JPH0123477B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔技術分野〕 本発明は25−ヒドロキシコレステロール類の製
造法に関する。更に詳細には本発明は25−ヒドロ
キシビタミンD₃，1α，25−ジヒドロキシビタミ
ンD₃，24，25−ジヒドロキシビタミンD₃，25，
66−ジヒドロシキビタミンD₃等の活性型ビタミ
ンD₃類の中間体として極めて有用な25−ヒドロ
キシコレステロール類の工業的に有利な製造法に
関する。

〔従来技術〕

従来25−ヒドロキシコレステロール類の製造法
としては、原料として25−ホモコレン酸エステル
を用いる方法（Steroids，vol13，567（1969））、
デスモステロールを用いる方法（特公昭52−
18700号公報、特公昭52−31871号公報）、プレグ
ネノロンを用いる方法（特公昭56−14680号公
報）、ステイグマステロールを用いる方法（特公
昭56−14679号公報）、コレン酸を用いる方法（特
開昭56−5500号公報）などが知られておりこれ以
外にも、特開昭51−70759号公報、特開昭55−
66600号公報にその製造法が記載されている。し
かしながら、24−ハロゲン化コレステロール類を
原料とした25−ヒドロキシコレステロール類の製
造法については知られていない。

〔発明の目的〕

本発明者らは、25−ヒドロキシコレステロール
類の製造法について詳細に検討した結果、24−ハ
ロゲン化コレステロール類を還元剤で処理するこ
とにより目的とする25−ヒドロキシコレステロー
ル類が高収率で工業的に有利に製造し得ることを
見出し本発明に到達したものである。

しかして本発明の目的は、25−ヒドロキシコレ
ステロール類の工業的に有利な製造法を提供する
ことにある。

〔発明の構成及び作用効果〕

本発明によれば、下記式〔〕 〔式中R₁，R₂は同一もしくは異なり水素原子
又は保護された水酸基を表わし、Ｘは臭素原子、
塩素原子又はヨウ素原子を表わす。〕 で表わされる24−ハロゲン化コレステロール類を
還元剤で処理することを特徴とする下記式〔〕 〔式中R₁，R₂，R₃は上記定義に同じである。〕 で表わされる25−ヒドロキシコレステロール類の
製造法が提供される。

原料化合物である上記式〔〕においてR₁，
R₂は同一もしくは異なり水素原子又は保護基を
表わす。かかる保護基として下記の基を挙げるこ
とができる。

(1) アシル基 例えばアセチル基、プロパノイル基、ブタノ
イル基、ペンタノイル基、カブロイル基、シク
ロヘキサノイル基、クロロアセチル基、ブロモ
アセチル基、ベンゾイル基、ｐ−ブロモベンゾ
イル基、ｐ−ニトロベンゾイル基、エチルベン
ゾイル基、トルイル基等のC₁〜C₁₂の脂肪族又
は芳香族カルボン酸残基又はそれらのニトロ、
ハロゲン、アルコキシ置換誘導体等が好ましく
用いられる。

それらの内、特に好ましくはアセチル基、ベ
ンゾイル基、プロパノイル基等である。

(2) ヒドロキシル基とエーテル結合を形成する基 例えば、トリメチルシリル基、ジメチル−ｔ
−ブチルーシリル基等のトリアルキルシリル
基、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラ
ヒドロフラニル基等の２−環状エーテル基、メ
トキシメチル基、１−エトキシエチル基、２−
メトキシ−２−プロピル基、２−エトキシ−２
−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）メチ
ル基、メチルチオメチル基等を挙げることがで
きる。

(3) アルコキシカルボニル基 例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカ
ルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキ
シカルボニル基、ペントキシカルボニル基等を
挙げることができる。

上記保護基のうち特に好ましくはアシル基、
アルコキシカルボニル基であるが、これらに限
定されるものではない。

R₃は水素原子、水酸基又は保護された水酸
基を表わす。R₃が保護された水酸基のときの
保護基としてはR₁，R₂と同様の保護基を挙げ
ることができる。

Ｘは臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子を表わ
す。

上記式〔〕で表わされる24−ハロゲン化コレ
ステロール類の具体例としては、 24−ブロモー3β、25−ジヒドロキシコレスト−
５−エン、 24−ブモー1α，3β，25−トリヒドロキシコレ
スト−５−エン、 24−ブロモー3β、25−ジアセトキシコレスト
−５−エン、 24−ブロモー3β、25−ジメトキシメトキシコ
レスト−５−エン、 24−クロロ−3β，25−ジヒドロキシコレスト
−５−エン、 24−クロロ−1α，3β，25−トリヒドロシコレ
スト−５−エン、 24−クロロ−3β，25−ジアセトキシコレスト
−５−エン、 24−ヨウド−3β，25−ジヒドロキシコレスト
−５−エン、 24−ヨウド−1α，3β，25−ヒドロキシコレス
ト−５−エン、 24−ヨウド−3β，25−ジアセトキシコレスト
−５−エン、 などが挙げられる。

このような上記式〔〕で表わされる24−ハロ
ゲン化コレステロール類を還元剤で処理すること
により下記式〔〕 〔式中R₁，R₂，R₃は上記定義に同じである。〕 で表わされる25−ヒドロキシコレステロール類が
得られる。

本発明の製造法は上述した如き式〔〕の24−
ハロゲン化コレステロール類を還元剤で処理する
ことにより行なわれる。

ここで用いられる還元剤としては、トリブチル
スタナン、ジブチルスタナン、トリフエニルスタ
ナン、ジフエニルスタナン等の有機スズ化合物を
挙げることができる。還元剤の使用量は、原料化
合物〔〕に対し１〜20倍モルの範囲で使用する
のが好ましい。

反応せしめるに際して、有機溶媒を使用するの
が有利であり、有機溶媒としては例えばテトラヒ
ドロフラン、ジエチルエーテル、ベンゼン、トル
エン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンなど
の有機溶媒が挙げられる。またアゾイソブチロニ
トリル、ジ−ｔ−ブチルパーオキシド等の遊離基
開始剤を添加してもよい。

反応温度は、０℃〜200℃の範囲が好ましく、
反応時間は１〜24時間の範囲でよい。またアルゴ
ン、窒素等の不活性雰囲気下、無水の状態で行な
うものが好ましい。

反応混合物から目的物を単離精製するには、通
常の方法により行なうことができる。すなわち、
濃縮、抽出、再結晶、カラムクロマトグラフイ
ー、高速液体クロマトグラフイー等の手段が用い
られる。

ここで本発明において用いられる前記式〔〕
で表わされる24−ハロゲン化コレステロール類は
例えば下記式〔〕 （式中R₁，R₂は同一もしくは異なり水素原子、
又は保護基を表わしR₃は水素原子、水酸基又は
保護された水酸基を表わす。） で表わされる24−ヒドロキシコレステロール類の
ハロゲン化による合成することができる。

ハロゲン化の方法としては、普通一般に用いら
れている方法でよく、例えば次のようなものを挙
げることができる。すなわち、三臭化リン、五臭
化リン、三塩化リン、三ヨウ化リン等のハロゲン
化リンによる方法；トリフエニルホスフイン−四
臭化炭素、トリフエニルホスフイン−四塩化炭
素、ホスホン酸トリフエニル−ヨウ素の組合せに
よる方法；塩化チオニル、臭化チオニル等のハロ
ゲン化チオニルによる方法等である。

反応溶媒、反応時間、温度は使用するハロゲン
化剤の種類によつて適宜決めることができるが、
ハロゲン化剤として三臭化リンを用いた場合は溶
媒として四音化炭素を用い、室温で30分〜１時間
反応させるのが好ましい結果を与える。反応混合
物から目的物を単離精製するには、通常の方法に
より行なうことができる。すなわち濃縮抽出、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、高速液体クロ
マトグラフイー等の手段が用いられる。

かくして本発明の製造法により上記式〔〕で
表わされる25−ヒドロキシコレステロール類が得
られる。

以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

参考例 １ 24−オキソ−3β，25−ジアセトキシコレスト
−５−エンの合成 10ｇの24−オキソ−25−ヒドロキシコレステロ
ール（24mmol）を122.6ｇの無水酢酸（1.2mol）
及び171.0ｇのビリジン（2.2mol）の混合物と共
に90℃で24時間加熱撹拌した。無水酢酸を減圧下
濃縮し、酢酸エチル１を加え抽出した。1N−
HCl200mlで３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液200mlで２回、飽和食塩水200mlで２回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した、得られ
た粗生成物をシリカゲル200ｇを用いたカラムク
ロマトグラフイーに付しベンゼン−酢酸エチル系
で溶出し、7.5ｇの24−オキソ−3β，25−ジアセ
トキシコレスト−５−エンを得た。

このものの物性値は以下の通りであつた。

IR（KBr）：1725，1740cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ0.70（ｓ，3H，Ｃ−18−Ｈ），
1.05（ｓ，3H，Ｃ−19−Ｈ），1.50（ｓ，
6H，Ｃ−26，27−Ｈ），2.05（ｓ，3H，
acetyl），2.12（ｓ，3H，acetyl），4.6（ｍ、
1H，3α−Ｈ），5.4（ｍ，1H，Ｃ−６−Ｈ） 参考例 ２ 24−ヒドロキシ−3β，25−ジアセトキシコレ
スト−５−エンの合成 ５ｇの24−オキソ−3β，25−ジアセトキシコ
レスト−５−エン（10mmol）をメタノール50
ml、テトラヒドロフラン20mlに溶解し、氷冷下撹
拌しながら0.76ｇの水素化ホウ素ナトリウム
（20mmol）を添加した。添加後室温で１時間撹
拌し、反応液を500mlの氷水に注ぎ200mlの酢酸エ
チルで２回抽出した。飽和食塩水で２回洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた
粗生成物をシリカゲルカラム（溶剤：ベンゼン−
酢酸エチル系）で精製することにより4.5ｇの24
−ヒドロキシ−3β，25−ジアセトキシコレスト
−５−エンを得た。このものの物性値は以下の通
りであつた。

IR（KBr）：3525，1730，1710cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ0.80（ｓ，3H，Ｃ−18−Ｈ）、
1.03（s3H，Ｃ−19−Ｈ），1.20（ｓ，6H，
Ｃ−26，27−Ｈ），2.02（ｓ，3H，acetyl），
2.14（ｓ，3H，acetyl），4.8（ｍ，2H，3α
−Ｈ，Ｃ−24−Ｈ），5.35（ｍ，1H，６−
Ｈ） 参考例 ３ 24−ブロモ−3β，25−ジアセトキシコレスト
−５−エンの合成 １ｇの24−ヒドロキシ−3β，25−ジアセトキ
シコレスト−５−エン（2mmol）を四塩化炭素
30mlに溶解し窒素気流下撹拌しながら三臭化リン
0.18ｇ（0.66mmol）を滴下した。滴下終了後30
分撹拌し、反応液を500mlの水中に注ぎ、塩下メ
チレン100mlで３回抽出した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮した。得られた粗生成物を
シリカゲルカラム（溶剤：ベンゼン）で精制し
1.0ｇの24−ブロモ−3β，25−ジアセトキシコレ
スト−５−エンを得た。。このものの物性値は以
下の通りであつた。

IR（KBr）：1730cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ0.70（ｓ，3H，Ｃ−18−Ｈ），
1.05（（ｓ，3H，Ｃ−19−Ｈ），1.60（ｓ，
6H，Ｃ−26，27−Ｈ），4.6（ｍ，2H，3α
−Ｈ，Ｃ−24−Ｈ），5.4（ｍ，1H，Ｃ−６
−Ｈ） MS：506，504，424，364，253 実施例 １ 25−ヒドロキシコレステロールの合成 200mgの24−ブロモ−3β，25−ジアセトキシコ
レスト−５−エン（0.35mmol）をテトラヒドロ
フラン５mlに溶解し、窒素気流下、撹拌しながら
トリブチルスタナン520mg（1.8mmol）を滴下し
た。室温で６時間撹拌後水を加え酢酸エチルより
抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラム（溶剤：ヘキサン−ベンゼン系）で
精製し170mgの3β，25−ジアセトキシコレスト−
５−エンを得た。このものの物性値は以下の通り
であつた。

IR（KBr）：1735cm^- ₁ NMR（CDCl₃）：δ0.68（ｓ，3H，Ｃ−18−Ｈ），
1.02（ｓ，3H，Ｃ−19−Ｈ），1.42（ｓ，
6H，Ｃ−26，27−Ｈ），1.97（ｓ，3H，
acetyl），2.03（ｓ，3H，acetyl），4.6（ｍ，
1H，3α−Ｈ），5.38（ｍ，1H，Ｃ−６−
Ｈ） MS：426，366，351 このようにして得られた3β，25−ジアセトキ
シコレスト−５−エン150mg（0.31mmol） をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、５mlの10％
水酸化カリウム−メタノール溶液を加え室温で一
晩放置した。水を加え酢酸エチルより抽出し飽和
食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ム（溶剤：ベンゼン−酢酸エチル系）で精製し
121mgの25−ヒドロキシコレステロールを得た。。
このものの物性値は以下の通りであつた。

mp：178〜181℃（アセトン） IR（KBr）：3300cm^-1 NMR（CDCl₃）：δ0.70（ｓ，3H，Ｃ−18、Ｈ），
1.03（ｓ，3H，Ｃ−19−Ｈ），1.23（ｓ，
6H，Ｃ−26，27−Ｈ），3.50（ｍ，1H，3α
−Ｈ），5.4（ｍ，1H，Ｃ−６−Ｈ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中R₁，R₂は同一もしくは異なり水素原子
   又は保護基を表わし、R₃は水素原子、水酸基又
   は保護された水酸基を表わし、Ｘは臭素原子、塩
   素原子又はヨウ素原子を表わす。〕 で表わされる24−ハロゲン化コレステロール類を
   還元剤で処理することを特徴とする下記式〔〕 〔式中R₁，R₂，R₃は上記定義に同じである。〕 で表わされる25−ヒドロキシコレステロール類の
   製造法。