JPH0120146B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、ペプチド製造に有用なアルギニン誘
導体またはその塩に関する。 グアニジノ基

【式】を含有する原 料化合物（例えばアルギニンなど）を用いてペプ
チドを製造するためには、グアニジノ基を保護し
ておく必要がある。グアニジノ基の保護は、従
来、ニトロ基またはトシル基を導入することによ
り行なわれてきた。 これらの従来法においては、保護基を脱離する
際の収率が低く、また、トシル基を脱離させるに
は、液体アンモニア−金属ナトリウムあるいは無
水弗化水素などを用い強い条件で行なわれなけれ
ばならないのでペプチドの他の部分が分解し副生
物が生じ、目的とするペプチドの収率の低下をき
たす等の欠点があつた。 本発明者らは、これら欠点を解消する方法とし
て先にグアニジノ基の保護基として、メタンスル
フオン酸で容易に除去できるｐ−メトキシベンゼ
ンスルフオニル、メジチレンスルフオニル基等を
利用する方法（特開昭51−100030号）を紹介し、
実用に供した。その後も、本発明者らはグアニジ
ノ基の保護について研究をつづけたところ、グア
ニジノ基の保護基として、４−メトキシ−２，６
−ジメチルベンゼンスルフオニル基を用いると、
ペプチド縮合後、緩和な酸処理によつても該保護
基を脱離できることを見い出したが、さらに研究
した結果、ペンタメチルベンゼンスルフオニル
基、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルフオ
ニル基、４−メトキシ−２，３，５，６−テトラ
メチルベンゼンスルフオニル基も、緩和な酸処理
によつて、該保護基を脱離できることを見い出
し、さらに研究した結果、本発明を完成した。 すなわち、本発明はアルギニンのグアニジノ基
に一般式（） 〔式中、R₁およびR₅はメチルまたはメトキシを、
R₂およびR₄はメチルまたは水素を、R₃はメチル
またはメトキシをそれぞれ表わす。ただし、R₁、
R₂、R₄およびR₅が共にメチルであつて、かつR₃
はメチルまたはメトキシを表わすか、あるいは
R₁、R₃およびR₅が共にメトキシであつて、かつ
R₂とR₄は共に水素を表すものとする。〕で示され
る置換ベンゼンスルフオニル基を導入してなる化
合物、すなわち一般式（） 〔式中、R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は前記と同意
義を有し、R₆は水素またはα−アミノ基の保護
基を表わす〕で示されるアルギニン誘導体および
その塩、である。 本発明において、アルギニンのグアニジノ基
に、一般式（）で示される置換ベンゼンスルフ
オニル基を導入するに際しては、アルギニンのα
−アミノ基を保護して反応に供せられる。このα
−アミノ基の保護は、従来から公知の保護基、例
えば一般式（）におけるR₆で示される保護基
としてカルボベンゾキシ基、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキ
シカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｔ
−アミロキシカルボニル基、９−フルオレニルメ
トキシカルボニル基、イソニコチニルオキシカル
ボニル基、ｏ−ニトロフエニルスルフエニル基、
２−（ｐ−ビフエニル）イソプロピルオキシカル
ボニル基を常法により導入したものがあげられ、
カルボベンゾキシ基、ｔ−ブトキシカルボニル基
で保護したものが有利に用いられる。 次に、α−アミノ基が保護されたアルギニンに
一般式（）で示される置換ベンゼンスルフオニ
ル基を反応させる。この反応は、アルギニンに一
般式（）の置換ベンゼンスルフオン酸基を、ア
ルギニン１当量に対し約１〜５当量さらに好まし
くは約１〜２当量になるように反応させるのが良
い。当該スルホン酸基は、通常そのハロゲニド形
で反応に供せられる。 ハロゲニドとしては、クロリド、フルオリド、
ブロミド、ヨージドのいずれも使用できる。通
常、反応は塩基の存在下に行うのが好ましい。塩
基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化リチウムなどが挙げられ、グア
ニジノ基含有化合物１当量に対し約１〜10当量、
さらに好ましくは約１〜５当量用いられる。該反
応は、通常適当な溶媒たとえば、水、アセトン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、あるいはそれらの混合溶媒中などで行
うのがよい。該反応は、−10℃乃至25℃、好まし
くは−５℃乃至10℃で行なわれる。 このようにして得られる一般式（）で示され
る置換ベンゼンスルフオニル基で保護されたアル
ギニン誘導体は、遊離のままあるいは常法に従つ
てシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ナトリウムなどの塩としてペプチド縮合に供
せられる。 このようにして得られる一般式（）の置換ベ
ンゼンスルフオニル基で保護されたグアニジノ基
を有する化合物は常套手段によりペプチド縮合反
応に用いることができる。この常套手段として
は、例えばM.Bodansky及びM.A.Ondetti著、ペ
プチド・シンセシス（Peptide Synthesis）、
Inter science、New York、1966年；F.M.Finn
及びK.Hormann著ザ・プロテインズ（The
Proteins）、第２巻、H.Nenrath、R.L.Hill編集、
Academic Press Inc.New York、1976年；泉屋
信夫他著“ペプチド合成”丸善(株)1975年などに記
載された方法、たとえばアジド法、クロライド
法、酸無水物法、混酸無水物法、DCC法、活性
エステル法、ウツドワード試薬Ｋを用いる方法、
カルボイミダゾール法、酸化還元法、DCC／
HONB法などが挙げられる。 次に、ペプチド縮合後、本発明の保護基を酸に
よつて脱離させる。この脱離方法としては、無水
弗化水素法、メタンスルフオン酸法、トリフルオ
ロメタンスルフオン酸法等の公知の酸処理方法が
適用できる。さらに、本ペプチド製造法の場合に
は、新しい酸処理方法としてトリフルオロ酢酸が
有利に使用でき、特にチオアニソールまたはアニ
ソールの存在下でトリフルオロ酢酸を用いると脱
離反応が非常に有利に進行する。 上記のトリフルオロ酢酸およびチオアニソー
ル、アニソールは溶媒を兼ねて保護基を脱離しう
るに十分な量を用いればよい。たとえば、保護さ
れたグアニジノ基を有する化合物１当量に対し１
〜10⁵当量、さらに好ましくは１〜10³当量を用い
られ、脱離反応は、酢酸、クロロホルム、メチレ
ンクロリドなどの溶媒中で行つてもよく、また温
度は−10℃乃至300℃程度、さらに好ましくは10
℃乃至100℃程度で行なわれる。 本ペプチド製造法は、グアニジノ基を有するい
かなるペプチドの製造にも適用できる。具体的な
例としては、Des−Gly¹⁰−［Ｄ−Leu⁶］−LH−
RH−ethylamide（特公昭53−14072号参照）、Des
−Gly¹⁰−LH−RH−ethylamide（特公昭53−
24423号参照）、Tuftsin〔Nature、228、672
（1970）参照〕、Substance Ｐ、Kyotorphinなど
の生理活性ペプチドを有利に製造できる。その他
のペプチドとして、MSH、ACTH、Glucagon
−Secretin、Bradykinin、Dynorphin、α−
Neoendorphinおよびそれらの活性断片なども有
利に製造できる。 本ペプチド製造法において用いる一般式（）
の置換ベンゼンスルフオニル基は、従来行なわれ
ていた酸処理によるグアニジノ保護基の脱離方法
はもちろんのこと、さらに緩和な条件下でも容易
に脱離される。例えば、トリフルオロ酢酸のよう
な緩和な酸処理は、従来知られたグアニジノ保護
基の脱離には適用することができないが、一般式
（）の置換ベンゼンスルフオニル基で保護した
場合はよく脱離が進行し充分に適用できる。 ところで、従来の方法により、ｐ−メトキシベ
ンゼンスルフオニル基、メジチレンスルフオニル
基でグアニジノ基を保護しペプチド縮合後、メタ
ンスルフオン酸を用いて保護基を脱離する場合、
そのペプチド中に、アスパラギンやアスパラギン
酸残基を含有する場合には、サクシンイミド型の
副反応が生ずることがあり、またセリンやスレオ
ニン残基が存在するとＮ→Ｏアシル転位が起る。
本ペプチド製造法の場合、これらのアミノ酸残基
を含むペプチドであつてもトリフルオロ酢酸のよ
うな緩和な酸を用いることにより上記のような副
反応が起こることなく脱離することができる。 次に、本発明を実施例、参考例および試験例を
挙げてさらに詳しく説明する。なお、本明細書に
おいてはアミノ酸、ペプチド、保護基、活性基等
に関し、IUPAC−IUB commission on
Biological Nomenclatureに基づく略号あるいは
当該分野における慣用略号で表示する場合があ
る。それらを例示する。 pGlu：ピログルタミン酸；His：ヒスチジン；
Trp：トリプトフアン；Ser：セリン；Tyr：チ
ロシン；Leu：ロイシン；Gly：グリシン；
Arg：アルギニン；Pro：プロリン；Lys：リジ
ン；Gln：グルタミン；Phe：フエニルアラニ
ン；Met：メチオニン；Thr：スレオニン（以上
特に表示のない場合はアミン酸はＬ体をさすもの
とし、Ｄ体はその旨明記する。但しGlyを除
く）；Ｚ：カルボベンゾキシ；Boc：ｔ−ブトキ
シカルボニル；Et：エチル；HONBおよび
ONB：Ｎ−ハイドロキシ−５−ノルボルネン−
２，３−ジカルボキシイミドおよびそのエステ
ル；HOBt：Ｎ−ハイドロキシベンツトリアゾー
ル；DCC：Ｎ，N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド；H₂／Pd：接触還元；TFA：トリフルオ
ロ酢酸； CHA：シクロヘキシルアミン；OTCP：２，
４，５−トロクロロフエニルエステル；OSu：Ｎ
−ハイドロキシスクシンイミドエステル また、本明細書においては一般式（）で示さ
れる置換ベンゼンスルフオニル基、すなわちペン
タメチルベンゼンスルフオニル基をPme、２，
４，６−トリメトキシベンゼンスルフオニル基を
Tms、４−メトキシ−２，３，５，６−テトラ
メチルベンゼンスルフオニル基をTmoと、それ
ぞれ略することがある。 実施例 １ (1) Ｚ−Arg（Pme）−OH・CHAの合成 Ｚ−Arg−OH10.0ｇを4N−NaOH33ml、ア
セトン130mlにとかし、氷冷する。これにペン
タメチルベンゼンスルホニルクロリド14.0ｇの
アセトン溶液（30ml）を滴下し、２時間かきま
ぜる。クエン酸で酸性として溶媒を留去したの
ち、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層か
ら、NaHCO₃水で目的物を抽出したのち、ク
エン酸で酸性として再び酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し
たのち、残留物に、シクロヘキシルアミン3.55
mlを加え、酢酸エチルより結晶としてろ取す
る。収量13.3ｇ（66.4％）、融点173〜175℃、
［α］²³ _D＋5.8゜（ｃ＝1.27、MeOH） 元素分析 C₃₁H₄₇O₆N₅Sとして 計算値：Ｃ、60.26；Ｈ、7.67；Ｎ、11.34； Ｓ、5.19 実験値：Ｃ、60.15；Ｈ、7.84；Ｎ、11.25； Ｓ、5.30 (2) Ｈ−Arg（Pme）−OHの合成 Ｚ−Arg（Pme）−OH・CHA1.24ｇに1N−
H₂SO₄3mlを加え、酢酸エチルで抽出したの
ち、溶媒を留去する。残留物をメタノール30ml
にとかし、パラジウム黒を触媒として接触還元
する。触媒をろ去し、溶媒を留去したのち、エ
ーテルを加えて結晶としてろ取する。収量0.77
ｇ（97.8％）、融点153〜156℃、［α］²³ _D−5.5゜
（ｃ＝0.91、MeOH） 元素分析 C₁₇H₂₈O₄N₄S・1/2H₂Oとして 計算値：Ｃ、51.89；Ｈ、7.43；Ｎ、14.24； Ｓ、8.15 実験値：Ｃ、51.60；Ｈ、7.74；Ｎ、13.80； Ｓ、8.12 実施例 ２ (1) Ｚ−Arg（Tms）OHの合成 Ｚ−Arg−OH0.77ｇを4N−NaOH2.5ml、ア
セトン10mlの混液にとかし氷冷する。これに
２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホニル
クロリド1.0ｇのアセトン溶液（３ml）を滴下
し、２時間かきまぜる。クエン酸で酸性として
溶媒を留去したのち、食塩飽和として、酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を留去したのち、エーテルを加えて粉
末としてろ取する。これをクロロホルム10mlに
とかし、シリカゲルカラム（４×10cm）クロマ
トグラフに付す。クロロホルム：メタノール：
酢酸（９：0.7：0.35）の系で溶出し、110ml〜
210mlの画分を取り濃縮し、エーテルより粉末
としてろ取する。収量250mg（18.0％）、融点89
〜93℃、［α］²³ _D＋0.8゜（ｃ＝0.50、MeOH） 元素分析 C₂₃H₃₀O₉N₄S・H₂Oとして 計算値：Ｃ、49.63；Ｈ、5.80；Ｎ、10.07； Ｓ、5.76 実験値：Ｃ、49.67；Ｈ、5.57；Ｎ、 9.87； Ｓ、5.81 (2) Ｈ−Arg（Tms）OHの合成 Ｚ−Arg（Tms）OH150mgをメタノール中、
パラジウム黒を触媒として接触還元する。触媒
をろ去し、溶媒を留去したのち、エーテルを加
えて粉末としてろ取する。収量105mg（89.1
％）、融点115〜120℃、［α］²³ _D−8.9゜（ｃ＝0.60、
MeOH） 元素分析 C₁₅H₂₄O₇N₄S・CH₃OHとして 計算値：Ｃ、44.02；Ｈ、6.47；Ｎ、12.84； Ｓ、7.35 実験値：Ｃ、43.55；Ｈ、6.33；Ｎ、12.84； Ｓ、6.99 実施例 ３ (1) ２，３，５，６−テトラメチルアニソールの
合成 ２，３，５，６−テトラメチルフエノール
15.0ｇおよび沃化メチル28mlをDMSO150mlに
とかし、氷冷下60％油性水素化ナトリウム6.3
ｇを加え、室温に戻して１時間かきまぜる。
MeOHを加えて過剰の水素化ナトリウムを分
解したのち、水を加えてエーテルで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去すると結
晶が析出するのでMeOHより再結晶する。収
量10.2ｇ（62.1％）、融点45〜47℃ (2) ４−メトキシ−２，３，５，６−テトラメチ
ルベンゼンスルホニルクロリドの合成 ２，３，５，６−テトラメチルアニソール
10.0ｇをジクロルメタン600mlにとかし、−５℃
〜−10℃でクロルスルホン酸12mlのジクロルメ
タン溶液（400ml）を加える。そのまま２時間
かきまぜたのち、５％NaHCO₃水を含む氷上
に反応液をあけ、有機層を水洗したのち、硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、ｎ−
ヘキサンより結晶としてろ取する。収量10.0ｇ
（62.5％）、融点58〜59℃ 元素分析 C₁₁H₁₅O₃SClとして 計算値：Ｃ、50.28；Ｈ、5.75；Ｓ、12.21； Cl、13.50 実験値：Ｃ、50.52；Ｈ、5.56；Ｓ、11.92； Cl、13.42 (3) Ｚ−Arg（Tmo）−OH・CHAの合成 Ｚ−ArgOH1.85ｇを4N−NaOH6ml、アセ
トン25mlにとかし氷冷する。これに４−メトキ
シ−２，３，５，６−テトラメチルベンゼンス
ルホニルクロリド2.50ｇのアセトン溶液（10
ml）を加え、１時間かきまぜる。クエン酸水を
加えて溶媒を留去したのち、酢酸エチルで目的
物を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を留去したのち、シクロヘキシルアミン
0.58mlを加え、エーテルより結晶としてろ取
し、乾燥する。収量2.40ｇ（63.1％）、融点127
〜129℃、［α］²³ _D＋5.9゜（ｃ＝0.84、MeOH） 元素分析 C₃₁H₄₇O₇N₅Sとして 計算値：Ｃ、58.74；Ｈ、7.48；Ｎ、11.05； Ｓ、5.06 実験値：Ｃ、58.84；Ｈ、7.30；Ｎ、11.25； Ｓ、5.06 (4) Ｈ・Arg（Tmo）−OHの合成 Ｚ・Arg（Tmo）OH・CHA2.0ｇを酢酸エチ
ル40mlに懸濁し、1N−硫酸４mlを加えてよく
振りまぜ水洗したのち溶媒を留去する。これを
メタノール40mlにとかし、パラジウム黒を触媒
として接触還元する。触媒をろ去し、溶媒を留
去したのちエーテルを加えて粉末としてろ取
し、乾燥する。収量1.20ｇ（92.7％）、融点150
〜153℃、［α］²³ _D−4.5゜（ｃ＝0.92、MeOH） 元素分析 C₁₇H₂₈O₅N₄S・1/2H₂Oとして 計算値：Ｃ、49.86；Ｈ、7.14；Ｎ、13.68； Ｓ、7.83 実験値：Ｃ、50.38；Ｈ、7.57；Ｎ、13.48； Ｓ、7.60 試験例 前記で得られたN⁰−保護アルギニン約20mgを
トリフルオロ酢酸−チオアニソール（９：１）２
mlにとかし50℃で１時間及び４時間放置したの
ち、その100μをとり、全体を10mlに秤量し、
アミノ酸分析を行ない、生成したアルギニンの量
を測定した。結果を表１に示した。

【表】

【表】 参考例 １ ペンタメチルベンゼンスルフオニルクロリドの
合成 ペンタメチルベンゼン17.8ｇをジクロルメタン
500mlにとかし、−５℃〜−10℃に冷却する。これ
に、クロルスルホン酸24mlをジクロルメタン400
mlにとかした溶液を滴下し、その後、室温にまで
もどす。反応液を５％炭酸水素ナトリウム水を含
む氷上にあけ、有機層を水洗したのち、硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を留去すると結晶が析
出するので、これをろ取し、ｎ−ヘキサンより再
結晶する。収量27.7ｇ（93.5％）、融点80〜81℃ 元素分析 C₁₁H₁₅O₂SClとして 計算値：Ｃ、53.54；Ｈ、6.13；Ｎ、13.00； Cl、14.37 実験値：Ｃ、53.78；Ｈ、6.09；Ｎ、13.00； Cl、14.39 参考例 ２ ２，４，６−トリメトキシベンゼンスルフオニ
ルクロリドの合成 １，３，５−トリメトキシベンゼン5.05ｇをジ
クロルメタン500mlにとかし、−５℃〜−10℃に冷
却する。これにクロルスルホン酸６mlをジクロル
メタン400mlにとかした溶液を滴下し、その後、
室温にまでもどす。この後、参考例１と同様に処
理し、四塩化炭素より結晶としてろ取する。収量
610mg（6.3％）、融点126〜129℃ 元素分析 C₉H₁₁O₅SClとして 計算値：Ｃ、40.53；Ｈ、4.16；Ｓ、12.02； Cl、13.30 実験値：Ｃ、40.79；Ｈ、4.16；Ｓ、11.84； Cl、13.28 参考例 ３ (1) Boc−Tyr−Arg（Pme）−OHの合成 Ｈ−Arg（Pme）−OH790mgをテトラヒドロ
フラン20mlにとかし、冷時、トリエチルアミン
0.34ml、Boc−Tyr−ONB（Boc−Tyr−
OH0.57ｇ、HONB0.40ｇ、DCC0.50ｇより調
製）を加えて室温で15時間かきまぜる。溶媒を
留去したのち、クエン酸で酸性として、酢酸エ
チルで抽出する。酢酸エチル層を水洗したのち
溶媒を留去し、クロロホルムにとかしてシリカ
ゲルカラム（４×６cm）に付す。５％
MeOH／CHCl₃で溶出し、目的物の分画を集
め、濃縮しエーテルより粉末としてろ取する。
収量690mg（51.8％）、融点136〜139℃、［α］²³ _D
−15.0゜（ｃ＝0.5、ジメチルホルムアミド） 元素分析 C₃₁H₄₅O₈N₅S・H₂O 計算値：Ｃ、55.92；Ｈ、7.12；Ｎ、10.52； Ｓ、4.82 実験値：Ｃ、55.95；Ｈ、7.02；Ｎ、10.58； Ｓ、4.62 (2) Ｈ−Tyr−Arg−OH（Kyotorphin）の合成 Boc−Tyr−Arg（Pme）OH300mgをトリフ
ルオロ酢酸−チオアニソール（９：１）５mlに
とかし、50℃で４時間放置する。トリフルオロ
酢酸を減圧で留去したのち、残留物にエーテル
を加えて、生ずる沈澱をろ取する。これを少量
の水にとかし、アンバーライトIRA−410（酢酸
型）のカラム（１×10cm）を通したのち凍結乾
燥する。これを少量の水にとかし、カルボキシ
メチルセルロースのカラム（2.2×８cm）に付
したのち、水（300ml）と0.1M−酢酸アンモニ
ウム（300ml）の間で直線勾配をかけて溶出を
行なう。110〜155mlの画分を集め凍結乾燥を行
なう。 収量135mg、［α］²¹ _D−17.8゜（ｃ＝0.5、H₂O） アミノ酸分解（酸分解）：Arg1.00(1)、Tyr0.92
(1)、平均回収率88.7％。 またArg（Pme）の代りに、Arg（Tms）、
Arg（Tmo）を用いても、同様に目的物を得る
ことができる。ただし、最終の保護基を除去す
る場合のトリフルオロ酢酸−チオアニソール
（９：１）処理において、Arg（Tms）は50℃、
90分間、Arg（Tmo）は、50℃、５時間の処理
を行なうことが好ましい。 参考例 ４ (1) Ｚ−Arg（Pme）−Pro−Lys（Boc）−Pro−
OHの合成 Ｈ−Pro−OMeにＺ−Lys（Boc）−ONBとＺ
−Pro−ONBを順次縮合することにより合成
した油状のＺ−Pro−Lys（Boc）−Pro−
OMe0.59ｇをメタノール30mlにとかし、パラ
ジウム黒を触媒として、接触還元を行なう。触
媒をろ別し、ろ液を濃縮したのち、残留物をジ
メチルホルムアミド10mlにとかし、これにＺ−
Arg（Pme）OH・（Ｚ−Arg（Pme）・OH・
CHA0.56ｇより調製）、HOBt0.15ｇ、
DCC0.23ｇを加え室温で15時間かきまぜる。生
じたDCUをろ去し、溶媒を留去したのち、残
留物を酢酸エチルにをとかし、重曹水、0.2N
塩酸で洗浄する。乾燥後、溶媒を留去し、残留
する油状物［Ｚ−Arg（Pme）−Pro−Lys
（Boc）−Pro OMe］を10mlのメタノールに溶
解する。冷時２mlの1N−水酸化ナトリウム水
を加え、室温で２時間ケン化を行なう。1N−
塩酸２mlを冷時加えて中和し、メタノールを留
去したのち、析出した油状物を酢酸エチルで抽
出する。溶媒を留去したのち、石油ベンジンを
加えて粉末としてろ取し、酢酸エチル−エーテ
ルより再沈でんする。収量0.49ｇ（53.2％）、
融点92〜96℃、［α］²³ _D−34.4゜（ｃ＝0.5、ジメチ
ルホルムアミド） 元素分析 C₄₄H₇₂O₁₁N₈Sとして 計算値：Ｃ、57.37；Ｈ、7.88；Ｎ、12.17； Ｓ、3.48 実験値：Ｃ、57.09；Ｈ、7.79；Ｎ、11.86； Ｓ、3.15 (2) Ｚ−Arg（Pme）−Pro−Lys（Boc）−Pro−
Gln−Gln−Phe−Phe−Gly−Leu−Met−
NH₂の合成 Boc−Gln−Gln−Phe−Phe−Gly−Leu−
Met−NH₂0.49ｇをトリフルオロ酢酸（4.5ml）
−水（0.5ml）の混液に溶かし、10℃で20分間
ふりまぜる。0.5mlの1N−塩酸を加えて留去
し、残留物にエーテルを加えて粉末としてろ取
し乾燥する。これをジメチルホルムアミド15ml
にとかし、冷時トリエチルアミン0.1mlを加え、
さらにＺ−Arg（Pme）−Pro−Lys（Boc）−Pro
−OH0.45ｇ、HONB0.18ｇ、DCC0.20ｇを加
えてそのまま24時間かきまぜる。生成した
DCUをろ去し、ろ液を濃縮する。残留物は水
を加え、生じた沈でんをろ取する。エタノール
水より再沈でんする。収量0.52ｇ（55.2％）、
融点245〜250℃（分解）、［α］²³ _D−32.8゜（ｃ＝
0.5、ジメチルホルムアミド） 元素分析 C₈₅H₁₃₀O₁₉N₁₈S₂として 計算値：Ｃ、57.60；Ｈ、7.39；Ｎ、14.23； Ｓ、3.62 実験値：Ｃ、57.35；Ｈ、7.48；Ｎ、14.02； Ｓ、3.39 (3) Ｈ−Arg−Pro−Lys−Pro−Gln−Gln−Phe
−Phe−Gly−Leu−Met−NH₂（Substance
Ｐ）の合成 Ｚ−Arg（Pme）−Pro−Lys（Boc）−Pro−
Gln−Gln−Phe−Phe−Gly−Leu−Met−
NH₂100mgをトリフルオロ酢酸−チオアニソー
ル（９：１）５mlにとかし、50℃で４時間振り
まぜる。トリフルオロ酢酸を減圧で留去し、残
留物にエーテルを加えて、生ずる沈でんをろ取
し、乾燥する。これを少量の水にとかし、アン
バーライトIRA−410（酢酸型）のカラム（１×
10cm）を通したのち凍結乾燥する。これをセフ
アデツクスＧ−25のカラム（2.5×120cm）に付
し、30％酢酸水で溶出する。主要溶出画分
（235〜270ml）を集め、凍結乾燥する。収量62
mg、［α］²³ _D−79.6゜（ｃ＝0.5、５％酢酸） アミノ酸分析（酸分析）：Lys1.00(1)、Arg1.03
(1)、Gln2.21(2)、Pro2.15(2)、Gly0.95(1)、
Met0.91(1)、Leu1.02(1)、Phe1.95(2)、平均回
収率85.6％。 またArg（Pme）の代りにArg（Tms）、Arg
（Tmo）を用いても、同様に目的物を得ること
ができる。ただし、最終の保護基を除去する場
合のトリフルオロ酢酸−チオアニソール（９：
１）処理において、Arg（Tms）は、50℃、90
分間、Arg（Tmo）は、50℃、５時間の処理を
行なうことが好ましい。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R₁およびR₅はメチルまたはメトキシを、
   R₂およびR₄はメチルまたは水素を、R₃はメチル
   またはメトキシを、R₆は水素またはα−アミノ
   基の保護基をそれぞれ表わす。ただし、R₁、R₂、
   R₄およびR₅が共にメチルであつて、かつR₃はメ
   チルまたはメトキシを表わすか、あるいはR₁、
   R₃およびR₅が共にメトキシであつて、かつR₂と
   R₄は共に水素を表わすものとする。〕で示される
   アルギニン誘導体およびその塩。