JPH01238598A - １６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体 - Google Patents
１６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体Info
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- JPH01238598A JPH01238598A JP1006089A JP608989A JPH01238598A JP H01238598 A JPH01238598 A JP H01238598A JP 1006089 A JP1006089 A JP 1006089A JP 608989 A JP608989 A JP 608989A JP H01238598 A JPH01238598 A JP H01238598A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、抗炎症作用及び糖質コルチコイド作用を有す
るプレグナノ ［１７α、１６α−ｄ］オキサゾリン誘
導体の新規且つ有用な前駆体である下記の一般式■であ
られされる１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノブレダ
ナン誘導体に関する：ＣＨ２Ｒ’ 式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ
１は水素であり；Ｘは０または容易に除去しうるカルボ
ニル官能保護基であり、Ｒ３はＨ！またはＯであり；Ｒ
４はＨまたはアシルをあられし；そして点線は５．６−
位炭素間に存在することもある二重結合をあられす。
るプレグナノ ［１７α、１６α−ｄ］オキサゾリン誘
導体の新規且つ有用な前駆体である下記の一般式■であ
られされる１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノブレダ
ナン誘導体に関する：ＣＨ２Ｒ’ 式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルであり、Ｒ
１は水素であり；Ｘは０または容易に除去しうるカルボ
ニル官能保護基であり、Ｒ３はＨ！またはＯであり；Ｒ
４はＨまたはアシルをあられし；そして点線は５．６−
位炭素間に存在することもある二重結合をあられす。
本発明の他の目的は、１６α−ヒドロキシーｌ７α−ア
ミノプレグナンを、式■ ”ＣＨＡＲ’ （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アリール及びアラルキ
ルであり、 Ｒｌ及びＸは上記と同じ意味を有し、そし
てプレグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣはＣ−３及びＣ−１
１において置換されていることができそして上記の如き
二重結合を有することができる）のプレグナノ ［１７
α、１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の合成に使用する
ことである。抗炎症性及び糖質フルチコイド作用を有す
るプレグナン［１７α、１６σ−ｄ］オキサゾリン誘導
体は米国特許第３．４１３．２８６号、同第３．４６１
，１１９号及び同第３，４３６．３８９号に記載されて
いる。
ミノプレグナンを、式■ ”ＣＨＡＲ’ （式中、Ｒ２は水素、アルキル、アリール及びアラルキ
ルであり、 Ｒｌ及びＸは上記と同じ意味を有し、そし
てプレグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣはＣ−３及びＣ−１
１において置換されていることができそして上記の如き
二重結合を有することができる）のプレグナノ ［１７
α、１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の合成に使用する
ことである。抗炎症性及び糖質フルチコイド作用を有す
るプレグナン［１７α、１６σ−ｄ］オキサゾリン誘導
体は米国特許第３．４１３．２８６号、同第３．４６１
，１１９号及び同第３，４３６．３８９号に記載されて
いる。
本発明によれば、プレグナノ ［１７α、１６α−ｄ］
オキサゾリン誘導体は、本発明による式（Ｉ）のＬ６α
−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナン誘導体から、
式Ｒ２Ｃ○○Ｈ（ここにＲ２は上記と同じ意味を有する
）の脂肪族、芳香族又はアリールアリ７アテイツクのカ
ルボン酸またはそれと均等の官能性誘導体例えば無水物
、アシルクロライド、オルトエステル、ニトリル、イミ
ドエーテル、アミドまたはアミジンとの反応により、米
国特許第３，４１３，２８６号記載の方法に従って、製
造される。
オキサゾリン誘導体は、本発明による式（Ｉ）のＬ６α
−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナン誘導体から、
式Ｒ２Ｃ○○Ｈ（ここにＲ２は上記と同じ意味を有する
）の脂肪族、芳香族又はアリールアリ７アテイツクのカ
ルボン酸またはそれと均等の官能性誘導体例えば無水物
、アシルクロライド、オルトエステル、ニトリル、イミ
ドエーテル、アミドまたはアミジンとの反応により、米
国特許第３，４１３，２８６号記載の方法に従って、製
造される。
本発明方法は特に、薬学的作用を有するプレグナノ ［
１７α、１６α−ｄ１オキサゾリンを得るのに必要な１
６α−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナン中間体の
製造に有用である。
１７α、１６α−ｄ１オキサゾリンを得るのに必要な１
６α−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナン中間体の
製造に有用である。
本発明による式（Ｉ）の化合物の成るものは、著しい治
療学的活性の付与されたプレグナノーオキサゾリン誘導
体に対する新規且つ有用な前駆体である。これら新規化
合物は本発明の更に特定的の目的である。
療学的活性の付与されたプレグナノーオキサゾリン誘導
体に対する新規且つ有用な前駆体である。これら新規化
合物は本発明の更に特定的の目的である。
本明細書及び特許請求の範囲において゛アルキル″また
は“アルコキシ″もしくは゛アラルキル基の如くアルキ
ル部分を含む基の中のアルキル部分とは、炭素原子数１
〜６の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基である。“
アリール”または“アラルキル”及び゛アルアルコキシ
“における”アリール″部分とは、随時ハロゲン、アル
コキシ、ニトロ、シアン、カルボキシ、カルブアルコキ
シ及びトリフルオロメチルから独立的に選ばれたｌ乃至
３個の基によって置換されたフェニル基をあられす。“
アシル″及び“アシルオキシ″における゛′アシル″部
分とは、炭素原子数１〜８のアルカン酸またはアルキル
スルホン酸、アリール、アリールスルホン、アリールア
ルカンまｔ；はアリールアルキル−スルホン酸（ここで
アリール及びアルキル部分は上記定義の通り）から誘導
されるアシル基のことである。
は“アルコキシ″もしくは゛アラルキル基の如くアルキ
ル部分を含む基の中のアルキル部分とは、炭素原子数１
〜６の直鎖状または分岐状の飽和炭化水素基である。“
アリール”または“アラルキル”及び゛アルアルコキシ
“における”アリール″部分とは、随時ハロゲン、アル
コキシ、ニトロ、シアン、カルボキシ、カルブアルコキ
シ及びトリフルオロメチルから独立的に選ばれたｌ乃至
３個の基によって置換されたフェニル基をあられす。“
アシル″及び“アシルオキシ″における゛′アシル″部
分とは、炭素原子数１〜８のアルカン酸またはアルキル
スルホン酸、アリール、アリールスルホン、アリールア
ルカンまｔ；はアリールアルキル−スルホン酸（ここで
アリール及びアルキル部分は上記定義の通り）から誘導
されるアシル基のことである。
１６α−ヒドロキシ−１７αアミノ基を、１６α、１７
α−エポキサイドの開裂を介してプレグナン核中に直接
且つ同時に導入することは文献中に記載されていない。
α−エポキサイドの開裂を介してプレグナン核中に直接
且つ同時に導入することは文献中に記載されていない。
従来１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノブレダナンは
、Ｎ、０種の親核的攻撃による１６α。
、Ｎ、０種の親核的攻撃による１６α。
１７α−エポキサイドの開裂を介し、次いで１７α−ア
ジド誘導体を接触的にアミノに還元することによって製
造されていた。例えばＡ、１．Ｔｅｒｅｋｈｉｎａら、
Ｋｉｍ、 Ｆａｒｍ、 Ｚｈｕｒ、 Ｖｏｗ、１
土。
ジド誘導体を接触的にアミノに還元することによって製
造されていた。例えばＡ、１．Ｔｅｒｅｋｈｉｎａら、
Ｋｉｍ、 Ｆａｒｍ、 Ｚｈｕｒ、 Ｖｏｗ、１
土。
ｐ、９７ （１９７７）；ロシア特許第３８０６４９号
（Ｄｅｒｗｅｎｔ ｌ ３００５ Ｖ） ； Ａ、 Ａ
、 Ａｋｈｒｅｍら、Ｂｕｌｌ、 Ａｃｏｄ、 Ｐ
ｏ１． Ｓｃｉ、 Ｖｏｌ、 Ｘ ＸＩ［［、ｐ
、９２９ （１９７４）；Ｇ、Ｇ、Ｎａｔｈａｎｓｏ
ｎら、Ｇａｚｚ、 Ｃｈｉｍ、 Ｉｔａｌ、 ９
５． ｐ、 ｌ ３３８ （１９６５）参照。
（Ｄｅｒｗｅｎｔ ｌ ３００５ Ｖ） ； Ａ、 Ａ
、 Ａｋｈｒｅｍら、Ｂｕｌｌ、 Ａｃｏｄ、 Ｐ
ｏ１． Ｓｃｉ、 Ｖｏｌ、 Ｘ ＸＩ［［、ｐ
、９２９ （１９７４）；Ｇ、Ｇ、Ｎａｔｈａｎｓｏ
ｎら、Ｇａｚｚ、 Ｃｈｉｍ、 Ｉｔａｌ、 ９
５． ｐ、 ｌ ３３８ （１９６５）参照。
ヒドラゾン酸またはその誘導体は、その使用に当り爆発
の危険性が含まれているため工業的合成において大問題
を生ずる。その上かくして得られた１７α−アジド誘導
体を次いで接触的還元に服せしめる必要性は、これらの
方法を一層複雑化しそして高価ならしめる。
の危険性が含まれているため工業的合成において大問題
を生ずる。その上かくして得られた１７α−アジド誘導
体を次いで接触的還元に服せしめる必要性は、これらの
方法を一層複雑化しそして高価ならしめる。
本発明の第一の目的である方法によれば、驚くべきこと
に、式■の１６α−ヒドロキシ−１７σ−アミノプレグ
ナン誘導体は、式 ＣＨ２Ｒ’ ■ （式中、Ｒ１の上記の意味を有し、環Ａ、 Ｂ及びＣは
上記の如く置換され且つ二重結合を有することができ、
そしてＸは容易に除去してケト官能基を復元することの
できるＮ−含有ケト官能保護基である） の１６α、１７α−エポキシーブレダナンに、アンモニ
アまたは式ＲＮＨ，（ここにＲは水素、アルキルまたは
アラルキルである）のアミンを直接作用せしめるだけで
簡単に極めて高収率で得ることができることが見出され
た。この方法で適当に用いられるＮ−含有Ｃ−２０ケト
官能保護基のなかには、ヒドラジン及びヒドロキシアミ
ン誘導体がある。式Ｈ２Ｎ−ＮＲ’Ｒ’（、ここでＲ′
及びＲ５は独立的に水素、アリール、アルカノイル、ア
ルアルカノイル、カルボアルコキシ及びカルボアルアル
コキシから成る群からえらばれる）のヒドラジンは特に
有用である。該ヒドラジンはプレグナン基体の２０−位
におけるカルボニル基と反応させるとき、次のイミン部
分−Ｎ−ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ４及びＲ５は上記の意味
を有す）によってあられされるＸ基を形成する。これら
の基は、対応する２０−イミノ誘導体を希薄酸で加水分
解することによって１７−位にアミン官能基が導入され
るとき、容易に除去される。この方法をプレグナノ［１
７α、１６α−ｄ１オキサゾリン誘導体の製造に用いる
とき、加水分解処理は好ましくは、既にオキサゾリン環
を含んでいるプレグナン誘導体、即ち式■（式中Ｒは水
素である）の１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノプレ
グナン中間体が対応する２〇−位のカルボニル基は保護
されているプレグナノ ［１７α、１６α−ｄ］オキサ
ゾリンに転換されている中間体に対して行なわれる。プ
レグナノ骨格の２０−位のケト官能基を保護するための
ヒドラジン基導入は例えばＢ、Ｅｌｌｉｓら、Ｊ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ４１１１ （１９６１）に記載さ
れている。
に、式■の１６α−ヒドロキシ−１７σ−アミノプレグ
ナン誘導体は、式 ＣＨ２Ｒ’ ■ （式中、Ｒ１の上記の意味を有し、環Ａ、 Ｂ及びＣは
上記の如く置換され且つ二重結合を有することができ、
そしてＸは容易に除去してケト官能基を復元することの
できるＮ−含有ケト官能保護基である） の１６α、１７α−エポキシーブレダナンに、アンモニ
アまたは式ＲＮＨ，（ここにＲは水素、アルキルまたは
アラルキルである）のアミンを直接作用せしめるだけで
簡単に極めて高収率で得ることができることが見出され
た。この方法で適当に用いられるＮ−含有Ｃ−２０ケト
官能保護基のなかには、ヒドラジン及びヒドロキシアミ
ン誘導体がある。式Ｈ２Ｎ−ＮＲ’Ｒ’（、ここでＲ′
及びＲ５は独立的に水素、アリール、アルカノイル、ア
ルアルカノイル、カルボアルコキシ及びカルボアルアル
コキシから成る群からえらばれる）のヒドラジンは特に
有用である。該ヒドラジンはプレグナン基体の２０−位
におけるカルボニル基と反応させるとき、次のイミン部
分−Ｎ−ＮＲ’Ｒ’（ここでＲ４及びＲ５は上記の意味
を有す）によってあられされるＸ基を形成する。これら
の基は、対応する２０−イミノ誘導体を希薄酸で加水分
解することによって１７−位にアミン官能基が導入され
るとき、容易に除去される。この方法をプレグナノ［１
７α、１６α−ｄ１オキサゾリン誘導体の製造に用いる
とき、加水分解処理は好ましくは、既にオキサゾリン環
を含んでいるプレグナン誘導体、即ち式■（式中Ｒは水
素である）の１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノプレ
グナン中間体が対応する２〇−位のカルボニル基は保護
されているプレグナノ ［１７α、１６α−ｄ］オキサ
ゾリンに転換されている中間体に対して行なわれる。プ
レグナノ骨格の２０−位のケト官能基を保護するための
ヒドラジン基導入は例えばＢ、Ｅｌｌｉｓら、Ｊ、 Ｃ
ｈｅｍ、 Ｓｏｃ、 ４１１１ （１９６１）に記載さ
れている。
１６α、１７σ−エポキシプレダナンは、１７σ−位に
アミン官能基を導入した後、そして随時これらをプレグ
ナノオキサゾリンに転換した後、更にステロイド化学に
おいて広く知られている適当な化学的または生物化学的
反応、例えばＣ−１１におけるヒドロキシ官能の導入、
■−２及び／または４−５位における二重結合の導入、
Ｃ−３におけるケト官能及びＣ−２１におけるアシルオ
キシ基の導入（これら官能基が原料の１６α。
アミン官能基を導入した後、そして随時これらをプレグ
ナノオキサゾリンに転換した後、更にステロイド化学に
おいて広く知られている適当な化学的または生物化学的
反応、例えばＣ−１１におけるヒドロキシ官能の導入、
■−２及び／または４−５位における二重結合の導入、
Ｃ−３におけるケト官能及びＣ−２１におけるアシルオ
キシ基の導入（これら官能基が原料の１６α。
１７α−エポキシプレダナン分子中に存在しない場合）
、によって変性することができる。例えば米国特許第３
，４６１．１１９号、同第３，４３６゜３８９号及び同
第３，４５２．００５号参照。
、によって変性することができる。例えば米国特許第３
，４６１．１１９号、同第３，４３６゜３８９号及び同
第３，４５２．００５号参照。
１６α、１７α−エポキサイドの開裂は一般に温度５６
〜１００°Ｃ１好ましくは１０９〜３５°Ｃにおいて、
式ＲＮＨ２のアミンの存在下に、且つ好ましくは無水の
アブロティツク有機溶剤の存在下に、行なわれる。
〜１００°Ｃ１好ましくは１０９〜３５°Ｃにおいて、
式ＲＮＨ２のアミンの存在下に、且つ好ましくは無水の
アブロティツク有機溶剤の存在下に、行なわれる。
反応は使用する温度及びアミンに依存して数分乃至数時
間で起りうる。この反応に特に有用な有機溶剤は、例え
ばベンゼン及びトルエンの如キ芳香族炭化水素及びピリ
ジン及びピコリンの如きその窒素含有等配電子体、例え
ばジメトキシエタンの如きアルコキシ−低級アルカン、
テトラヒドロフラン及びジオキサンの如き環状エーテル
、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキーシトで
ある。
間で起りうる。この反応に特に有用な有機溶剤は、例え
ばベンゼン及びトルエンの如キ芳香族炭化水素及びピリ
ジン及びピコリンの如きその窒素含有等配電子体、例え
ばジメトキシエタンの如きアルコキシ−低級アルカン、
テトラヒドロフラン及びジオキサンの如き環状エーテル
、ジメチルホルムアミド及びジメチルスルホキーシトで
ある。
反応生成物の１６α−ヒドロキシ−１７σ−アミノプレ
グナン誘導体の回収に特別の困難はない。
グナン誘導体の回収に特別の困難はない。
一般に、反応を水混和性有機溶剤中で行なうとき、反応
生成物は好ましくは水で希釈することによって沈殿され
る。得られた沈殿を濾過によって回収し、次いで注意深
く洗浄した後、有機溶剤から再結晶することができる。
生成物は好ましくは水で希釈することによって沈殿され
る。得られた沈殿を濾過によって回収し、次いで注意深
く洗浄した後、有機溶剤から再結晶することができる。
得られた生成物をプレグナン−オキサゾリンへの転換の
如く更に反応に付する場合には、最終的結晶は必要がな
いであろう。或場合には、溶剤を蒸発除去して小容量に
し、次いで随時非溶剤の添加により沈殿させることによ
って反応生成物を回収する。
如く更に反応に付する場合には、最終的結晶は必要がな
いであろう。或場合には、溶剤を蒸発除去して小容量に
し、次いで随時非溶剤の添加により沈殿させることによ
って反応生成物を回収する。
かくして得られた１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノ
プレグナン誘導体のプレグナノ ［１７α、１６σ−ｄ
］オキサゾリンへの転換及び更に対応する転換は好都合
には米国特許第３，４１３゜２８６号、同第３，４６１
．１１９号、同第３，４３６．３８９号及び同第３．４
５２．００５号記載の方法によってな行われる。
プレグナン誘導体のプレグナノ ［１７α、１６σ−ｄ
］オキサゾリンへの転換及び更に対応する転換は好都合
には米国特許第３，４１３゜２８６号、同第３，４６１
．１１９号、同第３，４３６．３８９号及び同第３．４
５２．００５号記載の方法によってな行われる。
１６α−ヒドロキシ−１７α−アミノプレグナン誘導体
を対応するオギサゾリン誘導体へ転換するための特に簡
単で且つ有効な方法は、室温においてアミノ誘導体を、
式（Ｒ”ＣＯ） ２０の無水物と対応する酸との混合物
またはジメチルホルムアミド中成（Ｒ２ＣＯ） ２０の
無水物の溶液と共に処理することから成る。
を対応するオギサゾリン誘導体へ転換するための特に簡
単で且つ有効な方法は、室温においてアミノ誘導体を、
式（Ｒ”ＣＯ） ２０の無水物と対応する酸との混合物
またはジメチルホルムアミド中成（Ｒ２ＣＯ） ２０の
無水物の溶液と共に処理することから成る。
反応は１６α、１７σ−エポキサイドのアミン化から誘
導された溶液に対して直接行なうことができる。
導された溶液に対して直接行なうことができる。
下記の実施例は本発明の成る特定範囲を詳細に記載する
ものであるが、本発明の範囲を限定するものと考えるべ
きではない。
ものであるが、本発明の範囲を限定するものと考えるべ
きではない。
実施例１：１６α、１７α−エポキシ−３β−ヒドロキ
シ−５α−プレグナ−１１゜ ２０−ジオン２０−エトキシカルボニ ルヒドラゾン 先ずエチルヒドラジンカルボキシレート（１８ｇ）、次
いでジオキサン（１８ｍＱ）申渡Ｈ２ＳＯ，（０，７５
ｇ）の溶液を、ジオキサン（１８０ｍＱ）中１６α、１
７α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５σ−プレグナ−
１１，２０−ジオン（１８ｇ）の溶液に添加する。混合
物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷水（５４０ｍ１２
）中へ性能する。沈殿した反応生成物を濾過により回収
し、水洗しそして乾燥して２１ｇの標記の化合物を、次
の工程に対し充分な純度で得る。この生成物は次の二つ
の形態に結晶する： Ａ）融点１７５−７９°Ｃ（酢酸エチルから）、［、ｒ
］ 、−＋ ｌ Ｏ３，６° （１％ＣＨＣｌ３）。
シ−５α−プレグナ−１１゜ ２０−ジオン２０−エトキシカルボニ ルヒドラゾン 先ずエチルヒドラジンカルボキシレート（１８ｇ）、次
いでジオキサン（１８ｍＱ）申渡Ｈ２ＳＯ，（０，７５
ｇ）の溶液を、ジオキサン（１８０ｍＱ）中１６α、１
７α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５σ−プレグナ−
１１，２０−ジオン（１８ｇ）の溶液に添加する。混合
物を室温で４８時間撹拌し、次いで氷水（５４０ｍ１２
）中へ性能する。沈殿した反応生成物を濾過により回収
し、水洗しそして乾燥して２１ｇの標記の化合物を、次
の工程に対し充分な純度で得る。この生成物は次の二つ
の形態に結晶する： Ａ）融点１７５−７９°Ｃ（酢酸エチルから）、［、ｒ
］ 、−＋ ｌ Ｏ３，６° （１％ＣＨＣｌ３）。
Ｂ） 融点１８２〜８５°Ｃ１これは反応を上記のよう
にして、但し反応混合物にメタノール（５０ｍ（２）を
添加して行なうことにより、直接水から得られる。この
場合反応は室温において２時間で完結する。
にして、但し反応混合物にメタノール（５０ｍ（２）を
添加して行なうことにより、直接水から得られる。この
場合反応は室温において２時間で完結する。
実施例２：１７α−アミノ−１６α、３β−ジヒドロキ
ン−５α−プレグナ−１１゜ ２０−ジオン２０−エトキシカルボニ ルヒドラゾン ＨＯ・ ピリジン（３０ｍ１２）中実施例１の化合物（３ｇ）を
アンモニアガスの温和な通気流のもとに４８時間室温に
保持し、夜間は気流を中断する。
ン−５α−プレグナ−１１゜ ２０−ジオン２０−エトキシカルボニ ルヒドラゾン ＨＯ・ ピリジン（３０ｍ１２）中実施例１の化合物（３ｇ）を
アンモニアガスの温和な通気流のもとに４８時間室温に
保持し、夜間は気流を中断する。
次いで反応混合物を氷冷しながら水（２００ｍ４）で希
釈する。分離したゴム状固体を濾過により回収し、水洗
し、乾燥すると標記の化合物２．７ｇを固体生成物とし
て得る。融点１．４５〜６０°Ｃ０酢酸エチルから再結
晶すると化合物は１６９〜７４°Ｃで溶融し、［ａｌ。
釈する。分離したゴム状固体を濾過により回収し、水洗
し、乾燥すると標記の化合物２．７ｇを固体生成物とし
て得る。融点１．４５〜６０°Ｃ０酢酸エチルから再結
晶すると化合物は１６９〜７４°Ｃで溶融し、［ａｌ。
−−６６° （１％ＭｅＯＨ）である。
同様にして反応をジメトキシエタン中（７５ｍＱ中３ｇ
）で６０時間室温で行なうことができ、同じ結果を与え
る。
）で６０時間室温で行なうことができ、同じ結果を与え
る。
実施例３：３β−ヒドロキシ−５α−プレグナ−１１．
２０−ジオン［１７α、１６α−ｄ）−２’−メチル−
オキサゾリン ２０−エトキシカルボニルヒドラゾン Ｏ 実施例２の化合物（２ｇ）を少しづつ分けて酢酸（６ｍ
１２）と無水酢酸（６ｍＱ）との混合物へ添加し、室温
で９０分の後反応混合物を水（６０ｍ＋２）中へ注ぐ。
２０−ジオン［１７α、１６α−ｄ）−２’−メチル−
オキサゾリン ２０−エトキシカルボニルヒドラゾン Ｏ 実施例２の化合物（２ｇ）を少しづつ分けて酢酸（６ｍ
１２）と無水酢酸（６ｍＱ）との混合物へ添加し、室温
で９０分の後反応混合物を水（６０ｍ＋２）中へ注ぐ。
過剰の無水酢酸の分解後、混合物を４Ｎ、ＮａＯＨでア
ルカリ性にする。固体生成物を濾過して回収し、水洗し
、乾燥すると標記化合物２ｇを得る。酢酸エチルからの
再結晶により精製された化合物は１５８〜６２°Ｃで溶
融し、［ａ］ ｏ−＋８１−１’ （１％ＣＨＣｌ１
）である。
ルカリ性にする。固体生成物を濾過して回収し、水洗し
、乾燥すると標記化合物２ｇを得る。酢酸エチルからの
再結晶により精製された化合物は１５８〜６２°Ｃで溶
融し、［ａ］ ｏ−＋８１−１’ （１％ＣＨＣｌ１
）である。
実施例４：３β−ヒドロキシ−５α−プレグナ−１１，
２０−ジオン［１７σ、１６α−ｄ］ −２’−メチル
−オキサゾリン Ｈ３ Ｈｏ ・ １０％’ＨＣｌ （１０ｍ（１）中実施例３の化合物（
Ｉｇ）の懸濁液を室温で１５時間撹拌する。次いで反応
混合物をｌＮ、ＮａＯＨの添加によって塩基性のｐＨに
し、固体を濾過により回収し、水洗し、乾燥して標記の
化合物０．７０ｇを得、これを酢酸エチルからの再結晶
によって精製する。
２０−ジオン［１７σ、１６α−ｄ］ −２’−メチル
−オキサゾリン Ｈ３ Ｈｏ ・ １０％’ＨＣｌ （１０ｍ（１）中実施例３の化合物（
Ｉｇ）の懸濁液を室温で１５時間撹拌する。次いで反応
混合物をｌＮ、ＮａＯＨの添加によって塩基性のｐＨに
し、固体を濾過により回収し、水洗し、乾燥して標記の
化合物０．７０ｇを得、これを酢酸エチルからの再結晶
によって精製する。
融点２１０〜２１２°Ｃ； ［α］。−十１０３゜（０
，５％ＣＨＣｌ３）。
，５％ＣＨＣｌ３）。
実施例５：Ｉ７σ−アミノ−Ｉ６σ、３β−ジヒドロキ
シ−５−プレグネン−２０−オ ン２０−エトキシカルボニルヒドラゾ ン Ｏ ジメチルホルムアミド（８０ｍ＋２）中１６α。
シ−５−プレグネン−２０−オ ン２０−エトキシカルボニルヒドラゾ ン Ｏ ジメチルホルムアミド（８０ｍ＋２）中１６α。
１７α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネン
−２０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（ｌ
ｏｇ）の溶液中にアンモニアガスを徐々にバブルさせ、
２０℃で６時間保つ。アンモニアで飽和した溶液を４２
時間放置し、次いでこれを氷水（ＩＱ）で希釈する。３
０分後に沈殿を濾過して回収しく９．２ｇ）そして水洗
する。酢厳エチルから再結晶した生成物の融点１７４〜
７６ °Ｃ； ［α コ 、＝−１４６° （１％
ＭｅＯＨ） 。
−２０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（ｌ
ｏｇ）の溶液中にアンモニアガスを徐々にバブルさせ、
２０℃で６時間保つ。アンモニアで飽和した溶液を４２
時間放置し、次いでこれを氷水（ＩＱ）で希釈する。３
０分後に沈殿を濾過して回収しく９．２ｇ）そして水洗
する。酢厳エチルから再結晶した生成物の融点１７４〜
７６ °Ｃ； ［α コ 、＝−１４６° （１％
ＭｅＯＨ） 。
実施例６：３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−
オン［１７α、１６α−ｄ］ −２′−メチル−オキサ
ン２０−エトキ シカルポニル−ヒドラゾン ＨＯ 実施例５の化合物（９，１ｇ）を酢酸（２７，３ｍ１２
）と無水酢酸（２７，３ｍ＋２）との混合物中へ２０’
Ｏで撹拌する。１時間後に混合物を氷水（２００ｍ＋２
）中へ注加し、濃ＮＨ，○Ｈで中和する。固体沈殿を濾
過して回収し、水洗し、乾燥して標記の化合物９．６ｇ
を得、これを酢酸エチルからの結晶により精製する；融
点１９０〜１９３°ｃ； ［ｆｆ］ ｏ−＋１７−４
’ （１％、ＣＨＣｌ３） 。
オン［１７α、１６α−ｄ］ −２′−メチル−オキサ
ン２０−エトキ シカルポニル−ヒドラゾン ＨＯ 実施例５の化合物（９，１ｇ）を酢酸（２７，３ｍ１２
）と無水酢酸（２７，３ｍ＋２）との混合物中へ２０’
Ｏで撹拌する。１時間後に混合物を氷水（２００ｍ＋２
）中へ注加し、濃ＮＨ，○Ｈで中和する。固体沈殿を濾
過して回収し、水洗し、乾燥して標記の化合物９．６ｇ
を得、これを酢酸エチルからの結晶により精製する；融
点１９０〜１９３°ｃ； ［ｆｆ］ ｏ−＋１７−４
’ （１％、ＣＨＣｌ３） 。
実施例７：３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０−
オン［１７α、１６α−ｄ］ −２′−メチル−オキサ
ゾリン ＨＯ 実施例６の粗製２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（
９，０ｇ）を１０％ＨＣ１（１００ｍＩ２）に添加し、
撹拌しながら１８時間２０°Ｃに保つ。
オン［１７α、１６α−ｄ］ −２′−メチル−オキサ
ゾリン ＨＯ 実施例６の粗製２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（
９，０ｇ）を１０％ＨＣ１（１００ｍＩ２）に添加し、
撹拌しながら１８時間２０°Ｃに保つ。
反応混合物を水（２２０ｍ１２）中へ注加し、これを冷
却しながら１０％ＮａＯＨ水溶液のｐＨ９〜ＩＯにする
。固体を濾過により集め、水洗し、乾燥して標記の化合
物７．３ｇを得、これをメタノール／水（１／１）から
再結晶すると融点１９５〜２０４°Ｃ，［α１゜−＋５
．９（１％ＣＭＣｌ３）を得る。
却しながら１０％ＮａＯＨ水溶液のｐＨ９〜ＩＯにする
。固体を濾過により集め、水洗し、乾燥して標記の化合
物７．３ｇを得、これをメタノール／水（１／１）から
再結晶すると融点１９５〜２０４°Ｃ，［α１゜−＋５
．９（１％ＣＭＣｌ３）を得る。
実施例８：１７ａ−ベンジルアミノ−１６α、３β−ジ
ヒドロキシ−５−プレグネン− ２０−オン２０−エトキシカルボニル ヒドラゾン ａ） ジメトキシエタン（３０ｍα）中の１６α、１７
α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２
０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（２ｇ）
にベンジルアミン（２ｇ）を添加し、反応混合物を６０
°Ｃに３．５時間加熱する。反応混合物を一夜放置し、
次いで水（１５０ｍ＋Ｑ）で希釈する。ゴム状生成物を
傾瀉により回収し、追加の水で磨機すると、２．２ｇの
標記の化合物、融点１１５〜２５℃を得る。
ヒドロキシ−５−プレグネン− ２０−オン２０−エトキシカルボニル ヒドラゾン ａ） ジメトキシエタン（３０ｍα）中の１６α、１７
α−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２
０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（２ｇ）
にベンジルアミン（２ｇ）を添加し、反応混合物を６０
°Ｃに３．５時間加熱する。反応混合物を一夜放置し、
次いで水（１５０ｍ＋Ｑ）で希釈する。ゴム状生成物を
傾瀉により回収し、追加の水で磨機すると、２．２ｇの
標記の化合物、融点１１５〜２５℃を得る。
ｂ） 同様にして、トルエン（５０ｍｆｆ）中の１６α
、１７ａ−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネ
ン−２０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（
２ｇ）及びベンジルアミン（２ｇ）の懸濁液を６５°Ｃ
に５時間加熱する（透明溶液を形成し、次いで反応生成
物が沈殿する）。
、１７ａ−エポキシ−３β−ヒドロキシ−５−プレグネ
ン−２０−オン２０−エトキシカルボニルヒドラゾン（
２ｇ）及びベンジルアミン（２ｇ）の懸濁液を６５°Ｃ
に５時間加熱する（透明溶液を形成し、次いで反応生成
物が沈殿する）。
２０℃で一夜放置した後、濾過して固体を回収すると、
２２ｇの標記化合物、融点１２５〜２８’Ｏ−［ａ］
ｏ−１２３，２° （１％ＣＨＣｌ、）、を得る。
２２ｇの標記化合物、融点１２５〜２８’Ｏ−［ａ］
ｏ−１２３，２° （１％ＣＨＣｌ、）、を得る。
実施例９：１６α、１７α−エポキシ−３β−アモトキ
ン−５−プレグネン−２０−オ ン２０−エトキシカルボニルヒドラゾ ン Ｃ）！、Ｃｏ。
ン−５−プレグネン−２０−オ ン２０−エトキシカルボニルヒドラゾ ン Ｃ）！、Ｃｏ。
ジオキサンｌｏｏｍＱ中の３β−アセトキシ−１６α、
１７α−エポキシ−５−７’レクネン−２０−オン１０
ｇの溶液に、最初にエチルヒドラジンカルボキシレート
（７ｇ）を、次いでジオキサン（ｌｏｍ（２）中の濃Ｈ
！ Ｓ Ｏ４溶液（０，２５ｍ１２）を添加する。次に
メタノール（３０ｍｆｆ）を加え、得られた反応混合物
を室温で２時間静置する。次いで徐々に氷水（４２０ｍ
（２）を加えて反応混合物を希釈する。分離する沈殿を
濾過により回収し、水洗し、乾燥すると１２．３ｇの標
記化合物、融点２１１〜２１２°Ｃ１を与える。
１７α−エポキシ−５−７’レクネン−２０−オン１０
ｇの溶液に、最初にエチルヒドラジンカルボキシレート
（７ｇ）を、次いでジオキサン（ｌｏｍ（２）中の濃Ｈ
！ Ｓ Ｏ４溶液（０，２５ｍ１２）を添加する。次に
メタノール（３０ｍｆｆ）を加え、得られた反応混合物
を室温で２時間静置する。次いで徐々に氷水（４２０ｍ
（２）を加えて反応混合物を希釈する。分離する沈殿を
濾過により回収し、水洗し、乾燥すると１２．３ｇの標
記化合物、融点２１１〜２１２°Ｃ１を与える。
実施例１Ｏ：３β−アセトキシ−１７α−アミノ−１６
α−ヒドロキシ−５−プレグネ ン−２０−オン２０−エトキシカルボ ニルヒドラゾン にＨ，Ｃ００ ジメチルホルムアミド（２３ｍ１２）中実施例９の化合
物（２，２９ｇ）の懸濁液の中へ室温で４８時間アンモ
ニアガスをバブルさせる。反応混合物を次いで冷却しな
がら水（５０ｍ（２）で希釈し、得られた固体を濾過に
より捕集する。収量：２．２３ｇ、９５％エタノールか
ら結晶した化合物の融点は２８７〜８９℃、［σ］ｏ−
−１２３゜（１％ＣＨＣＩ２）である。
α−ヒドロキシ−５−プレグネ ン−２０−オン２０−エトキシカルボ ニルヒドラゾン にＨ，Ｃ００ ジメチルホルムアミド（２３ｍ１２）中実施例９の化合
物（２，２９ｇ）の懸濁液の中へ室温で４８時間アンモ
ニアガスをバブルさせる。反応混合物を次いで冷却しな
がら水（５０ｍ（２）で希釈し、得られた固体を濾過に
より捕集する。収量：２．２３ｇ、９５％エタノールか
ら結晶した化合物の融点は２８７〜８９℃、［σ］ｏ−
−１２３゜（１％ＣＨＣＩ２）である。
実施例１１：３β−ヒドロキシ−５−プレグネン−２０
−オン−［１７α、１６α−ｄｌ−２′−メチルオキサ
ゾリン Ｏ Ａ）実施例１Ｏの化合物（３ｇ）を、酢酸（１５ｍＱ）
と無水酢酸（３ｍα）との混合物へ少しづつ分けて添加
する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで氷水（
５０ｍ＋２）で希釈する。
−オン−［１７α、１６α−ｄｌ−２′−メチルオキサ
ゾリン Ｏ Ａ）実施例１Ｏの化合物（３ｇ）を、酢酸（１５ｍＱ）
と無水酢酸（３ｍα）との混合物へ少しづつ分けて添加
する。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで氷水（
５０ｍ＋２）で希釈する。
１時間後反応混合物を冷却し、濃ＮＨ，ＯＨを添加して
アルカリ性にする。得られた固体生成物を濾過により捕
集し、洗浄し、乾燥して３ｇを得る。
アルカリ性にする。得られた固体生成物を濾過により捕
集し、洗浄し、乾燥して３ｇを得る。
融点２４５〜４８°Ｃ，［α］ｏ＝＋５．７° （１％
ＣＨ３Ｃｌ ｉ）。
ＣＨ３Ｃｌ ｉ）。
Ｂ）上記Ａ）工程で得られた化合物とｌＯ％ＨＣ１（２
５ｍＱ）との混合物を２０°Ｃで２０時間撹拌する。次
いで反応混合物を氷水（２５ｍａ）で希釈し、得られた
懸濁液をａＮＨ，○Ｈの添加により希釈する。沈殿した
固体を濾過により捕集して、１．８ｇの標記化合物、融
点１９５〜２０１°Ｃ１を得る。
５ｍＱ）との混合物を２０°Ｃで２０時間撹拌する。次
いで反応混合物を氷水（２５ｍａ）で希釈し、得られた
懸濁液をａＮＨ，○Ｈの添加により希釈する。沈殿した
固体を濾過により捕集して、１．８ｇの標記化合物、融
点１９５〜２０１°Ｃ１を得る。
Ｃ）実施例１０の化合物（６ｇ）を、上記Ａ）工程のよ
うにして、酢酸（３０ｍ（２）と無水酢酸（６ｍ＋１）
との混合物と反応させる。温度を調節しながら徐々に１
２％ＨＣｌ （４０ｍ１２ ）を加え、次いで反応混
合物を４０°Ｃに８時間加熱し、そして室温で更に１６
時間静置する。然る後、反応混合物を氷水（ｌｏｏｍｆ
２）で希釈し、濃ＮＨ，ＯＨでアルカリ性にする。固体
生成物を濾過し、洗浄し、乾燥すると３．９８ｇの標記
化合物、融点１９３〜２００℃、が得られる。
うにして、酢酸（３０ｍ（２）と無水酢酸（６ｍ＋１）
との混合物と反応させる。温度を調節しながら徐々に１
２％ＨＣｌ （４０ｍ１２ ）を加え、次いで反応混
合物を４０°Ｃに８時間加熱し、そして室温で更に１６
時間静置する。然る後、反応混合物を氷水（ｌｏｏｍｆ
２）で希釈し、濃ＮＨ，ＯＨでアルカリ性にする。固体
生成物を濾過し、洗浄し、乾燥すると３．９８ｇの標記
化合物、融点１９３〜２００℃、が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 下記の一般式 I で表される１６α−ヒドロキシ−１７
α−アミノプレグナン誘導体： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキルであり；Ｒ
＾１は水素であり；Ｘは０または容易に除去しうるカル
ボニル官能保護基であり；Ｒ＾３はＨ＿２またはＯであ
り；Ｒ＾４はＨまたはアシルをあらわし；そして点線は
５，６−位炭素間に存在することもある二重結合をあら
わす。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26229A/80 | 1980-11-26 | ||
| IT26229/80A IT1134455B (it) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | Procedimento per la preparazione di derivati 16alfa-idrossi-17alfa-aminopregnanici |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01238598A true JPH01238598A (ja) | 1989-09-22 |
Family
ID=11218998
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| JP63261676A Granted JPH01131194A (ja) | 1980-11-26 | 1988-10-19 | プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 |
| JP1006089A Pending JPH01238598A (ja) | 1980-11-26 | 1989-01-17 | １６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体 |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56187926A Granted JPS57118600A (en) | 1980-11-26 | 1981-11-25 | Manufacture of 16alpha-hydroxy-17alpha- aminopregnane derivatives |
| JP63261676A Granted JPH01131194A (ja) | 1980-11-26 | 1988-10-19 | プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 |
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|---|---|
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| CH (1) | CH657860A5 (ja) |
| DE (1) | DE3146785C2 (ja) |
| FR (1) | FR2494699A1 (ja) |
| GB (1) | GB2088382B (ja) |
| HK (1) | HK91086A (ja) |
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| MY (1) | MY8700182A (ja) |
| NL (1) | NL194645C (ja) |
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| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| US20050101581A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
| EP2298315A1 (en) * | 2002-08-28 | 2011-03-23 | Harbor BioSciences, Inc. | Therapeutic treatment methods |
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|---|---|---|---|---|
| CH444859A (de) * | 1962-02-20 | 1967-10-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen, im D-Ring basisch substituierten, 3-Keto-Steroiden |
| NL128816C (ja) * | 1965-04-22 | |||
| IL31997A (en) * | 1968-05-03 | 1974-03-14 | Lepetit Spa | Process for the preparation of pregnano(17alpha,16alpha-d)oxazolines and 16alpha,21-dihydroxy-17alpha-aminopregnanes |
| US4031075A (en) * | 1973-07-11 | 1977-06-21 | Akzona Incorporated | Alkylated pregnanes and process for obtaining same |
| GB1478968A (en) * | 1973-07-11 | 1977-07-06 | Akzo Nv | Alkylated pregnanes |
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- 1980-11-26 IT IT26229/80A patent/IT1134455B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1981
- 1981-11-09 CH CH7188/81A patent/CH657860A5/it not_active IP Right Cessation
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- 1981-11-25 NZ NZ199056A patent/NZ199056A/en unknown
- 1981-11-25 BE BE0/206647A patent/BE891242A/fr not_active IP Right Cessation
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- 1981-11-25 DE DE3146785A patent/DE3146785C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1981-11-26 KR KR1019810004579A patent/KR870001903B1/ko not_active Expired
-
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- 1986-08-01 SG SG654/86A patent/SG65486G/en unknown
- 1986-11-27 HK HK910/86A patent/HK91086A/xx not_active IP Right Cessation
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-
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- 1988-10-19 JP JP63261676A patent/JPH01131194A/ja active Granted
-
1989
- 1989-01-17 JP JP1006089A patent/JPH01238598A/ja active Pending
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|---|
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