍ５）した。組織の収縮を、グラスＦＴＯ３フォースーディスプレイスメント・トランスジユーサーを用いて等尺性に記録し、グラス・モデルＤポリグラフに表示した。本発明化合物を、各濃度で４分間の接触時間で試験して、累積濃度一応答曲線を得た。応答高さの低下を測定し、化合物添加前の応答高さの割合として表わした。化合物について濃度応答曲線をプロットした。

応答高さを５０％低下するのに要する有効濃度（ＥＣｓａ）をそれらの曲線からめた。

ウサギ精管アッセイＥ　Ｃ５ｏ（止）　備考実施例４　１．６７±５６．１　α、ｊ！択的実施例５　０．５９±０．１４　非遥択的強力な血管収縮剤実施例７　＞１０．０００　α１遇択的実施例１４　４８．５±２０．６　αＪ択的実施例３１　４１．５±２４，４　α２選択的実施例２２　１０５±３５．５　α２選択的実施例５６　１８．１±１，２１　α２選択的実施例５０　８．９２±３．１１　α！選択的実施例３９　７４．６±４３．６　α２遍択的特定の態様本発明の化合物は、種々の化学合成経路によって合成し得る。本発明を説明するために、式１の化合物が得られることがわかっている一連の工程の概要を記載する。当業者は、本明細書に記載する反応条件は、式１で示されるいずれの化合物にも一般化し得る態様であることを容易に認識するであろう。更に、当業者は、本明細書に記載の合成工程は、本発明の範囲から外れることなく変更および／またはＴＩＲ整し得ることを容易に認識するであろう。

本発明の１，４−ベンゾオキサジン誘導体（式１の化合物）は、以下説明する一般化した合成法に従って合成することができる。特に、１．４−ベンゾオキサジン核の７位で２−イミノ−２−イミダゾリジン基で置換した本発明の１．４−ベンゾオキサジン誘導体は、反応式１に従って合成する。この方法によると、２− アミノ−５−ニトロフェノール（市販品）と、エチル２−ブロモアセテートとを反応させて、７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジン（化合物ｌ）を得る。（本明細書の記載においては、「化合物」および「実施例」なる用語は、しばしば互いに置き替えることができ、その適当な意義は、文脈から容易に確認できる。それら用語の数字は、重複して使用せず、「化合物１」は、「実施例１」と同じ化合物を意味する。）７−ニトロ−３ −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１）を還元して、７−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４ −ベンゾオキサジン（化合物２）を得るｅ、７−アミノ−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２）は、ジャーナル・イン・メゾインナール・ケミストリー、１９８９．３２．１６２７−１６３０に記載された化合物である。次いで、化合物２と２−イミダシリンスルホン酸との反応により、１．４−ベンゾオキサジンの７位に２−イミノ−２−イミダゾリジン基を導入して、７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物３）を得る。化合物３も、前記ジャーナル・イン・メゾインナール・ケミストリーに記載されている。２−イミダゾリジン−スルホン酸は既知の化合物であるが、２−イミダゾリジン千オンからのその製法を、詳細に後述する。

反応式１反応式２に関して説明すると、７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３ −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物３）を臭素化して、６−モツブロモ誘導体（化合物４）および６．８−ジブロモ誘導体（化合物５）とすることによって、ブロモ置換した本発明の７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）化合物を得ることができる。８−ブロモ−７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ） −１，４−ベンゾオキサジン（化合物６、反応式２に示さず）は、８−ブロモ− ７−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンと、２−イミダシリン−スルホン酸との反応によって得られる。化合物３、並びにそのブロモ誘導体、例えば化合物４．５および６を、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４で還元して３−オキソ基を除去し、式１１１１：ＩＲ２が水素である化合物（例えば化合物７および８）を得る。

反応式２反応式３に関して、本発明の４−Ｎ−アルキル置換した７−２（２−イミノ−２ −イミダシリン）置換化合物を得るために、７−二トロー３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１）を、強塩基（例えばＮａＨ）の存在下にアルキル化する。得られる４−Ｎ−アルキル誘導体（アルキル基がメチルの場合は化合物１９）を還元して、７−アミノ−４−メチル−３ −オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２０）を得、次いでこれを２−イミダシリン−スルホン酸と反応させて、４−メチル− ７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ− （２１（）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２１）を得る。反応式３には、アルキル化剤としてＣＨ，Ｉを示すが、この例によって開示するアルキル化反応を制限するものではないということを、当業者は容易に理解するであろう。４− メチル−７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２１）を臭素化して、６ −ブロモ−４−メチル−７−２（２〜イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２２）および６，８−ジブロモ−４−メチル−７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２４）を得る。４−Ｎ−アルキル−７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１゜４−ベンゾオキサジン、例えば４−メチル−７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２１）を、水素化リチウムアルミニウム（または同様の試薬）で還元して、３−オキソ基を除去することによって式１中Ｒ２が水素である化合物を得る。４−Ｎ−置換基がメチルの場合、４−メチル−７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンが、上記反応によって得られる。４− Ｎ−アルキルブロモ誘導体も同様に、Ｌ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４で還元して、３−オキソ基を除去することができる。例えば、化合物２２および化合物２４をＬｉＡｌＨ４で還元することにより、６−ブロモ−４−メチル−７−２（２−イミノ− ２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２３）および６．８−ジブロモ−４−メチル−７−２（２−イミノ− ２−イミダゾリジン）３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物２５）が、それぞれ得られる。

反応式３２−アミノ−５−二トロフェノールとの縮合反応（反応式１）において、エチルブロモアセテートの適当な「アルキル化」誘導体を用いることにより、２−アルキル置換基を本発明化合物に導入し得る。例えば、この反応においてエチル２− ブロモプロピオネートを用いることにより、本発明化合物の２−メチル誘導体が得られる。

１．４−ベンゾオキサジン核の６位で、２〜イミノ−２−イミダゾリジン基で置換した本発明の１．４−ベンゾオキサジン誘導体を、前記一般的合成工程と同様の合成工程において製造する。すなわち、反応式４に従って、２−アミノ−４− 二トロフェノール（市販品）とエチル２−ブロモアセテートを反応させて、６− ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１０）を得る。６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ） −１，４−ベンゾオキサジン（化合物１０）を還元して、６−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１１）を得、これを２−イミダシリンスルホン酸と反応させて、６−２（２−イミノ−２ −イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１２）を得る。化合物１０、化合物１１および化合物１２は既知である（前記ジャーナル・イン・メディシナール・ケミストリー参照）。

反応式４６−ニトａ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１０）、６−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ −３゜４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１２）、および３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン核の（７位よりもむしろ）６位にニトロ、アミノおよび／または２−イミノ−２−イミダゾリジン置換基が存在する他の類似体に対して行った関連する合成工程は、７位置換類似体に関して説明した合成工程と実質的に同様である。それ故、それらの合成工程の詳細な説明は、これ以上行わない。しかし、更に反応式４に関して、６−２（２−イミノ−２ −イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（化合物１２）のモノ臭素化により。対応する７−ブロモ誘導体（化合物１３）を簿、ジ臭素化を行うと、対応する５、７−ジブロモ誘導体（化合物１４）が得られ、５．７−ジブロモ誘導体（化合物１４）を選択的に脱臭素化して、対応する５−ブロモ誘導体（化合物１５）を得ることができるということは、注目に値する。

反応式５発明の６または８アルキル（またはアルケニル）置換７−２（２−イミノ−２− イミダゾリジン）〜３．４−ジヒドロー（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン誘導体を与える。

実施例実施例１なから反応物に滴下した。全量滴下した後、反応物を７０℃に加熱して１６〜２Ｆから再結晶した。黄褐色結晶８．３ｇ（７２，５％）を得た。融点：２２７〜２３０℃。

ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＤＭＳＯ）：δ４．７５２（ｓ−２Ｈ，ＣＨｚ）、７．０８’ＳＣＮＭＲ（３００Ｍ）（！、ＤＭＳＯ）：δ６６．５６０．１１１．３４４．１１５゜７７６．１１８．７３８．１３４．４６４．１４２．６４３．１４２．８６１．１６４．８９１゜マススペクトル（Ｅｌ）：ｍ／ｚ　１９４　Ｍ”。

実施例２時間水素化した。次いで反応混合物をＴＨＥ　（〜２００ｍ１）で希釈し、反応物をセライトで濾過した。溶媒を蒸発させると、茶色の固体が残渣として残った。生成物をＴＨＦ／ヘキサン（１：　５）から再結晶した。黄褐色結晶４．２ｇ（７２％）を得た。融点＝２１３〜２１５℃。

ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＤＭＳＯ）：δ４．４１０（ｓ、２Ｈ）、４．８６９（ｓ。

２Ｈ）、６．１４１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．４４）、６．１７６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．２５．４６９）、６．５６３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．１９）、９．５３５（ｂｒｓ、ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（３００ＭＨ！、ＤＭＳＯ）：　δ６６．９４９６．１０２．２０８１．１０８．１３６９．１１６．５７７９，１１６．８９８２．１４４．５５０２．１４５゜４２８７．１６４，３８９゜マススペクトル　：Ｍ゛票／ｚ１６４゜実施例３７−２（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−２８−１，４ −ペンゾオキヱ２ｚ７−７　ミ／−３−オ＋ソー３．４−ジヒＦｏ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（５ｏＩ１ｇ、　０．２０５＋ｕｏｌ）を、イソブタノール５■１中の２ −イミダシリンスルポン酸（６２１ｇ、ｏ、４１０■ｌ）と混合した。反応物を５０℃で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させると、黄色固体が残った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（７ｏ：３０”ＣＨＣｌ５：ＭｅＯＨ（ＮＨｓで飽和））により精製して、生成物を白色固体（２３，２ｍｇ、４９％）として単離した。融点２７１〜２７５℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ２，ＤＭＳＯ）：δ３．５８７（ｓ、ＨＨ）、４．５６０（ｓ、２Ｈ）、６．７５５（ｍ、２Ｈ）、６．９１８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．０３）。

”ＣＮＭＲ（３００ＭＨ２、ＤＭＳＯ）：６４２．７１５４．６６．９０８９．１１１．６１８５．１１６．６７２１．１１７．４６２９．１２５．５１６２．１３２００１３．１４４．０１８８．１５８．６２８０．１６４．９１０８゜マススペクトル：（ＥＩ）Ｍ’■／ｚ　２３２に観測。

実施例４６−ブロモ−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン、ヒドロプロミド酢酸（２鵬１）中の７−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ− （２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（１００■ｇ、０．４３０關ｄ）の溶液を、室温でＨ！５０４（１滴）により処理し、続いて臭素（６８８ｍｇ、４．３０ｍｅｏｌ）を滴下した。

反応物を室温で１６時間撹拌した。標記の化合物が黄色結晶固体で得られ、これをエーテルで洗浄し真空乾燥した。収量１６４．３■（１００％）、融点２２０〜２３０℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＤＭＳＯ）：δ１０．５１（ｂｒ、３Ｈ）、６．９８（ｓ。

ＩＨ）、６．５２（ｓ、ＩＨ）。

実施例５６．８−ジブロモ−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４〜ベンゾオキサジン操作：　７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４ −ベンゾオキサジン（１００■ｇ、０．４３０禦恥１）を酢酸２ｍｌに溶解した。１滴のＨ２ＳＯ，を添加して、反応混合物を加熱して１６時間還流した。反応混合物を冷却し、２．５ＮのＮａＯＨでｐＨ１４にアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥して溶媒を蒸発させると黄褐色の固体が残った。フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉｇｈ、ＮＨｓ飽和ＭｅＯＨ：ＣＨＣＪｓ＝５：９５）により精製して黄色固体を得た。１１５．４ｇ（６９％）の生成物を得た。融点２５４〜２５５℃。

マススペクトル：＋ｓ／ｚＭ−を３８８．３９０および３９２に観測。

高分解能マススペクトル：Ｃ＋＋Ｈ＋ｏＮ４０１Ｂｒ！として、３８７．９１７０　（計算値）；３８７．９１５２　（実測値）、Ｃ＋＋Ｈ＋ｏＮ４０Ｈ”ＢｒＢｒとして、３８９．９１５０　（計算値）；３８９．９１４５（実測値）、ＣｌｌＨ＋ｏＮ４０戸Ｂｒ、として、３９１．９１２９　（計算値）；３９１．９１３８（実測値）。

実施例６影刀猛ユ匹辷Ｅ士上工輩又し上呂コ４土りトヨ」と剥Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン操作：８−ブロモ−７−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（１００ｍｇ、　０．４１１ｇｍｏｌ）および２−イミダシリン−２−スルホン酸（９２ｍｇｇ−、０，６１６ａｎｏｌ）ヲ５ｍｌノｉ　−Ｂ　ｕ　ＯＨｊ：懸濁し、加熱して１６時間還流した。反応混合物を２Ｎ　ＮａＯＨでｐＨ１４にアルカリ性にして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し溶媒を蒸発させると黄褐色固体が残った。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｓ１０！、ＮＨ，飽和ＭｅＯＨ二ＣＨＣＪ　３＝５　：　９５）ニヨ’）ＭｍＬＴ：灰ｔＥ色固体６６．４ｍｇ　（５０％）　ヲ得ｆ＝。

融点２０５〜２１５℃（分解）。

ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ，ＤＭＳＯ）＋６１０．４（ｂｒｓ、ＬＨ）、６．６３（ｄ。

ＩＨ）、６．４０（ｄ、ＩＨ）、５．１０（ｂ　ｒ　ｓ、　２Ｈ）、４．５５（ｓ、２Ｈ）、３゜３Ｈｓ、４Ｈ）。

マススペクトル：　ｍＨｚ　Ｍ−３１０，３１２゜高分解能マススペクトル：　Ｃ＋＋Ｈ＋＋Ｎ４０ｚＢｒとして、３１０．００５５　（計算値）；３１０．００６５　（実測値）。

実施例７ローブロモー７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の６−ブロモ−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒド０−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（３１０１ｇ、　ｌ　ｍｍｏｌ）をＬｊＡ］Ｈイ（３８ｍｇ、ｌ＋ｎｏｌ）で処理し、反応混合物を加熱して１時間還流させる。反応物を室温まで冷却して、セライトで濾過し、真空中で濃縮して残渣を得る。これを知マドグラフィー（Ｓｉｆｔ：　ＣＨＣ］ｓ／ＮＨｓ飽和ＣＨ，０Ｈ）Ｔ処理すると、分光学的に特性付けられる標記の化合物が得られる。

実施例８６．８−ジブロモ−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４〜ジヒドロ−（２Ｈ）−１゜４−ベンゾオキサジン実施例７で説明した手順を使用して、テトラヒドロフラン中の６．８〜ジブロモ −７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ＝（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンをＬ　ｉ　Ａ　］　ＨＨにより還元し、標記の化合物を調製する。

実施例９実施例７で説明した手順を使用して、テトラヒドロフラン中の８−ブロモ−７− （２−イミツー２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンをＬｉＡｌＨ４により還元し、標記の化合物を調製する。

実施例１０６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例１に説明した手順を使用して標記の化合物を調製した。

収量８．２　ｇ（７３，２％）黄褐色結晶、融点２３３〜２３５℃。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｔ、ＤＭＳＯ）：δ４．７５４（ｓ、ＩＨ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈ，，２Ｈ）、７．７１４（ｄ、Ｊ＝２．６６、ＩＨ）、７．８１５５（ｄｄ、Ｊ＝２．７１．８．９Ｈｚ、ＩＨ）、１１．０６４（ｂｒｓ、ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＤＭＳＯ）：δ６６．８６１９．１１０．９９３２．１１６．７８０２．１１９．３７１９．１２７．９４４５．１４２．１５９１．１４９゜０４５６．１６４．１８４３゜マススペクトル（ＥＩ）：ｍＨｚ　１９４に観測。

実施例１１６−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン操作：アルゴン雰囲気下で、１０％Ｐｄ／Ｃ（２０１ｇ、５％ｗ／ｌ）を、ＭｅＯＨ１００ｍ１中の６−二）０−３−オキソ−３，４−ジヒドｏ−（２Ｈ） −１，４−ベンゾオキサジン（４ｇ、２０．６ｍ順ｌ）に添加した。反応混合物を２．８１気圧（４０ｐｓｉ）で４時間水素化した。反応混合物をＴＨＦ（１５０■ｌ）で希釈してセライトで濾過した。

生成物の溶媒を蒸発させると黄褐色固体が残った。生成物はＴＨＦ／ヘキサン（１：　５）から再結晶した。２．４　ｇ（７０，５％）の生成物を黄褐色結晶として採取した。融点２２１〜２２３℃。

ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ２、ＤＭＳＯ）＋６４．３６０（ｓ、２Ｈ）、４．８２３（ｓ。

２Ｈ）、６．１０２（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．５５．８．４１）、６．１５９（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝２．４９）、６−６０９（ｄ、ＩＨ％Ｊ＝８．４１）、１０．４６　Ｈｂｒｓ、　ＩＨ）。

”ＣＮＭＲ（３００ＭＨ工、ＤＭＳＯ）：δ６７．０４０７．１０１．４８９５．１０８．２８６１．１１６．３６９９．１２７．６６２２．１３４．１６０１．１４４゜１５３５．１６５．７３２６゜マススペクトル：Ｍ’ｍ／ｚ１６４゜実施例１２６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン操作二６−アミノー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（３，５ｇ、　２１．３ｍ５ｏ１）を、１−ＢｕＯＨ１０ｓｌ中の２ −イミダシリンスルホン酸（６，４ｇ、４２．６鰭ｏ１）と混合した。反応物を加熱して１６時間還流させた。エーテルを添加すると白色沈殿が生成した。固体を濾過して真空乾燥した。固体は非常に吸湿性であるので、濾過を素早（行う必要があった。続いて、固体をＮＨ３飽和ＭｅＯＨに溶解し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＣｈ、ＮＨ，飽和ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３＝３０ニア０）で精製した。生成物４．０５ｇ（８２％）を白色固体で採取した。融点２２５〜２３０ ℃（分解）。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＤＭＳＯ）：δ９．８５（ｂ　ｒ、ＬＨ）、８．２５（ｂｒ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、ＩＨ）、６．７１（ｄ、ＩＨ）、６．６０（ｍ、ＩＨ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．４２（Ｓ、４Ｈ）。

’ＩＣＮＭＲ（７５ＭＨ，、ＤＭＳＯ）：δ１６５．４３９．１５８．４１７．１３９゜６４７．１２７，９２９．１１７．４６８．１１６．６６７．１１０．６５２．６６゜９００．４２．８４７゜マススペクトル：Ｍ゛ｍ／ｚ２３２に観測。

実施例１３７−ブロモ−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２４−ベンゾオキサジン（６０ｍｇ、　０．２５８ｍｍｏｌ）を酢酸２璽１に溶解させた。Ｂｒ。

（４１２ｍｇ、　２．５８鳳釦１）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ジエチルエーテルを添加すると、反応混合物から油状物質が沈殿した。ジエチルエーテルを傾斜分離して油状物をＭｅＯＨ中に溶解した。ジエチルエーテルを添加すると生成物が黄色固体で沈殿した。これ以上の精製は必要ではなかった。融点２３０〜２３５℃（分解）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨ工、ＤＭＳＯ）：δ１６４．６２４．１５８．８５６．１４３゜９００．１２８．２１９．１２８．０２４．１２０．５２４．１１６．２０５．１１４．２８３．６６．７９４．４２．７３２゜マススペクトル二Ｍ′″ ｍＨｚ　３１０／３１２に観測。

高分解能マススペクトル：　Ｃｒ　ｌＨ１＋　Ｎ　４０　ｘ暑’Ｂｒとして、３１２．００４５　（計算値）；３１２．００４４　（実測値）。

実施例１４５．７−ジプロモー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン実施例５で説明した手順を使用して標記の化合物を調製した。

収量９２．８腸ｇ（５５，６％）。融点２１５〜２３０℃（分解）。

ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．７（ｂｒｓ、ＩＨ）、７．２（Ｓ１１Ｈ）、６．１（ｂｒＳ、ＩＨ）、４．５０（ｓ、２Ｈ）、３．３２６（ｓ、４Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨ，、ＤＭＳＯ）：δ１６５．７９４．１５７．７５５．１４４゜１８３．１３９．４０２．１２６．７６１．１１８．９２３．１１１，０９７．１０７．４４０，６７．１３３．４１．７４３゜マススペクトル二Ｍ″ｍ／ｚ　３ｇｇ／３９０／３９２゜実施例１５５−ブロモ−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２およびナトリウムホルメート（３２重ｇ、０．４６厘ｍｏｌ）を使用して、５．７−ジプロモー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３− オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１゜４−ベンゾオキサジン（７５ｍｇ、　０．１９２龍０１）を脱臭素化して標記の化合物を調製する。反応混合物を１２５℃で４時間加熱して、室温に冷却し飽和ＮａＨＣＯｓＣＩ　１　；　ＮＨｊで飽和したＣＨ，ＯＨ）で処理して、分光学的に特性付けられる標記の化合物を得る。

実施例１６ツーブロモ−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ〜（２Ｈ）−１，４−冷却し、数滴の水で急冷してセライトで濾過した。続いて、反応混合物をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると黄色油状物が残った。生成物をフラッシュク０７トグラフイー（ＳｉＯ，、ＮＨ１＊和ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ、、１５：８５）により精製した。黄褐色固体８７．４ｍｇ　（８５％）を得た。融点１５０〜１５２℃０ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨ，、ＣＤＣ１ｄ：δ６．９４５（ｓｌｌＨ）、６．３０６（ｓ。

ＩＨ）、４．１８８（ｔ、２Ｈ）、３．５０１（ｓ、４Ｈ）、３．３７４（ｔ、２Ｈ）。

１”ｃ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ４０．８８９．４２．５２９．６５．１１２．１０５．６７８．１１０．４２４．１２０．２３９．１３３．５２１．１４２゜０１６．１４７．２２０４．１５８．００６゜マススペクトル：Ｍ”−／ｚ　２９６゜ＨＲＭＳ（高分解能マススペクトル）：　Ｃ１＋Ｈ＋３Ｎ４０８ｒとして、２９６．０２７２　（計算値）；２９６．０２８７　（実測値）。

実施例１７５．７−ジプロモー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１゜モー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ −３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１゜４−ベンゾオキサジンをＬ　ｉ　Ａ　Ｉ　Ｈ４により還元して、標記の化合物を調製する。

実施例１８５−ブロモ−６−（２−イミへ２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンをＬｉＡｌＨ４により還元して、標記の化合物を調製する。

実施例１９４−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベン％のＮａＨ（７３６■ｇ、１８．４璽１０１）を室温で撹拌しながら添加した。反応物を０．５時間撹拌した。ＣＨｓＩ　（２，３ｍｌ、３６．８■ｗｌ）を滴下した。最終滴下後、反応物を加熱し２時間還流させた。次いで、反応混合物をＨ，Ｏで冷却し、反応を停止させた後、ＣＨＣｌ！で抽出した。抽出物を合わせて乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発後、黄褐色油状物を得た。所望する生成物を黄褐色固体として集めた（２．６ｇ、６８％）。融点１８３〜１８５゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＤＭＳＯ）：δ７．９６　（ｄｄ、Ｊ＝９．０ＩＨｚ、ＩＨ）　、７．７８１　（ｄ。

Ｊ＝２．４９Ｈｚ、ＩＨ）　、７．３６　（ｄ、Ｊ＝８．９５、ＩＨ）、４．７９６（ｓ、ＩＨ）　、３．３２２　（ｓ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２８．０４７．６６、９２３．１１１．４６９．１１５．７６訳工１ｇ、７７８．１３５，８７０．１４２．８１３．１４４．７３１．１６４．２８２゜マススペクトル：Ｍ゛はｍ／ｚ２０８で検出：高分解能マススペクトル　Ｃ９Ｈｓ　Ｎ　ｔ○４　２０８．００００　（計算値）、２０８．０４８４　（実測値）。

実施例２０７−アミノ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジン操作：４−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４ −ベンゾオキサジン（２ｇ、１０．４１ｏｆ）をＭｅＯＨ５０社に溶解した。溶液をアルゴンで１５分間パージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を添加し混合物を２０ｐｓｉで１６時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発後、黄色油状物を得た。生成物はフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｌ、ＮＨ，、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ５１５：９５）で精製した。黄褐色固体１．　４ｇ（７８％）を集めた。融点１４３〜１４５゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤＭＳｏ）：δ６．８１　（ｄ、Ｊ＝８．４７、ＬＨ）　、６．２３７　（ｍ、２Ｈ）、５゜０００　（ｓ、２Ｈ）、４．４９０　（ｓ、２Ｈ）、３．１７０　（ｓ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤＭＳＯ）：δ２７．４６７３．６７．２２６１．１０２．２１８２．１０８．０２２１．１１６．０７５４．１１９．２７９１．１４５．７７６０．１４５．９２７８．１６３．４０８６゜マススペクトル：Ｍ゛はｍ／ｚ１７８で検出：高分解能マススペクトル、Ｃ＊Ｈ＋ａＮ！Ｏｔ　１７８．　ＯＯＯ（計算値）　、１７８．０７４２　（実測値）。

実施例２１４−メチル−７−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン操作；４−メチル−７−アミノ−３ −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１゜４−ベンゾオキサジン（５５■ｇ、０．２８５鳳船１）を２−イミダシリンスルホン酸（８８，５ｍｇ、５７０ｍｍｏｌ）と１−ＢｕＯＨ５ｍｌ中で化合させた。反応物は１２５℃にて１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、２．５ＮのＮａＯＨでｐＨ１４のアルカリ性にし、ＥｔＯＡＣで抽出した。抽出物を合わせて乾燥し、蒸発後、黄色油状物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｚ、ＣＨＣｌ５；ＮＨ＠、ＭｅＯＨ，９０：　１０）で精製した。白色固体５８．６ｍｇ（３４％）を集めた。融点２５１〜２５４（分解）、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ。

ＤＭＳＯ）：δ６．９５　（ａ、ＩＨ）；　６．６２　（ｍ、２Ｈ）；６．２０　（ｂｒ。

２Ｈ）；４．５２（ｓ、２Ｈ）；３．３０（ｓ、４Ｈ）；３．２０（ｓ、３Ｈ）。

マススペクトル：Ｍ″　ｍ／ｚ２４６；高分解能マススペクトル：　Ｃ＋　ｔ　ＨＩ　４　Ｎ　ａ　Ｏｚ２４６．１１１６　（計算値）、２４６．１１０６　（実測値）。

実施例２２４−メチル−６−ブロモ−７−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ− ３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンヒドロブロマイド操作：４−メチル−７−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ−３゜４−ジヒド０−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（１００ｍｇ、０．　４０６ｍｍｏｌ）をＡｃ０Ｈ５ｓｌ中に溶解した。Ｂｒｔ（７７＠１．０．８１２ｗｏｌ）を滴下した。

Ｈ２ＳＯ，を−滴加え、反応物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃ に冷却し、ジエチルエーテルを添加した。生成物は、ＨＢｒ塩として単離した。

生成物はＭｅＯＨ：Ｅｔ！Ｏ（５：　１）から再結晶した。白色固体１３２ｍｇ　（８０％）を集めた。融点＞３００．’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤＭＳＯ）：δ１０．１８０　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、８．２４０　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）　、７．５２４（ｓ、ＩＨ）；７．１７６　（ｓ、ＩＨ）、４．７０７　（ｓ、２Ｈ）；３．６３２（ｓ、４Ｈ）：　３．２８４　（ｓ、３Ｈ）、マススペクトル・Ｍ″　ｍ／ｚ３２４゜３２６；高分解能？７．７．ベクトル：Ｃ＋ｚＨ＋５Ｎ４０ｚＢｒ　３２４．０２２２　（計１［）　、３２４．０２２０　（Ｘｌｍｌｉり：　ＣＩｚＨｘＮａＯｚ”Ｂｒ　３２６．０２０１（計算値）、３２６．０２０２　（実測値）。

実施例２３６−ブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン操作＝６−ブロモ−４−メチル−７ −（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ） −１，４−ベンゾオキサジン（１００＊ｇ、０．３０８＊ｍｏｌ）をＴＨＦ　Ｌｏｓｔ中に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（５，８ｍｇ、０．１５４■ｍｏｌ、２等量の水素化物）を室温で撹拌しながら添加した。次いで反応物を加熱して４時間還流させた。反応をＨ，Ｏによって停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。

抽出物を合わせて乾燥させ（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発後、黄褐色油状物を得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（９０：１０、ＣＨＣｌ５：ＮＨｓ、ＭｅＯＨ）で精製した。黄褐色固体４２．８ｍｇ（４４，８％）を集めた。融点１９４〜１９８（分解）　。’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＣＤＣｈ）：δ６．　８０９　（ｓ、　ＩＨ）、６．５１８（ｓ、ＬＨ）、４．５８０（Ｂｒ、ｓ）、４．２６３（ｔ、２Ｈ）　、３．５０７　（ｓ、４Ｈ）：３．１７８、（ｔ、２Ｈ）　、２．８１７　（ｓ。

３Ｈ）　。”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１，）：δ１５８．８００９．１４４．３７０４．１３ｇ、４３３３．１３３．４３８８．１１６．２４１２．１１１．９８６．１０９．７３９３．６５．０１１１．４８．８６４１．４２．３３５１．３８．８６３３゜マススペクトル二Ｍ′″　ｍ／ｚ３１０で検出：高分解能マススペクトル　Ｃ＋ｚＨ＋５ＮａｏＢｒ　３１０．０４２９　（計算値）、３１０．０４３６（実測値）。

実施例２４６．８−ジブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３ −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２ｆ（）−１，４−ベンゾオキサジンヒドロブロマイド標記の化合物を、実施例５に記載の方法で、臭素および触媒量のＨ２ＳＯ，と共に酢酸中にて、４−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン） −３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン溶液の処理によって調製した。

実施例２５　− ６．８−ジブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ＝（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施ｆ４７に記載の方法で、テトラヒドロフラン中でＬｉＡｌＨ４の触媒を用いて６．８−ジブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４〜ベンゾオキサジンの還元によって調製した。

実施例２６８−ブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施例１５に記載の方法で、６．８−ジブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ −２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンの脱臭素化によって調製した。

実施例２７８−ブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物は、実施例７に記載の方法で、８−ブロモ−４−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１゜４−ベンゾオキサジンの還元によってＷａＸした。

実施例２８４−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２）１）−１，４ −ベン標記の化合物を、実施例１９に記載の方法で、６−ニトロ−３−オキソ− ３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンから調製した。収量：３．。

Ｉｇ　（５６％）　、１色面体ノ生成物。融点１８５〜１８７゜ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ７．９６８　（ｄｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）　、７．７８（ｄ、Ｊ＝２．５ＨＩＨ）、７．３６３（ｄ、Ｊ＝８．９　２Ｈ）、４．７９９（ｓ、２Ｈ）、３．３２　（ｓ、３Ｈ）　。”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１６４．４３０．１４４．７７．１３５．９１３．１１８．８２４．１１５゜８０８．１１１．５１４２．６６．９４４．２０．８２゜マススペクトル、Ｍ゛ｍ／ｚ２０８゜実施例２９６−アミノ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施例２０に記載の方法で、４−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンから調製した。

収量：１．３ｇ（７２％）、黄褐色固体：融点１４３〜１４５゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ６．８１１　（ｄ、Ｊ＝８．４６、ＩＨ）、６゜２５０（ｍ、２Ｈ）、５．００２　（ｓ、２Ｈ）、４．４９２　（ｓ、２Ｈ）、３゜１７２　（ｓ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（２５ＭＨｚＳＤＭＳＯ）：δ１６３．４４２．１４５．９５８．１４５．８１３．１１９．２９６．１１６．１１４．１０８．０４３．１０２，２３７．６７．２５１．２７，４９４゜マススペクトル＝Ｍ”　ｍ／ｚ１７８゜実施例３０４−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施例２１に記載の方法で、６−アミノ−４−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンから調製した。収量７４．８鳳ｇ（５８，８％）（白色固体）融点２６２〜２６４゜’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）： δ６．９３９　（ｄＳＪ＝８．９、ＩＨ）　、６．６３３（ｍ、２Ｈ）、４．５３７　（ｓ、２Ｈ）、３．３０２　（ｓ、４Ｈ）、３．２１５（ｓ、３Ｈ）　。

”ＣＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ２７．５５８４．４３．０３６０．６７．１９９２．１０９．５８１８．１１５．５６１１．１１５．７７３５．１２２．６２６３．１４５．３２０８．１５８．２９６１．１６３．８３８６゜マススペクトル二Ｍ゛はｍ／ｚ２４６で検出：高分解能マススペクトル、ＣｕＨ＋＜Ｎ４０ｚ　２４６．１１１６　（計算値）、２４６．１１３１　（実測値）。

実施例３１７−ブロモ−４−メチル−６−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ− ３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン４−メチル−６−（２ −イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンを臭素化し、１１０冒ｇ（６７％）の生成物を黄褐色固体として集めた。融点２１０〜２２０（分解）。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳ　ＤＭＳＯ）　：　δ１０．　２４４　（ｓ、ＩＨ）　、８．　２５３　（ｓ。

２Ｈ）　、７．５２５　（ｓ、ＩＨ）、７．１８２　（ｓ、ＩＨ）　、４．７０８　（ｓ。

２Ｈ）　、３．６３６　（ｓ、４Ｈ）　、３．２８４　（ｓ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１６４．０２７．１５８．６８７．１４４．７８９．１３０．８５１，１２９．０８６．１１９．２２７．１１７．１１５．１１４゜１５３．６６．１５３．６６．９８６．４２．７４１．２７．９６０．マススペクトル二Ｍ″　ｍ／ｚ３２４゜実施例３２標記の化合物を、実施例５に記載の方法で、臭素および触媒量のＨ２ＳＯ，と共に酢酸中にて、４−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン溶液の処理によって調製した。

実施例３３５−ブロモ−４−メチル−６−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３−オキソ− ３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施例１５に記載の方法で、５．７−ジプロモー４−メチル−６−（２−イミノ−２ −イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの脱臭素化によって調製した。

実施例３４７−ブロモ−４−メチル−６−（２−イミノ−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施例７に記載の方法で、テトラヒドロフラン中にてＬｉＡＩＨ，の触媒を用いて、７−ブロモ− ４−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの還元によって調製した。

実施例３５５．７−ジプロモー４−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施例７に記載の方法で、テトラヒドロフラン中にてＬｉＡＩＨ，の触媒を用いて、５．７−ジプロモー４−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３− オ牛ソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの還元によって調製した。

実施例３６５−ブロモ−４−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４− ジＡＳＨ，の触媒を用いて、５−ブロモ−４−メチル−６−（２−イミノ−２− イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの還元によって調製した。

実施例３７ツーメチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンおよび５−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２）（）−１，４−ベンゾオキサジン操作＝６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（５ｇ、２５．　７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ２５Ｏｍｌ中に溶解し、０℃まで冷却した。ＣＨａＭｇＢｒ　（２１ｉ１．６４．　２ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら滴下した。最終滴下後、反応物を０℃にて１５分間撹拌した。ＫＭｎＯ＜　（２，７ｇ−１７，２鰭ｏ１）のアセトン：Ｈ！Ｏ（１：　１）溶液を調製し、０℃に冷却した。

反応混合物をＫＭｎＯ４溶液に注いだ。混合物を０℃にて１５分間撹拌した後、室温まで暖め更に１５分間撹拌した。混合物をセライトで濾過した後、セライトをＥｔＯＡｃで洗い、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発後、明黄色固体を得た。生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ，、ＥｔｏＡｃ　：Ｈｅｘ、３　：　７）で精製した。得られた生成物２．　４ｇ　（４４，８％）は、標記の化合物の混合物であり、この段階で分離は行わなかった。

実施例３８６−アミノ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンおよび６−アミツーツーメチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン５−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンおよび７−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの混合物（４２：３＋ｇ、２．　０３龍ｏ１）をＭｅＯ）Ｉ　２５ｍ１中に溶解した。反応物をアルゴンガスでパージし、１０％のＰｄ／Ｃ（２１ｍｇ、５％ｗ／ｗ）を添加し、混合物を４０ｐｓｉにて１６時間水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮した。残渣をＣＨＣｈ：ヘキサン（３：　１）から再結晶させたところ、標記の化合物が収量３２４ｍｇ（８９，７％）で得られた。標記の化合物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯｘニア：３　ヘキサン：ＥｔｏＡｃ）で分離した。ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ）５−メチル化合物：δ１０．４１　（ｂｒ　ｓ、ＬＨ）；６．５９　（ｄ、ＩＨ）　、６゜１１　（ｄ、ＬＨ）；４．８０　（ｂｒ、２Ｈ）；４．３２（ｓ、２Ｈ）；１．９１（ｓ、３Ｈ）：　７−メチル化合物：：δ１０．３８　（ｂｒｓ、ＬＨ）：６．５２（ｓ、ＩＨ）；６．１８（ｓ、ＩＨ）：４．５７（ｓ、２Ｈ）：４．３２（ｓ。

２Ｈ）；　１．９２　（ｓ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ１６５．９５．１４２．０８．１３４．４５．１２５．６７．１１７．６１．１１６．０３．１０１．７７．６７１６．１６．８１゜実施例３９７−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン操作ニア−メチル−６−アミノ −３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１゜４−ベンゾオキサジン（１５０ｍｇ、　０．　８４２＋ｎｏｌ）および２−イミダシリンスルホン酸（２４５ｍｇ、　１６５ｍｍｏｌ）を１−ＢｕＯＨ５ｍｌ中に懸濁し、１２５℃にて１６時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、黄色油状物を得た。生成物をフラッシュクロ７トグラフイー（Ｓｉｎ２、ＣＨＣｌ５：ＮＨｓ飽和ＭｅＯＨ，４：　６）で精製し、白色固体１２３．６ｓｇ（５９，６％）を集めた。融点２２５〜２３０（分解）、ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳｏ、３００ＭＨｚ）：δ６．６９７　（ｓ、ＬＨ）、６．４４６　（ｓ、ＬＨ）　、４．４２１　（ｓ、２Ｈ）　、３．２５０　（ｓ、４Ｈ）、１．９８４　（ｓ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（ＤＭＳｏ、７５ＭＨｚ）：δ１６５．４５９．１５７．５１５．１４３．０７６．１３７．８４２．１２５．２７８．１２５．２０６．１１７．３７８．１１０．２２５．６７．０１２．４２．１０６．１７．３７３７゜マススペクトル　Ｍ゛はｍ／ｚ２４６にて検出・高分解能マススペクトル　ＣｕＨＩｓＯｘＮ＜　２４６．１１１７　（計１Ｍ）、２４６．１１０１　（実測値）。

実施例４０標記の化合物を、実施例３９に記載の方法で、６−アミノ−５−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸から調製した。

実施例４１標記の化合物を、実施例３７に記載の方法で、５−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンまたは７−メチル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび臭化メチルマグネシウムから調製した。

実施例４２標記の化合物を、実施例３８に記載の方法で、５，７−シメチルー６−ニトロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンから合成した。

実施例４３標記の化合物を、実施例３９に記載の方法で、６−アミノ−５，７−シメチルー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２ −イミダシリン−２−スルホン酸から合成した。

実施例４４ −１．４−ベンゾオキサジン操作ニア−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（１００ｍｇ、０．４０６１＋＊ｏｌ）をＴＨＦＩＯ厖ｌ中に溶解した。ＬｉＡｌＨ４（１５腸ｇ、　４等量の水素化物、０゜４０６　ｍ１ａｌ）を室温にて撹拌しながら添加した。次いで反応混合物を加熱し１６時間還流させた後、Ｈ２Ｏで反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物は乾燥させ、蒸発後、黄褐色固体が得られた。生成物をフラッシュクロマトグラフイ−（Ｓｉ０２、ＣＨＣ］ｓ：ＮＨ３飽和ＭｅＯＨ１９５：５）で精製した。灰白色の固体５２．６ｍｇ（４２％）を集めた。融点２００〜２１０（分解）。ＩＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ］　ｓ）：δ６．５７３　（ｓ、ＬＨ）　、６．２２８　（ｓ。

ＩＨ）、４．１９５　（ｔ、Ｊ＝４．１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６１　（ｓ、４Ｈ）、３．３６２　（ｔ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５１　（Ｓ、３Ｈ）　。ＩｓＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ１５７．５４１．１４７．２０７．１４０，８４５．１３９．８７７．１３１．４５０．１２１．９２５．１１８．１６１．１１０．５４０．６５．３１１．４２．５７０．４１，２５０．１７．１１７：。

実施例４５５−メチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン標記の化合物を、実施例７に記載の方法で、５−メチル−６−（２−イミノ−２ −イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンから調製した。

実施例４６５．７−シメチルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例７と同様の方法によって、標記化合物を５．７−シメチルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例４７５−エチル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンおよび７−エチル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンメチルマグネシウムプロミドの代わりにエチルマグネシウムプロミドを用いたことを除いては実施例３７と同様の方法によって、標記化合物を非分離性混合物として合威し、固体（収量１．２ｇ、３５．３％）として得た。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ１３００ＭＨｚ）：δ１０．９８２　（ｓ、ＩＨ）　、７．５５５　（ｓ、ＩＨ）　、７．０５８　（ｓ、ＩＨ）　、４．７３５　（ｓ、２Ｈ）　、２．８０９　（ｑ、Ｊ＝７．３．２Ｈ）　、１．１６６　（ｔ、Ｊ＝６．８９．３Ｈ）。

実施例４８６−アミノ−５−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンおよび６−アミツーツーエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３８と同様の方法によって、標記化合物を５−エチル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ） −１，４−ベンゾオキサジンおよび７−エチル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンより合成した。

６−アミノ−５−エチル化合物：’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚＳＤＭＳＯ）：δ１０．４２　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）　、６．６０　（ｄ、ＩＨ）、６．１２　（ｍ、ＩＨ）、４．６５　（ｂｒ、ｓ、２Ｈ）、４．３６　（ｓ、２Ｈ）、２．３２　（Ｑ、２Ｈ）、１゜０６　（ｓ、３Ｈ）。

６−アミツーツーエチル化合物　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．４１　（ｂｒ％ｓ、ＩＨ）　、６．５３　（ｓ、ＩＨ）　、６．２１　（ｓ、ＩＨ）、４．６３　（ｂｒ、５１２Ｈ）　、４．３５　（ｓ、２Ｈ）　、２．３２　（Ｑ、２Ｈ）　、１゜０６　（ｓ、　３Ｈ）　。”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ％ＤＭＳＯ）　：δ１６５．９８．１４１．４４．１３４．７１．１２５．５８．１７１．９７．１１５．７４．１０２．１５．６７．１７．２２．８６．１３．１８゜実施例４９５−エチル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミノ−５−エチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例５０７−ニチルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミツーツーエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成し、融点２５０〜２７０℃（分解）の白色結晶質固体（収率５７％）として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ６．７７　（ｓ、ＩＨ）、６．５４（ｓ、ＩＨ）、４．４９　（ｓ、２Ｈ）　、３．４２　（ｓ、４Ｈ）　、２．４０　（Ｑ、２Ｈ）　、１．０３　（ｔ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚＳＤＭＳＯ）：δ１６５．２５．１５８．７０．１４０．６２．１３５．２４．１３３．８７．１２５．６２．１１６．２５．１１２．８０．６６．９５．４２．３４．２３．４０．１４．５４゜実施例５１５．７−ジエチル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４ −ベンゾオキサジン実施例３７と同様の方法によって、標記化合物を５−エチル−６−ニトロ−３− オキソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンより、若しくは７−エチル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４ −ベンゾオキサジンおよびエチルマグネシウムプロミドより合成した。

実施例５２６−アミノ−５，７−ジエチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２）（）− １゜４−ベンゾオキサジン実施例３８と同様の方法によって、標記化合物を５．７−ジエチル−６−ニトロ −３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例５３５．７−ジニチルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミノ−５，７−ジエチル−３−オキ／−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例５４５−プロピル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４ −ベンゾオキサジンおよび７−ブロビルー６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ＝（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３７と同様の方法によって、標記化合物を６−ニトロ−３−オキソ−３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４ −ベンゾオキサジンより合成した。

５−プロピル−６−二トロ化合物として、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳｏ）：６１０．６５　（ｂｒｓ、ＩＨ）　、７．５４　（ｄ、ＩＨ）　、７．００　（ｄ、ＩＨ）　、４．８０　（Ｓ、２Ｈ）　、２．７８　（歪みｔ、２Ｈ）　、１．５０　（ｍ、２Ｈ）、０．９０　（ｔ、３Ｈ）。

７−ブロビルー５−ニドＯ化合物として、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．９５　（ｂｒ、ＩＨ）　、７．５５　（ｓ、ＬＨ）　、７．００　（ｓ、ＩＨ）、４．７０　（ｓ、　２Ｈ）　、２．７８　（歪みｔ１２Ｈ）　、１．５０　（ｍ、２Ｈ）　、領９０　（ｔ、３Ｈ）。

実施例５５６−アミノ−５−プロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４ −ベンゾオキサジンおよび６−アミツーフーブロピルー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３８と同様の方法によって、標記化合物を５−プロピル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンと７−ブロビルー６−ニトロー３−オキソ− ３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの混合物より合成した。標記化合物をエチルアセテート／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶離することによって精製した。

６−アミノ−５−プロピル化合物として、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：　６９．９８　（ｂｒ、ＩＨ）　、６．５１　（ｄ、ＩＨ）　、６．２０　（ｄ、ＬＨ）、４．５４　（ｓ、２Ｈ）　、４．２８　（ｓ、２Ｈ）　、２．４５　（ｔ、２Ｈ）、１１−３２（，２Ｈ）　、０．８８　（ｔ、３Ｈ）。

６−アミツーフーブロビル化合物として、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ１ＤＭＳｏ）＝６１０．４１　（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．５０　（ｓ、ＩＨ）　、６．１９　（ｓ、ＩＨ）、４．５９　（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３４　（ｓ、２Ｈ）、２．２９　Ｄ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）　、０．８８　（ｔ、３Ｈ）、”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１６５．５１．１４１．２５．１３４．１７．１２５．３４．１２０．１２．１１６．４６．１０１．９７．６７．０５．３２．１４．２１．６７．１３．９０゜実施Ｐ４５６５−プロピル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４ −ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミノ−５−プロピル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ −（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例５８７−ブロビルー６−（２〜イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４ −ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミツーフーブロピルー３−オキソ−３，４−ジヒドロ −（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成し、白色固体（収量１０６．７９．５３％）として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ６．６１９（ｓ、ＩＨ）、６．３７５　（ｓ、ＩＨ）、４．３９８　（ｓ、２Ｈ）、３．３３３　（ｓ、２Ｈ）、３．２３８（Ｓ、４Ｈ）　、２．３３３　（ｔ、Ｊ＝８．０９Ｈｚ、２Ｈ）　、１．４１７　（ｍ、２Ｈ）、０．８３３　（ｔ、７．３３．３Ｈ）　。”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚＳＤＭＳＯ）δ１６５．４９９．１５７．４４６．１４４．５２５．１３７．４０５．１２９．７５０．１２５．１２３．１１６．３５３．１０９．９９８．６７．０２５．４１．９５５．３２．８４０．２２．８０６．１３．８８１゜マススペクトル：　Ｍ＝ｍ／ｚ　２７４に観測。

高分解能マススペクトル：Ｃ＋ａＨｕＮ４０ｔとして、２７４．１４３０　（計算値）；２７４．１４２９　（実測側実施例５９７−ブロビルー６−（２イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例７と同様の方法によって、７−ブロビルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジンを水素化アルミニウムリチウムで還元することにより標記化合物を合成した。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）：６６．５６（ｓ、ＩＨ）、６．２４（ｓ、ＩＨ）　、５．０１　（ｂｒ、３Ｈ）　、４．１７　（ｓ、２Ｈ）、３．４５　（ｓ。

４Ｈ）　、２．３５　（ｔ、２Ｈ）、１．４８　（ｍ、２Ｈ）　、０．８８　（ｔ、３Ｈ）。

”ＣＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）：δ１５８．３６．１４０．７８．１３７゜５６．１３１．７５．１２７．３６．１１７゜２８．１１１．４３．６５．３５．４２．６７．４１．０９．３２．８　ｇ、２３．６３．１４．　Ｏ８゜マススペクトル：　ｍ／ｅ　Ｍ−２６０実施例６０５．７−ジプロビルー６−ニトロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）− １゜４−ベンゾオキサジン実施例３７と同様の方法Ｉこよって、標記化合物を５−プロピル−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンあるいは７−ブロピルー６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４ −ベンゾオキサジンとプロピルマグネシウムプロミドより合成した。

実施例６１６−アミノ−５，７−ジプロビルー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）− １゜４−ベンゾオキサジン実施例３８と同様の方法によって、標記化合物を５．７−ジプロビルー６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例６２５．７−ジプロビルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ− ３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミノ−５，７−ジプロビルー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン− ２−スルホン酸より合成した。

実施例６３５．７−ジプロビルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例４４と同様の方法ｌ二よって、標記化合物を５，７−ジプロビルー６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン） −オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例６５５−アリル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２）り−１，４− ベンゾオキサジンおよび７−アリル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３７と同様の方法によって、標記化合物を６−二トロー３−オキソ−３゜４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよびアリルマグネシウムブロミドより合成した。

実施例６６５−アリル−６−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンおよび７−アリル−６−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ペンジオキサジンマツラド・アンド・シャツフナ−（Ｍａｂｏｏｄ　ａｎｄ　５ｃｈａｆｆｎｅｒ）のオルガニック・シンセシーズ・コル（Ｏｒｇ、　５ｙｎｔｈ、　Ｃｏｔ、　）第２巻、１６０ページ（１９４３年）の方法によって、５−アリル−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ− （２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンと７−アリル−６−ニトロ−３−オキソ− ３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの混合物を還元することにより標記化合物を合成し、これをフラッシュ・クロマトグラフィーによって分離した。

実施例６７５−アリル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を５−アリル−６−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例６８５−アリル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例４４と同様の方法によって、標記化合物を５−アリル−６−（２−イミノ −２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例６９７−アリル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を７−アリル−６−アミノ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例７０７−アリル−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例４４と同様の方法によって、標記化合物を７−アリル−６−（２−イミノ −２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンより合成した。

実施例７１５−（２−プロピル）−６−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ） −１，４−ベンゾオキサジンおよび７−（２−プロピル）−６−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３７と同様の方法によって、標記化合物を６−二トロー３−オキソ−３゜４−ジヒドロ− （２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−プロピルマグネシウムプロミドより合成した。この段階では異性体は分離しなかった。

実施例７２６−アミノ−５−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ） −１，４−ベンゾオキサジンおよび６−アミノ−７−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３８と同様の方法によって、標記化合物を５−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンと７−（２−プロピル）−３− オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの混合物より合成した。異性体はフラッシュ・クロマトグラフィーによって分離した。

実施例７３５−［（２−プロピル）−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）］−］３− オキソー３．４−ジヒドロー２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミノ−５−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例７４５−［（２−プロピル）−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）］−］３．４−ジヒドロー２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例４４と同様の方法によって、標記化合物を５−［（２−プロピル）−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）］−］３−オキソー３，４−ジヒドロ−２Ｈ）−１゜４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例７５７−［（２−プロピル）−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）］−］３− オキソー３．４−ジヒドロー２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を６−アミノ−７−（２−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例７６７−４（２−プロピル）−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）］−］３．４−ジヒドロー２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例４４と同様の方法によって、標記化合物を７−［（２−プロピル）−６−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）］−］３−オキソー３．４−ジヒドロー２）（）−１゜４−ベンゾオキサジンより合成した。

実施例７７１．８−メチル−７−二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン、および２．６−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン操作＝７−ニトロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン（５ｇ、２５．７１０１）を無水テトラヒドロフラン２００■ｌ中へ溶解し、０℃まで冷却した後、激しく撹拌しながら臭化メチルマグネシウムを滴下した。

滴下後、０℃で１５分間撹拌し、その後室温まで戻した。過マンガン酸カリウム（２，７９，１７，２ｍ＊ｏｌ）のアセトン溶液：水が１＝１の溶液を調製し、０℃まで冷却した。激しく撹拌しながら、反応混合物を過マンガン酸カリウム溶液中へ注ぎ込んだ。その混合物を０℃で１５分間撹拌した後、室温で１５分間撹拌し、セライトで濾過した。その後セライトをエチルアセテートで洗浄し、反応混合物をエチルアセテートで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発して黄色の固体を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー（シリカ、エチルアセテート：ヘキサン＝３　：　７）によって、これを精製した。

異性体の混合物として単離された１、２ｇ（２２％）の生成物は、互いに分離せずに、次の段階へ移した。

８−メチル−７−二トロ化合物　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１１．２２　（ｂｒｓ、ＩＨ）　、７．６５　（ｄ、ＩＨ）　、６．８８　（ｄ、１）（）、４゜６７　（ｓ、２Ｈ）　、２．４５　（ｓ、３Ｈ）。

６−メチル−７−二）Ｏ化合物　’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１１．１８　（ｂｒｓ、ＩＨ）　、７．６１　（ｓ、ＩＨ）　、６．８５　（ｓ、ＬＨ）、４゜７０　（ｓ、２Ｈ）　、２．３６　（ｓ、３Ｈ）。

実施例７８７−アミノ−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンおよび７−アミノ−８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン６−メチル−７−ニトロ−３−オキソ −３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンと８−メチル−７− 二トロー３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンの混合物（１９，４，８０ｍｍｏｌ）をメタノール２５層ｌ中へ溶解し、アルゴンガスでパージした。１０％／ぐラジウム／炭素（１００■ｇ。

１０重量％）を添加し、４０ＰＳＩにおいて１６時間で水素化した。その反応混合物をセライトで濾過し、蒸発して白色の固体を得た。

７−アミノ−６−メチル化合物として、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．２３　（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．４５　（ｓ、ＬＨ）　、６．２３　（ｓｌｌＨ）、４．６４　（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３７　（ｓ、２Ｈ）、１．９４　（ｓ、３Ｈ）。

７−アミノ−８−メチル化合物として、’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ１０．２３（ｂｒｓ、ＩＨ）、６．４５　（ｄ、ＩＨ）、６．２１　（ｄ、ＬＨ）、４．６６　（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４２　（ｓ、２Ｈ）、１．９０　（ｓ、３Ｈ）。

標記化合物をエチルアセテート／ヘキサンを用いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより溶離することによって精製した。

実施例７９６−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を７−アミノ−６−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例８０６−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例４４と同様の方法によって、標記化合物を６−メチル−７−（２−イミノ −２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンより合成した。

実施例８１８−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例３９と同様の方法によって、標記化合物を７−アミノ−８−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジンおよび２−イミダシリン−２−スルホン酸より合成した。

実施例８２８−メチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例４４と同様の方法によって、標記化合物を８−メチル−７−（２−イミノ −２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４− ベンゾオキサジンより合成した。上記で概説した方法によって以下の化合物も合成できる。

実施例８３６−ニアルー７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例８４６−ニアルー７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例８５８−エチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例８６８−エチル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例８７ロープロビルー７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキ゛ノー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例８８６−ブロビルー７−（２−イミノ−２−イミダゾ１ノジン）−３，４−ジヒドロ −（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例８９８−プロピル−７−（２−イミノ−２−イミダゾ１ノジン）−３−オキ゛ノー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９０８−プロピル−７−（２−イミノ−２−イミダゾ１ノジン）−３，４−ジヒドロ −（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９１６−［（２−プロピル）−７−（２−イミノ−２−イミダゾ１ノジン）コー３− オキソー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９２６−［（２−プロピル’）−７−（２−イミノ−２−イミダゾ１ノジン）コー３．４−ジヒＦｏ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９３８−［（２−プロピル）−７−（２−イミノ−２−イミダゾミノジン）］−］３ −オキソー３．４−ジヒドロー２　Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９４８−［（２−プロピル）−７−（２−イミノ−２−イミダゾ１ノジン）］−］３．４−ジヒドロー２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９５６−アリル−７−（２−イミノ−２−イミダゾ１ノジン）−３−オキ゛ノー３．４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９６ローアリルー７−（２−イミノ−２−イミダゾミノジン）−３，４−ジヒドロ− （２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９７８−アリル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３−オキソ−３，４− ジヒドロ＝（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９８８−アリル−７−（２−イミノ−２−イミダゾリジン）−３，４−ジヒドロ−（２Ｈ）−１，４−ベンゾオキサジン実施例９９イミダシリン−２−スルホン酸２−イミダゾリジンチオン（アルドリッチ、６６．３９．６５０Ｉ鵬ｏ１）、モリブデン酸ナトリウム（５ｇ、２２７ｍ５ｏｌ）および塩化ナトリウム（１５ｇ、２５６龍ｏ１）を水３００ｍ１に添加した。大部分は溶解したが、混合物の液中には固形物が残音した。その混合物を浸漬クーラーで一１０℃まで冷却した。

３０％（Ｗ／Ｖ）の過酸化水素水溶液５００ｉ１を滴下速度調節可能なジャケット付き滴下ロートに入れ、氷／水浴で０℃まで冷却した。過酸化水素水溶液を混合物に毎分６０滴の割合で添加し、これを−１０℃で１６時間撹拌した。この間、その混合物は白色の懸濁液から濃青色の溶液、そして淡青色の懸濁液へと変化した。１６時間後に、固形物を懸濁液から濾過し、減圧乾燥した。更なる精製は必要なかった。

収量：標記化合物の５７．　Ｂｙ　（収率５２．３％）を融点１５７〜１５９℃ 白色固体として得た。

’ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）　：　δ１０．３８　（ｂｒ、２Ｈ）　、　３゜８５　（ｓ、４Ｈ）。

固体は０℃で暗所において保存するならば、少な（とも６力月は安定であった。

国際肩審舘牛フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１１５３５　ＡＣＶ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、ＴＧ）、ＡＵ、ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ。

ＬＫ、ＭＣ，ＭＧ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、Ｒ○、　ＳＤ、ＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１はそれぞれＨまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ２は、それぞれＨもしくは炭素数１〜６の低級アルキルであるか、または２個のＲ２が共同でカルボニル酸素であり；Ｒ３はＨ、炭素数１〜６の低級アルキル、Ｏ、ＯＨおよびＯＲ７（Ｒ７は炭素数１〜６の低級アルキル）、またはＲ３はＣＯＨもしくはＣＯＲ８（Ｒ８は炭素数１〜６の低級アルキル）であり；Ｒ４よびＲ５はそれぞれＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、または低級アルキル（炭素数１〜６）、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり、Ｒ２がカルボニル酸素またはＨである場合は、Ｒ４およびＲ５は両方同時には水素であり得ず；Ｒ６は水素、Ｂｒ、Ｃｌ、または低級アルキル（炭素数１〜６）、低級アルケニルもしくは低級アルキニルであり；Ｒ５と（２−イミダゾリン−２−イル）アミノ置換基とは、１，４−ベンゾオキサジン核の６および７位に相互に独占的に結合している。］で示される化合物。
２．Ｒ１は水素である請求項１記載の化合物。
３．Ｒ２は水素である請求項１記載の化合物。
４．Ｒ２は共同でカルボニル酸素である請求項１記載の化合物。
５．Ｒ１は水素であり、Ｒ２も水素である請求項１記載の化合物。
６．Ｒ１は水素であり、Ｒ２は共同でカルボニル酸素である請求項１記載の化合物。
７．Ｒ３は水素である請求項１記載の化合物。
８．Ｒ３は低級アルキルである請求項１記載の化合物。
９．Ｒ４は水素である請求項１記載の化合物。
１０．Ｒ４は真毒、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項１記載の化合物。
１１．Ｒ５は水素である請求項１記載の化合物。
１２．Ｒ５は臭素、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項１記載の化合物。
１３．Ｒ６は水素である請求項１記載の化合物。
１４．Ｒ６は臭素、低級アルキルまたは低級アルケニルである請求項１記載の化合物。
１５．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２は、それぞれＨもしくは炭素数１〜６の低級アルキルであるか、または２個のＲ２が共同でカルボニル酸素であり；Ｒ３はＨまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｂｒ、低級アルキル（炭素数１〜６）または低級アルケニルであり、Ｒ２がカルボニル酸素またはＨである場合は、Ｒ４およびＲ５は両方同時には水素であり得ず；Ｒ６は水素、Ｂｒ、または低級アルキル（炭素数１〜６）もしくは低級アルケニルであり；Ｒ５と（２−イミタゾリン−２−イル）アミノ置換基とは、１，４−ベンゾオキサジン核の６および７位に相互に独占的に結合している。］で示される化合物。
１６．Ｒ２は水素である請求項１５記載の化合物。
１７．Ｒ２は共同でカルボニル酸素である請求項１５記載の化合物。
１８．Ｒ３は水素または炭素数１〜３の低級アルキルである請求項１５記載の化合物。
１９．Ｒ４、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、水素、臭素、炭素数１〜３の低級アルキルおよびアリルから成る群から選択する請求項１５記載の化合物。
２０．２−（イミダゾリン−２−イル）アミノ置換基は、１，４−ベンゾオキサジン核の６位に存在する請求項１５記載の化合物。
２１．２−（イミダゾリン−２−イル）アミノ置換基は、１，４−ベンゾオキサジン核の７位に存在する請求項１５記載の化合物。
２２．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２は、それぞれＨもしくは炭素数１〜６の低級アルキルであるか、または２個のＲ２が共同でカルボニル酸素であり；Ｒ３はＨまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｂｒ、低級アルキル（炭素数１〜６）または低級アルケニルであり、Ｒ２がカルボニル酸素またはＨである場合は、Ｒ４およびＲ５は両方同時には水素であり得ず；Ｒ６は水素、Ｂｒ、または低級アルキル（炭素数１〜６）もしくは低級アルケニルである。］で示される化合物。
２３．２個のＲ２が共同でカルボニル酸素である請求項２２記載の化合物。
２４．Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である請求項２３記載の化合物。
２５．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は臭素である請求項２４記載の化合物。
２６．Ｒ４およびＲ５はいずれも臭素である請求項２４記載の化合物。
２７．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は炭素数１〜３の低級アルキルである請求項２４記載の化合物。
２８．Ｒ４およびＲ５はいずれも炭素数１〜３の低級アルキルである請求項２４記載の化合物。
２９．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方はアリルである請求項２４記載の化合物。
３０．Ｒ２は水素である請求項２２記載の化合物。
３１．Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である請求項３０記載の化合物。
３２．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は臭素である請求項３１記載の化合物。
３３．Ｒ４およびＲ５はいずれも臭素である請求項３１記載の化合物。
３４．Ｒ４およびＲ５はいずれも水素である請求項３１記載の化合物。
３５．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は炭素数１〜３の低級アルキルである請求項３１記載の化合物。
３６．Ｒ４およびＲ５はいずれも炭素数１〜３の低級アルキルである請求項３１記載の化合物。
３７．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方はアリルである請求項３１記載の化合物。
３８．式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ２は、それぞれＨもしくは炭素数１〜６の低級アルキルであるか、または２個のＲ２が共同でカルボニル酸素であり；Ｒ３はＨまたは炭素数１〜６の低級アルキルであり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれＨ、Ｂｒ、低級アルキル（炭素数１〜６）または低級アルケニルであり、Ｒ２がカルボニル酸素またはＨである場合は、Ｒ４およびＲ５は両方同時には水素であり得ず；Ｒ６は水素、Ｂｒ、または低級アルキル（炭素数１〜６）もしくは低級アルケニルである。］で示される化合物。
３９．２個のＲ２が共同でカルボニル酸素である請求項３８記載の化合物。
４０．Ｒ５は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である請求項３９記載の化合物。
４１．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は臭素である請求項４０記載の化合物。
４２．Ｒ４およびＲ５はいずれも臭素である請求項４０記載の化合物。
４３．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は炭素数１〜３の低級アルキルである請求項４０記載の化合物。
４４．Ｒ４およびＲ５はいずれも炭素数１〜３の低級アルキルである請求項４０記載の化合物。
４５．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方はアリルである請求項４０記載の化合物。
４６．Ｒ２は水素である請求項３８記載の化合物。
４７．Ｒ３は水素またはメチルであり、Ｒ６は水素である請求項４６記載の化合物。
４８．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は臭素である請求項４６記載の化合物。
４９．Ｒ４およびＲ５はいずれも臭素である請求項４６記載の化合物。
５０．Ｒ４およびＲ５はいずれも水素である請求項４６記載の化合物。
５１．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方は炭素数１〜３の低級アルキルである請求項４６記載の化合物。
５２．Ｒ４およびＲ５はいずれも炭素数１〜３の低級アルキルである請求項４６記載の化合物。
５３．Ｒ４およびＲ５の一方は水素、他方はアリルである請求項４６記載の化合物。
５４．Ｒ３はメチルまたは水素であり、Ｒ４およびＲ５はいずれも水素であり、Ｒ６は臭素、炭素数１〜３の低級アルキルまたはアリルである請求項３８記載の化合物。