JPH01207277A - ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 - Google Patents
ベンズイミダゾール誘導体の四級塩Info
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- JPH01207277A JPH01207277A JP3015588A JP3015588A JPH01207277A JP H01207277 A JPH01207277 A JP H01207277A JP 3015588 A JP3015588 A JP 3015588A JP 3015588 A JP3015588 A JP 3015588A JP H01207277 A JPH01207277 A JP H01207277A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ベンズイミダゾール誘導体の四級塩、（式中
、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は鎖状または環状アルキル、アリ
ールまたはアラルキルを示すか、もしくはＲ１とＲ２が
共同で５〜７員環を形成し、Ｒ４−５Ｒ４ｂ、Ｒ５−、
Ｒ５ｂ及びＲ５Ｃｑ水素、ハロゲン、アルコキシ、アル
キル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ニ
トロ、アミノ、アシルまたはフッ素置換アルコキシを示
し、モしてＸ−は陰イオンを示す） で表ねされるベンズイミダゾール誘導体の四級塩に関す
る。
、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は鎖状または環状アルキル、アリ
ールまたはアラルキルを示すか、もしくはＲ１とＲ２が
共同で５〜７員環を形成し、Ｒ４−５Ｒ４ｂ、Ｒ５−、
Ｒ５ｂ及びＲ５Ｃｑ水素、ハロゲン、アルコキシ、アル
キル、トリフルオロメチル、アルコキシカルボニル、ニ
トロ、アミノ、アシルまたはフッ素置換アルコキシを示
し、モしてＸ−は陰イオンを示す） で表ねされるベンズイミダゾール誘導体の四級塩に関す
る。
抗潰瘍作用を有するベンズイミダゾール誘導体としては
、オメブラゾール（特公昭６Ｏ−３４９５６）、２−（
２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミ
ダゾール（特開昭６ｌ−６０６６０）等が知られている
。
、オメブラゾール（特公昭６Ｏ−３４９５６）、２−（
２−ジメチルアミノベンジルスルフィニル）ベンズイミ
ダゾール（特開昭６ｌ−６０６６０）等が知られている
。
しかしながら、上記一般式（Ｉ）で表ねきれるベンズイ
ミダゾール誘導体は全く知られておらず、新規な化合物
である。
ミダゾール誘導体は全く知られておらず、新規な化合物
である。
本発明者らは、上記一般式（Ｉ）で表ねされる新規化合
物について研究を進めた結果、既知のベンズイミダゾー
ル誘導体とは物理化学的な性質を異にし、特に胃液に対
して非常に安定である一般式（Ｉ）の化合物が、医薬品
として用いるのに良好な抗潰瘍作用及び胃腸の細胞保護
作用等を有することを見出し、本発明を完成した。
物について研究を進めた結果、既知のベンズイミダゾー
ル誘導体とは物理化学的な性質を異にし、特に胃液に対
して非常に安定である一般式（Ｉ）の化合物が、医薬品
として用いるのに良好な抗潰瘍作用及び胃腸の細胞保護
作用等を有することを見出し、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は上記一般式（Ｉ）で表わ上記一
般式（Ｉ）で表ねされるベンズイミダゾール誘導体の四
級塩で、、Ｒ’ｓ Ｒ２及びＲ３としては、炭素数１〜
６の低級アルキル、炭素数５〜７の環状アルキル、フェ
ニル、ペンシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチ
ル、イソブチル、シクロヘキシル等が挙げられ、またＲ
１とＲ２が共同で隣接する窒素原子と共にピペリジノ環
を形成する場合も好ましい。
般式（Ｉ）で表ねされるベンズイミダゾール誘導体の四
級塩で、、Ｒ’ｓ Ｒ２及びＲ３としては、炭素数１〜
６の低級アルキル、炭素数５〜７の環状アルキル、フェ
ニル、ペンシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチ
ル、イソブチル、シクロヘキシル等が挙げられ、またＲ
１とＲ２が共同で隣接する窒素原子と共にピペリジノ環
を形成する場合も好ましい。
Ｒ”、Ｒ４ｂ、Ｒ”、Ｒ５ｂ及びＲ５ｅとＬｒは、水素
、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキシ、炭素ｔＢ
、１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、炭素数１〜
６の低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、炭素
数１〜６のア、シルまたはフッ素置換の炭素数１〜６の
低級アルコキシ等が挙げられ、好ましくは水素、塩素、
メトキシ、エトギシ、メチル、エチル等が挙げられる。
、ハロゲン、炭素数１〜６の低級アルコキシ、炭素ｔＢ
、１〜６のアルキル、トリフルオロメチル、炭素数１〜
６の低級アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、炭素
数１〜６のア、シルまたはフッ素置換の炭素数１〜６の
低級アルコキシ等が挙げられ、好ましくは水素、塩素、
メトキシ、エトギシ、メチル、エチル等が挙げられる。
Ｘ−で表わきれる陰イオンとしては、水酸基、ハロゲン
、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
等のスルホニルオキシ基等の陰イオンが挙げられ、好ま
しくは水酸イオン等が挙げられる。
、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ
等のスルホニルオキシ基等の陰イオンが挙げられ、好ま
しくは水酸イオン等が挙げられる。
次に、本発明の上記−数式（Ｉ）で表わされるベンズイ
ミダゾール誘導体の四級塩（本発明化合物）の代表化合
物を次に示す。
ミダゾール誘導体の四級塩（本発明化合物）の代表化合
物を次に示す。
化合物１：２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハ
イドロキサイド 化合物２：２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル１フエニルトリエチルアンモニウムハ
イドロキサイド 化合物３：２−［（５−メトキシベンズイミダゾール−
２−イルスルフィニル）メチル１フエニルトリエチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物４：２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチルツー３−メチルフェニルトリメチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物５：２−ＥＣベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリメデル
アンモニウムハイドロキサイド 化合物６：２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル］−４−メトキシカルボニルフェニル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド化合物７：２
−［（５−メチルベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハイ
ドロキサイド 化合物８：２−［（５−クロロベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物９二２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル］−４−メチルフェニルトリメチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物１０ ： Ｎ−２−［（ベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルーＮ−ベンジル
−Ｎ−ジメチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物１１ ： Ｎ−２−［（ベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルーＨ−シクロへ
キシル−Ｈ−ジメチルアンモニウムハイドロキサイド化
合物１２ ： １−［２−（（ベンズイミダゾ−・ルー
２−イルスルフィニル）メチル）フェニル］−１−メチ
ルピペリジニウムハイドロキサイド 化合物１３ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニ
ウムクロライド 化合物１４ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル１−４−メトキシフェニルトリ
メチルアンモニウムクロライド 化合物１５ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル１フエニルトリエチルアンモニ
ウムブロマイド 化合物１６ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニ
ウムメタンスルホネート 化合物１７ ： Ｎ、Ｎ−ジメチルート２−［（ベンズ
イミダゾール−２−イルスルフィニル）メチルコフェニ
ルート（３−メチルプロビル）アンモニウムハイドロキ
サイド化合物１８ ： Ｎ−２−［（５−トリフルオロ
メチルベンズイミダゾール−２−イルスルフィニル）メ
チル１フェニルトリエチルアンモニウムハイドロキサイ
ド−数式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、例えば次
の反応式で示される方法等により得ることが（＋７１
） （式中、Ｙは反応性基を示し、Ｚ−は陰イオンを示シ、
ソＬ テ’ Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｍ、、Ｒ４ｂ、
Ｒ５ａＲ５ｂ、 Ｒ５Ｃ及びＸ″″は前記と同じ）化合
物（ＩＩ）と化合物（＋１［）との反応は、トルエン、
ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性溶媒中、室
温ないし還流下の温度で、３０分ないし２４時間撹拌す
ることによって行われる。この際、ＮａＯＨ１ＫＯＨ１
に２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等のアルカリ剤を存在せしめ
て、生成する酸を受容するのが好ましい。化合物（ＩＩ
［）において、Ｙで表ねされる反応性基としては、塩素
、臭素等のハロゲン、メチルスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げら
れる。２−としては、Ｙで表わきれる反応性基の陰イオ
ン等が挙げられる。
フィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハ
イドロキサイド 化合物２：２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル１フエニルトリエチルアンモニウムハ
イドロキサイド 化合物３：２−［（５−メトキシベンズイミダゾール−
２−イルスルフィニル）メチル１フエニルトリエチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物４：２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチルツー３−メチルフェニルトリメチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物５：２−ＥＣベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル］−４−メトキシフェニルトリメデル
アンモニウムハイドロキサイド 化合物６：２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル］−４−メトキシカルボニルフェニル
トリメチルアンモニウムハイドロキサイド化合物７：２
−［（５−メチルベンズイミダゾール−２−イルスルフ
ィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニウムハイ
ドロキサイド 化合物８：２−［（５−クロロベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアン
モニウムハイドロキサイド 化合物９二２−［（ベンズイミダゾール−２−イルスル
フィニル）メチル］−４−メチルフェニルトリメチルア
ンモニウムハイドロキサイド 化合物１０ ： Ｎ−２−［（ベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルーＮ−ベンジル
−Ｎ−ジメチルアンモニウムハイドロキサイド 化合物１１ ： Ｎ−２−［（ベンズイミダゾール−２
−イルスルフィニル）メチル］フェニルーＨ−シクロへ
キシル−Ｈ−ジメチルアンモニウムハイドロキサイド化
合物１２ ： １−［２−（（ベンズイミダゾ−・ルー
２−イルスルフィニル）メチル）フェニル］−１−メチ
ルピペリジニウムハイドロキサイド 化合物１３ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニ
ウムクロライド 化合物１４ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル１−４−メトキシフェニルトリ
メチルアンモニウムクロライド 化合物１５ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル１フエニルトリエチルアンモニ
ウムブロマイド 化合物１６ ： ２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチル］フェニルトリメチルアンモニ
ウムメタンスルホネート 化合物１７ ： Ｎ、Ｎ−ジメチルート２−［（ベンズ
イミダゾール−２−イルスルフィニル）メチルコフェニ
ルート（３−メチルプロビル）アンモニウムハイドロキ
サイド化合物１８ ： Ｎ−２−［（５−トリフルオロ
メチルベンズイミダゾール−２−イルスルフィニル）メ
チル１フェニルトリエチルアンモニウムハイドロキサイ
ド−数式（Ｉ）で表わされる本発明化合物は、例えば次
の反応式で示される方法等により得ることが（＋７１
） （式中、Ｙは反応性基を示し、Ｚ−は陰イオンを示シ、
ソＬ テ’ Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ｍ、、Ｒ４ｂ、
Ｒ５ａＲ５ｂ、 Ｒ５Ｃ及びＸ″″は前記と同じ）化合
物（ＩＩ）と化合物（＋１［）との反応は、トルエン、
ベンゼン、エタノール、アセトン等の不活性溶媒中、室
温ないし還流下の温度で、３０分ないし２４時間撹拌す
ることによって行われる。この際、ＮａＯＨ１ＫＯＨ１
に２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３等のアルカリ剤を存在せしめ
て、生成する酸を受容するのが好ましい。化合物（ＩＩ
［）において、Ｙで表ねされる反応性基としては、塩素
、臭素等のハロゲン、メチルスルホニルオキシ、トルエ
ンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基が挙げら
れる。２−としては、Ｙで表わきれる反応性基の陰イオ
ン等が挙げられる。
化合物（ｒＶ）のオキソ化は常法によって行うことがで
き、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有機
過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、化
合物（ＩＶ）を酸化すればよい。反応は、りＯｒ：１ホ
ルム、ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不
活性溶媒中、−３０〜５０℃、好ましくは一１５〜５℃
の温度で行われる。
き、例えば過酸化水素、ｍ−クロル過安息香酸等の有機
過酸、メタ過ヨウ素酸ソーダ等の酸化剤を使用して、化
合物（ＩＶ）を酸化すればよい。反応は、りＯｒ：１ホ
ルム、ジクロルメタン、メタノール、酢酸エチル等の不
活性溶媒中、−３０〜５０℃、好ましくは一１５〜５℃
の温度で行われる。
陰イオン変換反応は、上記のオキソ化における反応処理
過程により生じることもあり、また通常の塩交換反応に
より行うこともできる。
過程により生じることもあり、また通常の塩交換反応に
より行うこともできる。
なお、本発明方法の原料（Ｉｌｔ ）は、例えば以下で
示す方法等により得ることができる。
示す方法等により得ることができる。
（式中、Ｒｏｌｌ、Ｒ５ｂ及びＲ”ｃは前記と同じ）か
くして得られる本発明化合物の代表的化合物について、
薬理効果を試験した結果は次のとおりである。
くして得られる本発明化合物の代表的化合物について、
薬理効果を試験した結果は次のとおりである。
〈実験１〉
胃酸分泌抑制作用
ラットを２４時間絶食後、エーテル麻酔下に開腹し、幽
門を結紮した。３時間後に胃内に貯留した胃液を採取し
て、胃液量（ｍ ！；ｌ／ｒａｔ）、胃液酸度（ｍＥｑ
／又）を′＆１１定し、酸排出量（μＥｑ／ｈ）を算出
した。胃液酸度はＡｕｔｏｂｕｒｅｔｔ（Ｒａｄｉｏｍ
ｅｔｅｒ）を用い、０．ｌＮ−１（ａ ＯＨでｐＨ７，
０まで滴定した。なお、治験薬物は幽門結紮ｐｙ１６ｒ
ｕｓ ｌｉｇａｔｉｏｎの０．５時間前に経口投与した
。
門を結紮した。３時間後に胃内に貯留した胃液を採取し
て、胃液量（ｍ ！；ｌ／ｒａｔ）、胃液酸度（ｍＥｑ
／又）を′＆１１定し、酸排出量（μＥｑ／ｈ）を算出
した。胃液酸度はＡｕｔｏｂｕｒｅｔｔ（Ｒａｄｉｏｍ
ｅｔｅｒ）を用い、０．ｌＮ−１（ａ ＯＨでｐＨ７，
０まで滴定した。なお、治験薬物は幽門結紮ｐｙ１６ｒ
ｕｓ ｌｉｇａｔｉｏｎの０．５時間前に経口投与した
。
その結果を表１に示す。
表 １
本発明化合物１：２−［（ベンズイミダゾール−２−イ
ルスルフィニル）メチルコフェニルトリメチルアンモニ
ウムハイドロキサイド 本発明化合物ＩＩ：２−［（ベンズイミダゾール−２−
イルスルフィニル）メチル］−４−メトキシフェニルト
リメチルアンモニウムハイドロキサイドく実験２〉 塩酸−エタノール潰瘍 ラットを２４時間絶食後、塩酸−エタノール（６０Ｘエ
タ７ノールに１５０ｍＭ塩酸を含む）を１ｍ又／２００
ｇ体重の用量で経口投与した。１時間半後に動物をエー
テル致死せしめ、胃を摘出して２％ホルマリン液８ｍｐ
を胃内に注入し、更に同液中に１０分間浸し軽度に固定
した。人前に沿って切開し、解剖顕微鏡下（１０倍率）
にて腺胃部に発生している損傷の長さ（ｍｍ）をａ１］
定して１匹あたりの総和を損傷係数とした。被験薬物は
、塩酸−エタノール投与の０．５時間前に経口投与した
。なお、対照群には溶媒のみを投与した。
ルスルフィニル）メチルコフェニルトリメチルアンモニ
ウムハイドロキサイド 本発明化合物ＩＩ：２−［（ベンズイミダゾール−２−
イルスルフィニル）メチル］−４−メトキシフェニルト
リメチルアンモニウムハイドロキサイドく実験２〉 塩酸−エタノール潰瘍 ラットを２４時間絶食後、塩酸−エタノール（６０Ｘエ
タ７ノールに１５０ｍＭ塩酸を含む）を１ｍ又／２００
ｇ体重の用量で経口投与した。１時間半後に動物をエー
テル致死せしめ、胃を摘出して２％ホルマリン液８ｍｐ
を胃内に注入し、更に同液中に１０分間浸し軽度に固定
した。人前に沿って切開し、解剖顕微鏡下（１０倍率）
にて腺胃部に発生している損傷の長さ（ｍｍ）をａ１］
定して１匹あたりの総和を損傷係数とした。被験薬物は
、塩酸−エタノール投与の０．５時間前に経口投与した
。なお、対照群には溶媒のみを投与した。
その結果を表２に示す。
表 ２
（本発明化合物工及びＩＩは、実験１と同じ）次に、本
発明化合物が胃液中で安定であることは、人工胃液（局
方第１液）において、オメブラゾールが４分の半減期し
か有きないのに対し、本発明化合物ＩＩ （実験１と同
じ）が１時間経過後も安定に存在していることから判明
した。
発明化合物が胃液中で安定であることは、人工胃液（局
方第１液）において、オメブラゾールが４分の半減期し
か有きないのに対し、本発明化合物ＩＩ （実験１と同
じ）が１時間経過後も安定に存在していることから判明
した。
本発明化合物は、経口、非経口のいずれにおいても投与
できる。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非
経口投与剤の剤型としては、注射剤等が挙げられる。こ
れらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤等が用いられる。賦形剤としてはブド
ウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カルボキ
シメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤としては
ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤とし
てはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドンなどが用ｂ′られる。
できる。経口投与剤の剤型としては、例えば錠剤、カプ
セル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤等が挙げられ、非
経口投与剤の剤型としては、注射剤等が挙げられる。こ
れらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢
剤、色素、希釈剤等が用いられる。賦形剤としてはブド
ウ糖、乳糖などが、崩壊剤としてはデンプン、カルボキ
シメチルセルロースカルシウムなどが、滑沢剤としては
ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤とし
てはヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドンなどが用ｂ′られる。
投与量は、通常成人において、注射剤で１日約１ｍｇ〜
１００ｍｇ、経口投与で１日約１０ｍｇ〜１ｇであるが
、年齢、症状等により増減することができる。
１００ｍｇ、経口投与で１日約１０ｍｇ〜１ｇであるが
、年齢、症状等により増減することができる。
次に参考例及び実施例を挙げて本発明を説明する。
参考例１
（，１）−１
窒素下、２−ジメチルアミノ−５−メトキシベンジルア
ルコール５０ｇをヨウ化メチル８０ｍ文中に加え、１２
時間還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、エーテル
で洗浄後、メタノール１５０ｍ又に加熱溶解してエーテ
ル１５０ｍ Ｊｌを加えた。撹拌上冷却して析出した結
晶を濾取し、メタノール／エーテル（１／１０）で洗浄
して５２ｇ（収率５８％）の（２−ハイドロキシメチル
−４−メトキシ）フェニルトリメチルアンモニウムアイ
オダイドを白色結晶として得た。
ルコール５０ｇをヨウ化メチル８０ｍ文中に加え、１２
時間還流した。冷却後析出した結晶を濾取し、エーテル
で洗浄後、メタノール１５０ｍ又に加熱溶解してエーテ
ル１５０ｍ Ｊｌを加えた。撹拌上冷却して析出した結
晶を濾取し、メタノール／エーテル（１／１０）で洗浄
して５２ｇ（収率５８％）の（２−ハイドロキシメチル
−４−メトキシ）フェニルトリメチルアンモニウムアイ
オダイドを白色結晶として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
δ＝３．８０（ｓ、９Ｈ）
３．８７（ｓ、３Ｈ）
４．９２（ｓ、２Ｈ）
７．０４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ：９Ｈｚ、３Ｈｚ）７．２０
（ｄ、ＩＨ，Ｊ：３Ｈｚ） ７．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例（１）−１で得られた四級塩３．２３ｇ（１０ｍ
ｍｏ又）を水１５ｍ又に溶解し、塩化銀１．４４ｇ（１
０ｍｍｏ又）を加えて遮光下室温で２時間撹拌した。不
溶物をセライト濾過で除き、水を６０〜８０℃で減圧留
去して析出した結晶をアセトンに懸濁し、濾取して２．
２７ｇ（収率９８％）の（２−ハイドロキシメチル−４
−メトキシ）フェニルトリメチルアンモニウムクロライ
ドを白色結晶として得た。
（ｄ、ＩＨ，Ｊ：３Ｈｚ） ７．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例（１）−１で得られた四級塩３．２３ｇ（１０ｍ
ｍｏ又）を水１５ｍ又に溶解し、塩化銀１．４４ｇ（１
０ｍｍｏ又）を加えて遮光下室温で２時間撹拌した。不
溶物をセライト濾過で除き、水を６０〜８０℃で減圧留
去して析出した結晶をアセトンに懸濁し、濾取して２．
２７ｇ（収率９８％）の（２−ハイドロキシメチル−４
−メトキシ）フェニルトリメチルアンモニウムクロライ
ドを白色結晶として得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ”ＣＤＣ又３）δ＝３．８０（
ｓ、９Ｈ） ３．９６（ｓ、３Ｈ） ４、８８ （ｓ 、 ２Ｈ） ６．９〜７．２（ｍ、２）１） ７．７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例（１）−２で得られた四級塩２，２ｇの塩化メチ
レン溶液１５ｍ又を氷冷し、撹拌上塩化チオニル１．４
７ｇ（１２，４ｍｍｏ又）の塩化メチレン溶液３工又を
滴下した。
ｓ、９Ｈ） ３．９６（ｓ、３Ｈ） ４、８８ （ｓ 、 ２Ｈ） ６．９〜７．２（ｍ、２）１） ７．７４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ） 参考例（１）−２で得られた四級塩２，２ｇの塩化メチ
レン溶液１５ｍ又を氷冷し、撹拌上塩化チオニル１．４
７ｇ（１２，４ｍｍｏ又）の塩化メチレン溶液３工又を
滴下した。
室温で３０分間撹拌後、更に塩化チオニル１ 、４７ｇ
を滴下し、室温で１５分撹拌した。反応混合物を減圧留
去して残渣にアセトンを少量加え、更にエーテルを加え
て結晶化し濾取した後、減圧乾燥して淡褐色粉末の標題
化合物１．７ｇ（収率７２％）を得た。
を滴下し、室温で１５分撹拌した。反応混合物を減圧留
去して残渣にアセトンを少量加え、更にエーテルを加え
て結晶化し濾取した後、減圧乾燥して淡褐色粉末の標題
化合物１．７ｇ（収率７２％）を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ＋ＣＤＣ又３）δ＝３．８６（
ｓ、３）１） ３．８８（ｓ、９Ｈ） ５．００（ｓ、２Ｈ） ６．９〜７．２（ｍ、２Ｈ） ７．８０（ｄ、ｉｆ（、Ｊ：９Ｈｚ） 実施例１ １−（ａ） ９３％水酸化ナトリウム２９２ｍｇ （６、８ｍｍｏ又
）を水０．５ｍ又に溶解し、エタノール５ｍ又を加え、
２−メルカプトベンズイミダゾール１．０２ｇ（６，８
ｍｍｏｆ）を加えて溶解した。次に、（２−クロロメチ
ル−４−メトキシ）フェニルトリメチルアンモニウムク
ロライド１．７ｇ（６，８ｍｍｏ又）を加え、室温で３
０分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にエタノー
ル２５ｍ又を加え不溶物を濾取した。得られた結晶にメ
タノール４０ｍ又を加え懸濁し、不溶物をセライト濾過
で除いて′ａ、液を減圧濃縮することにより固体を得た
。この固体をエーテルで懸濁させ、濾取することにより
１．５６ｇ（収率６３χ）の２−［（ベンズイミダゾー
ル−２−イルチオ）メチル］−４−メトキシフェニルト
リメチルアンモニウムクロライドの白色結晶を得た。
ｓ、３）１） ３．８８（ｓ、９Ｈ） ５．００（ｓ、２Ｈ） ６．９〜７．２（ｍ、２Ｈ） ７．８０（ｄ、ｉｆ（、Ｊ：９Ｈｚ） 実施例１ １−（ａ） ９３％水酸化ナトリウム２９２ｍｇ （６、８ｍｍｏ又
）を水０．５ｍ又に溶解し、エタノール５ｍ又を加え、
２−メルカプトベンズイミダゾール１．０２ｇ（６，８
ｍｍｏｆ）を加えて溶解した。次に、（２−クロロメチ
ル−４−メトキシ）フェニルトリメチルアンモニウムク
ロライド１．７ｇ（６，８ｍｍｏ又）を加え、室温で３
０分撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣にエタノー
ル２５ｍ又を加え不溶物を濾取した。得られた結晶にメ
タノール４０ｍ又を加え懸濁し、不溶物をセライト濾過
で除いて′ａ、液を減圧濃縮することにより固体を得た
。この固体をエーテルで懸濁させ、濾取することにより
１．５６ｇ（収率６３χ）の２−［（ベンズイミダゾー
ル−２−イルチオ）メチル］−４−メトキシフェニルト
リメチルアンモニウムクロライドの白色結晶を得た。
’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
δ＝３．６８（ｓ、３Ｈ）
３．８４（ｓ、９Ｈ）
４．９０（ｓ、２Ｈ）
６．９８（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ：１０Ｈｚ、３Ｈｚ）７．０
６〜７．６０（ｍ、５Ｈ） ７．７８（ｄ、１）１．Ｊ：１０Ｈｚ）１−（ｂ） 実施例１−（ａ）で得られたスルフィド体１．５ｇ（４
，１ｍｍｏ文）をクロロホルム１５ｍ又、メタノール３
ｍｆｉに溶解し、氷冷下ｍ−クロル過安息香酸８８４ｍ
ｇ （純度：８０χ。
６〜７．６０（ｍ、５Ｈ） ７．７８（ｄ、１）１．Ｊ：１０Ｈｚ）１−（ｂ） 実施例１−（ａ）で得られたスルフィド体１．５ｇ（４
，１ｍｍｏ文）をクロロホルム１５ｍ又、メタノール３
ｍｆｉに溶解し、氷冷下ｍ−クロル過安息香酸８８４ｍ
ｇ （純度：８０χ。
４．１ｍｍｏｆ）を約５分で加えた。更にこの温度で３
０分撹拌した後、溶媒を４０℃以下で減圧留去した。残
渣に水２０ｍ又及びエーテル５０ｍ又を加え、溶解した
。
０分撹拌した後、溶媒を４０℃以下で減圧留去した。残
渣に水２０ｍ又及びエーテル５０ｍ又を加え、溶解した
。
水層を更にエーテルで洗浄し、水を４０℃以下で減圧下
留去した。残渣をメタノール１０ｍ又に溶解し、Ｗｈａ
ｔｍａｎ ＰＬＫＣ−１８Ｆで分離した（展開溶媒：
ＭｅＯＨ／Ｈ２０／１ＩＨ４０Ｈ＝７０／３０１０．５
）。目的物の画分より、メタノール３００ｍ ｌで２回
溶出した。メタノールを減圧留去し、残渣にメタノール
２０ｍ ｌを加えて不溶物を濾過した。ｉｉを減圧留去
して析出した固体をエーテルで懸濁し、濾取することに
より標題化合物７２０ｍｇ（収率４９χ）を淡黄色粉末
として得た。’ＨＮＭＲより、純度は約９０％（ＭｅＯ
Ｈ３％、エーテル７％含有）である。
留去した。残渣をメタノール１０ｍ又に溶解し、Ｗｈａ
ｔｍａｎ ＰＬＫＣ−１８Ｆで分離した（展開溶媒：
ＭｅＯＨ／Ｈ２０／１ＩＨ４０Ｈ＝７０／３０１０．５
）。目的物の画分より、メタノール３００ｍ ｌで２回
溶出した。メタノールを減圧留去し、残渣にメタノール
２０ｍ ｌを加えて不溶物を濾過した。ｉｉを減圧留去
して析出した固体をエーテルで懸濁し、濾取することに
より標題化合物７２０ｍｇ（収率４９χ）を淡黄色粉末
として得た。’ＨＮＭＲより、純度は約９０％（ＭｅＯ
Ｈ３％、エーテル７％含有）である。
’Ｈ）ＩＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ＝３．６７（ｓ、３Ｈ）
３、７５ （ｓ 、 ９Ｈ）
４．７６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝１４）１ｚ）５．２７（ｄ、
２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ） ６．７〜７．６（ｍ、６Ｈ） ７．８２（ｄ、 ＬＨ，Ｊ：９Ｈｚ） ＩＲシ二Ｘ 。ｍ −１ ３４１０，１６０５，１４９５，１３７０，１２７０，
１０３０，７５０参考例２ 参考例（２）−１と同様にして、２−ハイドロキシメチ
ルフェニルトリメチルアンモニウムアイオダイドの白色
結晶を得た。
２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ） ６．７〜７．６（ｍ、６Ｈ） ７．８２（ｄ、 ＬＨ，Ｊ：９Ｈｚ） ＩＲシ二Ｘ 。ｍ −１ ３４１０，１６０５，１４９５，１３７０，１２７０，
１０３０，７５０参考例２ 参考例（２）−１と同様にして、２−ハイドロキシメチ
ルフェニルトリメチルアンモニウムアイオダイドの白色
結晶を得た。
’ＨＮ阿Ｒ（ＣＤ３０Ｄ）
δ＝ ３．８４ （ｓ 、 ９Ｈ）
４．９４（ｓ、３Ｈ）
７．４〜８．０（ｍ、４Ｈ）
参考例（１）−２と同様にして、２−ハイドロキシメチ
ルフェニルアンモニウムクロライドを白色結晶として得
た。
ルフェニルアンモニウムクロライドを白色結晶として得
た。
’ ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
δ＝３．８３（ｓ、９Ｈ）
４．９８（ｓ、２Ｈ）
７．４〜８．０（ｍ、４Ｈ）
参考例（１）−３と同様にして、標題化合物が得られた
。
。
実施例２
キサイド
２−（ａ）
２−メルカプトベンズイミダゾールと２−クロロメチル
フェニルトリメチルアンモニウムクロライドを用い、実
施例１−（ａ）と同様の方法により、２−［（ベンズイ
ミダゾール−２−イルチオ）メチル１フエニルトリメチ
ルアンモニウムクロライドを収率８８χで淡褐色粉末と
して得た。
フェニルトリメチルアンモニウムクロライドを用い、実
施例１−（ａ）と同様の方法により、２−［（ベンズイ
ミダゾール−２−イルチオ）メチル１フエニルトリメチ
ルアンモニウムクロライドを収率８８χで淡褐色粉末と
して得た。
’Ｈ）ｉＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）
δ＝３．８６（ｓ、９Ｈ）
４．９８（ｓ、２Ｈ）
７．０６〜８．ＯＯ（’ｍ、８Ｈ）
２−（ｂ）
２−（ａ）で得られたスルフィド体２．７ｇ（純度９２
％＝７．４５ｍｍｏ又）をクロロホルム２０ｍ又及びメ
タノール３ｍ−Ｑ−にｌ＠：解し、冷却下ｍ−クロル過
安息香酸（純度：８０％、１．５１ｇ、７．４５ｍｍｏ
又）を少しずつ加えた。更に室温で１５分撹拌し、溶媒
を減圧留去した。残渣に水３０ｍ 、９−を加えて析出
したｍ−クロル安息香酸を濾別し、濾液を４０℃以下で
減圧下留去した。得られた残渣２．５ｇをＷｈａｔｍａ
ｎ ＰＬＣＫ−１８Ｆで分離した（展開溶媒： ＭｅＯ
）１／Ｈ２０／ＮＨ４０Ｈ−７０／３０１０．５）。目
的物の画分より、メタノール３００ｍ又で２＠溶出し溶
媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物
を濾過して′ａ液を減圧留去することにより、標題化合
物１．２１ｇ（収率４９％）を淡褐色粉末として得た。
％＝７．４５ｍｍｏ又）をクロロホルム２０ｍ又及びメ
タノール３ｍ−Ｑ−にｌ＠：解し、冷却下ｍ−クロル過
安息香酸（純度：８０％、１．５１ｇ、７．４５ｍｍｏ
又）を少しずつ加えた。更に室温で１５分撹拌し、溶媒
を減圧留去した。残渣に水３０ｍ 、９−を加えて析出
したｍ−クロル安息香酸を濾別し、濾液を４０℃以下で
減圧下留去した。得られた残渣２．５ｇをＷｈａｔｍａ
ｎ ＰＬＣＫ−１８Ｆで分離した（展開溶媒： ＭｅＯ
）１／Ｈ２０／ＮＨ４０Ｈ−７０／３０１０．５）。目
的物の画分より、メタノール３００ｍ又で２＠溶出し溶
媒を減圧留去した。残渣をメタノールに溶解し、不溶物
を濾過して′ａ液を減圧留去することにより、標題化合
物１．２１ｇ（収率４９％）を淡褐色粉末として得た。
’ ＨＮ ＨＲより、純度は約９１％（メタノール８％
、エーテル１％含有）である。
、エーテル１％含有）である。
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）
δ＝３．７９（ｓ、９Ｈ）
４．７４（ｄ、２Ｈ，、Ｃ１４Ｈｚ）
５．３８（ｄ、２）１．Ｊ＝１４ｔｌｚ）６．７〜８．
０（ｍ、８Ｈ） ＩＲνｍａ： Ｃｍ−’ １３７５ 、１２６５ 、１０６０ 、１０４５ 、１
０３５ 、７５０特許出願人 日本ケミファ株式会社
０（ｍ、８Ｈ） ＩＲνｍａ： Ｃｍ−’ １３７５ 、１２６５ 、１０６０ 、１０４５ 、１
０３５ 、７５０特許出願人 日本ケミファ株式会社
Claims (4)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は鎖状または環状ア
ルキル、アリールまたはアラルキルを示すか、もしくは
Ｒ＾１とＲ＾２が共同で５〜７員環を形成し、Ｒ＾４＾
ａ、Ｒ＾４＾ｂ、Ｒ＾５＾ａ、Ｒ＾５＾ｂ及びＲ＾５＾
ｃは水素、ハロゲン、アルコキシ、アルキル、トリフル
オロメチル、アルコキシカルボニル、ニトロ、アミノ、
アシルまたはフッ素置換アルコキシを示し、そしてＸ＾
−は陰イオンを示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体の四級塩。 - （２）Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３が低級アルキルで、Ｒ
＾４＾ａ及びＲ＾４＾ｂが水素で、Ｒ＾５＾ａ、Ｒ＾５
＾ｂ及びＲ＾５＾ｃが水素または低級アルコキシである
ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のベンズイ
ミダゾール誘導体の四級塩。 - （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４＾ａ及びＲ＾４＾ｂは水素、ハロゲン、
アルコキシ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキ
シカルボニル、ニトロ、アミノ、アシルまたはフッ素置
換アルコキシを示す） で表わされる化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は鎖状または環状ア
ルキル、アリールまたはアラルキルを示すか、もしくは
Ｒ＾１とＲ＾２が共同で５〜７員環を形成し、Ｒ＾５＾
ａ、Ｒ＾５＾ｂ及びＲ＾５＾ｃは水素、ハロゲン、アル
コキシ、アルキル、トリフルオロメチル、アルコキシカ
ルボニル、ニトロ、アミノ、アシルまたはフッ素置換ア
ルコキシを示し、Ｙは反応性基を示し、そしてＺ＾−は
陰イオンを示す） を反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４＾ａ、Ｒ＾４
＾ｂ、Ｒ＾５＾ａ、Ｒ＾５＾ｂ、Ｒ＾５＾ｃ及びＺ＾−
は前記と同じ）で表わされる化合物を得、次いでこれを
酸化し、必要に応じて陰イオン交換を行うことを特徴と
する一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは陰イオンを示し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３
、Ｒ＾４＾ａ、Ｒ＾４＾ｂ、Ｒ＾５＾ａ、Ｒ＾５＾ｂ及
びＲ＾５＾ｃは前記と同じ）で表わされるベンスズイミ
ダゾール誘導体の四級塩の製造方法。 - （４）特許請求の範囲第１項記載の四級塩を有効成分と
して、含有する抗潰瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63030155A JP2564162B2 (ja) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63030155A JP2564162B2 (ja) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01207277A true JPH01207277A (ja) | 1989-08-21 |
| JP2564162B2 JP2564162B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=12295862
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63030155A Expired - Lifetime JP2564162B2 (ja) | 1988-02-12 | 1988-02-12 | ベンズイミダゾール誘導体の四級塩 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2564162B2 (ja) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6156168A (ja) * | 1984-07-06 | 1986-03-20 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | 新規化合物およびそれらの製造方法 |
| JPS61293975A (ja) * | 1985-05-24 | 1986-12-24 | ジ−．デイ．サ−ル アンド コンパニ− | 潰瘍の予防及び治療剤 |
| JPS6251671A (ja) * | 1985-08-24 | 1987-03-06 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換トルイジンおよびそれらの製法 |
| JPS635082A (ja) * | 1986-06-24 | 1988-01-11 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | ベンズイミダゾ−ル、その製法および胃酸分泌抑制剤としての処方物 |
-
1988
- 1988-02-12 JP JP63030155A patent/JP2564162B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6156168A (ja) * | 1984-07-06 | 1986-03-20 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | 新規化合物およびそれらの製造方法 |
| JPS61293975A (ja) * | 1985-05-24 | 1986-12-24 | ジ−．デイ．サ−ル アンド コンパニ− | 潰瘍の予防及び治療剤 |
| JPS6251671A (ja) * | 1985-08-24 | 1987-03-06 | ヘキスト・アクチエンゲゼルシヤフト | 置換トルイジンおよびそれらの製法 |
| JPS635082A (ja) * | 1986-06-24 | 1988-01-11 | フアイソンズ・ピ−エルシ− | ベンズイミダゾ−ル、その製法および胃酸分泌抑制剤としての処方物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2564162B2 (ja) | 1996-12-18 |
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