JPS632960B2 - - Google Patents
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- JPS632960B2 JPS632960B2 JP59005853A JP585384A JPS632960B2 JP S632960 B2 JPS632960 B2 JP S632960B2 JP 59005853 A JP59005853 A JP 59005853A JP 585384 A JP585384 A JP 585384A JP S632960 B2 JPS632960 B2 JP S632960B2
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- mixture
- ribofuranoside
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
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Description
【発明の詳細な説明】
5′−デオキシ−５−フルオロウリジン（Ｉ）
は、５−フルオロウリジンから多段階合成におい
て、5′−ヒドロキシ基の除去を対応する5′−ヨー
ド化合物を経て行うことによつて得られる極めて
良好な細胞増殖抑制（cytostatic）活性を有する
公知の化合物である（例えば米国特許第4071680
号参照）。
は、５−フルオロウリジンから多段階合成におい
て、5′−ヒドロキシ基の除去を対応する5′−ヨー
ド化合物を経て行うことによつて得られる極めて
良好な細胞増殖抑制（cytostatic）活性を有する
公知の化合物である（例えば米国特許第4071680
号参照）。
本発明は、５−デオキシ−１，２，３−トリ−
Ｏ−アシル−Ｄ−リボフラノシド（）及び２，
４−ビス−Ｏ−（トリメチルシリル）−５−フルオ
ロウラシル（）から、次いで得られる１−（５
−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５−フルオロウラシル（）
から２個のアシル基を離脱することによつて、極
めて良好な収率及び簡単な方法で、5′−デオキシ
−５−フルオロウリジンを製造するための新規な
方法に関する。式（）の出発物質はＤ−リボー
スから、または公知であり且つＤ−リボースから
容易に得られるメチル２，３−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−リボフラノシド（）から容易に得ら
れる。
Ｏ−アシル−Ｄ−リボフラノシド（）及び２，
４−ビス−Ｏ−（トリメチルシリル）−５−フルオ
ロウラシル（）から、次いで得られる１−（５
−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−
リボフラノシル）−５−フルオロウラシル（）
から２個のアシル基を離脱することによつて、極
めて良好な収率及び簡単な方法で、5′−デオキシ
−５−フルオロウリジンを製造するための新規な
方法に関する。式（）の出発物質はＤ−リボー
スから、または公知であり且つＤ−リボースから
容易に得られるメチル２，３−Ｏ−イソプロピリ
デン−Ｄ−リボフラノシド（）から容易に得ら
れる。
本発明によつて提供される方法は、１−（５−
デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−フルオロウラシル（）か
らアシル基を離脱することからなる。このアシル
基は糖化学における保護基として公知の脂肪族及
び芳香族酸の通常の残基であることができ、ベン
ゾイル及びアセチル基が好ましい。この離脱はそ
れ自体公知の方法で行われ、ほとんど定量的に進
行する。該離脱は酸またはアルカリ性加水分解に
よつて、例えば無機酸または強有機酸を用いて水
性またはアルコール性媒質中で行うことができ
る。この加水分解は好ましくはナトリウムメチレ
ートの如きアルカリ金属アルコレートで処理する
ことにより、メタノールの如きアルコール性の無
水媒質中で行われる（Zemplenの方法）。定量的
に離脱させるために、生ずる酢酸メチルを連続的
に除去するか、または繰り返し真空蒸留によつて
除去しなければならない。しかしながらまた、ア
シル基の離脱は、有機溶媒好ましくはメタノール
中の強有機塩基（例えばトリエチルアミンの如き
トリアルキルアミン）で処理して、または強塩基
性イオン交換樹脂（OH-型）を用いて行うこと
もできる。
デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−フルオロウラシル（）か
らアシル基を離脱することからなる。このアシル
基は糖化学における保護基として公知の脂肪族及
び芳香族酸の通常の残基であることができ、ベン
ゾイル及びアセチル基が好ましい。この離脱はそ
れ自体公知の方法で行われ、ほとんど定量的に進
行する。該離脱は酸またはアルカリ性加水分解に
よつて、例えば無機酸または強有機酸を用いて水
性またはアルコール性媒質中で行うことができ
る。この加水分解は好ましくはナトリウムメチレ
ートの如きアルカリ金属アルコレートで処理する
ことにより、メタノールの如きアルコール性の無
水媒質中で行われる（Zemplenの方法）。定量的
に離脱させるために、生ずる酢酸メチルを連続的
に除去するか、または繰り返し真空蒸留によつて
除去しなければならない。しかしながらまた、ア
シル基の離脱は、有機溶媒好ましくはメタノール
中の強有機塩基（例えばトリエチルアミンの如き
トリアルキルアミン）で処理して、または強塩基
性イオン交換樹脂（OH-型）を用いて行うこと
もできる。
反応混合物の処理は普通の方法で行うことがで
きる。混合物の中和はカチオン交換樹脂（H+型）
で処理して有利に行うことができる；5′−デオキ
シ−５−フルオロウラジンが、イオン交換樹脂の
除去後の濃縮によつて溶液から高収率且つ高純度
で得ることができる。
きる。混合物の中和はカチオン交換樹脂（H+型）
で処理して有利に行うことができる；5′−デオキ
シ−５−フルオロウラジンが、イオン交換樹脂の
除去後の濃縮によつて溶液から高収率且つ高純度
で得ることができる。
新規な化合物であり且つ本発明の一部を構成す
る式の出発物質は、アノマー混合物の形の５−
デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−アシル−Ｄ−
リボフラノシド（ａ）または５−デオキシ−
２，３−ジ−Ｏ−アシル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−
リボフラノシド（ｂ）を適当な触媒、好ましく
はトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホ
ネートまたは四塩化スズの存在下において、好ま
しくは氷で冷却しながら、不活性有機溶媒中にて
室温または室温以下で２，４−ビス（トリメチル
シリル）−５−フルオロウラシル（）と反応さ
せ、そして反応混合物から所望のβ−アノマーを
単離することによつて製造することができる。こ
の分離方法は２，３−ジ−Ｏ−アセチル化合物
（）の場合には特に簡単であり且つほぼ定量的
である。その理由はβ−アノマー自体が熱酢酸エ
チルに極めて難溶性のためである。
る式の出発物質は、アノマー混合物の形の５−
デオキシ−１，２，３−トリ−Ｏ−アシル−Ｄ−
リボフラノシド（ａ）または５−デオキシ−
２，３−ジ−Ｏ−アシル−１−Ｏ−メチル−Ｄ−
リボフラノシド（ｂ）を適当な触媒、好ましく
はトリメチルシリル−トリフルオロメタンスルホ
ネートまたは四塩化スズの存在下において、好ま
しくは氷で冷却しながら、不活性有機溶媒中にて
室温または室温以下で２，４−ビス（トリメチル
シリル）−５−フルオロウラシル（）と反応さ
せ、そして反応混合物から所望のβ−アノマーを
単離することによつて製造することができる。こ
の分離方法は２，３−ジ−Ｏ−アセチル化合物
（）の場合には特に簡単であり且つほぼ定量的
である。その理由はβ−アノマー自体が熱酢酸エ
チルに極めて難溶性のためである。
式ａの化合物は公知の方法で、メチル（５−
デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｄ
−リボフラノシド（Ｖ）を水性無機酸で加水分解
して５−デオキシ−Ｄ−リボースを生成させ、そ
してこのものをまた公知の方法でアシル化するこ
とによつて得ることができる。精製は蒸留または
好ましくは酸化アルミニウムもしくはシリカゲル
上でのクロマトグラフイーのいずれかによつて行
うことができる。好ましくは５−デオキシ−Ｄ−
リボースをアシル化するが、このアシル化は例え
ばピリジン中で酢酸無水物を用いて行うことがで
きる。また式ｂの化合物は式Ｖの化合物からイ
ソプロピリデン基の選択的離脱によつて、例えば
希酸（0.01N塩酸）で10分間処理し、次いでアシ
ル化（例えば酢酸無水物／ピリジンを用いて）に
よつて得ることができる。
デオキシ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｄ
−リボフラノシド（Ｖ）を水性無機酸で加水分解
して５−デオキシ−Ｄ−リボースを生成させ、そ
してこのものをまた公知の方法でアシル化するこ
とによつて得ることができる。精製は蒸留または
好ましくは酸化アルミニウムもしくはシリカゲル
上でのクロマトグラフイーのいずれかによつて行
うことができる。好ましくは５−デオキシ−Ｄ−
リボースをアシル化するが、このアシル化は例え
ばピリジン中で酢酸無水物を用いて行うことがで
きる。また式ｂの化合物は式Ｖの化合物からイ
ソプロピリデン基の選択的離脱によつて、例えば
希酸（0.01N塩酸）で10分間処理し、次いでアシ
ル化（例えば酢酸無水物／ピリジンを用いて）に
よつて得ることができる。
しかしながら、また一方、式の化合物は式Ｖ
の化合物から、このものをそれ自体公知の方法
で、該イソプロピリデン基を選択的に離脱させ、
次いでメチル（５−ジオキシ−２，２−ジ−Ｏ−
アシル）−Ｄ−リボフラノシドにアシル化し、次
にこのものを前記の方法で２，４−ビス（トリメ
チルシリル）−５−フルオロウラシルと反応させ
ることによつて製造することができる。しかしな
がら、この方法は比較的低収率で式の化合物を
生じる。
の化合物から、このものをそれ自体公知の方法
で、該イソプロピリデン基を選択的に離脱させ、
次いでメチル（５−ジオキシ−２，２−ジ−Ｏ−
アシル）−Ｄ−リボフラノシドにアシル化し、次
にこのものを前記の方法で２，４−ビス（トリメ
チルシリル）−５−フルオロウラシルと反応させ
ることによつて製造することができる。しかしな
がら、この方法は比較的低収率で式の化合物を
生じる。
式Ｖの化合物の製造はそれ自体公知の方法にお
いて、公知のメチル２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｄ−リボフラノシド（）から、５−ヒドロ
キシ基を臭素原子で置換（化合物）し、次いで
還元的に臭素原子を除去して得ることができる。
いて、公知のメチル２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン−Ｄ−リボフラノシド（）から、５−ヒドロ
キシ基を臭素原子で置換（化合物）し、次いで
還元的に臭素原子を除去して得ることができる。
上記の５−ヒドロキシ基の臭素原子による置換
または本発明の一部を構成し、且つメチル２，３
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノシドを
塩化メチレン中にてトリフエニルホスフインの存
在下において室温にて臭素で処理することからな
る新規の方法を用いて行われる。この反応は簡単
な工程であり、この反応を完全に水を除去して行
うならば、極めて純粋な生成物が高収率で得られ
る。
または本発明の一部を構成し、且つメチル２，３
−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノシドを
塩化メチレン中にてトリフエニルホスフインの存
在下において室温にて臭素で処理することからな
る新規の方法を用いて行われる。この反応は簡単
な工程であり、この反応を完全に水を除去して行
うならば、極めて純粋な生成物が高収率で得られ
る。
また本発明の一部を構成する新規な得られるメ
チル（５−デオキシ−５−ブロモ−２，３−Ｏ−
イソプロピリデン）−Ｄ−リボフラノシド（）
は、貴金属触媒例えば炭素もしくは硫酸バリウム
の如き不活性担体物質に随時担持させたパラジウ
ムの存在下において、或いはラネーニツケルの存
在下において、プロトン性溶媒例えばアルコー
ル、好ましくはメタノール中で接触水素添加によ
つて対応する５−デオキシ化合物（Ｖ）に容易に
転化することができる。この水素添加は水酸化カ
リウムまたはトリエチルアミンの如き無機または
有機塩基の存在下において、１〜５気圧、好まし
くは常圧で０℃乃至60℃間、好ましくは室温で行
うことができる。
チル（５−デオキシ−５−ブロモ−２，３−Ｏ−
イソプロピリデン）−Ｄ−リボフラノシド（）
は、貴金属触媒例えば炭素もしくは硫酸バリウム
の如き不活性担体物質に随時担持させたパラジウ
ムの存在下において、或いはラネーニツケルの存
在下において、プロトン性溶媒例えばアルコー
ル、好ましくはメタノール中で接触水素添加によ
つて対応する５−デオキシ化合物（Ｖ）に容易に
転化することができる。この水素添加は水酸化カ
リウムまたはトリエチルアミンの如き無機または
有機塩基の存在下において、１〜５気圧、好まし
くは常圧で０℃乃至60℃間、好ましくは室温で行
うことができる。
一方また、式Ｖの化合物は、式の化合物か
ら、アシル化、好ましくは５−位置で化合物を
アセチル化し、次いで少量の水（約５％）の存在
下において且つ保護ガス（例えばアルゴン）下
で、ヘキサメチルリン酸中にて、好ましくは高圧
水銀ランプで数時間照射することによつて、約90
％の収率で得ることができる。
ら、アシル化、好ましくは５−位置で化合物を
アセチル化し、次いで少量の水（約５％）の存在
下において且つ保護ガス（例えばアルゴン）下
で、ヘキサメチルリン酸中にて、好ましくは高圧
水銀ランプで数時間照射することによつて、約90
％の収率で得ることができる。
次の反応式は後記の実施例によつても説明する
既に述べた本発明の概要を示すものである。
既に述べた本発明の概要を示すものである。
実施例 １
Ａ 出発物質の製造
塩化メチレン7000ml中のメチル２，３−Ｏ−
イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノシド
204.22g及びトリフエニルホスフイン52.4gの溶
液を5゜〜８℃に冷却し、撹拌しながら60分以内
で臭素102mlで処理した。この混合物を還流で
４時間加熱し、次に室温で14撹拌した。メタノ
ール50mlの添加後、この混合物を水各2000mlで
４回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液2000mlそ
して再び水2000mlで洗浄した。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、やや加温しながら減
圧下で約1000mlに濃縮した。この濃縮した溶液
をヘキサン1000mlで処理し、生じた結晶を吸引
別し、ヘキサン各300mlで２回洗浄した。合
液した溶液の蒸発残渣をヘキサン各1000mlで２
回抽出し、最後にヘキサン1500mlを用いてシリ
カゲルカラム（６×80cm）上で溶離した。合液
したヘキサン溶液から、真空下で濃縮し、次に
真空蒸留した後、メチル（５−デオキシ−５−
ブロモ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｄ
−リボフラノシド226g（85％）を得た；沸点0.6
＝72゜〜75℃；n24 D＝1.4712；〔α〕364 D＝−237.6゜
（１％、クロロホルム中）。
イソプロピリデン−Ｄ−リボフラノシド
204.22g及びトリフエニルホスフイン52.4gの溶
液を5゜〜８℃に冷却し、撹拌しながら60分以内
で臭素102mlで処理した。この混合物を還流で
４時間加熱し、次に室温で14撹拌した。メタノ
ール50mlの添加後、この混合物を水各2000mlで
４回、３％炭酸水素ナトリウム水溶液2000mlそ
して再び水2000mlで洗浄した。有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、やや加温しながら減
圧下で約1000mlに濃縮した。この濃縮した溶液
をヘキサン1000mlで処理し、生じた結晶を吸引
別し、ヘキサン各300mlで２回洗浄した。合
液した溶液の蒸発残渣をヘキサン各1000mlで２
回抽出し、最後にヘキサン1500mlを用いてシリ
カゲルカラム（６×80cm）上で溶離した。合液
したヘキサン溶液から、真空下で濃縮し、次に
真空蒸留した後、メチル（５−デオキシ−５−
ブロモ−２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｄ
−リボフラノシド226g（85％）を得た；沸点0.6
＝72゜〜75℃；n24 D＝1.4712；〔α〕364 D＝−237.6゜
（１％、クロロホルム中）。
メタノール7500ml中のメチル（５−デオキシ
−５−ブロモ−２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン）−Ｄ−リボフラノシド802gをメタノール性
水酸化カリウム（メタノール3000ml中185g）
及び５％パラジウム／炭素50gの存在下におい
て15時間室温で水素添加した。この混合物を
過し、液を減圧下にて35℃で濃縮し、残渣を
ヘキサン2000mlで希釈し、シリカゲル（５×80
cm）に加え、このものをヘキサン4000mlで溶離
した。溶離液を蒸発させそして真空蒸留した
後、メチル（５−デオキソ−２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン）−Ｄ−リボフラノシド510g（90
％）を得た；沸点10〜1272゜〜75℃；n20 D＝
1.4340；〔α〕25 D＝−96.6゜（Ｃ＝0.34、クロロホル
ム中）。
−５−ブロモ−２，３−Ｏ−イソプロピリデ
ン）−Ｄ−リボフラノシド802gをメタノール性
水酸化カリウム（メタノール3000ml中185g）
及び５％パラジウム／炭素50gの存在下におい
て15時間室温で水素添加した。この混合物を
過し、液を減圧下にて35℃で濃縮し、残渣を
ヘキサン2000mlで希釈し、シリカゲル（５×80
cm）に加え、このものをヘキサン4000mlで溶離
した。溶離液を蒸発させそして真空蒸留した
後、メチル（５−デオキソ−２，３−Ｏ−イソ
プロピリデン）−Ｄ−リボフラノシド510g（90
％）を得た；沸点10〜1272゜〜75℃；n20 D＝
1.4340；〔α〕25 D＝−96.6゜（Ｃ＝0.34、クロロホル
ム中）。
メチル（５−デオキソ−２，３−Ｏ−イソプ
ロピリデン）−Ｄ−リボフラノシド282g、1N塩
酸162ml及び水3860mlの混合物を撹拌しながら
110℃に２時間加熱した。この溶液を氷／水に
注いで16゜〜20℃に冷却し、アニオン交換樹脂
アンバーライト（Amberlite）（商標）TR−45
（OH-型）1000mlの添加によつて中和した。30
分撹拌した後、混合物のPH値126であつた。イ
オン交換樹脂を別し、水2000mlで洗浄した。
水溶液を減圧下にて40゜〜45℃で濃縮し、油状
の残渣をピリジン3000mlの存在下において蒸発
させた。得られた粗製の５−デオキソ−Ｄ−リ
ボース（202g）をピリジン3000mlに溶解し、
酢酸無水物720gで処理してアセチル化した。
この混合物を室温で20時間放置し、減圧下で
400〜500mlの容量に濃縮し、撹拌しながら飽和
炭酸水素ナトリウム溶液2000ml中に注いだ。こ
の水溶液を塩化メチレン各1000mlで２回抽出
し、抽出液を水各1000mlで２回洗浄し、無水水
酸化ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。シロツプ状の残渣を、各々トルエン2000ml
の添加後に２回蒸発させ、エーテル1000mlに採
り入れ、活性炭10gと共に15分間撹拌した。
過しそして残渣をエーテル500mlで洗浄した後、
エーテル相を蒸発させ、真空蒸留によつて精製
した（沸点0.1〜0.3＝96゜〜102℃）。アノマー混
合物として５−デオキシ−１，２，３−トリ−
Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド210g（75
％）が得られた。このものから単離した結晶性
のβ−アノマーは66゜〜67℃の融点をもつてい
た。
ロピリデン）−Ｄ−リボフラノシド282g、1N塩
酸162ml及び水3860mlの混合物を撹拌しながら
110℃に２時間加熱した。この溶液を氷／水に
注いで16゜〜20℃に冷却し、アニオン交換樹脂
アンバーライト（Amberlite）（商標）TR−45
（OH-型）1000mlの添加によつて中和した。30
分撹拌した後、混合物のPH値126であつた。イ
オン交換樹脂を別し、水2000mlで洗浄した。
水溶液を減圧下にて40゜〜45℃で濃縮し、油状
の残渣をピリジン3000mlの存在下において蒸発
させた。得られた粗製の５−デオキソ−Ｄ−リ
ボース（202g）をピリジン3000mlに溶解し、
酢酸無水物720gで処理してアセチル化した。
この混合物を室温で20時間放置し、減圧下で
400〜500mlの容量に濃縮し、撹拌しながら飽和
炭酸水素ナトリウム溶液2000ml中に注いだ。こ
の水溶液を塩化メチレン各1000mlで２回抽出
し、抽出液を水各1000mlで２回洗浄し、無水水
酸化ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮し
た。シロツプ状の残渣を、各々トルエン2000ml
の添加後に２回蒸発させ、エーテル1000mlに採
り入れ、活性炭10gと共に15分間撹拌した。
過しそして残渣をエーテル500mlで洗浄した後、
エーテル相を蒸発させ、真空蒸留によつて精製
した（沸点0.1〜0.3＝96゜〜102℃）。アノマー混
合物として５−デオキシ−１，２，３−トリ−
Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノシド210g（75
％）が得られた。このものから単離した結晶性
のβ−アノマーは66゜〜67℃の融点をもつてい
た。
塩化メチレン3000ml中の新たに蒸留した５−
デオソ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−リボフラノシド（アノマー混合物）305gを、
５−フルオロウラシル165g及びヘキサメチル
ジシラザン620mlから新たに製造した塩化メチ
レン1000ml中の２，４−ビス（トリメチルシリ
ル）−５−フルオロウラシルで処理した。この
反応を塩化メチレン250ml中のトリメチルシリ
ルートリフルオロメタンスルホネート230mlの
存在下において、氷冷し且つはげしく撹拌しな
がら行つた。混合物を室温で20時間放置し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液3000mlに注ぎ、30
分間撹拌し、塩化メチレン各800mlで３回抽出
した。抽出液を水各300mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で容量500〜600
mlに濃縮した。濃縮物をヘキサン500mlで処理
し、この溶液を室温で２時間以内に蒸発させ
た。得られた結晶性生成物を酢酸エチル900ml
及びヘキサン900mlの０℃に冷却した混合物で
処理し、酢酸エチル500mlと共に10分間環流下
に加熱した。この溶液を冷却し、冷蔵庫中に12
時間放置した。融点176゜〜177℃の純粋な１−
（５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロウラ
シル250gが得られた。
デオソ−１，２，３−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ
−リボフラノシド（アノマー混合物）305gを、
５−フルオロウラシル165g及びヘキサメチル
ジシラザン620mlから新たに製造した塩化メチ
レン1000ml中の２，４−ビス（トリメチルシリ
ル）−５−フルオロウラシルで処理した。この
反応を塩化メチレン250ml中のトリメチルシリ
ルートリフルオロメタンスルホネート230mlの
存在下において、氷冷し且つはげしく撹拌しな
がら行つた。混合物を室温で20時間放置し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液3000mlに注ぎ、30
分間撹拌し、塩化メチレン各800mlで３回抽出
した。抽出液を水各300mlで洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で容量500〜600
mlに濃縮した。濃縮物をヘキサン500mlで処理
し、この溶液を室温で２時間以内に蒸発させ
た。得られた結晶性生成物を酢酸エチル900ml
及びヘキサン900mlの０℃に冷却した混合物で
処理し、酢酸エチル500mlと共に10分間環流下
に加熱した。この溶液を冷却し、冷蔵庫中に12
時間放置した。融点176゜〜177℃の純粋な１−
（５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アセチル−
β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロウラ
シル250gが得られた。
Ｂ １−（５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオ
ロウラシルから5′−デオキソ−５−フルオロウ
リジンの製造 メタノール16の１−（５−デオキシ−２，３
−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−フルオロウラシル860gの溶液を、ナトリ
ウム42g及びメタノール2000mlから新たに製造し
たナトリウムメチレートに加えた。反応中に生じ
た酢酸メチルを混合物の繰り返し濃縮によつて除
去した。この混合物をメタノールで新たに洗浄し
たカチオン交換樹脂アンバーライトIRC−120
（H+型）1000mlの添加によつて中和した。イオン
交換樹脂を除去した後、メタノール性溶液を減圧
下で濃縮し、結晶状で分離した生成物をメタノー
ル1000ml及び酢酸エチル1000mlの０℃に冷却した
混合物で洗浄した。母液を処理し、合計680g（収
率97％）の純粋な5′−デオキシ−５−フルオロウ
リジンが得られた；融点192゜〜193℃；〔α〕25 D＝
＋139゜（Ｃ＝0.9、メタノール中）。
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオ
ロウラシルから5′−デオキソ−５−フルオロウ
リジンの製造 メタノール16の１−（５−デオキシ−２，３
−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）
−５−フルオロウラシル860gの溶液を、ナトリ
ウム42g及びメタノール2000mlから新たに製造し
たナトリウムメチレートに加えた。反応中に生じ
た酢酸メチルを混合物の繰り返し濃縮によつて除
去した。この混合物をメタノールで新たに洗浄し
たカチオン交換樹脂アンバーライトIRC−120
（H+型）1000mlの添加によつて中和した。イオン
交換樹脂を除去した後、メタノール性溶液を減圧
下で濃縮し、結晶状で分離した生成物をメタノー
ル1000ml及び酢酸エチル1000mlの０℃に冷却した
混合物で洗浄した。母液を処理し、合計680g（収
率97％）の純粋な5′−デオキシ−５−フルオロウ
リジンが得られた；融点192゜〜193℃；〔α〕25 D＝
＋139゜（Ｃ＝0.9、メタノール中）。
実施例 ２
メタノール500ml中のメチル（５−デオキシ−
２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｄ−リボフラ
ノシド100gの溶液を0.1N硫酸500mlで処理し、こ
の混合物を、薄層クロマトグラフによつてもはや
出発物質が検出されなくなるまで水浴上で還流下
で加熱した。次にこの混合物を撹拌しながら炭酸
バリウムの添加によつて中和し（PH値６〜７）、
ガラス・フリツト上で吸引過し、液を減圧下
で濃縮乾固させた。残渣をメタノール150ml及び
ベンゼン100mlの混合物に２回採り入れ、再濃縮
し、最後に乾燥ピリジン500ml及び酢酸無水物400
mlに採り入れた。20゜〜22℃で24時間放置した後、
混合物を減圧下で濃縮し、トルエン各200mlに２
回採り入れ、次に濃縮した。残渣を塩化メチレン
300mlに溶解した。この溶液を1N硫酸各150mlで
２回そして２％炭酸水素ナトリウム溶液100mlで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮した。帯黄色の油状物質として粗製のメチル
（５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アセチル）−Ｄ
−リボフラノシド130gが得られ、このものを減
圧下で蒸留した；沸点0.3＝78゜〜79℃；n20 D＝
1.4371〜1.4380。
２，３−Ｏ−イソプロピリデン）−Ｄ−リボフラ
ノシド100gの溶液を0.1N硫酸500mlで処理し、こ
の混合物を、薄層クロマトグラフによつてもはや
出発物質が検出されなくなるまで水浴上で還流下
で加熱した。次にこの混合物を撹拌しながら炭酸
バリウムの添加によつて中和し（PH値６〜７）、
ガラス・フリツト上で吸引過し、液を減圧下
で濃縮乾固させた。残渣をメタノール150ml及び
ベンゼン100mlの混合物に２回採り入れ、再濃縮
し、最後に乾燥ピリジン500ml及び酢酸無水物400
mlに採り入れた。20゜〜22℃で24時間放置した後、
混合物を減圧下で濃縮し、トルエン各200mlに２
回採り入れ、次に濃縮した。残渣を塩化メチレン
300mlに溶解した。この溶液を1N硫酸各150mlで
２回そして２％炭酸水素ナトリウム溶液100mlで
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃
縮した。帯黄色の油状物質として粗製のメチル
（５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アセチル）−Ｄ
−リボフラノシド130gが得られ、このものを減
圧下で蒸留した；沸点0.3＝78゜〜79℃；n20 D＝
1.4371〜1.4380。
塩化メチレン中の２，４−ビス（トリメチルシ
リル）−５−フルオロウラシル（フルオロウラシ
ル5.2g及びヘキサメチルジシラジン20mlから製造
したもの）の溶液30mlを塩化メチレン81ml中の新
たに蒸留したメチル（５−デオキシ−２，３−ジ
−Ｏ−アセチル）−Ｄ−リボフラノシド8.1gの溶
液に加えた。この混合物を氷で冷却し、撹拌しな
がら塩化メチレン８ml中のトリメチルシリル−ト
リフルオロメタンスルホネート７mlの溶液で処理
した。この混合物を室温で20時間放置し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液200mlに注ぎこの混合物
を30分間撹拌し、次に塩化メチレン各100mlで３
回抽出した。合液した抽出液を水各50mlで２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、加熱せず
に減圧下で60mlに濃縮し、ヘキサン60mlの添加
後、同一条件下で濃縮した。残渣を冷蔵庫中で４
時間放置し、結晶を別し、酢酸エチル及びヘキ
サンの１：１冷混合物で、そして最後に酢酸エチ
ルで洗浄した。純粋な１−（５−デオキシ−２，
３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−フルオロウラシル7gが得られた；沸点
179゜〜181℃；〔α〕20 D＝＋34.6゜（ｃ＝1.0、メタノ
ー
ル中）。
リル）−５−フルオロウラシル（フルオロウラシ
ル5.2g及びヘキサメチルジシラジン20mlから製造
したもの）の溶液30mlを塩化メチレン81ml中の新
たに蒸留したメチル（５−デオキシ−２，３−ジ
−Ｏ−アセチル）−Ｄ−リボフラノシド8.1gの溶
液に加えた。この混合物を氷で冷却し、撹拌しな
がら塩化メチレン８ml中のトリメチルシリル−ト
リフルオロメタンスルホネート７mlの溶液で処理
した。この混合物を室温で20時間放置し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液200mlに注ぎこの混合物
を30分間撹拌し、次に塩化メチレン各100mlで３
回抽出した。合液した抽出液を水各50mlで２回洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、加熱せず
に減圧下で60mlに濃縮し、ヘキサン60mlの添加
後、同一条件下で濃縮した。残渣を冷蔵庫中で４
時間放置し、結晶を別し、酢酸エチル及びヘキ
サンの１：１冷混合物で、そして最後に酢酸エチ
ルで洗浄した。純粋な１−（５−デオキシ−２，
３−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシ
ル）−５−フルオロウラシル7gが得られた；沸点
179゜〜181℃；〔α〕20 D＝＋34.6゜（ｃ＝1.0、メタノ
ー
ル中）。
１−（５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アセチ
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロウ
ラシル25gを、薄層クロマトグラフイーによつて
もはや出発物質が検出されなくなるまで、トリエ
チルアミン0.3mlの存在下においてメタノール60
ml中で還流下に加熱した。この無色透明な溶液を
減圧下で濃縮し、得られた白色結晶性物質を水か
ら再結晶した。融点192゜〜193℃の純粋な5′−デ
オキシ−５−フルオロウリジンが98％の収率で得
られた。
ル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロウ
ラシル25gを、薄層クロマトグラフイーによつて
もはや出発物質が検出されなくなるまで、トリエ
チルアミン0.3mlの存在下においてメタノール60
ml中で還流下に加熱した。この無色透明な溶液を
減圧下で濃縮し、得られた白色結晶性物質を水か
ら再結晶した。融点192゜〜193℃の純粋な5′−デ
オキシ−５−フルオロウリジンが98％の収率で得
られた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ アシル基が糖化学における保護基として普通
の脂肪族または芳香族酸の残基である１−（５−
デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アシル−β−Ｄ−リ
ボフラノシル）−５−フルオロウラシル。 ２ １−（５−デオキシ−２，３−ジ−Ｏ−アセ
チル−β−Ｄ−リボフラノシル）−５−フルオロ
ウラシルである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH562579 | 1979-06-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59144798A JPS59144798A (ja) | 1984-08-18 |
| JPS632960B2 true JPS632960B2 (ja) | 1988-01-21 |
Family
ID=4296736
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7727680A Granted JPS565497A (en) | 1979-06-15 | 1980-06-10 | Novel manufacture of 5**deoxyy55fluorouridine |
| JP59005853A Granted JPS59144798A (ja) | 1979-06-15 | 1984-01-18 | ５−フルオロウラシル誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7727680A Granted JPS565497A (en) | 1979-06-15 | 1980-06-10 | Novel manufacture of 5**deoxyy55fluorouridine |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4340729A (ja) |
| EP (1) | EP0021231B1 (ja) |
| JP (2) | JPS565497A (ja) |
| KR (1) | KR830001842B1 (ja) |
| AT (1) | ATE4904T1 (ja) |
| CA (1) | CA1135258A (ja) |
| DE (1) | DE3065146D1 (ja) |
| DK (1) | DK148060C (ja) |
| ES (1) | ES492456A0 (ja) |
| FI (1) | FI71566C (ja) |
| GR (1) | GR68760B (ja) |
| HU (1) | HU181712B (ja) |
| NO (1) | NO148109C (ja) |
| PT (1) | PT71382B (ja) |
| YU (1) | YU42664B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU671491B2 (en) * | 1992-12-18 | 1996-08-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines |
| WO1996012728A1 (en) * | 1994-10-24 | 1996-05-02 | Genencor International, Inc. | L-pyranosyl nucleosides |
| US5559101A (en) * | 1994-10-24 | 1996-09-24 | Genencor International, Inc. | L-ribofuranosyl nucleosides |
| IT1291983B1 (it) * | 1997-05-23 | 1999-01-25 | Pro Bio Sint Srl | Prodcedimento per la preparazione di un derivato della desossiuridina |
| US6593467B2 (en) | 1997-05-23 | 2003-07-15 | Clariant Finance (Bvi) Limited | Process for the preparation of a deoxyuridine derivative |
| JPH1192386A (ja) * | 1997-09-17 | 1999-04-06 | Nikken Chem Co Ltd | ５−フルオロウリジン誘導体を有効成分とする抗癌剤 |
| ITMI20032059A1 (it) * | 2003-10-22 | 2005-04-23 | Clariant Lsm Italia Spa | Processo per la preparazione di doxifluridina. |
| KR100908363B1 (ko) * | 2007-02-28 | 2009-07-20 | 한미약품 주식회사 | 트라이-Ｏ-아세틸-5-데옥시-β-Ｄ-라이보퓨라노즈의입체선택적 제조방법 및 이의 분리방법 |
| US20100298550A1 (en) * | 2007-10-05 | 2010-11-25 | Api Corporation | Process for production of ribofuranose derivatives |
| KR101013312B1 (ko) * | 2007-11-19 | 2011-02-09 | 한미홀딩스 주식회사 | 카페시타빈의 제조방법 및 이에 사용되는 β-아노머가강화된 트리알킬카보네이트 화합물의 제조방법 |
| AR064165A1 (es) | 2007-12-06 | 2009-03-18 | Richmond Sa Com Ind Y Financie | Un procedimiento para la preparacion de capecitabina e intermediarios utilizables en dicho procedimiento |
| EP2210895A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-07-28 | F. Hoffmann-La Roche AG | Process for the recovery of beta-Acetylfuranoside |
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| CN103772450A (zh) * | 2012-10-18 | 2014-05-07 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种1,2,3-三乙酰基-5-脱氧-d-核糖的制法 |
| CN102993254A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 山东铂源药业有限公司 | 卡培他滨的中间体5′-脱氧-2′,3′-o-异亚丙基-5-氟胞苷的制备方法 |
| CN103232498A (zh) * | 2013-05-08 | 2013-08-07 | 浙江新三和医药化工股份有限公司 | 1-甲基-2,3-0-异亚丙基-5-脱氧-d-呋喃核糖的制备方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1812268U (de) | 1959-07-03 | 1960-06-02 | Telefunken Gmbh | Faraday-isolator. |
| FR1489919A (fr) | 1965-07-22 | 1967-07-28 | Hoffmann La Roche | Procédé pour la préparation de nucléosides |
| DE1812268A1 (de) * | 1968-12-03 | 1970-06-25 | Technochemie Gmbh | Verfahren zur Herstellung von isomerenfreien hoehermolekularen,sekundaeren Alkylbromiden |
| JPS52153977A (en) * | 1976-06-11 | 1977-12-21 | Daikin Ind Ltd | Synthesis of 5-fluorouracil and its derivatives |
| US4071680A (en) * | 1976-12-20 | 1978-01-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5'-Deoxy-5-fluoropyrimidine nucleosides |
-
1980
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- 1980-04-10 YU YU972/80A patent/YU42664B/xx unknown
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- 1980-06-10 DE DE8080103219T patent/DE3065146D1/de not_active Expired
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- 1980-06-10 AT AT80103219T patent/ATE4904T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1980-06-12 PT PT71382A patent/PT71382B/pt unknown
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- 1980-06-14 ES ES492456A patent/ES492456A0/es active Granted
-
1984
- 1984-01-18 JP JP59005853A patent/JPS59144798A/ja active Granted
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