JPS6365079B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式（）： 〔式中、 Ｒは水素原子、アシル−もしくは酸素原子によ
つて中断されていてもよいアルキル基又はテトラ
ヒドロピラニル基を表わす〕で示される16β−エ
チルステロイド、その製造法及び該化合物を含有
する、抗男性ホルモン作用を有する医薬品に関す
る。 一般式（）中のアシル基Ｒは、ステロイド化
学で常用の酸の残基でなければならない。例え
ば、１〜17個の炭素原子を有する有機カルボン酸
及びスルホン酸、有利に１〜７個の炭素原子を有
する有機カルボン酸を残基、例えばホルミル基、
アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ヘプ
タノイル基、クロルアセチル基、グリコロイル
基、スクシニル基、グリタリル基、アジポイル
基、ベンゾイル基等が挙げられる。 Ｒで表わされるアルキル基は、有利に１〜５個
の炭素原子を含有し、場合によつては酸素原子に
よつて中断されていなければならない。場合によ
つては酸素原子によつて中断されたアルキル基Ｒ
の例は、メチル基、エチル基、メトキシメチル
基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロ
ピル基、ブチル基、ペンチル基等である。 一般式（）の新規の化合物は、著しい抗男性
ホルモン作用を有する。例えば、16β−エチル−
17β−ヒドロキシ−４，９(10)−エストラジエン−
３−オンは、相当する９(10)−位で飽和したステロ
イドよりも著しく活性である。抗男性ホルモン作
用を測定するためには、プロピオン酸テストステ
ロンに応じた、ネズミの精嚢腺及び前立腺の重量
の増大を皮下投与により抑制することを測定し
た。次表に示されているように、本発明による
16β−エチル−17β−ヒドロキシ−４，９(10)−エ
ストラジエン−３−オン(A)は、１日につきネズミ
１匹当り0.3mgで西ドイツ国特許公告公報第
2100319号から公知の16β−エチル−17β−ヒドロ
キシ−４−エストレン−３−オン(B)よりも顕著に
活性である。

【表】 本発明による化合物は、申し分のない抗男性ホ
ルモン作用により、アンドロゲンに応じるか又は
アンドロゲンに依存する疾病を治療するのに良好
に好適である。例えば、一般式（）の化合物
は、年齢に応じた前立腺増殖症を治療するために
約10〜200mg／日の量で使用することができる。
更に座瘡、多毛早熟症及び脱毛症の治療も当ては
まる。 この作用物質は、生薬学で常用の添加剤、担持
剤及び／又は矯味剤と一緒に自体公知の方法で普
通の投与形に加工することができる。 優れた経口投与には、殊に錠剤、旋糖衣剤、カ
プセル剤、丸剤、懸濁液又は溶液がこれに該当す
る。 腸管外、殊に筋肉内の投与には、例えばゴマ油
−又はヒマシ油溶液のような油状溶液が適当であ
る。溶解性を上昇させるためには、例えば安息香
酸ベンジル又はベンジルアルコールのような溶解
助剤を添加することができる。一般式（）の化
合物からは、17β−アシル誘導体（Ｒ＝アシル
基）が油に特に容易に溶解する。該誘導体は、油
状溶液中で筋肉内投与後に遷延作用を有する。油
状溶液中のこの作用物質の濃度は、約10〜200
mg／mlである。 式（）： で示される16β−エチル化合物を臭素化し、脱臭
化水素化し、場合によつては17−ヒドロキシ基を
エステル化又はエーテル化することを特徴とする
一般式（）の16β−エチルステロイドの製造法
は、自体公知の方法で実施される。式（）の化
合物の臭素化及び脱臭化水素化は、臭化水素ピリ
ジン−過臭化物を用いて有機塩基の存在下で実施
される。有機塩基としては、例えばピリジン、コ
リジン又はトリエチルアミンがこれに該当する。
ピリジンを使用し、約０℃〜100℃で作業するの
が有利である。付加的な二重結合の供給は、
Δ^4,9(10)−分族の形成下で行なわれる。 一般式（）の化合物中の遊離17β−ヒドロキ
シ基のエステル化は、反応性酸誘導体、例えば酸
無水物又は酸ハロゲン化物を用いて塩基例えばピ
リジン、４−ジメチルアミノピリジン又はコリジ
ンの存在下で約20℃〜120℃の温度で処理するこ
とによつて行なうことができる。 17β−ヒドロキシ基をエーテル化するために
は、例えばアルキルハロゲン化物のようなアルキ
ル化合物が使用される。このエーテル化は、自体
公知の方法で、強塩基、例えば苛性ソーダ液の存
在下に極性溶剤、例えばヘキサメチル燐酸トリア
ミドの使用下で０℃〜50℃で行なわれるか又は強
塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下にエーテ
ル、例えばテトラヒドロフランの使用下で30℃〜
100℃で行なわれる。 その炭素鎖が酸素原子によつて中断されており
かつ場合によつては環状に閉鎖されているアルキ
ルエーテルを製造するためには、ヒドロキシ化合
物をジヒドロピラン又はアルキルビニルエーテル
を用いて強酸、例えばｐ−トルオールスルホン酸
又はオキシ塩化燐の存在下で相当するテトラヒド
ロピラニル−又はアルコキシエチルエーテルに変
換する。反応は、不活性溶剤、例えばクロロホル
ム、ジクロルメタン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の存在下で−20℃〜100℃の反応温度で
有利に実施される。メトキシメチルエーテルを製
造するためには、ヒドロキシ化合物を例えばホル
ムアルデヒドジメチルアセタールと、無水ジクロ
ルメタン中で五酸化燐の存在下に室温で反応させ
る。 本発明方法の出発物質として使用される式
（）の16β−エチル−17β−ヒドロキシ−５(10)−
エストレン−３−オンは、自体公知の方法により
16β−エチル−３−メトキシ−１，３，５(10)−エ
ストラトリエン−17β−オール（16β−エチル−
エストラジオール−３−メチルエーテル−西ドイ
ツ国特許公告公報第2856578号）から、例えばバ
ーチ還元及びバーチ生成物の酸加水分解によつて
次のように製造される： (a) テトラヒドロフラン200ml中の16β−エチル
−３−メトキシ−１，３，５(10)−エストラトリ
エン−17−オール10.0ｇと、ｔ−ブタノール20
mlとの溶液を−45℃でアンモニア500mlに滴加
する。引続き、リチウム6.4ｇを少量ずつ添加
し、その後に−40℃で６時間撹拌する。後処理
するために、アンモニアを１晩中蒸発させ、残
滓を水約1.5にとり、酢酸エステルで抽出す
る。この酢酸エステル抽出液を飽和食塩溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、かつ濃縮
する。無色の油としての16β−エチル−３−メ
トキシ−２，５(10)−エストラジエン−17β−オ
ール9.8ｇが得られ、これはさらに精製するこ
となしに次の過程に使用される。 (b) アセトン400ml中の上記の粗製生成物9.8ｇの
溶液を水100ml中の蓚酸7.6ｇの溶液の添加後に
40℃で60分間撹拌する。引続き、この溶液を真
空中で約200mlの容量に濃縮し、水中に注入し、
かつ酢酸エステルで抽出する。濃縮後に残留す
る残滓は、16β−エチル−17β−ヒドロキシ−
５(10)−エストレン−３−オン9.1ｇからなる。 例 １ 16β−エチル−17β−ヒドロキシ−５(10)−エス
トレン−３−オン9.1ｇをピリジン480mlに溶解
し、この溶液に氷水の冷却下で少量ずつ臭化水素
ピリジン−過臭化物14.4ｇを添加する。添加後、
この溶液を50℃でアルゴン雰囲気下で２時間撹拌
し、引続き水約３中に注入し、かつ酢酸エステ
ルで抽出する。この酢酸エステル抽出液を2n−
HCl及び食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、かつ濃縮する。この残滓を珪酸ゲルでベ
ンジン／酢酸エステル０〜15％を用いてクロマト
グラフイー処理した後、融点109℃〜110℃の16β
−エチル−17β−ヒドロキシ−４，９(10)−エスト
ラジエン−３−オン7.2ｇが得られる。 例 ２ 無水酢酸10ml中の16β−エチル−17β−ヒドロ
キシ−４，９(10)−エストラジエン−３−オン2.5
ｇと、ピリジン３mlとの溶液を60℃で３時間撹拌
する。その後に、この反応溶液を注意深く飽和
NaHCO₃−溶液約100mlに滴加し、酢酸エステル
で抽出する。この残滓を酢酸エステル／ジイソプ
ロピルエーテルから結晶させた後、融点105℃〜
106℃の17β−アセトキシ−16β−エチル−４，９
(10)−エストラジエン−３−オン2.4ｇが得られる。 例 ３ 塩化メチレン450ml中の16β−エチル−17β−ヒ
ドロキシ−４，９(10)−エストラジエン−３−オン
15ｇ、メチラール100ml及びセライト30ｇの懸濁
液に氷冷却下で少量ずつ五酸化燐15ｇを添加す
る。引続き、この溶液を０℃〜５℃で60分間撹拌
し、過し、液にトリエチルアミン15mlを添加
し、この溶液を数回飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、かつ濃縮する。この粗製
生成物を酢酸エステル／ジイソプロピルエーテル
から結晶させた後、融点101℃〜103℃の16β−エ
チル−17β−メトキシメトキシ−４，９(10)−エス
トラジエン−３−オン14.2ｇが得られる。 例 ４ トルオール30ml中の16β−エチル−17β−ヒド
ロキシ−４，９(10)−エストラジエン−３−オン２
ｇの溶液を無水カプロン酸５ｇ及び４−ジメチル
アミノピリジン2.5ｇの添加後に60℃で３時間撹
拌する。引続き、この反応溶液を飽和NaHCO₃
−溶液中に注入し、酢酸エステルで抽出する。こ
の粗製生成物を珪酸ゲルでヘキサン／酢酸エステ
ル０〜20％を用いてクロマトグラフイー処理した
後、融点71℃〜76℃（ヘキサンから）の16β−エ
チル−17β−ヘキサノイルオキシ−４，９(10)−エ
ストラジエン−３−オン1.8ｇが得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： 〔式中、 Ｒは水素原子、アシル−もしくは酸素原子によ
   つて中断されていてもよいアルキル基又はテトラ
   ヒドロピラニル基を表わす〕で示される16β−エ
   チルステロイド。 ２ 16β−エチル−17β−ヒドロキシ−４，９(10)
   −エストラジエン−３−オンである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３ 17β−アセトキシ−16β−エチル−４，９(10)
   −エストラジエン−３−オンである、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ 16β−エチル−17β−ヘキサノイルオキシ−
   ４，９(10)−エストラジエン−３−オンである、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 16β−エチル−17β−メトキシメトキシ−４，
   ９(10)−エストラジエン−３−オンである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 一般式（）： 〔式中、 Ｒは水素原子、アシル−もしくは酸素原子によ
   つて中断されていてもよいアルキル基又はテトラ
   ヒドロピラニル基を表わす〕で示される16β−エ
   チルステロイドの製造法において、式（）： で示される16β−エチル化合物を臭素化し、脱臭
   化水素化し、場合によつては17−ヒドロキシ基を
   エステル化又はエーテル化することを特徴とす
   る、一般式（）の16β−エチルステロイドの製
   造法。 ７ 一般式（）： 〔式中、 Ｒは水素原子、アシル−もしくは酸素原子によ
   つて中断されていてもよいアルキル基又はテトラ
   ヒドロピラニル基を表わす〕で示される16β−エ
   チルステロイドを主体とする、抗男性ホルモン作
   用を有する医薬品。