JPH01230565A

JPH01230565A - ロダニン誘導体

Info

Publication number: JPH01230565A
Application number: JP63283744A
Authority: JP
Inventors: Hitoshi Inoue; 仁志井上; Hiroyasu Koyama; 裕康小山; Reiko Kubota; 久保田　玲子; Hirohiko Komatsu; 小松　宏彦
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1987-11-13
Filing date: 1988-11-11
Publication date: 1989-09-14
Anticipated expiration: 2012-08-25
Also published as: JP2645114B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は新規なロダニン誘導体、それらの製造方法およ
びそれらを有効成分として含有する化学伝達物質抑制作
用を有する医薬組成物（：関する。

〔従来の技術〕

従来、喘息の治療法としては薬物療法、転地療法、減感
作療法、心理療法などの多角的療法が行われているが、
未だ十分な治療効果を奏する方法は確立されていない。

現在抗喘息薬としてよく使用されているものとしては、
ベータ受容体刺激剤、キサンチン剤、ステロイド剤、抗
ヒスタミン剤、化学伝達物質抑制剤等がある。しかしな
がら、これら各種抗喘息薬は各々一長一短があり、いず
れも十分な治療効果を奏し得ない現状である。

喘息の病態生理学はまだ十分（二解明されておらず、複
雑な病態の最終的な反映として発症すると考えられてお
り、抗喘息薬としては、単一の薬理作用をもつものより
もいくつかの作用を併せ持つ薬物が好ましい。

近年、即時型過敏症や喘息の重要な化学伝達物質のひと
つとして古くより知られていたＳＲ３−Ａ（Ｓｌｏｗ　
Ｒｅａｃｔｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ　ｏｆ　Ａｎａ
ｐｈｙｌａｘｉｓ）がアラキドン酸の５−リポキシケ゛
ナーゼ系代謝産物、すなわち、ロイコトリエンＣ４、Ｄ
４およびＲ４の混合物であることが明らかＣ；され、注
目されている。ロイコトリエン類は、アレルギー性ある
いは炎症性反応の強力な化学伝達物質であり、気管支筋
、肺血管などの平滑筋収縮、血管透過性先進など、生体
に傷害を引き起こすと考えられている。また、粘液分泌
促進、繊毛運動低下、冠血管収縮などの作用があること
が明らかにされている。

さら（＝、５Ｒ３−Ａの他（＝ヒスタミン、ロイコトリ
Ｚ　７　Ｒ４、ＰＡＦ　、あるいｔｉ　ＰＧＦ２ａ　、
　ＰＧＤ２　、ＴＸＡ２などのプロスタグランジン類が
アレルギーまたは炎症（−関与していることが示唆され
ている。

〔本発明の目的〕

以上の状況に鑑み、ロイコトリエンをはじめとする化学
伝達物質を抑制する薬剤の探索を行なった結果、下記−
故人（Ｉ）で示される化合物が化学伝達物質の作用を強
力（＝抑制することを見いだし、本発明を完成した。

本発明は新規なロダニン誘導体を提供することを目的と
するものである。

本発明は前記のロダニン誘導体を合成するための製造方
法を提供することを目的とするものである。

さら（二本発明は前記のロダニン誘導体またはその薬学
的に許容されうる塩を有効成分とじて含有する化学伝達
物質抑制作用のすぐれた薬剤を提供することを目的とす
るものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は次の一般式１）（式中、Ｒ１は低級アルキル基または基（ＣＨ２）ｎＣ
００Ｒ５（ｎは１〜４の整数であり　Ｒ５は水素原子ま
たは低級アルキル基である）であり、Ｒ２は基ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ’　（Ｒ’は置換もしくは未置
換のフェニル基、または５員の置換もしくは未置換の複
素環基である）、または基ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ４（Ｒ４
は上記定義の通りである）である）で示されるロダニン誘導体およびその薬学的：二許容さ
れうる塩（＝関する。

本発明はまた次の式（ＩＩ）で示されるロダニンと、次の一故人口 ○ Ｒ１−Ｃ−Ｒ２（ｊ＋Ｄ（式中　Ｒ１は低級アルキル基または基（ＣＨ２）ｎＣ
００Ｒ５（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は水素原子ま
たは低級アルキル基である）であり、Ｒ２は基ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ４（Ｒ’は置換もしくは未置換
のフェニル基、または５員の置換もしくは未置換の複素
環基である）または基ＣＨ２−ＣＨ２−Ｒ４（Ｒ４は上
記定義の通りである）である）で示されるケトンとを反応させろことからなる、次の一
般式面）ｔ（式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである）で示
されるロダニン誘導体の製造方法（−も関する。

さら；二本発明は次の一般式＜Ｉ）凸（式中　Ｂ１は低級アルキル基または基（ＣＨ２）ｎＣ
００Ｒ５（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ５は水素原子ま
たは低級アルキル基である）であり、Ｒ２は基ＣＨ＜Ｈ−Ｒ４（Ｒ４は置換もしくは未置換の
フェニル基、または５員の置換もしくは未置換の複素環
基である）、または基Ｃ”Ｂ２−ＣＨ２−Ｒ４（Ｂ４は
上記定義の通りである）である）で示されるロダニン誘
導体またはその薬学的に許容されうる塩を有効成分とし
て含有する化学伝達物質抑制作用を有する医薬組成物（
−関する。

上記したように本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合
物は、式（ｎ）のロダニンと一般式面のケトンとの反応
１：よって得られるが、この反応（二おいて式ＩＩＩ）
のロダニン１モル（二対して一般式・■のケトンは０．
５〜１０モルのような広い範囲の割合で用いうるが、通
常は両者を等モル量で用いるか、ロダニン（二対してケ
トンをやや過剰量の例えば式（ｎ）のロダニン１モル（
二対して一般式（刑のケトンを１．１〜１．５モル割合
で用いることが好ましい。

この反応は無溶媒で行うこともできるが、有機溶媒中で
行うことが好ましい。用いられる有機溶媒としてはｎ−
ヘキサン、リグロイン、ベンゼン、トルエン、などの炭
化水素、メタノール、エタノール、１−プロパツール、
などの低級アルコール、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸
ブチルなどのエステル、エチレンジクロライド、クロロ
ホルム、トリクロロエチレン、四塩化炭素などの塩素化
炭化水素、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどの
非プロトン性極性溶媒、ギ酸、酢酸などのプロトン性櫃
性溶媒が挙げられ、これら溶媒は単独でかまたはこれら
の２種またはそれ以上を混合して用いることができる。

この反応は任意の温度で行なうことができるが、加温下
（二行うことが好ましく、用いる溶媒（二もよるが一般
（Ｉ５０〜１５０℃の温度で行なわれる。そして反応温
度のより制御の容易な温度として溶媒の沸点附近の温度
での反応が好ましい。

またこの反応を促進するために触媒を添加することが好
ましく、使用される触媒としては、アンモニア；ピはリ
ジン、ジエチルアミン等の第二級アミン：酢酸アンモニ
クム、酢酸ナトリクム等の有機酸塩が挙げられる。これ
らの触媒は単独でまたは２種以上を組合わせて用いるこ
とができる。この触媒は一般（二式＜Ｉ［）のロダニン
１モル（二対して０．２〜５モルの範囲の量で用いられ
るが、好ましくはｔｏ−ｔｓモルの範囲の量で用いられ
る。

反応は使用する反応体の反応性１：より、また反応温度
などの条件（二より異なるが１〜１２時間で完結する。

このよう（ニジて得られた反応混合物からの反応生成物
の分離はこの技術分野での常套手段で行ないうる。例え
ば反応混合物の濃縮と引き続く再結晶法による分離、ク
ロマトグラフィー法（：よる分離などの手段で単離され
る。

以上の反応操作（二よって得られる一般式（Ｉ）の化合
物のＲ１で示される低級アルキル基としては、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、１−プロピル、ｎ−ブチ
ル、１−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アミル、ｎ−ヘキ
シルなどの炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖のアルキ
ル基を挙げることができる。またＲ５で示される低級ア
ルキル基としては上記Ｒ１で示される低級アルキル基と
同様のものであって、炭素数１〜６個の直鎖または分枝
鎖のアルキル基を挙げることができる。

セして基Ｒ１の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、１−プロピル、ハヅ＼Ｃ００Ｈ１／′Ｊ″′
ＣＯ○ＣＨ５ｓ〜ｃｏｏｃ２Ｈ５が挙げられる。

−故人（Ｉ）の化合物のＲ２で示される基中の置換基Ｒ
４は、置換もしくは未置換のフェニル基または５員の置
換もしくは未置換の複素環基であるが、このフェニル基
上の置換基としては、低級アルキル基、低級アルコキク
基、アルキル基上に置換基を有する低級アルコキシ基、
ノ・ロゲン原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カ
ルボキ７メチレンオキ７基、アルコキシカルボニルメチ
レンオキシ基などの基の１つまたは２つ以上の組合わせ
が、また５員の複素環基としては、複素原子としてＮま
たはＳを含有する複素環基が、そしてこの複素環基上の
置換基としては上記したフェニル基上の置換基と同様の
ものが挙げられる。

そして−故人（Ｉ）の化合物のＲ２で示される基中の置
換基Ｒ４の置換もしくは未置換のフェニル基、または５
員の置換もしくは未置換の複素環基の具体例としては、
例えばなどを挙げることができる。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるロダニン誘導体は、そ
の５−位置において二重結合を介して基Ｒ１およびＲ２
ｆ有するものであるから、この二重結合に基づく異性体
が存在する。

そしてこの−故人（Ｉ）で示される化合物のいずれの異
性体および異性体混合物をも本発明の範囲に包含される
ものとする。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるロダニン誘導体は化合
物中（＝酸性基を有する場合（：おいて薬学的（；許容
されうる塩基との塩を形成する。そして本発明はこれら
の塩をも包含する。

塩を形成するため（二重いうる塩基の例としては、アル
カリ金属（ナトリクム、カリウム等）もしくはアルカリ
土類金Ｒ（マグネシウム、カルシクム等）の水酸化物ま
たは炭酸塩；水酸化アルミニウム；アンモニア、炭酸ア
ンモニウム；メチルアミン、エチルアミン等の第一級ア
ミン、ジエチルアミン、モルホリン等の第二級アミン、
トリエチルアミン、ピリジン等の第三級アミンなどがあ
る。

なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の具体例
としては次のようなものが示される。

５−「α−メチル−３，４−’、；メトキシンンナミリ
デン）−４−オキソ−２−ｙ−オキソチアグリジン。

５−（α−メｆルー４−メチルシンナゴリデン）−４−
オキソ−２−チオキソチアグリジン・５−（α−メチル−４−メトキシシンカミリデン）−４
−オキソ−２−チオキンチアグリジン。

５−（α−メチル−３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシシンナミリデン）−４−オキソ−２−チオキソチ
アゾリジン。

５−（α−メチル−３，４，５−）リメトキシシンナミ
リデン）−４−オキソ−２−チオキソチアノ゛　リ　ジ
　ン　。

５−（α−メチル−４−クロロシンナミリデン）−４−
オキソ−２−ｙ−オキソチアグリジン０５−（α−メチ
ル−３，４−ジクロロシンナミリデン）−４−オキソ−
２−チオキソチアグリジン０５−（α−プロピル−３，４−ジクロロシンナミリデン
）−４−オキソ−２−Ｆ−オキソテアシリ　シ二　ン。

５−（α−プロピル−３，４，５−トリメトキシシンカ
ミリデン）−４−オキソ−２−チオキンチアゾリジン。

５−［３−（２−チエニル）−１−エチル−２−プロペ
ニリデン〕−４〜オキソ−２−チオキソチアゾリジン。

５−（３−（２−ピロリル）−１−メチ／Ｌ／−２−プ
ロベニリデン〕−４−オキソ−２−チオキソチアグリジ
ン。

５−Ｃ”、−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メ
チルプロピリデン〕−４−オキソ−２−ｙ−オキソチア
グリジン。

４−［３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリ
ジニリデン）−１−ブテン−１−イル〕フェノキシ酢酸
エチルエステル０６−　（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−５−
ヘキセン酸エチルエステル０５−Ｃ５−＜２−チエニル
）−１−メチル−２−プロＲニリデン〕−４−オキソ−
２−ｆオキソチアゾリジン。

５−［：３−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチ
ル−２−プロＲニリデン〕−４−オキソ−２−ｆオキソ
チアソ゛リジ７・４−〔ろ−（４−オキソ−２−チオぎソー５−チアゾリ
ジニリデン）−１−ヘキセン−１−イル〕安息香酸。

４−（３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−ｆ−アゾ
リジニリデン）−１−ブテン−１−イル〕−フエノキシ
酢酸。

７−　（３，４−ジメトキシフェニル）　−５−（４−
オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−６
−ヘプテン酸。

５−〔α−へキシル−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−メトキシシンナミリデン）−４−オキソ−２−
ｆオキソチアグリジン。

本発明の一般式（Ｄで示される化合物及びその薬学的（
二許容されうる塩は、＝イコトリエン抑制作用及び化学
伝達物質生合成または遊離抑制作用を有するので、気管
支喘息を初めとするあらゆるアレルギー性疾患、虚血性
心疾患、動脈硬化、乾せん及び炎症など（二対して極め
て有用である。

本発明の製薬組成物は、通常薬学的製剤の形態で経口的
または非経口的（二投与されうる。薬学的製剤の形態と
しては、錠剤、カプセル剤、半割、トローチ剤、シロッ
プ剤、クリーム剤、軟責剤、貼付剤、ハツヲ剤、顆粒剤
、散剤、注射剤、懸濁剤、吸入剤、エアゾール剤等があ
る。

また他の薬剤ととも（二二重層錠、多層錠とすることが
できる。さら（二錠剤は、必要に応じて通常の剤皮な施
した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶破錠、フィルムコート錠
とすることもできる。

固体製剤とする場合は、添加剤、例えば、乳糖、白糖、
結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシ
ウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメデルセル
ロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、グリセリン、ポリエチレング
リコール、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
タルク等が用いられる。

半固体製剤とする場合は、植物性または合成ロクまたは
脂肪等が用いられる。

液体製剤とする場合は、添加剤、例えば、塩化ナトリウ
ム、ソルビトール、グリセリン、オリーブ油、アーモン
ド油、プロピレングリコール、エチルアルコール等が用
いられる。

これらの製剤の有効成分の量は製剤の０．１〜１００重
量％であり、適当（二は経口投与のための製剤の場合（
：は１〜５０重量％であり、そして注射用製剤の場合（
：は０．１〜１０重量％である。

本発明の製薬組成物の投与方法および投与量にはとく（
；制限はなく、各種製剤形態、投与経路、患者の年齢、
性別、疾患の程度などにより適宜選択されるが、有効成
分の１日あたりの投与量は０．０１〜１０００即である
。

以下実施例（二より本発明の詳細な説明する。

実施例　１５−（α−メチル−３，４−ジメトキシシンカミリデン
）−４−オキソ−２−チオキソチアグリジンロダニンｉ、７３ｆ（０，０１３モル）、３．４−ジメ
トキシベンザルアセトン２．０６５’（０，０１モル）
、酢酸アンモニウム０．３１Ｐ（０，００４モル）及び
トルエン５−の混合物を２時間加熱還流した。冷却後、
不溶物を声域しメタノールで洗浄した。

その不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液クロロホルム）（−より精製し、最初の溶出液より
目的とする５−（α−メチル−３，４−ジメトキシシン
ナミリデン）−４−オキソ−２−チオキンチアゾリジン
の異性体ＡＩ０．５１、麦の溶出液より異性体Ｂを０．
２２得た。

異性体Ａ橙色結晶、融点２４４〜２４６℃（分解）マススペクト
ル（コ／ａ）　；３２１　（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ ’：２．１５　（ｓ　、３ｉ（）、ｉ８０　（ｓ、６Ｈ
）、６．９７〜７．２０　（ｍ。

３Ｈ）、７．２７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、８
．３０　（ｓ、　１Ｈ１８，４０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）ＩＲ（ＫＢｒ　）　ＣＩＩＥ−１；１６６５．１６００．１５１０．９６５異性体Ｂ赤色結晶、融点２３９〜２４１℃（分解）マススぼクト
ル（ａｔ／ｅ）；　３２１　（Ｍ”）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ δ；２．５！ｌ　（ｓ、　３Ｈ）、３．８０（ｓ、　３
Ｈ）、３．８２　（ｓ、　３Ｈ）、６．６５　（ｄ、　
ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８５〜７．４０　（ｍ、　
４Ｈ）丁Ｒ（ヌジョール）　ｃｍ−１；１（５７０，１６６０、１６００、９６０実施例　２５−（α−メチル−４−メチルシンナミリデｚ′）−４
−オキソ−２−ｆオキソチアグリジン３．４−ジメトキ
シベンザルアセトンの代わり（：、４−メチルベンザル
アセトンを用いる他は、実施例１と同様（＝シて５−（
α−メチル−４−メチルシンナミリデン）−４−オキソ
−２−デオキソチアグリジンの異性体Ａを０．４ｔ、異
性体Ｂを０６２２得た。

異性体Ａ黄色結晶、融点２５１〜２５４Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　ｄ δ：２．１６　（ｓ、　３Ｈ）、２１　（ｓ、　３Ｈ）
、７．２０〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、　８．５０　　（
ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）ＩＲ（ヌジョール）グ１；１６８０．１６００．１５５０，９８０異性体Ｂ黄色結晶、融点２３３〜２５５℃（分解）ＮＭｕ（ＤＭ
ｓｏ−ａ６）δ δ：２．３２　（ｓ、　５Ｈ）、２．５０　（ｓ、　３
Ｈ）、６．７．３　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝１６Ｈｚ　）、７．２０　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ）、７．３２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７
．５８　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）ＩＲ（ヌジョ
ール）ニー１；１６８０．１６００．１５５０．９６０実施例　３５−（α−メチル−３，５−ジーｔ゛−ブヂルー４−ヒ
ドロキシシンナミリデン）−４−オキソ−２−テオキソ
チアゾリジンロダニンｔ２０Ｆ（０，００９モル）、３．５−ジ−℃
−ブチルー４−ヒドロキシベンザルアセトンｔ６４Ｆ（
０，００６モル）、酢酸アンモニウム０．２３ｆ（０，
００３モル）及びトルエン５−の混合物を７時間加熱還
流した。冷却後析出した結晶を戸数し、水洗し、さら（
＝メタノールで洗浄２すると目的とする５−（α−メチ
ル−３，５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロ干シシ
ンナミリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアシリジ
ンが０．１８ｒ得られた。

赤褐色結晶、融点２６７〜２７０℃（分解）マススペク
トル（Ｊ′ｅ）　：　３８９　（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ δ；１．４ｓ　　（ｓ、１８Ｈ）、　２．６０（ｓ、３
Ｈ）、　５．５８　　（ｓ、ＩＨ）、６．５８　　（ｄ
、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．１８　　（ｄ、ＩＨ，
、、Ｔ＝１６Ｈｚ）、７．３５　（ｓ、　２Ｈ）ＩＲ（ヌジョール）α−１；５４５０．１６８０．１６１０．９６０実施ダ１４５−（α−メチル−４−メトキシシンナミリデン）−４
−オキソ−２−ｆオキソチアグリジン３．５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンザルアセトンの代わりに、
４−メトキシベンザルアセトンを用いること以外は実施
例５と同様（ニして、目的とする５−（α−メチル−４
−メトキシシンナミリデン）−゛４−オキソー２−チオ
キンチアソ゛リジンｋ　０．２　Ｆ得た。

黄褐色結晶、融点２２２〜２２４Ｃ（分解）マススペク
トル（ｍ／ｅ）；　２９１　（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ δ；２．１５　（ｓ、　３Ｈ）、３．８０　（ｓ、　３
Ｈ）、６．９８　（ｄ、　２Ｅ（。

Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ
）、７．５４　（ｄ。

２！（、Ｊ＝８Ｈｚ）、　８．４２　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝１６Ｈｚ）ＩＥ’、（ヌジョール）ニー１；１６７０．１６００．１５５０．９７０実施例　５５−（α−メチル−３，４，５−トリメトキシシンナミ
リデン）−４−オキソ−２−チオキソチアシリ　−〉　
ン３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンザルアセ
トンの代わり（＝、３．４．５−　）リメトキシベンザ
ルアセトンを用いること以外は、実施例３と同様にして
、目的とする５−（α−メチル−５，４，５−）リメト
キシシンナミリデン）−４−オキソ−２−ｆオキソチア
グリジンを０．４２得た。

橙色粉末、融点２７０〜２７４℃（分解）マススペクト
ル（ｍ／ｅ）；　３５１　（Ｍ”）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ に２．５０　（ｓ、　！ＩＨ）、ｉ７０　（ｓ、３Ｈ）
、３．８５　（ｓ、　６Ｈ）、６．７５　　（ｄ’、　
　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．００　　（ｓ、　　２Ｈ
）、７．３２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）ＩＲ（ヌジョール）　”’　”　；１６９０．１６１０．１５８０．１５５０．９５０実施
例　６５−（α−メチル−４−クロロシンナミリデン）−４−
オキソ−２−ｆオキソチアグリジンロダニン１．３３ｒ
（０，０１モル）、４−クロロペンザルアセトン１．８
Ｃ１（０，０１モル）、エタノール２〇−及びアンモニ
ア水２ｒｎｔの混合物を４時間り０熱還流した。冷却後
、析出した結晶を戸数し、メタノールで洗浄して目的と
する５−（α−）ｆ−ルー４−クロロシンナミリデン）
−４−オキソ−２−チオキソチアグリジンｆ　Ｏ，５２
Ｓ’得た。

橙色結晶、融点２４７〜２４９℃（分解）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ　６　）δ づ；２．１６　（Ｓ、　５Ｈ）、７．５２　（ｄ、　１
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．４８（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６０　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８５２
　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｅ（Ｚ）ＩＲ（ヌジョール）
２−＋；１６７５．１６０５．９８０実施例　７５−（α−メチル−３，４−ジグロロシンナミリデン）
−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン４−クロロベンザルアセトンの代わり（−１６，４−ジ
クロロベンザルアセトンを用いること以外は実施例６と
同様に実施して、標記化合物を０．２３？得た。

黄色結晶、融点２４２〜２４５Ｃ（分解）ＮＭｎ（ＤＭ
ｓｏ−ａ６）δ δ：２．１５　Ｃｓ、５Ｈ）、７２８　（ｄ、ＩＨ，Ｊ
＝１６Ｈｚ）、７．５５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．６７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７５　　
（ｓ、　　ＩＨ）、　８−５０　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）ＩＲ（ヌジョール）ｃｍ−＋；１６８０．１６１０．１５５５．９７５実施例　８５−（α−プロピル−３，４−ジメトキシシンナミリデ
ン）−４−オキソ−２−ｆ−オキソチアグリシンロダエンｔａ６ｙ（０，０１１モル）、１−　＜　５．
４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン−３−オン２
．３４ｒ（０，０１モル）、酢酸７　ｙ　−Ｔ：　＝　
クム０．７７Ｆ（０，０１モル）及びトルエン２０−の
混合物を８時間加熱還流した。冷却後水１０ＣＩＲｔを
加えクロロホルムで抽出（８０ｇｘ　、５）　した。ク
ロロホルム層を水で２回、飽和食塩水で１回洗浄した。

クロロホルム層を硫設マグネシウムで乾燥した後濾過し
、Ｆ液を減圧濃縮して、赤褐色油状物質を得た。その油
状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液
クロロホルム：メタノール＝１５０：１　）により精製
し、最初の溶出液より目的とする５−（α−プロピル−
３，４−ジメトキシシンナミリデン）−４−オキソ−２
−チオキソチアプリジンの異性体Ａ’ｔ０．０３Ｐ、後
の浴出液より異性体Ｂを０．２２得た。

異性体Ａ赤色結晶、融点１８５〜１８９℃ マススにクトル（ｍ／ｅ）　；３４９　（Ｍ＋）ＮＭＲ
（ＣＤＣＡ！３）δ δ；１．１０　　（ｔ、３Ｈ）、１．５０〜１．８０（
ｍ、２Ｈ入　３．００〜３．２０（ｍ、２”（）、　３
．８８　　（ｓ、３Ｈ）、　３．９０　　（ｓ、３Ｈ）
、６．８０　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　６．８
０〜７．２０　　（ｍ、４Ｈ）、１０．４　（ｂｒ、ｓ
、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ＬＴ＋　；１６８４．１５９４．９５５異性体Ｂ赤色結晶、融点１９２〜１９８Ｃマススペクトル（ＩＩＩ／ｅ）；３４９　（Ｍ＋）ＮＭ
Ｒ（ｃＤａｔｓ）δ δ；１．０８　（ｓ、　　３Ｈ）、　１．ＳＬ］〜１．
８０　　（ｍ、　　２Ｆ（）、　２３５〜２５５（ｍ、
　　２Ｈ）、３．９０　　（ｓ、　　３Ｈ）、　３．９
８　（ｓ、　　３Ｈ）、６．８０〜７．２０　（、ｎ、
　　４Ｈ）、８．５０　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）。

１０．２　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−ｉ　；１６６９．１５９５．９６９実施例　９５−（α−プロピル−３，４，５−トリメトキシンンナ
ミリデン）−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン−
３−オンの代りに１−　（３，４，５−トリメトキシフ
ェニル）−１−ヘキセン−３−オンヲ用いること以外は
実施例８と同様にして標記化合物の異性体Ａを０．０７
９、Ｂ　’ｅ　０．２０　？得た。

異性体Ａ黄色結晶、融点２２３〜２２６°Ｃ（分解）マススはク
トル（ｒｆＶ／ａ）　；　３７９　（Ｍ−）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）δ δ；　１．０８　（ｔ、　５Ｈ）、１．５０〜１．７５
　（ｍ、　２Ｈ）、３．００〜３．１５　（ｍ、　２Ｈ
）、３．９０　（ｓ、　５Ｈ）、３．９５　（ｓ。

６Ｈ）、６．５５　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６
．７０　（ｓ。

２Ｈ）、７．１０　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、１
０．５　（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　）　ｏｎ−”　；１６７８．１６０５．１５７８．９４９異性体Ｂ赤色結晶、融点１９３〜１９９°Ｃ（分解）マススにク
トル（ｒｎ／／ａ）　；　５７９　（Ｍ”）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３　）δ δ；　１．０５　（ｔ、　３Ｈ）、１．５０〜１．８０
　（ｍ、　２Ｈ）、２．４０〜２．６０　　（ｒｎ、２
Ｈ）、　３．９０　　（ｓ、５Ｈ）、　３．９５　　（
ｓ。

６Ｈ）、　６．８０　　（ｓ、２Ｈ）、　７．００　　
（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　８５０　　（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　１０．３　　（ｂｒ　−ｓ　＋Ｉ
Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；１６７５．１６０４．１５７８．９６６実施例　１０５−（３−（２−チエニル）−１−エチル−２−プロ、
＜　ニリデン〕−４−オキソー２−チオキンテアグリジ
ン１−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン
−３−オン１７）代すＫ、１−　（２−チエニル）−１
−にンテンー３−オンを用いること以外は実施例８と同
様にして、標記化合物をｏ、３３り得た。

赤色結晶、融点２１２〜２１８°Ｃ（分解）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２）δ δ；　ｔ２４　（ｔ、、　３）Ｉ）、２．４８　（ｃｌ
、　２Ｈ）、７．００〜７．１０　（ｚ。

ＩＨ）、７．２０〜７．３０　（ｍ、　２Ｈ）、７．３
７　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ　）、８３８　（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、９．６０　（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｆｆ１−　’　＋１６７５．１５８９．１５４７．９５８実施例　１１５−１ｊ−（２−ピロリル）−１−メチル−２−プロベ
ニリデン〕−４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン１−　Ｉ　３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセ
ン−５−オンの代りに４−（２−ピｏリルラ−３−ブテ
ン−２−オンを用いること以外は実施例８と同様にして
標記化合物を０．１０Ｓ’得た。

褐色結晶、融点１７６〜１８０℃（分解）マス２はクト
ル（￥’ｅ）ｉ２５０（Ｍ“）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ δ；　２．１２（ｓ、　３Ｈ）、６．１５〜６．２２　
（ｎ、　１Ｈ）、６．４５〜６５５（ｎ、　ＩＨ）、６
．９５〜７．０５　（ｚ、　ＩＨ）、７．１６　（ｄ、
　ＩＨ。

Ｊ＝１６Ｅ（ｚ）、８．１４　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６
Ｈｚ）１（ヌジョール）α−１；１６７０．１６００．１５５０．９６０実施例　１２５−　Ｃ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メ
チルプロピリデンツー４−オキソ−２−チオキノチアゾ
リジン１−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン
−３−オンの代りに４−　（３，４−ジメトキシフェニ
ル）−２−ブタノンを用いること以外は実施例８と同様
にして、標記化合物の異性体Ａを０．１９ｒ、Ｂ全０．
１８５’得た。

異性体Ａ黄色結晶、融点１４３．５〜１４５．５℃マススはクト
ル（ｍ／ｅ）　；　３２ろ（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２
）δ δ：　２．４０　（ｓ、　３Ｈ）、２．４７　（ｔ、　
２Ｈ）、２．８０　（ｔ。

２Ｈ）、３．８６　（ｓ、　３Ｈ）、３．８９　（ｓ、
　３Ｈ）、６．６５〜６．８５　（ｍ、　３Ｅｉ）、９
．６０　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｍ−’
　；１６９５．１６０９．１５１６．９７６異性体Ｂ黄色結晶、融点１５６〜１５８℃ マススＲクトル（ｍｉｓ）　；　３２３　（Ｍ”）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ δ；　　１．９５　　（ｓ、　　３Ｈ）、２．７８　　
（ｔ、、　　２Ｈ）、！１．１５　　（ｔ。

２Ｈ）、　３．８６　　（ｓ、３Ｈ）、　５．８９　　
（ｓ、　　５Ｈ）、　６．８゜（ｓ、３Ｈ）、　９．６
６　　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　；１６９０．１６０８．１５１７．９６９笑施例　１３４−［３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリ
ジニリデン）−１−ブテン−１−イル〕フェノキシ酢酸
エチルエステル１−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン
−３−オンの代りに４−（６−オキソ−１−ブテニル）
フェノキシ酢酸エチルエステルを用いること以外は実施
例８と同様にして、標記化合物の異性体Ａを０．２８？
、Ｂを０．３２ｙ得た。

異性体Ａ黄色結晶、融点２０９〜２１３°Ｃ（分解）マス２はク
トル（４／ｅ）　；　３６３　（Ｍ”）ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ δ；　１．２２　（ｔ、　３Ｈ）、２５０　（ｓ、　３
Ｈ）、４．１７　（Ｉ：ｌ。

２Ｈ）、４．８０　（ｓ、　２Ｈ）、６．６５　（ｄ、
　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．９５　（ｄ、　２Ｈ）、
７．３２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．６８　
（ｄ、　２Ｈ）、１３．４０　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）Ｉ
　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃ！Ｒ−１；１７４０．１６８０．１６０３．９７０．９５９異性体
Ｂ黄色結晶、融点２２０〜２２３℃（分解）マス２はクト
ル（ｒｒＶ／ｅ）　；　３６３　（Ｍ”）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ　６　）δ δ；　１．２２　（ｔ、、　３１）、２．１６（Ｓ、　
！ＩＨ）、４２０　（ｑ。

２Ｈ）、４．８０　（ｓ、　２Ｈ）、７．００　（ｄ、
　２Ｈ）、７．２８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７
．５４　　（ｄ、２Ｈ）、　８．４５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝
Ｌ６Ｈｚ）、　１３．４５　　（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）工Ｒ
（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍ−’　；１７７２．１６８９．１６０４．９８１．９２６実施例
　１４６−　（３，４−ジメトキシフェニル）−４−（４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−５−
ヘキセン酸エチルエステ１１−　（３，４−ジメトキシ
フェニル）−１−ヘキセン−３−オンの代ジに６−（５
，４−）メトキシフェニル）−４−オキソ−５−ヘキセ
ン酸エチルエステルを用いること以外は実施例８と同様
にして標記化合物を０．１２１得た。

赤褐色結晶、融点１７８〜１７９．５℃ＮＭＲ（ＣＤＣ
Ｌｓ　）δ δ；　１．３０　（ｔ、　３Ｈ）、２５０〜２．６５　
（ｍ、　２Ｈ）、２．７５〜２．９０　　＜ｍ、　　２
Ｈ）、　３．９２　　（ｓ、　　３Ｈ）、　３．９５　
　（ｓ　、　５Ｈ）、４．１８　　（ｑ、２Ｈ）、　６
．８０〜７．２０　　（ｍ、　　４Ｈ）、　８．４７　
　（、ｉ。

ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　９．７５　　（’ｏｒ、ｓ、
ＩＨ）工Ｒ（ＫＢｒ）＋＋＋−’　：１７３０．１６７１．１５４０．９７９実施例　１５５−１ｊ−（２−チエニル）−１−メチル−２−プロは
ニリデン〕−４−オキンー２−チオキンチアノ゛リジンロダニン１．５１（０，０１モル）、４−（２−チエニ
ル）−６−プテンー２−オン１．５１（０，０１モル）
、酢酸アンモニウム０．１５１０．００２モル）及びト
ルエン２０ｒＩＬｔの混合物を２４時間加熱還流した。

冷却後、混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液クロロホルム）（二より精製し、最初の溶出液
より目的とする５−〔３−（２−ｆｘニル）−１−メチ
ル−２−７’口はニリデン〕−４−オキンー２−テオキ
ンチアノ゛リジンの異性体Ａ　ｆｆｉ　０．１５　？、
後の溶出液より異性体Ｂをｏ、ｏｓｙ得た。

異性体Ａ赤褐色結晶ＮＭＲ（ＤＭＳ〇−ｄ６）δ ａｉ　Ｚｌ　４　（ｓ　ｒ　３Ｈ）、７．１２　（ｔ、
　ＩＨ）、７．５４　（ｄ。

ＩＨ）、７．５２　（ｊ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７
．６４　（ｄ。

ＩＨ）、８．３０　（ａ、　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ＞ＩＲ
（ヌジョール）σ−１；１６５０．１５８０．９６０異性体Ｂ赤褐色結晶、融点２１４〜２１７℃（分解）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳ〇−ｄ６）δ δ；　２．５０　（ｓ、　３Ｈ）、６．４５　（ｄ、　
１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７１４　　（ｔ、　　１Ｆ（）
、　７．４８　　（ｄ、　　ＩＥ（）、　７５８　　（
ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　７．７０　　（ｄ、ＩＨ）Ｅ
Ｒ（ヌジョール）α−１；１６７５．１５９０．９４０実施例　１６５−［３−（５−クロロ−２−チエニル）−１−メチル
−２−−／口はニリデン’１−４−オキソー２−チオキ
ソチアグリジン４−〔２−チエニル）−３−ブテン−２−オンＯ代りに
４−　（５−１０ロー２−チエニル）−３−ブテン−２
−オンを用いること以外は実施例１５と同様にして、標
記化合物の異性体ＡをＱ、２（Ｉ、ＢをＱ、１７ｒ得た
。

異性体Ａ赤褐色結晶、融点２３７〜２５９℃（分解）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ２　”）δ ａｉ　２．１４　（ｓ＋　３Ｈ）、６．８７’（ｄ、　
ＩＨ）、７．０２　（ｄ、ＩＩ（）、７．０８　（ｄ、
　　１Ｂ、　Ｊ＝１６Ｈｚ＞、８３０　（ｄ、　　１）
（、Ｊ＝１６Ｈｚ）ＩＲ（ヌジョール）傭−１；１６７０．１５８０，１５５０．　９７０異性体Ｂ黄色結晶、融点２５０〜２５１’Ｃ（分解）ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ δ；　２５０　（ｓ、　３Ｈ）、６．３８　（ｄ、　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、ス１６　　（ｄ、　　ＩＨ）、　
７．３８　　（ｄ、　　ＩＨ）、　７．４９　　（ｄ。

１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）ＩＲ（ヌジョール）　ｄ−’１１６９５．１５９０，１５５０．９４０実施例　１７４−１：３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾ
リジニリデン）−１−ヘキセン−１−イル〕安息香酸ロダニン０．７５ｆＣＤ、０ＣＪ５５モル）、４−（３
−オキソ−１−ヘキセン−１−イル）安息香酸１．０９
１（０，００５モル）、酢酸アンモニウム０．３９５’
（０，００５モル）及びトルエン１０ｍの混合物を５時
間加熱還流した。冷却後、酢酸を加え不溶物を戸数した
。不溶物をクロロホルム−メタノールから再結晶して、
目的とする４−［３−（４−オキソ−２−チオキソ−５
−チアゾリジニリデン）−１−ヘキセン−１−イル〕安
息香酸の異性体Ａを０．１０　ｆ得た。またＦ液（−水
を加えクロロホルムで抽出（Ｉ００ｍｔＸ３　）Ｌ、ク
ロロホルム層を水で５回、飽和食塩水で１回洗浄した。

硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、Ｆ液を減圧！、Ｉ
Ｌ、残渣をシリカケ゛ルカラムクロマトグラフイー（溶
出液クロロホルム：メタノール＝１０：１）により精製
し、目的物の異性体Ｂを０．１０２得た。

異性体Ａ黄色結晶、融点２７８〜２８０℃（分解）マススはクト
ｉしくＱ／’ｅ　）　ｉ　３３３　（Ｍ”　）取Ｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ δ；　　１．００　（ｔ、　３Ｈ）、１．４５〜１．７
０　（ｍ、　２１８）、７．４０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）、７．７０　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７
．９５　（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．５８　（ｄ
。

ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．００　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ
）、３．６０（ｂｒ、ｓ、　　ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ　）ｍ−１；１６９５．１６８０．１６０５．９８０異性体Ｂ黄色結晶、融点２５７〜２６１°Ｃ（分解）−ｑ　スス
：クトル（ｍ／ｅ）　ｉ　３５３　（Ｍ”　）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）ａ＋−’　；１６９０．１６０５．１５４０．９４５英施例　１８４−（５−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリ
ジニリデン）−１−ブテン−１−イルツーフェノキシ酢
酸４−１ｍＢ−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾ
リジニリデン）−１−ブテン−１−イル〕フェノキシ酢
酸エチルエステルの異性体へ０．１２５’、水５−及び
５％水酸化ナトリウム溶液１−の混合物を室温で１時間
攪拌した。１０％塩酸を加えて結晶を析出せしめた。結
晶を戸数し、メタノールで洗浄して、目的とする４−〔
３−（４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリ
デン）−１−ブテン−１−イル〕フェノキ７酢酸の異性
体Ａを０．０７ｆ得た。同様：：異性体Ｂも０．０７ｙ
得られた。

異性体Ａ褐色結晶、融点２６０〜２６３℃（分解）マススぼクト
ル（＄ｓ）　；　５３５　（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ δ：　２．５０　（ｓ、　３Ｈ）、４．７０　（ｓ、　
２Ｈ）、６．６５　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．９５　（ｄ、　２Ｈ）、７
．３０　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、７．６５　（ｄ、　２Ｈ）、１
３．３０　（ｂｒ、ｓ　。

１Ｈ）Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）　ｃｍ−’　１１７５３．１６７４．１５９９．９５８異性体Ｂ褐色結晶、融点２６１〜２６６°Ｃ（分署）−ｖススは
クト”　（ｍ／′ｅ）　ｉ　３５５　（Ｍ＋）ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ δｉ　　２．１５　　（ｓ、３Ｈ）、　４．７０　　（
ｓ、２Ｈ）、　７．００　　（ｄ。

２Ｈ）、　７．２８　　（ｄ、　　１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ
）、　７．５４　　（ｄ。

２Ｈ）、　８．４５　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
　１３．４０　（ｂｒ、ｓ　。

ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｙｓ−１；１７４０１１６９９．１６０３．９７３実施例　１９７−　（５，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−オ
キソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−６−
ヘプテン酸ロダニン１．１Ｐ（０，０１２モル）、７−　（３，４
−ジメトキシフェニル）−５−オキソ−６−ヘプテン酸
エチル３．０６ｉ０．０１モル）、酢酸アンモニウム０
．７７ｒ（０，０１モル）及びトルエン２０Ｔｎｔの混
合物を８時間加熱還流した。冷却後水１００−を加え、
酢酸エチルで抽出（Ｉ００ゴＸ３）し、酢酸エチル層を
水で３回、飽和食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウ
ムで乾燥後戸遇し、ｐ液を減圧濃縮して、赤褐色油状物
質を得た。油状物質を７１１カゲル力ラムクロマトグラ
フイー（溶出液クロロホルムにより精製し目的とする７
−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（４−オキノ
ー２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）−６−ヘプ
テン酸のエチルエステル（Ｎ−２，ｌＮ４）を０．５ｆ
得た。その化合物０．２１ｆｉ二水５−及び５％水酸化
ナトリウム溶液１＋＋ｔを加え、室温で６時間攪拌した
。１０％塩酸で酸性とし、水１００−を加え酢酸エチル
で抽出（Ｉ２０ｍＸ３）した後、酢酸エチル層を水で３
回、飽和食塩水で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾
燥後濾過し、Ｆ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液クロロホルム：メタノー
ル＝１０：１）により精製して、最初の溶出液より目的
とする７　−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−（
４−オキソ−２−チオキソ−５−チアゾリジニリデン）
−６−ヘプテン酸の異性体Ａを０．１２Ｐ、後の溶出液
より異性体Ｂを０．０３Ｆ得た。

エチルエステル赤褐色結晶、融点１４６〜１４８℃（分解）マ、Ｘ　ス
＜クト／’　（Ｖｅ）　；　４２１　（Ｍ”）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ　）　ｔｘ−’　；１７１４．１６７１．１５９６．１５７７．９７１異性
体Ａ赤褐色結晶、融点２２３〜２２５°Ｃ（分解）マススに
クトｋ　（ｒｒｖｅ）　ｉ　　５９５　（Ｍ”）ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ δｉ　１．８０〜２．００　（ｍ、　２Ｈ）、２．４Ｏ
−Ｊ２．５０　（ｍ、　２Ｈ）、２５２〜２．７０　　
（ｍ、２Ｈ）、　３．９１　　（ｓ、３Ｈ）、　３．９
３（ｓ、３Ｈ）、　６．８９　　（ｄ、１Ｈ）、　７．
１０〜７．２０　　（ｍ。

３Ｈ）、　８．０１　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ
）、　１３．００（ｂｒ、ｓ。

ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｍ−１１６９７，１５９６，１５４１，９７２異性体Ｂ赤褐色結晶、融点１７８〜１８０°Ｃ（分解）マススは
クト”　（ｍ／ｅ）；　３９３　（Ｍ＋）ＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ δ；　１．８０〜２．００　（ｍ、　２Ｈ）、２３５〜
２．５０　（ｍ、　２Ｈ）、５．０５〜３．２５　（ｍ
、　２Ｈ）、３．９１　（ｓ、　３Ｈ）、３．９３（ｓ
、　３Ｈ）、６．５０　（ｄ、　１Ｈ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
、６．８０〜６．９５　（ｍ、　１Ｈ）、７．００〜７
．２０　（ｍ、　２Ｈ）、７．２８（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝
１６Ｈｚ）、１２３０　（ｂｒ、ｓ、　ＩＨ）工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ　）　ｃｍ−１；１７０４．１５９５．１５４０．９５４実施例　２０５−〔α−へキフル−４−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）−メトキシクン六ミリデン）−４−オキノー２−
チオキンチアゾリジン３．５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンザルアセトンの代りに１−（４−ｒテトラ
グールー５−イルメチルオキシ）フェニルヨー１−ノネ
ン−６−オンを用いること以外は実施例３と同様にして
、標記化合、物を０．２７得た。

褐色結晶、融点３００℃以上ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ δ；　０．８０〜１．００　（ｍ、　３Ｈ）、１．２０
〜１．６０　（ｍ、　８Ｈ）、２３５〜２５０　（ｍ、
　２Ｈ）、５．２４　（ｓ、　２Ｈ）、７．０５〜７．
２０　（ｍ、　３Ｈ）、７．５０　（ｄ、　２Ｈ）、８
５０　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝１６Ｈｚ　）ＩＲ（ＫＢｒ　）　ｃｍ−１；３４００．１６７５．１６００．１５７５．９７０実施
例　２１５−　（３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル
）−１−メチルプロピリデン）−４−オキソ−２−チオ
キソチアゾリジン１−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン
−３−オンの代りに４−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
シフェニル）−２−ブタノンヲ用いること以外は実施例
８と同様にして標記化合物を０．３７ｇ得た。

黄色結晶、融点１８２〜１８４℃（分解）マススペクト
ルＣｍ／　ｅ）　；　　３０９　（Ｍ”）ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ４ｓ）　＆ａ　；　１．９２（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｔ、２Ｈ）
、３．１１（ｔ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、６．
６０〜６．８３（ｍ、３Ｈ）、７．０７（ｓ、ＩＨ）、
１２．７０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’
；３５３０、　１６９０．　１６０５．　１５２０．　１
０２０．　９２５実施例　２２５−　（３−（４−インプロポキシ−３−メトキシフェ
ニル）−１−メチルプロピリデン）−４−オキソ−２−
チオキソチアゾリジン１−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン
−３−オンの代りに４−（４−インプロポキシ−３−メ
トキシフェニル）−２−ブタノンを用いること以外は実
施例８と同様にして標記化合物を０．４７９得た。

黄色結晶、融点１２８〜１３０℃ マススペクトル（ｍ／　ｅ）　；　　３５１　（Ｍ”）
ＮＭＲ（ＣＤＣα、）δ δ；　１．３５（ｄ、６Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、１．９４（
ｓ、３Ｈ）、２．７６（ｔ、２Ｈ）、３．１５（ｔ、２
Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑｕｉｎｔ、
、ＬＨ，Ｊ＝　６Ｈｚ）、６．バー　６．８４（ｍ、３
Ｈ）、９．６４（ｂｒ、ｓ、ＬＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ
−’　；３１４５．１６９０，１６１０，１５１０，１４６０．
１０４０゜９６０．９３０実施例　２３５−　（３−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル
）−１−メチルグロピリデン）−４−オキソ−２−チオ
キソチアゾリジン１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン−
３−オンの代りに４−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ
フェニル）−２−ブタノンを用いること以外は実施例８
と同様にして標記化合物を０．９７９得た。

黄色結晶、融点１８８〜１９１’ｃ（分解）マススペク
トル（ｍ／　ｅ）　；　　３０９　（Ｍ″）ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ（２ｓ　）δ δ；　１．９０（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ）、
３．０９（ｔ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、６．６
５〜６．８３（ｍ、４Ｈ）、１２．５３（ｂｒ、ｓ、Ｌ
Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｌｍ−”　；３５２５、１６８０．１６００．１５２０．１４５０．
１０８０゜９８０、９６０実施例　２４５−　［３−（３，５−ジイソプロピル−４−ヒドロキ
シフェニル）−１−メチルグロピリデン〕−４−オキソ
−２−チオキソチアゾリジンど１−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−ヘキセン−
３−オンの代りに４−（３，５−ジイソプロピル−４−
ヒドロキシフェニル）−２−ブタノンを用いること以外
は実施例８と同様にして標記化合物の異性体Ａを０．２
５９、異性体Ｂを０．３５ｇ得　ｌこ　。

異性体Ａ黄色結晶、融点１６３〜１６６℃（分解）ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＱｓ）δ δ；　１．２５（ｄ、１２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ）、１．９０
（ｓ、３Ｂ）、２．７６（ｔ、２Ｈ）、３．００＝　３
．２０（ｍ、４Ｈ）、６．８９（ｓ、２Ｈ）、９．４０
（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｏｄ−’　；３５０５、１６９０．１６１０．１４５５．１０８０．
９４０異性体Ｂ黄色結晶、融点１６０〜１６３℃（分解）ＮＭＲ（ＣＤ
ＣＬ）δ δ；　１．２５（ｄ、１２Ｈ，Ｊ−６Ｈｚ）、２．４１
（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｔ、２Ｈ）、２．７８（ｔ、
２Ｈ）、３．１３（ｑｕｉｎｔ−。

２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．８０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）、６
．８２（ｓ。

２Ｈ）、９．３０（ｂｒ、ｓ、ＩＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　；３４４０、１７００．１６１０．１４２５．１０７０．
９４０実施例　２５０イコトリ工ン抑制作用本発明化合物のロイコトリエンに対する抑制作用を調べ
た。

モルモットの摘出気管（二ロイコトリエンＤ４を作用さ
せて惹起する収縮（二対して、１０分前に処理した本発
明の抑制作用をトランスジューサを介して記録測定した
。

結果を下表（−示す。

表　　１実施例１の異性体８　　　　　　８２．４実施例１４の
化合物　　　　　　９８．１実施例１９の異性体Ｂ　　
　　　　　　８５．１実施世１１９の化合物の工升ばス
カレ　　　　　　９０．５実施例１７の異性体Ａ　　　
　　　　　８４．７実施例１７の異性体３　　　　　　
７９８実施例１２の異性体Ｂ　　　　　　　　９７．９
実施例１２の異性体Ａ　　　　　　　１００．０実施例
　２６化学伝達物質生合成または遊離抑制作用本発明の化合物
の化学伝達物質生合成または遊離抑制作用を検討した。

Ｓ、　Ｗａｔａｎａｂｅ−Ｋｏｈｎｏらの方法（Ｊ、　
ＩｍｍｕｎＯｌ−＋１２５９４６　（Ｉ９８０））およ
びＪ、　Ａｕｇａｓｔｅｉｎらの方法（Ｎａｔｕｒｅ、
　２４５．２１５　（Ｉ９７３）〕ｉ二より測定した。

そして化学伝達物質として５Ｒ３−Ａを使用した。

反応液中の化学伝達物質は、モルモット摘出回腸を用い
たバイオアッセイにより測定した。

抑制率（％）　＝　（Ｉ−Ａ’／Ａ）Ｘ１００Ａ′：被
検化合物処理の反応液（＝よる収縮高Ａ　：対照の反応
−ｇ（二よる収縮高笑施例１の異性体８　　　　　５８．０実施例１２の異
性体Ａ　　　　　　７６．２実施例１２の異性体Ｂ　　
　　　　７０．６実施例２１及び２２より本発明の化合
物は、ロイコトリエン抑制作用及び化学伝達物質生合成
遊離抑制作用を有することが明らかである。

さらに、ヒスタミン及びＰＧＦ２α（：よるモルモット
の摘出気管収縮（二対して、本発明の化合物（実施例１
の異性体Ｂ、実施例１２の異性体ＡおよびＢ、実施例１
４の化合物、実施例１５の異性体Ｂが１０−５Ｍの濃度
で６０〜９０％の抑制作用を有する。

なお、本発明（＝よる化合物のラット（二対する毒性は
一般（：低く、例えば、実施例１２の異性体ＡおよびＢ
の場合、経口投与で１ｏ　Ｏｏ　ｍｙ　／　Ｋｐで死亡
例が認められなかった。

製剤例１　錠剤（Ｉ錠）乳　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　６７
ｊ１９繕晶セルロース　　　　　　　　　１５ｊ１９ト
ウモロコ／デンプン　　　　　　　　　７ス９各成分を
均一に混合し百打弔扮末とする。これをロータリー弐打
錠機で直径６Ｉ、重量１００翼９の錠剤に成型するユ製剤例２　顆粒剤（Ｉ分包）Ａの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で整粒し、次いで５０℃の乾燥機で乾燥す
る。乾燥上がり顆粒を粒度２９７μｍ〜１４６０μｍ（
：ふるい分けたものを顆粒剤とする。１分包量を２００
ｍｇとする。

製剤例３　シロップ剤白　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　３０．０００ｆＤ−ソルビトール７０Ｗ／Ｖ％　　
　　　　　２５．０００ｆ’パラオキシ安息香酸エチル
　　　　　　０．０３０ｆパラオキシ安息香酸プロピル
　　　　　０．０１５５’香味料　　　　　　　０．２
００ｆグリセリン　　　　　　　　　　０．１５Ｏｆ９６％エ
タノール　　　　　　　　　　０１５００２白糖、Ｄ−
ソルビトール、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキ７
安息香酸プロピル３よび上記の有効成分を温水６０２に
溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノールに溶解し
た香味料の溶液を加える。つぎにこの混合物を加えて１
００ゴにする。

製剤例４　注射液塩化ナトリウム　　　　　　　　　１０ｊ１９全量　１
．０反塩化ナトリウムおよび有効成分を蒸溜水を加えて溶解し
、全量を１．０ｍｌとする。

製剤例５　坐　剤ポリエチレングリコール４０００　　　　　２　Ｏｆグ
リセリン　　　　　　　　　　７８２全量　１００７グリセリンを有効成分に加えて溶解する。そこへ、ポリ
エチレングリコール４０００を加えて加温し溶解後、半
割型（：注入して冷却固化し１個当たり１．５２の半割
を製造する。

製剤例６　吸入剤チオキソチアグリジン塩化ナトリウム　　　　　　　　　１．０２グリセリン
　　　　　　　　　　１．０ｙ蒸溜水　　　　　　　適
量全量　１０〇− 塩化ナトリウム、グリセリンおよび有効成分を蒸溜水を
加えて溶解し、全量を１００−とする。

（発明の効果）以上詳述したように一般式（りの化合物およびその薬学
的に許容されうる塩は前述の通り、ロイコトリエンをは
じめとする化学伝達物質の作用を強力に抑制するので、
アレルギー疾患（例えば気管支喘息、アレルギー性鼻炎
、じん麻疹）や虚血性心疾患、動脈硬化、乾せん及び炎
症などの予防、治療に有用である。

特許出題人　日清製粉株式会社代　理　人　　弁理士　高　木　千　嘉盲肩外２名

Claims

【特許請求の範囲】１）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または基（ＣＨ＿２）
＿ｎＣＯＯＲ＾３（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ＾３は
水素原子または低級アルキル基である）であり、Ｒ＾２は基ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＾４（Ｒ＾４は置換もしくは
未置換のフェニル基、または５員の置換もしくは未置換
の複素環基である）、または基ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ
＾４（Ｒ＾４は上記定義の通りである）である｝で示さ
れるロダニン誘導体およびその薬学的に許容されうる塩
。２）次の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）で示されるロダニンと、次の一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III）｛式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または基（ＣＨ＿２）
＿ｎＣＯＯＲ＾３（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ＾３は
水素原子または低級アルキル基である）であり、Ｒ＾２は基ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＾４（Ｒ＾４は置換もしくは
未置換のフェニル基、または５員の置換もしくは未置換
の複素換基である）または基ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ＾
４（Ｒ＾４は上記定義の通りである）である｝で示され
るケトンとを反応させることからなる、次の一般式（
I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記定義の通りである）で示されるロダニン誘導体の製造方法。３）次の一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）｛式中、Ｒ＾１は低級アルキル基または基（ＣＨ＿２）
＿ｎＣＯＯＲ＾３（ｎは１〜４の整数であり、Ｒ＾３は
水素原子または低級アルキル基である）であり、Ｒ＾２は基ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＾４（Ｒ＾４は置換もしくは
未置換のフェニル基、または５員の置換もしくは未置換
の複素環基である）、または基ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−Ｒ
＾４（Ｒ＾４は上記定義の通りである）である｝で示さ
れるロダニン誘導体またはその薬学的に許容されうる塩
を有効成分として含有する化学伝達物質抑制作用を有す
る医薬組成物。