JPH01211581A

JPH01211581A - シクロペンテノピリジン誘導体および抗潰瘍剤

Info

Publication number: JPH01211581A
Application number: JP3553988A
Authority: JP
Inventors: Hiroko Ogino; 荻野　裕子; Kiyoaki Katano; 片野　清昭; Yuji Matsuzaki; 祐二松崎; Toyoichi Hiranuma; 豊一平沼; Mitsugi Hachisu; 蜂須　貢; Yasukatsu Yuda; 湯田　康勝; Fumiya Hirano; 文也平野; Takashi Tsuruoka; 鶴岡　崇士; Shinichi Kondo; 信一近藤
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1988-02-18
Filing date: 1988-02-18
Publication date: 1989-08-24
Also published as: JPH0588712B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の背景〕産業上の利用分野本発明は、胃または十二指腸潰瘍の治療剤として有用な
新規なシクロペンテノピリジン誘導体および胃または十
二指腸潰瘍の治療剤としてのその用途に関するものであ
る。

従来技術近年、胃壁細胞においてＨ、Ｋ　　で活性化される性質
を有するＨ　　＋　Ｋ　　−Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅが胃酸
分泌を司っていることが見いだされた。この酵素は、胃
壁細胞に特異的に存在する酵素でプロトンポンプのＫｅ
ｙ酵素の役割を担い、この酵素の阻害剤が有用な胃酸分
泌抑制剤となりうることが明らかにされた。このＨ＋　
Ｋ　　−Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ阻害作用を有する化合物と
しては、オメブラゾール（Ｏａｅｐｒａｚｏｌｅ）　　
（特開昭５４−１４１７８３号公報参照１　、ＮＧ−１
３００（特開昭６１−６０６６０号公報参照）に代表さ
れるベンズイミダゾール誘導体が挙げられる。また、該
ベンズイミダゾール誘導体のあるものは胃腸細胞保護作
用を有することが知られている（特開昭５７−５３４０
６号公報参照）。

本発明が解決しようとする問題点オメブラゾールに代表されるＨ　　＋Ｋ　　−Ａ　Ｔ　
Ｐ　ａｓｅ阻害剤およびシメチジンに代表されるヒスタ
ミンＨ２受容体拮抗剤は強い胃酸分泌抑制作用を有する
が故に、優れた治療効果を示す。しかしながら、これら
の薬剤は、完治により該薬剤の投与を中断すると潰瘍が
再発する例が多くて、抗潰瘍剤としては十分とは言い難
く、また化合物の安定性にも問題があって、改良が望ま
れているのが現状である。

問題点を解決するための手段そこで本発明者らは、再発防止効果を有し、かつ安定で
長期投与が可能な抗潰瘍剤を開発するために鋭意研究し
た結果、後記の薬理試験例で示されるように、穏やかな
胃酸分泌抑制作用と胃腸細胞保護作用を併せもつシクロ
ペンチノビリジン誘導体を見いだして、本発明を完成し
た。

〔発明の概要〕

要旨本発明は、先ず胃または十二指腸潰瘍の治療剤として有
用な新規なシクロペンチノビリジン誘導体に関するもの
であり、この本発明による新規化合物は一般式（１）（式中、Ｒ１は水素原子、）＼ロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基（）１０ゲン原子を含んで
もよい）、水酸基または式ニーＮＲ５Ｒ６で表わされる
基（Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよく
てそれぞれ水素原子または低級アルキル基を示すか、あ
るいは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に場
合によりさらに窒素原子、炭素原子または硫黄原子を含
むことのある５もくしは６旦環を形成する。）を、Ｒ２
は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（ハロゲン
原子を含んでもよい）、低級アルコキシ基（ハロゲン原
子を含んでもよい）、水酸基、アシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ニトロ基またはアミノ基を、ｎは０．
１または２を、ＸはＣＨまたはＮをそれぞれ示す）で表
わされるシクロペンチノビリジン誘導体またはその塩で
ある。

本発明はまた、この新規シクロペンチノビリジン誘導体
およびその塩を有効成分として含有する抗潰瘍剤として
の用途に関するものである。

すなわち、本発明による抗潰瘍剤は、一般式［１］で表
わされるシクロペンテノピリジン誘導体またはその塩を
有効成分とするものである。

効果本発明のシクロペンテノピリジン誘導体およびその塩は
、穏やかな胃酸分泌抑制作用と胃腸細胞保護作用に優れ
、低毒性でかつ安定で長期の投与が可能である。

本発明による化合物の生理活性の詳細については、後記
の実験例を参照されたい。

〔発明の詳細な説明〕

新規化合物化合物の定義本発明による化合物は、前記の式（１）で示されるもの
である。

一般式（１）で示されるシクロペンテノピリジン誘導体
には、ベンズイミダゾールの部分構造に由来する互変異
性体およびジアステレオマーも包含される。

一般式〔１〕で示される化合物のＲ１の置換基としては
、例えば（イ）水素原子、（ロ）塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子およびフッ素原子などのハロゲン原子、（ハ
）メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、５ｅｃ
−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオなどの炭素数１〜
６個の低級アルキルチオ基、（ニ）メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５
ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびｎ−ペント
キシなどの炭素数１〜６個の低級アルコキシ基、（ホ）
２．２．２−トリフルオロエトキシ、２，２，３，３．
３−ペンタフルオロプロポキシなどの（ニ）の基にハロ
ゲン原子が置換した基、（へ）水酸基、（））アミノ、
メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、
ｎ−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、１ｅｒｔ−ブ
チルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ
およびジー低級（０１〜Ｃ６）アルキルアミノ基ならび
にピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノお
よびＮ−メチルピペラジノなどの５もしくは６員環の−
ＮＲ５Ｒ６で表わされる基などが挙げられる。

一般式［Ｉ）のＲ２の置換基としては、例えば（イ）水
素原子、（ロ）塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子および
フッ素原子などのハロゲン原子、（ハ）メチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの炭素数１
〜６個の低級アルキル基、（ニ）メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、５ｅ
ｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシおよびｎ−ペントキ
シなどの炭素数１〜６個の低級アルコキシ基、（ホ）ト
リフルオロメチル、２−フルオロエチル、ジフルオロメ
チル、２，２．２−）リフルオロエトキシ、２．２．３
．３．３−ペンタフルオロプロポキシなどの（ハ）およ
び（ニ）の基にハロゲン原子が置換した基、（へ）水酸
基、（ト）アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭
素数１〜６のアシル基またはベンゾイルなどのアロイル
基、（チ）メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル
、ｎ−ブトキシカルボニル、５ｅＣ−ブトキシカルボニ
ル、！ｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびｎ−ペントキ
シカルボニルなどの炭素数１〜６個の低級アルコキシカ
ルボニル基、（す）ニトロ基、（ヌ）アミノ基（低級ア
ルキルアミノ基を包含するものとする）などが挙げられ
る。

本発明の化合物の塩としては、薬理的に許容される適当
な酸との酸付加塩が挙げられる。例えば、（イ）塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸および、
（ロ）ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコー
ル酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸
、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸、メタンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの
有機酸ならびに（ハ）アスパラギン酸、グルタミン酸な
どのアミノ酸との塩が挙げられる。

化合物の製造本発明による化合物（１）は、シクロペンテノピリジン
環を有することを主要な特色とするものである。

本発明の化合物（１）は、このシクロペンチノビリジン
環構造の形成および導入ならびにベンズイミダゾール環
およびイミダゾピリジン環の形成および導入に関して合
目的的な任意の方法によって合成することができる。

好適な合成法の具体例を示せば、下記の通りである。

ｌ）シクロペンテノピリジン環の形成本発明の特徴であるシクロペンテノ環を有する式（ＩＩ
）（式中、Ｒ１の定義は前記した通りである。）で表わさ
れる７−ハイドロキシ−２，３−シクロペンテノピリジ
ンは、Ｓ、ＩＩｕｎｌｇ等（Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、　９４
゜４８６．１９６１）およびＧ、Ｊａｇｅｒ等（Ａｎｎ
、ＣｈｅＩＩｌ、１６８９．１９７６）などの方法にし
たがって合成される置換または無置換のシクロアルダノ
ー４−ピロン類１より公知の方法（例えば、特開昭６０
− １７８８９０号、同６１−１７５８９号公報参照）に準
じて、以下に示す方法で合成することができる。

すなわち、１をアンモニア処理後ハロゲン置換し、酸化
して得られる４−ハローシクロペンチノビリジン−Ｎ−
オキシド礼（式中、Ｙはハロゲン原子を示す）に、目的
に応じてアルコール、チオールまたはアミン（Ｒ−Ｈ）
を加熱上反応させることにより、４−置換−シクロペン
テノピリジン−Ｎ−オキシド５を得る。さらに、５を無
水酢酸加熱還流下で転位後、アルカリ加水分解すること
により、化合物（ＩＩ）を調製することができる。

とじて例えばメタノール、エタノール、プロパツール、
２，２．２−）リフルオロエタノールなどのアルコール
類、メチルメルカプタン、エチルメルカプタンなどのチ
オール類、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、
ジメチルアミン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン
、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどのアミン類な
どのＲｌＨで表わされる求核試薬そのものを溶媒として
、あるいはテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン
、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミドなどの有機溶媒中において
、塩基存在下、水冷下〜溶媒の沸点付近までの適宜の温
度にて、好ましくは封管中で、約１〜４８時間で行なわ
れる。この反応において使用される塩基としては、例え
ばナトリウム、カリウム、リチウムなどのアルカリ金属
、水素化トナリウム、水素化カリウムなどの水素化アル
カリ金属、ｔ−ブトキシカリウム、ナトリウムメチラー
トなどのアルコラード類、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどのアルカリ金属水酸化物および炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムなどのアルカリ金属炭酸塩が挙げられる。得られた
化合物５を無水酢酸単独もしくは硫酸、過塩素酸などの
鉱酸の存在下に加熱（８０〜１４０℃）して７−アセト
キシ−２，３−シクロペンテノピリジンとし、ついで水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩な
どの塩基存在下、加水分解することにより、化合物（ｎ
）を製造することができる。用いられる溶媒としては、
例えばメタノール、エタノール、水などが挙げられる。

反応は、通常、室温〜６０℃にて、１０分〜２時間で終
了する。

２）化合物（１）の合成本発明の一般式ＣＩ）の化合物は種々の方法で製造する
ことができるが、例えば、化合物（ｎ）を塩化チオニル
、オキシ塩化リン、ｐ−トルエンスルホン酸クロライド
などのハロゲン化物との反応により反応性誘導体（Ｕａ
）（式中、２は、ハロゲン原子またはアルキルスルホニ
ルオキシ、アリールスルホニルオキシ基を示し、Ｒ１の
定義は前記した通りである。）とし、これに下記の式（
式中、Ｒ２およびＸの定義は前記した通りである。）で
表わされる２−メルカプトベンズイミダゾール誘導体お
よび２−メルカプトイミダゾ〔４゜５−ｂ〕ピリジン誘
導体またはその塩を反応させることによって、ｎ−０の
スルフィド型化合物〔１ａ〕が製造される。

Ｃｌ１ａｌ　　　　　　　　　　（Ｉ［Ｉ）■ 上記の反応性誘導体（ＩＩａｌの“２の置換基としては
、例えば（イ）塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などの
ハロゲン原子、（ロ）メタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシなどの低級アルキルスルホニルオキシ
基、（ハ）ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンス
ルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基、（
ニ）トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ニリンなどの有機アミンなどが挙げられる。化合物（ｍ
）の塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのア
ルカリ金属塩が挙げられる。

反応性誘導体（１１ａ）を化合物（ｍ）と縮合させる反
応は、例えばメタノール、エタノール、アセトン、テト
ラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシドなどの親水性有機溶媒中あるいはこれ
らの溶媒と水との混合溶媒中、０℃〜１５０℃、好まし
くは室温〜１００℃、の温度範囲で塩基の存在下で行な
うことが好ましい。この際に使用される塩基としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカ
リ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属
炭酸塩、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機アミン
等が挙げられる。反応は、通常、１〜６時間で完結する
。反応終了後、反応液から常法により本発明に含まれる
化合物（Ｉａ〕を採取することができる。例えば、溶媒
抽出、再結晶、クロマトグラフィーなどの公知の精製手
段によればよい。

また、化合物（Ｉ　ａ）またはその塩を酸化することに
より、ｎ−１のスルホキシド型化合物〔１ｂ〕およびｎ
ｌ−２のスルホン型化合物（Ｉｃ）が製造される。

（Ｉｂ）化合物（Ｉａ）の酸化反応は、例えば、ベンゼン、クロ
ロホルム、メチレンクロライド、メタノール、エタノー
ル、酢酸、ギ酸、水あるいはこれらの混合溶媒中、ｎ−
１の場合においては１〜２当量、好ましくは１〜１．２
当量、の酸化剤を用いてまたｎ−２の場合においては２
〜３当量、好ましくは２−２．５当量、の酸化剤を用い
て、−３０℃〜６０℃、好ましくは一１０℃〜１０℃に
て、５分〜３時間で終了する。この際使用される酸化剤
としては通常スルフィド類の酸化に用いられる酸化剤が
適当であって、例えば過酢酸、過酸化水素、トリフルオ
ロ過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナト
リウムなどが挙げられる。反応終了後、溶媒抽出、再結
晶、クロマトグラフィーなどの公知の分離精製手段によ
り、本発明に含まれる化合物［Ｉｂ］（ｎ−１）および
（Ｉｃ）（ｎ＝２）は採取される。

化合物の有用性／抗潰瘍剤一般式（１）で示される化合物ならびにその塩を主成分
として含有する抗潰瘍剤は、主として経口または非経口
投与（例えば、筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮
投与など）、好ましくは経口投与、することができ、薬
剤として経口または非経口投与に適した種々の剤形で使
用される。例えば、その用途に応じて、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、火剤、細粒剤、トローチ錠などの経
口剤、注射剤、直腸投与剤、油脂性串刺、水溶性串刺な
どのいずれかの製剤形態に調製することができる。これ
らの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、増量剤、
結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、潤滑剤、分散
剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤
、無痛化剤、安定化剤などを用いて常法により製造する
ことができる。使用可能な無毒性の上記添加物としては
、例えば、乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、
炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポ
リエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリ
ン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩
化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウムな
どが挙げられる。

薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応
じて異なるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好まし
くは５〜５０重量％、濃度である。

製剤法の具体例は、後記の実施例に示した通りである。

本発明による化合物は、たとえば抗潰瘍作用の実験に用
いた一般式ＣＩ）（Ｒ’−ＯＭｅ、Ｒ２−Ｈ，Ｘ−ＣＨ
，ｎ−１）の化合物をマウスに１０００ｓ＋ｇ／ｋｇ経
口投与しても死亡例は認められず、従って低毒性である
。

本発明の化合物を用いた抗潰瘍剤の投与量は、用法、患
者の年齢、性別、症状の程度などを考慮して適宜決定さ
れるが、通常１日当り０．３〜３０■／ｋｇとするのが
よく、これを１日１回または数回に分けて投与すること
ができる。

実験例次に本発明の化合物について実施例、試験例および製剤
例を挙げて詳しく説明する。これらの例は単なる実例で
あって本発明を限定するものではなく、本発明の範囲を
逸脱しない範囲で種々の変形および修正が可能であるこ
とは言うまでもない。

なお、以下の実験例中のＮＭＲデータは４００ＭＨｚＮ
ＭＲによる測定データを用い、ＴＭＳを基準としたδ値
（ｐｐｍ）を示した。

（製剤例）製剤例１：錠剤の１錠当りの配合側実施例１６の化合物　　　　　　　　１５ｍｇ乳　　糖
　　　　　　　　　　　　　　４９．２訓ｇデンプン　
　　　　　　　　　　　　　３ｏＩＩＩｇポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　　６■微品質セルロース　　
　　　　　　　１８Ｉ１ｇコロイドシリカ　　　　　　
　　　　１．２＋ｎｇステアリン酸マグネシウム　　　
　０．６ｍｇ計１２０ｍｇ製剤例２：カプセル剤の１カプセル当りの配合側実施例
１７の化合物　　　　　　　　２５ｍｇ乳　　糖　　　
　　　　　　　　　　　　　１００■デンプン　　　　
　　　　　　　　　　１３＋ａｇＴＣ−５１０■ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　２ｍｇ計１５０
ａ＋ｇ（合成例）（ａ）　　封管容器中で金属ナトリウム１．１５ｇをメ
タノール２５ｍ１に水冷下溶解し、ついで室温にて４−
クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オキシ
ド１．７ｇを加え、密栓して１．５時間加熱還流する。

室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮し、残渣に塩化メチ
レンおよび食塩水を加え、ｐＨ２で塩化メチレン抽出す
る。溶媒層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去後、得られた残渣を□シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール−５０：　１）によ
り精製して、４−メトキシ−２，３−シクロペンテノピ
リジン−Ｎ−オキシド１．１９ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２．１８　（ｍ、２Ｈ）　、２．９５　（ｔ、２Ｈ）、
３．１９　（ｔ、２Ｈ）　、３．８７　（ｓ、３Ｈ）、
６．６２　（ｄ、ＩＨ）　、８．０４　（ｄ、ＩＨ）。

（ｂ）　　無水酢酸６ｍｌを１４０℃にて加熱還流し、
この溶液に（ａ）で得られた４−メトキシ−２゜３−シ
クロペンテノピリジン−Ｎ−オキシド０．９９ｇを無水
酢酸８ｍｌに溶解したものを滴加し、同温にてさらに３
０分間反応させる。反応終了後、不溶物を除去し、反応
液を減圧下濃縮乾固して、４−メトキシ−７−アセトキ
シ−２，３−シクロペンテノピリジンを得る。次に、こ
れをメタノール２０ｍ１に溶解し、水冷下に炭酸カリウ
ム１．０ｇを加え、室温で１時間反応させ、反応終了後
、溶媒を減圧留去し、塩化メチレンにて抽出する。塩化
メチレン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥して、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール
−５０７１）により精製して、４−メトキシ−７−ハイ
ドロキシ−２，３−シクロベンチノビリジン０，６６、
を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．０５　（ｍ、２Ｈ）　、２．５２　（ｍ、２Ｈ）、
２．７２　（ｍ、ＩＨ）　、２．９６−３．０４（ｍ、
　　ＩＨ）　、３．８８　　（ｓ、　　３Ｈ）、５．２
４　　（ｔ、　　ＩＨ）　、６．６６　　（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）、８、　３５　　（ｄ、　　ＩＨ）　。

（ａ）　　参考例１（ａ）と同様にして、金属ナトリウ
ムをメタノールの代わりにエタノールに溶解して反応さ
せて、４−エトキシ−２，３−シクロベンチノビリジン
−Ｎ−オキシドを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．５０　（ｔ、３Ｈ）　、２．２９　（ｍ、２Ｈ）、
３．０２　（ｔ、２Ｈ）　、３．４０　（ｔ、２Ｈ）、
４．２７　（ｑ、２Ｈ）　、７．０３　（ｄ、ＩＨ）、
８．４９　（ｄ、ＩＨ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた化合物より、参考例１（
ｂ）と同様に反応させ、精製することにより、４−エト
キシ−７−ハイドロキシ−２，３−シクロベンチノビリ
ジンを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１．４３　（ｔ、３Ｈ）　、２．０３　（ｍ、ＩＨ）、
２、　５２　　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　７１　　（
ｍ、　　ＩＨ）、２、　９６−３．　０３　　（ｍ、　
　ＩＨ）　、４．　１１（ｑ、　　２Ｈ）　、５．　２
３　　（ｄｄ、　　ＩＨ）、６．６２　　（ｄ、　　Ｉ
Ｈ）　、８．３１　　（ｄ、　　ＩＨ）。

（ａ）４−クロロ−２，３−シクロベンチノビリジン−
Ｎ−オキシド１．３６．とトリフルオロエタノール５．
７２ｍ１とをジメチルホルムアミド１５ｍ１に溶解し、
炭酸カリウム１．６６、およびジシクロへキシル−１８
−ＣＲＯＷＮ−６３００ｍｇを加えて、８０℃で３日間
反応させる。

反応終了後、以下参考例１（ａ）と同様に後処理し、精
製することにより、４−トリフルオロエトキシ−２，３
−シクロベンチノビリジン−Ｎ−オキシド１．１７ｇを
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．２２　（ｍ、２Ｈ）　、３．０１　（ｍ、２Ｈ）、
３．２２　（ｍ、２Ｈ）　、４．５４　（Ｑ、２Ｈ）、
６．６７　（ｂｓ、ＩＨ）　、８．０８　（ｂｄ。

ＩＨ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた４−トリフルオロエトキ
’ｙ−２，３−シクロペンチノビリジン−Ｎ−オキシド
０．９３ｇより、参考例１（ｂ）と同様の処理により、
標記化合物４−トリフルオロエトキシ−７−ハイドロキ
シ−２，３−シクロペンテノピリジン０．７１ｇを得る
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、　０６　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．４７−２．　６
２（ｍ、ＬＨ）　、２．８０　（ｍ、ＩＨ）、３．０２
−３．１０　（ｍ、ＩＨ）　、４．４４（ｑ、２Ｈ）　
、５．２５　（ｔ、ＩＨ）、６、　６３　（ｄ、　　１
）１）　、８．　３９　（ｄ、　　ＩＨ）。

（ａ）　　メタノール６ｍｌに４−りｏｏ−２，３−シ
クロペンテノピリジン−Ｎ−オキシド６８０　ｔｔｒｇ
およびメチルメルカプタンナトリウム５９０ｍｇを加え
、封管中６０℃で１時間反応させる。反応終了後、参考
例１（ａ）と同様に後処理し、精製することにより、４
−メチルチオ−２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−
オキシド５４０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２．２１　（ｍ、２Ｈ）　、２．５１　（ｓ、３Ｈ）、
２．９０　（ｔ、２Ｈ）　、３．２０　（ｔ、２Ｈ）、
６．８４　（ｄ、ＩＨ）　、８．０２　（ｄ、ＩＨ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた４−メチルチオ−２，３
−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オキシド５０７ＩＩ１
ｇより、参考例１（ｂ）と同様にして、標記化合物４−
メチルチオ−７−ハイドロキシ−２，３−シクロペンテ
ノピリジン３００ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．０２−２．１２　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０（ｓ、
３Ｈ）　、２．５１−２．６０　（ｍ、ＩＨ）２．６３
−２．７２　（ｍ、ＩＨ）　、２．８９−２．９７　（
ｍ、ＩＨ）　、５．２４　（ｄｄ、ＬＨ）６．９２　（
ｄ、ＩＨ）　、８．３１　（ｄ、ＩＨ）。

（ａ）４−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン−
Ｎ−オキシド６８０　ｍｇを５０９６ジメチルアミン水
溶液８ｍｌに溶解し、封管中で２４時間加熱還流する。

反応終了後、室温に戻し、反応液を減圧下濃縮乾固して
、４−ジメチルアミノ−２，３−シクロペンテノピリジ
ン−Ｎ−オキシド・塩酸塩を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．２０　（ｍ、２Ｈ）　、３．２７　（ｓ、６Ｈ）、
３、　３１　（ｍ、　４Ｈ）　、６．５８　（ｄ、　　
ＩＨ）、８、　０５　（ｄ、　　ＩＨ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた化合物を参考例１（ｂ）
と同様に無水酢酸中で反応させ、反応物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して、４−ジメチルア
ミノ−７−アセトキシ−２，３−シクロペンテノピリジ
ン７８０　ｍｇを得る。これを同様にアルカリ加水分解
して、標記化合物４−ジメチルアミノ−７−ハイドロキ
シ−２，３−シクロペンテノピリジン３３０１ｍｇを得
る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：１、　９８　　（ｍ、　　ＩＨ）　　、２．　４１−２
．　５０（ｍ、　　ＩＨ）　、２．８９−３．　０２　
　（ｍ、　　ＩＨ）３、　００　　（ｓ、　　６Ｈ）　
　、３．　１２−３．　２０（ｍ、　　ＩＨ）　、５．
　１２　　（ｄｄ、　　ＩＨ）　、６、　３７　　（ｄ
、　　ＩＨ）、８．　１２　　（ｄ、　　ＬＨ）。

（ａ）４−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン−
Ｎ〜オキシド６８０　ｍｇをモルホリン８ｍｌに溶解し
、封管中で２０時間加熱還流する。反応終了後、室温に
戻し、反応液を減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して、４−モルホリノ
−２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オキシド７２
０■を得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）δ：２．１７　（ｍ、２Ｈ）　、２．９７　（ｔ、２Ｈ）、
３．１１　（ｔ、　４Ｈ）　、３．　１６　（ｔ、　　
２Ｈ）、３．８３　（ｔ、４Ｈ）　、６．５７　（ｄ、
ＩＨ）、７、　９８　（ｄ、　　ＬＨ）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた４−モルホリノ−２，３
−シクロペンチノビリジン−Ｎ−オキシドよりシクロペ
ンチノビリジンを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．０３　（ｍ、ＩＨ）　、２．５０　（ｍ、　　ＩＨ
）、２、　７７　（ｍ、　　１Ｂ）　、２．　９６−３
．　０４（ｍ、ＩＨ）　、３．１４−３．２８　（ｍ、
４Ｈ）３．８４　（ｍ、４Ｈ）　、５．１８　（ｔ、Ｉ
Ｈ）、６．５５　（ｄ、ＩＨ）　、８．２５　（ｄ、　
　ＩＨ）。

（ａ）　　参考例６（ａ）と同様にして、モルホリンの
代わりにＮ−メチルピペラジンを用いて反応を行うこと
により、４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−２，３−シク
ロペンチノビリジン−Ｎ−オキシドを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．１６　（ｍ、２Ｈ）　、２．３５　（ｓ、３Ｈ）、
２．５５　（ｔ、４Ｈ）　、２．９５　（ｔ、２Ｈ）、
３．１４　（ｔ、４Ｈ）　、３．１７　（ｔ、２Ｈ）、
６．５５　　（ｄ、ＩＨ）　、７．９６　　（ｄ、ＩＨ
）。

（ｂ）　　　（ａ）で得られた化合物より、参考例６（
ｂ）と同様にして、標記化合物４−（Ｎ−メチルピペラ
ジノ）−７−ハイドロキシ−２，３−シクロペンテノピ
リジンを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．０１　（ｍ、ＩＨ）　、２．３５　（ｓ、３Ｈ）、
２、４４−２．　５６　（ｍ、　　５Ｈ）　、２．　７
６（ｍ、ＩＨ）　、２．９５−３．０２　（ｍ、ＩＨ）
３、　１８−３．　３１　（ｍ、　４Ｈ）　、５．　１
６（ｔ、ＩＨ）　、６．５４　（ｄ、ＩＨ）、８．２１
　（ｄ、　　ＩＨ）。

４−クロロ−２，３−シクロペンチノビリジン−Ｎ−オ
キシドより、参考例１（ｂ）と同様にして標記化合物を
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、　０５−２．　１４　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　
５４−２、　６２　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．８２−２
．　９０（ｍ、　　ＩＨ）　、３．０８−３．　１６　
　（ｍ、　　ＩＨ）　、５．２８　　（ｔ、　　ＩＨ）
　、７．　１９　　（ｄ。

ＩＨ）　、８．　３３　　（ｄ、　　ＩＨ）。

７−クロロ−２，３−シクロペンテノピリジン５８０　
ｆｆ１ｇをメタノール１０ｍ１に溶解し、これに２−メ
ルカプトベンズイミダゾール６７０ｆｆｉｇおよび炭酸
カリウム６０８ｍｇを加えて、６０℃で３０分間加熱撹
拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、冷水を加え、
酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル−２０：　１
）により精製して、標記化合物６９０ａ＋ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．１８　（ｍ、ＩＨ）　、２．８０　（ｍ、ＩＨ）、
２．９８−３．０６　（ｍ、ＩＨ）　、３．１１−３．
１９　（ｍ、ＩＨ）　、４．９２　（ｄｄ、ＩＨ）７、
　２１−７．　２８　　（ｍ、　　３Ｈ）　　、７．　
５９（ｂｓ、　　２Ｈ）　、７．　６７　　（ｄｄ、　
　ＩＨ）　、８、　５４　　（ｄ、　　ＩＨ）。

乞４−メトキシ−７−ハイドロキシ−２，３−シクロペン
チノビリジン６６０■ｇを塩化メチレン１２ｍ１に溶解
し、水冷下に塩化チオニル３２０μｌを加え、同温で２
０分間反応させる。反応終了後、反応液を減圧下濃縮乾
固し、室温で乾燥させる。ついで、この反応物をメタノ
ール１０ｍ１に溶解し、２−メルカプトベンズイミダゾ
ール６００＋ａｇおよび炭酸カリウム５５３ｎｇを加え
て、６０℃で約１時間加熱撹拌する。反応終了後、実施
例１と同様に後処理して精製することにより、標記化合
物８３０　ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．１５　（ｍ、ＩＨ）　、２．７８　（ｍ、　　ＩＨ
）、２．８９−２．９７　（ｍ、　　ＩＨ）　、３．’
０２−３、　１０　　（ｍ、　　ＩＨ）　、３．　９３
　　（ｓ、３Ｈ）、４．８９　　（ｄｄ、　　ＩＨ）　
　、６．　７７　　（ｄ、　　ＩＨ）７、　２１　　（
ｍ、　　２Ｈ）　、７．　５９　　（ｂｄ、　　２Ｈ）
８．４６　　（ｄ、　　ＩＨ）。

以下、実施例２と同様にして、４−メトキシ−７−ハイ
ドロキシ−２，３−シクロペンテノピリジンの代わりに
（Ａ）４−置換−７−ハイドロキシ−２，３−シクロペ
ンテノピリジンおよび２−メルカブトベンズイミダゾー
ルを出発原料として、実施例３〜９の標記化合物を得る
。

ン（Ａ）４−エトキシ−７−ハイドロキシ−２，３−シク
ロベンチノビリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１、４７　（ｔ、　　３Ｈ）　、２．　１５　（ｍ、　
　ＩＨ）、２、　７７　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．８９
−２．　９７（ｍ、　　ＩＨ）　、３．０２−３．０９
　（ｍ、ＩＨ）４．１６　（ｑ、２Ｂ）　、４．８３　
（ｄｄ、ＩＨ）６、　７３　　（ｄ、　　ＩＨ）　　、
７．　１８−７．　２３（ｍ、　　２Ｈ）　　、７．　
５９　　（ｂｓ、　　２Ｈ）　　、８．４２　　（ｄｄ
、　　ＩＨ）。

（Ａ）４４リフルオロエトキシ−７−ハイドロキシ−２
，３−シクロペンテノピリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
：２、　１３−２．　２１　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．８
２（ｍ、ＩＨ）　、２．９５−３．０３　（ｍ、ＩＨ）
３．０７−３．１５　（ｍ、ＩＨ）　、４．４９（ｍ、
２Ｈ）　、４．９０　（ｄｄ、ＩＨ）、６．７３　（ｔ
、ＩＨ）　、７．２２　（ｍ、２Ｈ）、７．４８　（ｂ
ｓ、　　ＩＨ）　、７．　６９　（ｂｓ、　　ＩＨ）　
、８．５０　（ｔ、ＩＨ）。

ジン（Ａ）４−メチルチオ−７−ハイドロキシ−２゜３−シ
クロペンテノピリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．１３−２．２４　（ｍ、ＩＨ）　、２．５５（ｓ、
３Ｈ）　、２．７６−２．９１　（ｍ、２Ｈ）２、　９
４−３．　０４　（ｍ、　　ＩＨ）　、４．　８９（ｄ
ｄ、ＩＨ）　、７．０１　（ｄ、ＩＨ）、７、　１９−
７．　２４　（ｍ、　　２Ｈ）　、７．　５０（ｂｓ、
ＩＨ）　、７．６８　（ｂｓ、ＩＨ）、８、４２　（ｄ
、　　ＩＨ）。

ピリジン（Ａ）４−ジメチルアミノ−７−ハイドロキシ−２，３
−シクロペンテノピリジンＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２、　０８−２．　１７　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　
６３−２．７３　（ｍ、ＩＨ）　、３．０６　（ｓ、６
Ｈ）、３、　０９−３．　１７　（ｍ、　　ＩＨ）　、
３．　２４−３．３３　（ｍ、ＩＨ）　、４．８０　（
ｄｄ、ＩＨ）６．４５　（ｄ、ＩＨ）　、７．１７−７
．２１（ｍ、２Ｈ）　、７．５８　（ｂｓ、２Ｈ）、８
．２０　　（ｄ、　　ＩＨ）。

ジン（Ａ）４−モルホリノ−７−ハイドロキシ−２゜３−シ
クロペンチノビリジンＮＭＲ（ＣＤＣｌ２：ＭｅＯＨ−ｄ４−５：　１）δ：２、　２７　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　６４−２．　
７４（ｍ、　　ＩＨ）　、２．８９−２．　９６　（ｍ
、　　ＩＨ）３、　０８−３．　１６　（ｍ、　　ＬＨ
）　、３．　１８−３．３２　（ｍ、２Ｈ）　、３．６
６　（ｍ、２Ｈ）、３．８５　（ｍ、４Ｈ）　、４．８
８　（ｄｄ、ＩＨ）６、６４　（ｄ、　　ＩＨ）　、７
．　１８−７．　２５（ｍ、２Ｈ）　、７．５５　（ｂ
ｄ、２Ｈ）、８、　２８　（ｄ、　　ＩＨ）。

実施例８：４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−７−（Ａ）
４−（Ｎ−メチルピペラジノ）−７−ハイドロキシ−２
，３−シクロペンテノピリジンＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ
　３　：　Ｍ　ｅ　ＯＨ−ｄ　４−ｍ５　：　１　）δ
：２、　１２−２．　２０　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　
３６（ｓ、３Ｈ）　、２．５６　（ｔ、４Ｈ）　、２．
６７−２．　７５　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　９０−
２．　９８（ｍ、ＩＨ）　、３．０５−３．１５　（ｍ
、ＩＨ）、３．２８　（ｍ、４Ｈ）　、４．８３　（ｄ
ｄ、ＩＨ）、６．６３　（ｄ、ＩＨ）　、７．１７−７
．２６　（ｍ。

２Ｈ）　、７．５７　（ｂｓ、２Ｈ）　、８．３０　（
ｄ。

ＩＨ）。

（Ａ）４−クロロ−７−ハイドロキシ−２，３−シクロ
ペンテノビリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１、　７３　　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．５２　　（ｍ
、　　ＩＨ）、２、　５９　　（ｍ、２Ｈ）　、４．６
４　　（ｄｄ、　　ＩＨ）６．８５　　（ｄ、　　ＩＨ
）　、７．　１８−７．　２２（ｍ、　　ＩＨ）　、７
．３２−７．３７　　（ｍ、　　ＩＨ）７．４０−７．
７０　　（ｍ、２Ｈ）　、８．０６（ｄ、　　ＩＨ）。

４−メトキシ−７−ハイドロキシ−２，３−シクロペン
テノピリジン６６０■を塩化メチレン１２ｍ１に溶解し
、水冷下に塩化チオニル３１０μｍを加え、同温で１５
分間反応させる。反応終了後、反応液を減圧下濃縮乾固
し、室温で乾燥させて、４−メトキシ−７−クロロ−２
，３−シクロベンチノビリジンとする。水酸化ナトリウ
ム１９２ｍｇを水１．２ｍｌおよびメタノール１６ｍ１
に溶解し、これに２−メルカプト−５−メチルベンズイ
ミダゾール６５６ｍｇを加え、５５−６０℃で３０分間
加熱撹拌する。次に、さきに調製した４−メトキシ−７
−クロロー２．３−シクロペンテノピリジンをメタノー
ル４ｍｌに溶解して加え６０℃で３時間加熱撹拌する。

反応終了後、溶媒を減圧留去し、冷水を加え、クロロホ
ルムにて抽出する。クロロホルム層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル
−５０：１）により精製して、標記化合物７５０ｍｇを
得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２．１３　（ｍ、ＩＨ）　、２．４６　（ｓ、３Ｈ）、
２．７２−２．７９　（ｍ、ＩＨ）　、２．８６−２、
　９５　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　９９−３．　０６
（ｍ、ＩＨ）　、３．９２　（ｓ、３Ｈ）、４．８５　
（ｄｄ、　　ＩＨ）　、６．７５　（ｄ、ＩＨ）７．０
２　（ｄ、ＩＨ）　、７．３６　（ｓ、１Ｂ）、７．４
６　（ｄ、ＩＨ）　、８．４５　（ｄ、ＩＨ）。

以下、実施例１０と同様にして２−メルカプト−５−メ
チルベンズイミダゾールの代わりに（Ｂ）２−メルカプ
ト−５−置換−ベンズイミダゾールおよび４−メトキシ
−７−ハイドロキシ−２，３−シクロペンチノビリジン
を出発原料として、実施例１１〜１３の標記化合物を得
る。

（Ｂ）２−メルカプト−５−メトキシベンズイミダゾー
ル　　１ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、０８−２．　１４　（ｍ、　　１Ｂ）　、２．７４
−２、７９　（ｍ、ＩＨ）　、２．８１−２．９４（ｍ
、１Ｂ）　、２．９６−３．０５　（ｍ、　　ＩＨ）３
．８６　（ｓ、ＩＨ）　、３．９３　（ｓ、３Ｈ）、４
、８４　（ｂｄ、　ＩＨ）　、６．７５　（ｔ、　　Ｉ
Ｈ）　、６．８５　（ｔ、ＩＨ）　、７．０７　（ｂｓ
。

ＩＨ）　、７．２６　（ｄ、ＩＨ）　、７．４６（ｂｓ
、ＩＨ）　、８．４６　（ｄ、ＩＨ）。

実施例１２：４−メトキシ−７−（５−ニトロ−（Ｂ）
２−メルカプト−５−ニトロベンズイミダゾールＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２、　２２−２．　２８　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　
８２−３．０３　（ｍ、３Ｈ）　、３．９１　（ｓ、３
Ｈ）、５．４０　（ｔ、ＩＨ）　、６．９１　（ｄ、Ｉ
Ｈ）、７．６１　（ｄ、　　ＩＨ）　、８．０７　（ｄ
ｄ、ＩＨ）８．３５　（ｄ、ＩＨ）　、８．３６　（ｓ
、ＬＨ）。

（Ｂ）２−メルカプト−５−フルオロベンズイミダゾー
ルＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２、０９−２．　１９　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．８４
−３、０６　（ｍ、　３Ｈ）　、３．９４　（ｓ、　３
Ｈ）、４．８８　（ｄｄ、ＩＨ）　、６．７７　（ｄ、
ＩＨ）６、　９０−６．　９９　　（ｍ、　　ＩＨ）　
　、７．　２４（ｄ、　　ＩＨ）　　、７．４８　　（
ｍ、　　ＩＨ）　　、８、　４５　　（ｄ、　　ＩＨ）
　。

２−メルカプト−イミダゾ（４，５−ｂ）ピリジン６０
０ｍｇをメタノール２４　ｍｌおよび水１．２ｍｌに懸
濁させ、水酸化ナトリウム３２０ｍｇを加えて溶解させ
る。これに、水冷下に４−メトキシ−７−ハイドロキシ
−２，３−シクロペンチノビリジンより実施例１０と同
様にして調製した４−メトキシ−７−クロロ−２，３−
シクロペンテノピリジンをメタノール４ｍｌに溶解して
加え、室温にて一晩撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧
留去し、塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン層を炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール−２５：１）により精製して、標記化合
物７６０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、　１７　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　７５−２．８
５（ｍ、ＩＨ）　、２．９１−２．９９　（ｍ、ＩＨ）
３、　０２−３．　１１　（ｍ、　　ＩＨ）　、３．　
９３（ｓ、３Ｈ）　、４゜９７　（ｄｄ、ＩＨ）、６、
　７７　（ｄｄ、　　ＩＨ）　、７．　１６　（ｄｄ、
　　ＩＨ）　、７．９０　（ｂｄ、ＩＨ）　、８．３３
（ｂｓ、ＩＨ）　、８．４９　（ｄ、ＩＨ）。

７−　（２−ベンズイミダゾリル）チオ−２，３−シク
ロペンテノピリジン２７０ａ＋ｇをクロロホルム２ｍｌ
に溶解し、−１０℃に冷却下、７０％ｍ−クロロ過安息
香酸２３４　ｍｇを少しずつ加え、−１００〜−５℃で
１５分間撹拌する。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム層をチオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を減圧留去す
る。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
クロロホルム：酢酸エチル−３０＝１〜１５：１）によ
り精製して、標記化合物２００ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．６９　（ｍ、ＩＨ）　、３．０１．（ｍ、ＩＨ）、
３、　１１−３．　１９　（ｍ、　　ＩＨ）　、３．　
２４−３．３２　（ｍ、ＩＨ）　、５．１８　（ｄｄ、
ＩＨ）　、７．２３　（ｄｄ、ＩＨ）　、７．４０（ｂ
ｄ、ＩＨ）　、７．５５　（ｄ、ＩＨ）、７．６２　（
ｄ、ＩＨ）　、７．９２　（ｄ、ＩＨ）、８．４４　（
ｄ、ＩＨ）。

テノピリジン４−メトキシ−７−（２−ベンズイミダゾリル）チオ−
２，３−シクロペンテノピリジン３００ａ＋ｇをクロロ
ホルム２．４ｍｌおよびメタノール０．３ｍｌに溶解し
、実施例１５と同様に反応させ、後処理後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（りロロホルム：メタノール
椰５０：１〜２５：１）で精製することにより、標記化
合物２５０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．２１　　（ｍ、０．５Ｈ）　、２．６３−３．１０
　（ｍ、３．５Ｈ）　、３．８１　・３．８５　（ｓ、
３Ｈ）　、４．８５・５．０４（ｄｄ、ＬＨ）　、６．
６７・６．７３　（ｄ、ＩＨ）　、７．２９−７．４０
　（ｍ、２Ｈ）、７．６９　（ｂｓ、２Ｈ）　、８．３
８１１８．４９（ｄ、ＩＨ）。

以下、実施例１６と同様にして実施例３〜１４の化合物
をそれぞれ出発原料として、実施例１７〜２８の標記化
合物を得る。

テノピリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：１、　３７−１．４２　（ｍ、　３Ｈ）　、２．　１６
−２、２３　（ｍ、　０．　５Ｈ）　、２．６１−３、
　１０　　（ｍ、　　３．　５Ｈ）　、３．　９９−４
、　１２　　（ｍ、　　２Ｈ）　、４．８３・５．　０
３（ｄｄ、　　ＩＨ）　、６．６６・６．６８　　（ｄ
、　　ＩＨ）　、７．２４−７．３６　　（ｍ、２Ｈ）
、７．６３　　（ｂｓ、　　ＩＨ）、７．６６　　（ｂ
ｓ、　　ＩＨ）、８．３７・８．４５　　（ｄ、１１）
。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、　２３　　（ｍ、　　０．　５Ｈ）　、２．　６２
−３、　１７　　（ｍ、　　３．　５Ｈ）　、４．　３
１−４．４２　　（ｍ、２Ｈ）　、４．９１　・５．０
７（ｄｄ、ＩＨ）　、６．５７・６．６７　　（ｄ、Ｉ
Ｈ）　、７．２９−７．４１　　（ｍ、２Ｈ）、７．６
７　　（ｍ、２Ｈ）　、８．３６・８．５１（ｄ、　　
ＩＨ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２．１４−２．２１　　（ｍ、０．５Ｈ）、２．３７　
・２．４６　　（ｓ、３Ｈ）　、２．６５−２．８４　
　（ｍ、３．　５Ｈ）　、４．９１　・５．０６　　（
ｔ、　　ＩＨ）　、６．８３・６．９６（ｄ、ＩＨ）　
、７．２７−７．３２　（ｍ、２Ｈ）７．５０　　（ｂ
ｓ、ＩＨ）　、７．７８　（ｂｓ、ＩＨ）　、８．２４
・８．４４　　（ｄ、ＩＨ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、　１４−２．２３　　（ｍ、ＩＨ）　、２．７８−
２．９０　　（ｍ、ＩＨ）　、２．９６−３．０７（ｍ
、ＩＨ）　、２．９９　　（ｓ、６Ｈ）、３、　１８−
３．２７　　（ｍ、ＩＨ）　、５．　１６（ｄｄ、ＬＨ
）　、６．３９　　（ｄ、ＩＨ）、７．２５−７．２９
　　（ｍ、２Ｈ）　、７．６６（ｍ、２Ｈ）　、８．１
４　　（ｄ、ＩＨ）。

実施例２１：４−モルホリノ−７−（２−ベンズＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）δ：２、　１８−２．３０　（ｍ、　０．５１）、２、６８
−３．　１５　（ｍ、　３．　５Ｈ）、３、４４−３．
４８　（ｍ、　２Ｈ）　、３．６９−３、７５　（ｍ、
　４Ｈ）　、３．８４−３．８９（ｍ、２Ｈ）　、５．
０１　（ｄｄ、ＩＨ）、６、５５　（ｔ、　　ＩＨ）　
、７．２８−７．　３１（ｍ、２Ｈ）　、７．６３　（
ｍ、２Ｈ）、８．２７Φ８．３１　（ｄ、　　ＩＨ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２、　１６−２．　２４　（ｍ、　０．　５１）、２、
　３０φ２．　３２　（ｓ、　　３Ｈ）　、２．　６４
−３、　１６　（ｍ、　　７．　５１）　、３．３２　
（ｍ、　４Ｈ）、４．８５・５．０３　（ｄｄ、ＩＨ）
、６、５４・６．　５７　　（ｄ、　　ＩＨ）　、７．
２８−７．３１　　（ｍ、２Ｈ）　、７．６６　　（ｍ
、２Ｈ）、８．２８・８．３３　　（ｄ、　　ＩＨ）。

ノビリジンＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、　０５−３．４０　（ｍ、　４Ｈ）　、４．８４−
５、　１５　（ｍ、　　ＩＨ）　、６．　５８・６．６
７（ｍ、　　ＩＨ）　、７．　１３−７．２８　（ｍ、
　２Ｈ）７、　３０−７．８０　（ｍ、　２Ｈ）　、８
．　３２φ８、６０　（ｍ、　　ＩＨ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ：２、　１４−２．　２４　（ｍ、　　０．　５Ｈ）、２
．４９−２゜５０　（ｓ、　３Ｈ）　、２．６０−３、
　０４　（ｍ、　３．　５Ｈ）　、３．８３・３、８５
　（ｓ、　　３Ｈ）　、４．８１　・５．　０２（ｄｄ
、ＩＨ）　、６．６９φ６．７２　　（ｄ、ＩＨ）　、
７．１４　　（ｍ、ＩＨ）　、７．４４　　（ｂｓ。

ＩＨ）　、７．５９　　（ｂｄ、ＬＨ）　、８．４０・
８．４８　　（ｄ、　　ＩＨ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．２１　　（ｍ、０．５Ｈ）　、２．６１−３．０２
　　（ｍ、３．５Ｈ）　、３．８１　・３．８４　（ｓ
、３Ｈ）　、３．８６　（ｓ、３Ｈ）、４．８３・５．
０１　　（ｄｄ、ＩＨ）　、６．６７−６．７１　　（
ｄ、ＩＨ）　、６．９２−７．００（ｍ、２Ｈ）　、７
．６０　　（ｂｓ、ＩＨ）、８．４０・８．４７　（ｄ
、ＩＨ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３：ＭｅＯＨ−ｄ４−５：１）δ　：２．１８−２．３０　　（ｍ、０．５Ｈ）、２．５３−
３．２２　　（ｍ、３．５Ｈ）、３．８９　・３．９０
　　（ｓ、３Ｈ）　、４．８１　・４．８３　　（ｄｄ
、　　ＩＨ）　、６．７７０６．７９（ｄ、ＩＨ）　、
７．７５・７．７９　　（ｄ、ＩＨ）８．２５−８．３
２　　（ｍ、２Ｈ）　、８．６３　・８．７１　　（ｄ
、　　ＩＨ）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．１９−２．２６・２．５８−２．６９　　（ｍ。

ＩＨ）　、２．７１−３．０８　　（ｍ、３Ｈ）、３．
８４　・３．８７　　（ｓ、３Ｈ）　、４．８１　・５
．０３　　（ｄｄ、ＩＨ）　、６．７０・６．７６（ｄ
、　　ＩＨ）　、７．０８　　（ｍ、　　ＩＨ）、７．
４７　　（ｍ、　　ＩＨ）　、７．７４　　（ｍ、ＩＨ
）、８．４０・８．　５０　　（ｍ、　　ＬＨ）。

実施例２８：４−メトキシ−７−（２−イミダゾＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）δ：２、　１７−２゜２７　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　７
４−２、８１　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．８２−２．　
９７（ｍ、　　ＩＨ）　、２．９９−３．　０８　（ｍ
、　　ＩＨ）　、３．８２・３．８８　（ｓ、３Ｈ）、
４．８４・５．０６　（ｄｄ、ＩＨ）、６．５６・６．
７４　（ｄ、　　ＩＨ）　、７．３２（ｍ、　　ＩＨ）
　、８．　１２−８．　２０（ｍ、　　ＩＨ）　、８．
　２４　・８．４９（ｄ、ＩＨ）　、８．５９や８．６
４　（ｄｄ。

ＩＨ）。

４−メトキシ−７−（２−イミダゾ（４，５−ｂ〕ピリ
ジル）チオ−２，３−シクロペンテノピリジン３００ｍ
ｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却下、
７０％ｍ−クロロ過安息香酸２５０Ｉ１ｇをクロロホル
ム２ｍｌに溶解したものを加え、−１０＠〜−５℃で３
０分間撹拌する。反応終了後、実施例１５と同様に後処
理し、実施例１６と同様に精製することにより、標記化
合物１８０ｍｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２、　１９　（ｍ、　　ＩＨ）　、２．　７５−３．　
０８（ｍ、３Ｈ）　、３．９１　・３．９６　（ｓ、３
Ｈ）　、５．０４　（ｄｄ、　　ＩＨ）　、６．７４　
（ｍ。

ＩＨ）７．１３−７．２２　（ｍ、ＩＨ）、７．３４−
７．４０　（ｍ、ＩＨ）　、７．９９−８．３５　（ｄ
ｄ、ＩＨ）　、８．４７・８．５１　（ｄ、ＩＨ）。

（試験例）（１）　Ｈ＋Ｋ　　−ＡＴＰａｇｅ阻害活性ブタ胃より
調製したＨ　　＋　Ｋ　　−Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ（タン
パク量＝１０μｇ）を用いて、この酵素１０μｌを含有
する溶液１９５μｌに被験化合物５μｌを添加し、これ
を３７℃で３００分間反応せてから後反応液中のＨ＋Ｋ
　　−ＡＴＰａｓｅの残存活性を測定することにより、
Ｈ＋Ｋ　　−Ａ　Ｔ　Ｐ　ａｓｅ阻害活性を調べた。被
験化合物は予めジメチルスルホキシドに溶解したものを
用い、反応系における被験化合物の濃度がｌＸｌ０’モ
ル濃度になるように加えた。また、酵素反応は、２ｍＭ
ピペラジン−Ｎ、Ｎ’　　−ビス（２−エタンスルホン
酸）を含むバイブスートリス〔２−アミノ−２−（ヒド
ロキシメチル）−１，３−プロパンジオール〕緩衝液（
Ｐｉｐｅｓ−Ｔｒｉｓ−ｂｕｆ　ｒｅｒ）中でｐＨ６，
１およびｐＨ７，４にて行い、Ｈ”　＋Ｋ”　−Ａ　Ｔ
　Ｐ　ａｓｃの残存活性は得られた反応液に２５ｍＭ塩
化マグネシウム４０μＬ　１００ｍＭ塩化カリウム２５
μｌおよび２５ｍＭアデノシン三リン酸５０μｌを含む
ｐＨ７，４の緩衝液３００μｌを添加して３７℃で１５
分間反応させ、ついで遊離してくる無機リン酸をＪｕｋ
ｋａ　Ｋ、Ｈｅ１ｎｏｎｅｎらの方法により（＾ｎａ１
．Ｂｉｏｃｈｅｍ、　１１３．３１３−３１７．１９８
１）比色窓ｊｉｉ　（３９０−４２０ｎｍ）することに
より求めた。酵素阻害率（％）は、５ｍＭ塩化カリウム
を加えた場合と加えない場合の無機リン酸の量の差を求
め、これを被験化合物を添加しない対照実験の測定値に
おける百分率で表示した。阻害効果は、第１表に示す通
りであった。

第　　１　　表（２）ストレス潰瘍に対する作用ｗｉｓｔｃｒ系雄性ラット（７週齢にて日本チャールス
・リバー株式会社より購入）を１週間の予備飼育ののチ
、体重約１５０−１８０ｇのものについて水浸ストレス
潰瘍抑制効果の実験を行なった。

被験化合物を０．５％カルボキシメチルセルロース水溶
液に均一に懸濁させ、１０■／ｋｇおよび３０ａ＋ｇ／
ｋｇの投与量で経口投与し、対照薬としてＮＣ−１３０
０を使用した。

ストレスの負荷は、動物を１８時間絶食させたのち拘束
ゲージに収容して２０〜２２℃の水中に胸骨剣状突起ま
で浸すことにより行い、５時間の拘束水浸ストレスを施
した。被験化合物の投与は、各動物１回、拘束水浸スト
レス負荷３０分前とした。ストレス負荷後、動物はすべ
て頚椎脱臼により層殺し、胃を摘出し、胃内に５％ホル
マリン液５ｍｌを注入した。固定した胃はさらに５％ホ
ルマリン液に約１５分間浸し、その後大背側にそって切
開して胃潰瘍標本とした。標本に認められた点状および
線状の潰瘍病変の長径をノギスで測定し、その和より潰
瘍係数（Ｕｌｃｅｒ　１ｎｄｅｘ）を求めた。抑制効果
の結果を第２表に示す。

手続補正書平成　１年　４月″２０　日特許庁長官　　吉　１）文　毅　　殴１　事件の表示昭和６３年特許願第　３５５３９号３　補正をする者事件との関係　　　　特許出願人（６０９）　　明治製菓株式会社５　補正により　　する請求項の数６　補正の対象７　補正の内容１）　特許請求の範囲を、別紙の通りに補正する。

２）　明細書を、下記の通りに補正する。

（１）　　第６頁下から第８行「炭素原子」を、「酸素原子」と補正。

（２）　　第１０頁第３〜４行「炭素数１〜６」を、「炭素数１〜６個」と補正。

（３）　　１３頁第５行ｒ　（Ｒ’　Ｈ）Ｊを、ｒ　（ＲｌＨ）Ｊと補正。

特許請求の範囲１、一般式（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
チオ基、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を含んでもよ
い）、水酸基、または式ニーＮＲ５Ｒ６で表わされる基
（Ｒ５およびＲ６は、同一または異なっていてもよくて
それぞれ水素原子または低級アルキル基を示すか、ある
いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に場合
によりさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む
ことのある５もしくは６員環を形成する）を、Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（ハロゲン原子
を含んでもよい）、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を
含んでもよい）、水酸基、アシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ニトロ基またはアミノ基を、ｎは０．１ま
たは２を、ＸはＣＨまたはＮを、それぞれ示す）で表わ
されるシクロベンチノビリジン誘導体またはその塩。

２、一般式（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
チオ基、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を含んでもよ
い）、水酸基、または式ニーＮＲ５Ｒ６で表わされる基
（Ｒ”およびＲ６は、同一または異なっていてもよくて
それぞれ水素原子または低級アルキル基を示すか、ある
いは両者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に場合
によりさらに窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含む
ことのある５もしくは６員環を形成する）を、Ｒ２は水
素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基（ハロゲン原子
を含んでもよい）、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を
含んでもよい）、水酸基、アシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、ニトロ基またはアミノ基を、ｎは０．１ま
たは２を、ＸはＣＨまたはＮをそれぞれ示す）で表わさ
れるシクロペンチノビリジン誘導体またはその塩を有効
成分とする抗潰瘍剤。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕｛式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を含んでも
よい）、水酸基または、式： −ＮＲ＾５Ｒ＾６で表わされる基（Ｒ＾５およびＲ＾６
は、同一または異なっていてもよくてそれぞれ水素原子
または低級アルキル基を示すか、あるいは両者が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に場合によりさらに窒素
原子、炭素原子または硫黄原子を含むことのある５もし
くは６員環を形成する）を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基（ハロゲン原子を含んでもよい
）、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を含んでもよい）
、水酸基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基またはアミノ基を、ｎは０、１または２を、Ｘは
ＣＨまたはＮを、それぞれ示す｝で表わされるシクロペ
ンテノピリジン誘導体またはその塩。２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼〔 I 〕｛式中、Ｒ＾１は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ルチオ基、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を含んでも
よい）、水酸基または式： −ＮＲ＾５Ｒ＾６で表わされる基（Ｒ＾５およびＲ＾６
は、同一または異なっていてもよくてそれぞれ水素原子
または低級アルキル基を示すか、あるいは両者が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に場合によりさらに窒素
原子、炭素原子または硫黄原子を含むことのある５もし
くは６員環を形成する）を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基（ハロゲン原子を含んでもよい
）、低級アルコキシ基（ハロゲン原子を含んでもよい）
、水酸基、アシル基、低級アルコキシカルボニル基、ニ
トロ基またはアミノ基を、ｎは０、１または２を、Ｘは
ＣＨまたはＮをそれぞれ示す｝で表わされるシクロペン
テノピリジン誘導体またはその塩を有効成分とする抗潰
瘍剤。