JPH0358359B2

JPH0358359B2 -

Info

Publication number: JPH0358359B2
Application number: JP58063806A
Authority: JP
Inventors: Hoofumaisutaa Herumuuto; Petsutsuoruto Kaaru; Anen Kurausu; Raurento Henrii; Uiihieruto Rudorufu; Yukishige Nishino
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1983-04-13
Publication date: 1991-09-05
Also published as: AU1248883A; DK165879B; DK165879C; HU186686B; DK166089C; IE54751B1; EP0092174A1; AU555285B2; DK92183D0; DE3362381D1; ES8401095A1; ATE18408T1; DK191591A; IE830765L; ES520206A0; DD209636A5; DE3214690A1; DK92183A; US4464365A; ZA832674B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は11β−クロル−△¹⁵−ステロイド、そ
の製法及び該化合物を含有する医薬調剤に関す
る。一般式によるアシル基R¹はステロイド化学
においてエステル化に常用の酸から誘導される。
有利な酸は炭素原子数15までの有機カルボン酸、
特に炭素原子数７までの低級及び中級脂肪族カル
ボン酸である。これらの酸は不飽和、分枝鎖又は
多塩基性であつても、又は常法で例えばヒドロキ
シ基、アシロキシ基、アルコキシ基、オキソ基又
はアミノ基又はハロゲン原子により置換されてい
てもよい。脂環式酸、芳香族酸、芳香族−脂肪族
混酸及び複素環式酸も好適であり、これらは同様
に常法で置換されていてよい。例えば次のカルボン酸を挙げることができる：
蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉
草酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カ
プリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシ
ル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン
酸、ペンタデシル酸、トルメチル酢酸、ジエチル
酢酸、tert−ブチル酢酸、β−シクロペンチルプ
ロピオン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサ
ンカルボン酸、フエニル酢酸、フエノキシ酢酸、
モノー、ジー及びトリクロル酢酸、アミノ酢酸、
ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリ
ノ酢酸、乳酸、ｏ−トリデカノイルグリコール
酸、コハク酸、アジピン酸、安息香酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸。一般式の新規11β−クロル−△¹⁵−ステロイ
ドは特許請求の範囲第１０項により一般式の17
−オキソ−ステロイドに基R²を導入することに
より製造される。基R²の導入は自体公知法により金属有機エチ
ニルー、クロルエチニルー又はプロピニル化合物
で行なうことができる。このような金属有機化合
物は例えばアルカリ金属アセチリド、例えばカリ
ウム−及びリチウムアセチリド、カリウム−及び
リチウムクロルアセチリドもしくはカリウムー及
びリチウムメチルアセチリドである。金属有機化合物をその場で形成し、一般式の
17−ケトンと反応させる。こうしム、例えば好適
な溶剤中の17−ケトン上にアセチレン及びアルカ
リ金属、特にカリウル、ナトリウム又はリチウム
をC_4-又はC_5-アルコール又はアンモニアの存在
下に反応させるか又は例えばブチルリチウムの形
で作用させる。リチウムクロルアセチリドは１，
２−ジクロルエチレンとエーテル性アルカリ金属
アルキル溶液、特にリチウムメチル・エーテル溶
液から形成される。金属有機エチニル化合物としてはエチニルマグ
ネシウムハロゲン化物又はエチニル亜鉛ハロゲン
化物、特にエチニルマグネシウムブロミド又はエ
チニルマグネシウムヨージドが好適である。溶剤としては特にジアルキルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ベンゾール、トリオ
ール等を使用する。この反応は−78℃〜＋50℃の
温度で行なわれる。場合により引き続き行なわれる17−ヒドロキシ
基のエステル化はステロイド化学において第三ヒ
ドロキシ基をエステル化するための常法により行
なわれる。好適なエステル化法としては、例えば
ステロイドを酸無水物又は酸塩化物と塩基性触
媒、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、ピリジン、ルチジン、コリジン、トリエ
チルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンの存
在下に反応させることを挙げることができる。有
利な実施形によればピリジン及び４−ジメチルア
ミノピリジンの存在下にエステル化を実施する。場合により行なうエステル化の前又は後に行な
つてよい３−オキソ保護基の加水分解は専門家に
公知の方法により実施される。加水分解のために
は鉱酸、例えば過塩素酸、硫酸又は塩酸、又は有
機酸、例えば蓚酸を挙げることができる。この加
水分解は有利にアルコール溶液中又は他の極性溶
剤、例えばアセトン中で、約20〜100℃の温度で
実施する。一般式のオキソ保護基Ｘは環Ａ又はＢ中に存
在する一個以上の二重結合と共に、この化合物が
酸性加水分解により４，５−不飽和ケトンに変換
するような原子の配置を構成する。有利な実施形
においては３−オキソ基はケタール形成により保
護されている。このケタール基は通常遊離オキソ
基の保護のために使用するアルコール及びチオア
ルコールから誘導される。例えば、エチレングリ
コール、２，２−ジメチル−プロパンジオール−
（１，３）及びエタンジチオール−（１，２）であ
る。３−オキソ基はエーノールエーテル形成、エ
ノールエステル形成、はエナミン形成によつても
部分的に保護されている。 11β−クロル−ステロイドが重要な生物学的特
性を有するということはすでに公知である。オラ
ンダ特許出願公開第7209299号公報には例えば
11β−クロル−17α−エチニル−18−メチル−△⁴
−エストレンが記載されており、この化合物は強
力な黄体ホルモン作用を示す。一般式の新規11β−クロル−△¹⁵−ステロイ
ドはオランダ特許出願公開第7209299号公報によ
り公知の11β−クロルステロイドより少なくとも
３倍強力な黄体ホルモン作用を有する。黄体ホルモン作用は雌の幼若家兎に経口投与す
ることによる常用のクラウベルグテストで調べ
た。プラスの効果を達成するために必要な最少量は
マクフアイル（McPhail）値1.5で表わされる。次の表にテストの結果を記載する。

【表】オン
0.01 2.3
0.003 1.4

【表】この表から黄体ホルモン作用にとつての閾価投
与量（マクフアイル1.5）は本発明の化合物Ａに
おいては約0.003mgであり、公知化合物Ｂでは約
0.01mgである。黄体ホルモン作用を有しているので一般式の
化合物は例えば避妊薬として使用することができ
るが、この際これを黄体ホルモン成分としてエス
トロゲン作用を有するホルモン成分、例えばエチ
ニルエストラジオールと組み合わせて、又は唯一
の作用成分として使用する。しかしながら、この
化合物を婦人科の疾病の治療のための調剤中に使
用することもできる。この新規化合物をガーレン式製剤で常用の添加
物、担体及び矯味剤と共に自体公知法で加工し、
常用の医薬調剤形とする。経口投与には特に錠
剤、糖衣丸、カプセル、丸薬、懸濁液又は溶液を
挙げることができる。非経口的投与の場合、特に
油溶液、例えばゴマ油溶液又はヒマシ油溶液をあ
げることができ、これは場合により付加的希釈
剤、例えばベンジルベンゾエート又はベンジルア
ルコールを含有していてよい。作用物質の濃度は
投与剤型に依存する。こうして、例えば経口投与
のための錠剤は有利に作用物質0.01〜0.5mgを含
有し、非経口投与のための溶液は有利に溶液１ml
あたり作用物質１〜100mgを含有する。本発明による医薬調剤の投与量は投与の形及び
目的により変わる。例えば、毎日の避妊用量は経
口投与において新規ゲスタゲン0.01〜0.5mgであ
り、場合によりエチニルエストラジオール0.01〜
0.05mgと組み合わせてもよい。本発明方法により使用した一般式の出発物質
は11β−クロル−18−メチル−４−エストレン−
３，17−ジオン（オランダ特許出願公開第
7209299号公報）から、次にように製造すること
ができる： 11β−クロル−15α−ヒドロキシ−18−メチル
−４−エストレン−３，17−ジオングルコース3.0％、コーン・スチープ・リカー
1.0％、NaNO₃0.2％、KH₂PO₄0.1％、
K₂HPO₄0.2％、MgSO₄・7H₂O0.05％、FeSO₄・
7H₂O0.002％及びKCl0.05％からなる30分間120℃
でオートクレーブ中で滅菌した培養液500mlを含
有する２−エルレンマイヤー・フラスコをペニ
シリウム・ライストリキー（Penicillium
raistrickii、ACC10490）で接種し、２ 1/2日の
間30℃で回転振盪機を用いて振盪する。この培養倍地と同じ組成で60分間121℃で1.1ア
テユで減菌された倍地15が充填された20−予
備発酵装置を前記培養培地250mlで接種する。消
泡剤としてシリコーンSHの添加下に29℃及び圧
力0.7アテユで通気（15／分）及び撹拌（220r.
p.m）下に24時間発芽させる。その後、この予備発酵培地0.9を減菌条件下
に取り出し、予備発酵培地と同じ組成の前記と同
様に減菌した培養培地14が入つている20−主
発酵装置をこの取り出した予備発酵培地で接種す
る。予備発酵条件下での12時間の増殖期間の後、
ジメチルホルムアミド130ml中の11β−クロル−
18−メチル−４−エストレン−３，17−ジオン
2.6ｇの溶液を加え、更に撹拌し、通気する。発
酵の経過は試科を取り出し、メチルイソブチルケ
トンを用いて抽出し、薄層クロマトグラフイーに
より分折することによりコントロールする。14時
間の接触時間の後、基質の変換は終了する。培地
液体を濾過し、この瀘液を３回それぞれメチルイ
ソブチルケトン10で抽出し、この抽出液を同様
にメチルイソブチルケトンで抽出した菌糸の抽出
液と合併する。この溶液を循環蒸発装置中で濃縮
し、引き続き浴温50℃で回転蒸発装置を用いて真
空中蒸発乾固する。油状−結晶残分を精製のため
にシリカゲルカラムを通してクロマトグラフイー
を行ない、塩化メチレン５／塩化メチレン3.5
＋アセトン1.5の溶剤傾斜溶液を用いて溶離
する。引き続き主なフラクシヨン（2.28ｇ）を塩
化メチレン／イソプロピルエーテルから再結晶す
ると、融点169〜170℃の純粋な11β−クロル−
15α−ヒドロキシ−18−メチル−４−エストレン
−３，17−ジオン1.8ｇが得られる。 15α−アセトキシ−11β−クロル−18−メチル
−４−エストレン−３，17−ジオンピリジン５ml中の11β−クロル−15α−ヒドロ
キシ−18−メチル−４−エストレン−３，17−ジ
オン1.6ｇを室温でアルゴン雰囲気下に無水酢酸
1.2mlと共に撹拌する。18時間後、この溶液を塩
酸含有氷水中に加える。析出した生成物を吸引濾
過し、酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄する。
イソプロピルエーテルから粗生成物を再結晶した
後、融点125.0℃の15α−アセトキシ−11β−クロ
ル−18−メチル−４−エストレン−３，17−ジオ
ン1.0ｇが得られる。 15α−アセトキシ−11β−クロル−３，３−（2′，
2′−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−18−メ
チル−５−エストレン−17−オン塩化メチレン13ml及びｏ−蟻酸トリエチルエス
テル1.3ml中の15α−アセトキシ−11β−クロル−
18−メチル−４−エストレン−３，17−ジオン
1.3ｇに室温で２，２−ジメチル−１，３−プロ
パンジオール2.5ｇ及びｐ−トルオールスルホン
酸15mgを加えた。７時間後に塩化メチレンで希釈
し、NaHCO₃−溶液及び水で洗浄し、乾燥させ
る。粗生成物をシリカゲル上へキサン／アセトン
（０〜20％）を用いてクロマトグラフイーにかけ
た後、融点191.5℃の15α−アセトキシ−11β−ク
ロル−３，３−（2′，2′−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−18−メチル−５−エストレン−17
−オン800mgが得られる。 11β−クロル−３，３−（2′，2′−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−18−メチル−５，15−エ
ストラジエン−17−オン 15α−アセトキシ−11β−クロル−３，３−（2′，
2′−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−18−メ
チル−５−エストレン−17−オン600mgをジオキ
サン15ml中で、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデク−５−エン１mlと共に室温で撹
拌する。1.5時間後、この溶液を氷水中に加える。
生じた生成物を濾別し、酢酸エステル中に溶か
し、水で洗浄する。粗生成物をシリカゲル上でヘ
キサン／アセトン（０〜20％）を用いてクロマト
グラフイーを行なつた後、融点144.4℃の11β−ク
ロル−３，３−（2′，2′−ジメチル−トリメチレ
ンジオキシ）−18−メチル−５，15−エストラジ
エン−17−オン300mgが得られる。 11β−クロル−18−メチル−４，15−エストラ
ジエン−３，17−ジオン 11β−クロル−３，３−（2′，2′−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−18−メチル−５，15−エ
ストラジエン−17−オン300mgをアセトン10ml中
で半濃縮塩酸0.2mlと共に室温で撹拌する。45分
後炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、この混合物
を真空中で濃縮し、残分を酢酸エステル中に溶か
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
る。粗生成物をアセトン／ヘキサンから再結晶さ
せると、11β−クロル−18−メチル−４，15−エ
ストラジエン−３，17−ジオン120mgが得られる。例１ (a) 11β−クロル−17α−エチニル−３，３−（2′，
2′−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−18−
メチル−５，15−エストラジエン−17β−オー
ル氷水で冷却した無水テトラヒドロフラン200
ml中のブチルリチウム（ヘキサン中15％溶液）
90mlの溶液に30分間アセチレンを導通する。テ
トラヒドロフラン30ml中の11β−クロル−３，
３−（2′，2′−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−18−メチル−５，15−エストラジエン−
17−オン2.6ｇを加え、アルゴン雰囲気下に撹
拌する。30分後、この混合物に飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、酢酸エステルで希釈し、水
で洗浄する。粗生成物をヘキサン／酢酸エステ
ル（０〜50％）でシリカゲル上クロマトグラフ
イーにかけた後、油状物質として11β−クロル
−17α−エチニル−３，３−（2′，2′−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−18−メチル−５，
15−エストラジエン−17β−オール1.4ｇが得ら
れる。 (b) 11β−クロル−17α−エチニル−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−４，15−エストラジエン−
３−オン 11β−クロル−17α−エチニル−３，３−（2′，
2′−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−18−
メチル−５，15−エストラジエン−17β−オー
ル1.4ｇをアセトン20ml中で半濃縮塩酸0.5mlと
共に室温で撹拌する。45分後、炭酸水素ナトリ
ウム溶液で中和し、この混合物を真空中で濃縮
し、残分を酢酸エステル中に溶かし、水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。粗生成物
をアセトン／ヘキサンから再結晶させると、融
点202.0℃の11β−クロル−17α−エチニル−17β
−ヒドロキシ−18−メチル−４，15−エストラ
ジエン−３−オン700mgが得られる。例２ (a) 11β−クロル−17α−クロルエチニル−３，
３−（2′，2′−ジメチル−トリメチレンジオキ
シ）−18−メチル−５，15−エストラジエン−
17β−オール無水エーテル12ml中の１，２−ジクロルエチ
レン1.6mlにアルゴン雰囲気下に０℃で５％メ
チルリチウム・エーテル溶液12mlを滴加する。
20分後、エーテル15ml及び無水テトラヒドロフ
ラン５mlからなる混合物中の11β−クロル−
３，３−（2′，2′−ジメチル−トリメチレンジ
オキシ）−18−メチル−５，15−エストラジエ
ン−17−オン650mgを加え、室温で撹拌する。
15分後、注意深く飽和塩化アンモニウム溶液を
加え、エーテルで希釈し、水で洗浄し、乾燥さ
せる。粗生成物をシリカゲル上ヘキサン／アセ
トン（０〜20％）でクロマトグラフイーを行な
うと、泡状生成物として11β−クロル−17α−
クロルエチニル−３，３−（2′，2′−ジメチル
−トリメチレンジオキシ）−18−メチル−５，
15−エストラジエン−17β−オール520mgが得
られる。 (b) 11β−クロル−17α−クロルエチニル−17β−
ヒドロキシ−18−メチル−４，15−エストラジ
エン−３−オンアセトン15ml中の11β−クロル−17α−クロ
ルエチニル−３，３−（2′，2′−ジメチル−ト
リメチレンジオキシ）−18−メチル−５，15−
エストラジエン−17β−オール400mgを半濃縮
塩酸0.5mlと共に室温で1.5時間撹拌する。この
混合物を炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、真
空中で十分に濃縮する。この残分を酢酸エステ
ル中に溶かし、水で洗浄し、乾燥させる。粗生
成物をシリカゲル上ヘキサン／アセトン（０〜
20％）を用いてクロマトグラフイーにかけると
泡状生成物として11β−クロル−17α−クロル
エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−
４，15−エストラジエン−３−オン230mgが得
られる。融点：120℃（分解）。例３ (a) 11β−クロル−３，３−（2′，2′−ジメチル−
トリメチレンジオキシ）−18−メチル−17α（１
−プロピニル）−５，15−エストラジエン−
17β−オールメチルアセチレンを30分間、氷水冷却無水テ
トラヒドロフラン60ml中のブチルリチウム（ヘ
キサン中15％）20ml溶液に導通する。テトラヒ
ドロフラン10ml中の11β−クロル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
18−メチル−５，15−エストラジエン−17−オ
ン1.1ｇを加え、室温でアルゴン雰囲気下に撹
拌する。１時間後、飽和塩化アンモニウム溶液
を滴加し、酢酸エステルで希釈し、水で洗浄
し、乾燥させる。この粗生成物をヘキサン／ア
セトン（０〜15％）を用いてクロマトグラフイ
ーにかける。油状物質として11β−クロル−
３，３−（2′，2′−ジメチル−トリメシレンジ
オキシ）−18−メチル−17α（１−プロピニル）
−５，15−エストラジエン−17β−オール850
mgが得られる。 (b) 11β−クロル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−17α−（１−プロピニル）−４，15−エスト
ラジエン−３−オンアセトン５ml中の11β−クロル−３，３−
（2′，2′−ジメチル−トリメチレンジオキシ）−
18−メチル−17α−（１−プロピニル）−５，15
−エストラジエン−17β−オール760mgに室温
で半濃縮塩酸0.1mlを加える。30分後炭酸水素
ナトリウム溶液で中和し、この混合物を真空中
で十分に濃縮する。残分を酢酸エステル中に溶
かし、水で洗浄し、乾燥させる。粗生成物をヘ
キサン／アセトン（０〜15％）でクロマトグラ
フイーにかけた後、11β−クロル−17β−ヒド
ロキシ−18−メチル−17α−（１−プロピニル）
−４，15−エストラジエン−３−オン480mgが
泡状生成物として得られる。融点：107℃（分
解）。例４ 17β−アセトキシ−11β−クロル−17α−エチニ
ル−18−メチル−４，15−エストラジエン−３
−オンピリジン10ml中の11β−クロル−17α−エチニ
ル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−４，15−エ
ストラジエン−３−オン700mgを室温で４−ジメ
チルアミノピリジン100mgの添加下に無水酢酸６
mlと反応させる。４時間後この混合物を酢酸含有
氷水中に加える。生じた生成物を吸引濾過し、酢
酸エステル中に溶かし、水で洗浄する。この粗生
成物をシリカゲル状ヘキサン／アセトン（０〜10
％）でクロマトグラフイーにかける。17β−アセ
トキシ−11β−クロル−17α−エチニル−18−メ
チル−４，15−エストラジエン−３−オン510mg
が泡状物質として得られる。［α］_D＝−60°（クロ
ロホルム、20℃）。例５ 17β−ブチリルオキシ−11β−クロル−17α−エ
チニル−18−メチル−４，15−エストラジエン
−３−オンピリジン５ml中の11β−クロル−17α−エチニ
ル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−４，15−エ
ストラジエン−３−オン300mgを室温で酪酸無水
物2.0ml及び４−ジメチルアミノピリジン100mgと
共に撹拌する。６時間後、この混合物を氷水中に
加え、塩化メチレンで抽出し、水で洗浄する。粗
生成物をシリカゲル上ヘキサン／アセトン（０〜
10％）を用いてクロマトグラフイーにかけると、
11β−クロル−17β−ブチリルオキシ−17α−エチ
ニル−18−メチル−４，15−エストラジエン−３
−オン180mgが油状物質として得られる。［α］_D＝
−45°（クロロホルム、20℃）。例６ 11β−クロル−17α−エチニル−17β−ヘプタノ
イルオキシ−18−メチル−４，15−エストラジ
エン−３−オンピリジン４ml中の11β−クロル−17α−エチニ
ル−17β−ヒドロキシ−18−メチル４，15−エス
トラジエン−３−オン350mgに室温でエナント酸
無水物２ml及び４−ジメチルアミノピリジン60mg
を加える。20時間後、この溶液を氷水中に加え、
塩化メチレンで抽出し、水で洗浄する。粗生成物
をシリカゲル上ヘキサン／アセトン（０〜８％）
を用いてクロマトグラフイーにかけると、油状物
質として11β−クロル−17α−エチニル−17β−ヘ
プタノイルオキシ−18−メチル−４，15−エスト
ラジエン−３−オン230mgが得られる。［α］_D＝−
53°（クロロホルム、20℃）。例７ 11β−クロル−17α−クロルエチニル−18−メ
チル−17β−プロピオニルオキシ−４，15−エ
ストラジエン−３−オンピリジン４ml中の11β−クロル−17α−クロル
エチニル−17β−ヒドロキシ−18−メチル−４，
15−エストラジエン−３−オン200mgを室温でプ
ロピオン酸無水物1.5ml及び４−ジメチルアミノ
ピリジン20mgと一緒に撹拌する。４時間後、この
溶液を氷水中に加える。析出した生成物を吸引濾
過し、塩化メチレン中に溶かし、水で洗浄し、乾
燥させる。粗生成物をシリカゲル上ヘキサン／ア
セトン（０〜８％）でクロマトグラフイーにかけ
ると11β−クロル−17α−クロルエチニル−18−
メチル−17β−プロピニルオキシ−４，15−エス
トラジエン−３−オン150mgが油状物質として得
られる。［α］_D＝−35°（クロロホルム、20℃）。例８ 17β−アセトキシ−11β−クロル−18−メチル
−17α−（１−プロピニル）−４，15−エストラ
ジエン−３−オンピリジン４ml中の11β−クロル−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−17α−（１−プロピニル）−
４，15−エストラジエン−３−オン280mgを無水
酢酸２ml及び４−ジメチルアミノピリジン30mgと
室温で撹拌する。３時間後、この溶液を氷水中に
加える。析出した生成物を濾過し、酢酸エステル
中に溶かし、水で洗浄し、乾燥させる。粗生成物
をシリカゲル上ヘキサン／アセトン（０〜10％）
でクロマトグラフイーにかけると、17β−アセト
キシ−11β−クロル−18−メチル−17α−（１−プ
ロピニル）−４，15−エストラジエン−３−オン
175mgが泡状生成物として得られる。［α］_D＝−
76°（クロロホルム、20℃）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、R¹は水素原子又はアシル基を表わし、
R²はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす〕の11β−クロル−△¹⁵−ステロ
イド。２ 11β−クロル−17α−エチニル−17β−ヒドロ
キシ−18−メチル−４，15−エストラジエン−３
−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。３ 11β−クロル−17α−クロルエチニル−17β−
ヒドロキシ−18−メチル−４，15−エストラジエ
ン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の
化合物。４ 11β−クロル−17β−ヒドロキシ−18−メチ
ル−17α−（１−プロピニル）−４，15−エトラジ
エン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。５ 17β−アセトキシ−11β−クロル−17α−エチ
ニル−18−メチル−４，15−エストラジエン−３
−オンである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。６ 17β−ブチリルオキシ−11β−クロル−17α−
エチニル−18−メチル−４，15−エストラジエン
−３−オンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。７ 11β−クロル−17α−エチニル−17β−ヘプタ
ノイルオキシ−18−メチル−４，15−エストラジ
エン−３−オンである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。８ 11β−クロル−17α−クロルエチニル−18−
メチル−17β−プロピオニルオキシ−４，15−エ
ストラジエン−３−オンである特許請求の範囲第
１項記載の化合物。９ 17β−アセトキシ−11β−クロル−18−メチ
ル−17α−（１−プロピニル）−４，15−エストラ
ジエン−３−オンである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。１０一般式〔式中、R¹は水素原子又はアシル基を表わし、
R²はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす〕の11β−クロル−△¹⁵−ステロ
イドを製造するために、一般式〔式中、Ｘは遊離のオキソ基又は酸性加水分解可
能なオキソ保護基を表わし、【式】は４，５位、５，６位又は５，10位に二重結合１個又は
３位又は５位からの二重結合２個を表わす〕の17
−オキソ−ステロイドを自体公知法で基R²放出
性薬剤を用いて17−Ｃ−原子に３級カルビノール
の形成下にこの基R²を導入し、３−オキソ保護
基を加水分解し、最終的に所望なR¹により、オ
キソ保護基脱離の前又は後に17−ヒドロキシ基を
エステル化することを特徴とする11β−クロル−
△¹⁵−ステロイドの製法。１１一般式〔式中、R¹は水素原子又はアシル基を表わし、
R²はエチニル基、クロルエチニル基又はプロピ
ニル基を表わす〕の11β−クロル−△¹⁵−ステロ
イドを含有することを特徴とする黄体ホルモン作
用を有する医薬調剤。