JPH0160479B2 - - Google Patents
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- JPH0160479B2 JPH0160479B2 JP63261676A JP26167688A JPH0160479B2 JP H0160479 B2 JPH0160479 B2 JP H0160479B2 JP 63261676 A JP63261676 A JP 63261676A JP 26167688 A JP26167688 A JP 26167688A JP H0160479 B2 JPH0160479 B2 JP H0160479B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0011—Unsubstituted amino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
- C07J71/0057—Nitrogen and oxygen
- C07J71/0068—Nitrogen and oxygen at position 16(17)
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- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
（式中、R1は水素、ヒドロキシ、アルカノイ
ルオキシまたはアロイルオキシであり、R2は水
素、アルキル、アリール及びアラルキルであり、
Ｘは０または容易に除去しうるカルボニル官能保
護基であり；プレグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣは
３―位及び11―位の炭素原子にオキソ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アルアルコキシ及びアシルオキ
シ官能基を有することができそして１―２，３―
４，４―５，５―６，６―７及び９―11の位置に
１またはそれ以上の非累積二重結合を有すること
ができる） のプレグナノ［17α，16α―ｄ］オキサジリン誘
導体の合成に関する。抗炎症性及び糖質コルチコ
イド作用を有するプレグナノ［17α，16α―ｄ］
オキサゾリン誘導体は米国特許第3413286号、同
第3461119号及び同第3436389号に記載されてい
る。
ルオキシまたはアロイルオキシであり、R2は水
素、アルキル、アリール及びアラルキルであり、
Ｘは０または容易に除去しうるカルボニル官能保
護基であり；プレグナン骨格の環Ａ、Ｂ及びＣは
３―位及び11―位の炭素原子にオキソ、ヒドロキ
シ、アルコキシ、アルアルコキシ及びアシルオキ
シ官能基を有することができそして１―２，３―
４，４―５，５―６，６―７及び９―11の位置に
１またはそれ以上の非累積二重結合を有すること
ができる） のプレグナノ［17α，16α―ｄ］オキサジリン誘
導体の合成に関する。抗炎症性及び糖質コルチコ
イド作用を有するプレグナノ［17α，16α―ｄ］
オキサゾリン誘導体は米国特許第3413286号、同
第3461119号及び同第3436389号に記載されてい
る。
本発明の一態様によれば、プレグナノ［17α，
16α―ｄ］オキサゾリン誘導体は、本発明方法に
よつて得られた式（）の16α―ヒドロキシ―
17α―アミノプレグナン誘導体から、式R2COOH
（ここにR2は上記と同じ意味を有する）の脂肪
族、芳香族またはアリールアリフアテイツクのカ
ルボン酸またはそれと均等の官能性誘導体例えば
無水物、アシルクロライド、オルトエステル、ニ
トリル、イミドエーテル、アミドまたはアミジン
との反応により、米国特許第3413286号記載の方
法に従つて製造される。
16α―ｄ］オキサゾリン誘導体は、本発明方法に
よつて得られた式（）の16α―ヒドロキシ―
17α―アミノプレグナン誘導体から、式R2COOH
（ここにR2は上記と同じ意味を有する）の脂肪
族、芳香族またはアリールアリフアテイツクのカ
ルボン酸またはそれと均等の官能性誘導体例えば
無水物、アシルクロライド、オルトエステル、ニ
トリル、イミドエーテル、アミドまたはアミジン
との反応により、米国特許第3413286号記載の方
法に従つて製造される。
本発明方法は特に、薬学的作用を有するプレグ
ナノ［17α，16α―ｄ］オキサゾリンを得るのに
必要な16α―ヒドロキシ―17α―アミノプレグナ
ン中間体の製造に有用である。
ナノ［17α，16α―ｄ］オキサゾリンを得るのに
必要な16α―ヒドロキシ―17α―アミノプレグナ
ン中間体の製造に有用である。
本発明方法により得られる式（）の化合物の
或るものは、著しい治療学的活性の付与されたプ
レグナノ―オキサゾリン誘導体に対する新規且つ
有用な前駆体である。これら新規化合物は本発明
の更に特定的の目的である。
或るものは、著しい治療学的活性の付与されたプ
レグナノ―オキサゾリン誘導体に対する新規且つ
有用な前駆体である。これら新規化合物は本発明
の更に特定的の目的である。
薬学的に活性なプレグナノ［17α，16α―ｄ］
オキサゾリンの中間体として特に重要な式の化
合物の中には、式においてＲは水素であり、
R1及びＸは上記と同じ意味を有し、そして環Ａ，
Ｂ，ＣはＣ―11においてオキソ、ヒドロキシまた
はアシルオキシで置換されていることができ、Ｃ
―３においてオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルアルコキシ及びアシルオキシからえらばれる
基で置換され、そして１―２，３―４，４―５及
び５―６位に非累積二重結合の１またはそれ以上
を有することができる、ものがある。
オキサゾリンの中間体として特に重要な式の化
合物の中には、式においてＲは水素であり、
R1及びＸは上記と同じ意味を有し、そして環Ａ，
Ｂ，ＣはＣ―11においてオキソ、ヒドロキシまた
はアシルオキシで置換されていることができ、Ｃ
―３においてオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルアルコキシ及びアシルオキシからえらばれる
基で置換され、そして１―２，３―４，４―５及
び５―６位に非累積二重結合の１またはそれ以上
を有することができる、ものがある。
特に重要な式の化合物の例は更に特定的に次
の式ａ及びｂであらわされるものである： （式中、Ｒ，R1及びＸは上記の意味を有し、
R3はH2，Ｏ，Ｈ（OH），Ｈ（Ｏ―アシル）をあら
わし、R4は水素、アルキル、アラルキルまたは
アシルをあらわし、そして点線はプレグナン骨格
における可能な炭素―炭素二重結合をあらわす。） 特に式ａ及びｂにおいて、Ｒ，R1，Ｘ，
R3及びR4が上記の意味を有し、但しＲが水素で
あるときＸは酸素とは異なるものであるものとす
る、化合物は新規であつて、本発明の更に特定的
な目的を示すものである。
の式ａ及びｂであらわされるものである： （式中、Ｒ，R1及びＸは上記の意味を有し、
R3はH2，Ｏ，Ｈ（OH），Ｈ（Ｏ―アシル）をあら
わし、R4は水素、アルキル、アラルキルまたは
アシルをあらわし、そして点線はプレグナン骨格
における可能な炭素―炭素二重結合をあらわす。） 特に式ａ及びｂにおいて、Ｒ，R1，Ｘ，
R3及びR4が上記の意味を有し、但しＲが水素で
あるときＸは酸素とは異なるものであるものとす
る、化合物は新規であつて、本発明の更に特定的
な目的を示すものである。
式（），（ａ），（ｂ）及び（）の化合物
において、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シまたはアシルオキシ置換基は、飽和炭素原子に
結合しているとき、α―またはβ―立体化学構造
を有することができ、ここでα，β系はプレグナ
ン骨格に結合した置換基の立体化学構造をあらわ
すのに最も普通に用いられている系である。
において、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキ
シまたはアシルオキシ置換基は、飽和炭素原子に
結合しているとき、α―またはβ―立体化学構造
を有することができ、ここでα，β系はプレグナ
ン骨格に結合した置換基の立体化学構造をあらわ
すのに最も普通に用いられている系である。
本明細書及び特許請求の範囲において“アルキ
ル”または“アルコキシ”もしくは“アラルキ
ル”基の如くアルキル部分を含む基の中のアルキ
ル部分とは、炭素原子数１〜６の直鎖状または分
岐状の飽和炭化水素基である。“アリール”また
は“アラルキル”及び“アルアルコキシ”におけ
る“アリール”部分とは、随時ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルブアル
コキシ及びトリフルオロメチルから独立にえらば
れた１乃至３個の基によつて置換されたフエニル
基をあらわす。“アシル”及び“アシルオキシ”
における“アシル”部分とは、炭素原子数１〜８
のアルカン酸またはアルキルスルホン酸、アリー
ル、アリールスルホン、アリールアルカンまたは
アリールアルキル―スルホン酸（ここでアリール
及びアルキル部分は上記定義の通り）から誘導さ
れるアシル基のことである。
ル”または“アルコキシ”もしくは“アラルキ
ル”基の如くアルキル部分を含む基の中のアルキ
ル部分とは、炭素原子数１〜６の直鎖状または分
岐状の飽和炭化水素基である。“アリール”また
は“アラルキル”及び“アルアルコキシ”におけ
る“アリール”部分とは、随時ハロゲン、アルコ
キシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルブアル
コキシ及びトリフルオロメチルから独立にえらば
れた１乃至３個の基によつて置換されたフエニル
基をあらわす。“アシル”及び“アシルオキシ”
における“アシル”部分とは、炭素原子数１〜８
のアルカン酸またはアルキルスルホン酸、アリー
ル、アリールスルホン、アリールアルカンまたは
アリールアルキル―スルホン酸（ここでアリール
及びアルキル部分は上記定義の通り）から誘導さ
れるアシル基のことである。
16α―ヒドロキシ―17αアミノ基を、16α，17α
―エポキサイドの開裂を介してプレグナン核中に
直接且つ同時に導入することは文献中に記載され
ていない。
―エポキサイドの開裂を介してプレグナン核中に
直接且つ同時に導入することは文献中に記載され
ていない。
従来16α―ヒドロキシ―17α―アミノプレグナ
ンは、N3 種の親核的攻撃による16α，17α―エ
ポキシサイドの開裂を介し、次いで17α―アジド
誘導体を接触的にアミノに還元することによつて
製造されていた。例えばA.I.Terekhinaら、Kim.
Farm.Zhur.Vol.11、p.97（1977）；ロシア特許第
380649号（Derwent13005V）；A.A.Akhremら、
Bull.Acad.Pol.Sci.Vol. 、p.929（1974）；G.
G.Nathansonら、Gazz.Chim.Ital.95、p.1338
（1965）参照。
ンは、N3 種の親核的攻撃による16α，17α―エ
ポキシサイドの開裂を介し、次いで17α―アジド
誘導体を接触的にアミノに還元することによつて
製造されていた。例えばA.I.Terekhinaら、Kim.
Farm.Zhur.Vol.11、p.97（1977）；ロシア特許第
380649号（Derwent13005V）；A.A.Akhremら、
Bull.Acad.Pol.Sci.Vol. 、p.929（1974）；G.
G.Nathansonら、Gazz.Chim.Ital.95、p.1338
（1965）参照。
ヒドラゾン酸またはその誘導体は、その使用に
当り爆発の危険性が含まれているため工業的合成
において大問題を生ずる。その上かくして得られ
た17α―アジド誘導体を次いで接触的還元に服せ
しめる必要性は、これらの方法を一層複雑化しそ
して高価ならしめる。
当り爆発の危険性が含まれているため工業的合成
において大問題を生ずる。その上かくして得られ
た17α―アジド誘導体を次いで接触的還元に服せ
しめる必要性は、これらの方法を一層複雑化しそ
して高価ならしめる。
本発明の第一の目的である方法によれば、驚く
べきことに、式の16α―ヒドロキシ―17α―ア
ミノプレグナン誘導体は、式 （式中、R1は上記の意味を有し、環Ａ、Ｂ及
びＣは上記の如く置換され且つ二重結合を有する
ことができ、そしてＸは容易に除去してケト官能
基を複元することのできるＮ―含有ケト官能保護
基である） の16α，17α―エポキシ―プレグナンに、アンモ
ニアまたは式RNH2（ここにＲは水素、アルキル
またはアラルキルである）のアミンを直接作用せ
しめるだけで簡単に極めて高収率で得ることがで
きることが見出された。この方法で適当に用いら
れるＮ―含有Ｃ―20ケト官能保護基のなかには、
ヒドラジン及びヒドロキシアミン誘導体がある。
式H2N―NR4R5（ここでR4及びR5は独立的に水
素、アリール、アルカノイル、アルアルカノイ
ル、カルボアルコキシ及びカルボアルアルコキシ
から成る群からえらばれる）のヒドラジンは特に
有用である。該ヒドラジンはプレグナン基体の20
―位におけるカルボニル基と反応させるとき、次
のイミン部分＝Ｎ―NR4R5（ここでR4及びR5は上
記の意味を有す）によつてあらわされるＸ基を形
成する。これらの基は、対応する20―イミノ誘導
体を希薄酸で加水分解することによつて17―位に
アミン官能基が導入されるとき、容易に除去され
る。本発明方法をプレグナノ［17α，16α―ｄ］
オキサゾリン誘導体の製造に用いるとき、加水分
解処理は好ましくは、既にオキサゾリン環を含ん
でいるプレグナン誘導体、即ち式（式中Ｒは水
素である）の16α―ヒドロキシ―17α―アミノプ
レグナン中間体が対応する式（式中20―位のカ
ルボニル基は保護されている）のプレグナノ
［17α，16α―ｄ］オキサゾリンに転換されている
中間体に対して行なわれる。プレグナン骨格の20
―位のケト官能基を保護するためのヒドラジン基
導入は例えばB.Ellisら、J.Chem.Soc.4111（1961）
に記載されている。
べきことに、式の16α―ヒドロキシ―17α―ア
ミノプレグナン誘導体は、式 （式中、R1は上記の意味を有し、環Ａ、Ｂ及
びＣは上記の如く置換され且つ二重結合を有する
ことができ、そしてＸは容易に除去してケト官能
基を複元することのできるＮ―含有ケト官能保護
基である） の16α，17α―エポキシ―プレグナンに、アンモ
ニアまたは式RNH2（ここにＲは水素、アルキル
またはアラルキルである）のアミンを直接作用せ
しめるだけで簡単に極めて高収率で得ることがで
きることが見出された。この方法で適当に用いら
れるＮ―含有Ｃ―20ケト官能保護基のなかには、
ヒドラジン及びヒドロキシアミン誘導体がある。
式H2N―NR4R5（ここでR4及びR5は独立的に水
素、アリール、アルカノイル、アルアルカノイ
ル、カルボアルコキシ及びカルボアルアルコキシ
から成る群からえらばれる）のヒドラジンは特に
有用である。該ヒドラジンはプレグナン基体の20
―位におけるカルボニル基と反応させるとき、次
のイミン部分＝Ｎ―NR4R5（ここでR4及びR5は上
記の意味を有す）によつてあらわされるＸ基を形
成する。これらの基は、対応する20―イミノ誘導
体を希薄酸で加水分解することによつて17―位に
アミン官能基が導入されるとき、容易に除去され
る。本発明方法をプレグナノ［17α，16α―ｄ］
オキサゾリン誘導体の製造に用いるとき、加水分
解処理は好ましくは、既にオキサゾリン環を含ん
でいるプレグナン誘導体、即ち式（式中Ｒは水
素である）の16α―ヒドロキシ―17α―アミノプ
レグナン中間体が対応する式（式中20―位のカ
ルボニル基は保護されている）のプレグナノ
［17α，16α―ｄ］オキサゾリンに転換されている
中間体に対して行なわれる。プレグナン骨格の20
―位のケト官能基を保護するためのヒドラジン基
導入は例えばB.Ellisら、J.Chem.Soc.4111（1961）
に記載されている。
16α，17α―エポキシプレグナンは、17α位にア
ミン官能基を導入した後、そして随時これらを式
のプレグナノオキサゾリンに転換した後、更に
ステロイド化学において広く知られている適当な
化学的または生物化学的反応、例えばＣ―11にお
けるヒドロキシ官能の導入、１―２及び／または
４―５位における二重結合の導入、Ｃ―３におけ
るケト官能及びＣ―21におけるアシルオキシ基の
導入（これら官能基が原料の16α，17α―エポキ
シプレグナン分子中に存在しない場合）、によつ
て変性することができる。例えば米国特許第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号参
照。
ミン官能基を導入した後、そして随時これらを式
のプレグナノオキサゾリンに転換した後、更に
ステロイド化学において広く知られている適当な
化学的または生物化学的反応、例えばＣ―11にお
けるヒドロキシ官能の導入、１―２及び／または
４―５位における二重結合の導入、Ｃ―３におけ
るケト官能及びＣ―21におけるアシルオキシ基の
導入（これら官能基が原料の16α，17α―エポキ
シプレグナン分子中に存在しない場合）、によつ
て変性することができる。例えば米国特許第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号参
照。
16α，17α―エポキシサイドの開裂は一般に温
度5゜〜100℃、好ましくは10゜〜35℃において、式
RNH2のアミンの存在下に、且つ好ましくは無水
のアプロテイツク有機溶剤の存在下に、行なわれ
る。
度5゜〜100℃、好ましくは10゜〜35℃において、式
RNH2のアミンの存在下に、且つ好ましくは無水
のアプロテイツク有機溶剤の存在下に、行なわれ
る。
反応は使用する温度及びアミンに依存して数分
乃至数時間で起りうる。この反応に特に有用な有
機溶剤は、例えばベンゼン及びトルエンの如き芳
香族炭化水素及びピリジン及びピコリンの如きそ
の窒素含有等配電子体、例えばジメトキシエタン
の如きアルコキシ―低級アルカン、テトラヒドロ
フラン及びジオキサンの如き環状エーテル、ジメ
チルホルムアミド及びジメチルスルホキシドであ
る。
乃至数時間で起りうる。この反応に特に有用な有
機溶剤は、例えばベンゼン及びトルエンの如き芳
香族炭化水素及びピリジン及びピコリンの如きそ
の窒素含有等配電子体、例えばジメトキシエタン
の如きアルコキシ―低級アルカン、テトラヒドロ
フラン及びジオキサンの如き環状エーテル、ジメ
チルホルムアミド及びジメチルスルホキシドであ
る。
反応生成物の16α―ヒドロキシ―17α―アミノ
プレグナン誘導体の回収に特別の困難はない。
プレグナン誘導体の回収に特別の困難はない。
一般に、反応を水混和性有機溶剤中で行なうと
き、反応生成物は好ましくは水で希釈することに
よつて沈澱される。得られた沈澱を濾過によつて
回収し、次いで注意深く洗浄した後、有機溶剤か
ら再結晶することができる。得られた生成物をプ
レグナン―オキサゾリンへの転換の如く更に反応
に付する場合には、最終的結晶は必要がないであ
ろう。或る場合には、溶剤を蒸発除去して小容量
にし、次いで随時非溶剤の添加により沈澱させる
ことによつて反応生成物を回収する。
き、反応生成物は好ましくは水で希釈することに
よつて沈澱される。得られた沈澱を濾過によつて
回収し、次いで注意深く洗浄した後、有機溶剤か
ら再結晶することができる。得られた生成物をプ
レグナン―オキサゾリンへの転換の如く更に反応
に付する場合には、最終的結晶は必要がないであ
ろう。或る場合には、溶剤を蒸発除去して小容量
にし、次いで随時非溶剤の添加により沈澱させる
ことによつて反応生成物を回収する。
かくして得られた16α―ヒドロキシ―17α―ア
ミノプレグナン誘導体のプレグナノ［17α，16α
―ｄ］オキサゾリンへの転換及び更に対応する転
換は好都合には米国特許第3413286号、同第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号記
載の方法によつて行なわれる。
ミノプレグナン誘導体のプレグナノ［17α，16α
―ｄ］オキサゾリンへの転換及び更に対応する転
換は好都合には米国特許第3413286号、同第
3461119号、同第3436389号及び同第3452005号記
載の方法によつて行なわれる。
16α―ヒドロキシ―17α―アミノプレグナン誘
導体を対応するオキサゾリン誘導体へ転換するた
めの特に簡単で且つ有効な方法は、室温において
アミノ誘導体を、式（R2CO）2Oの無水物と対応
する酸との混合物またはジメチルホルムアミド中
式（R2CO）2Oの無水物の溶液と共に処理するこ
とから成る。
導体を対応するオキサゾリン誘導体へ転換するた
めの特に簡単で且つ有効な方法は、室温において
アミノ誘導体を、式（R2CO）2Oの無水物と対応
する酸との混合物またはジメチルホルムアミド中
式（R2CO）2Oの無水物の溶液と共に処理するこ
とから成る。
反応は16α，17α―エポキシサイドのアミン化
から誘導された溶液に対して直接行なうことがで
きる。
から誘導された溶液に対して直接行なうことがで
きる。
下記の実施例は本発明の或る特定範囲を詳細に
記載するものであるが、本発明の範囲を限定する
ものと考えるべきではない。
記載するものであるが、本発明の範囲を限定する
ものと考えるべきではない。
実施例１：16α，17α―エポキシ―3β―ヒドロキ
シ―5α―プレグナ―11，20―ジオン20―エト
キシカルボニルヒドラゾン 先ずエチルヒドラジンカルボキシレート（18
ｇ）、次いでジオキサン（18ml）中濃H2SO4（0.75
ｇ）の溶液を、ジオキサン（180ml）中16α，17α
―エポキシ―3β―ヒドロキシ―5α―プレグナ―
11，20―ジオン（18ｇ）の溶液に添加する。混合
物を室温で48時間撹拌し、次いで氷水（540ml）
中へ注加する。沈澱した反応生成物を濾過により
回収し、水洗しそして乾燥して21ｇの標記の化合
物を、次の工程に対し充分な純度で得る。この生
成物は次の二つの形態に結晶する： Ａ 融点175〜79℃（酢酸エチルから）、 ［α］D＝＋103.6゜（１％CHCl2）。
シ―5α―プレグナ―11，20―ジオン20―エト
キシカルボニルヒドラゾン 先ずエチルヒドラジンカルボキシレート（18
ｇ）、次いでジオキサン（18ml）中濃H2SO4（0.75
ｇ）の溶液を、ジオキサン（180ml）中16α，17α
―エポキシ―3β―ヒドロキシ―5α―プレグナ―
11，20―ジオン（18ｇ）の溶液に添加する。混合
物を室温で48時間撹拌し、次いで氷水（540ml）
中へ注加する。沈澱した反応生成物を濾過により
回収し、水洗しそして乾燥して21ｇの標記の化合
物を、次の工程に対し充分な純度で得る。この生
成物は次の二つの形態に結晶する： Ａ 融点175〜79℃（酢酸エチルから）、 ［α］D＝＋103.6゜（１％CHCl2）。
Ｂ 融点182〜85℃、これは反応を上記のように
して、但し反応混合物にメタノール（50ml）を
添加して行なうことにより、直接水から得られ
る。この場合反応は室温において２時間で完結
する。
して、但し反応混合物にメタノール（50ml）を
添加して行なうことにより、直接水から得られ
る。この場合反応は室温において２時間で完結
する。
実施例２：17α―アミノ―16α，3β―ジヒドロキ
シ―5α―プレグナ―11，20―ジオン20―エト
キシカルボニルヒドラゾン ピリジン（30ml）中実施例１の化合物（３ｇ）
をアンモニアガスの温和な通気流のもとに48時間
室温に保持し、夜間は気流を中断する。次いで反
応混合物を氷冷しながら水（200ml）で希釈する。
分離したゴム状固体を濾過により回収し、水洗
し、乾燥すると標記の化合物2.7ｇを固体生成物
として得る。融点145〜60℃。
シ―5α―プレグナ―11，20―ジオン20―エト
キシカルボニルヒドラゾン ピリジン（30ml）中実施例１の化合物（３ｇ）
をアンモニアガスの温和な通気流のもとに48時間
室温に保持し、夜間は気流を中断する。次いで反
応混合物を氷冷しながら水（200ml）で希釈する。
分離したゴム状固体を濾過により回収し、水洗
し、乾燥すると標記の化合物2.7ｇを固体生成物
として得る。融点145〜60℃。
酢酸エチルから再結晶すると化合物は169〜74
℃で溶解し、［α］D＝−66゜（１％MeOH）である。
℃で溶解し、［α］D＝−66゜（１％MeOH）である。
同様にして反応をジメトキシエタン中（75ml中
３ｇ）で60時間室温で行なうことができ、同じ結
果を与える。
３ｇ）で60時間室温で行なうことができ、同じ結
果を与える。
実施例３：3β―ヒドロキシ―5α―プレグナ―11，
20―ジオン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―
オキサゾリン20―エトキシカルボニルヒドラゾ
ン 実施例２の化合物（２ｇ）を少しづつ分けて酢
酸（６ml）と無水酢酸（６ml）との混合物へ添加
し、室温で90分の後反応混合物を水（60ml）中へ
注ぐ。過剰の無水酢酸の分解後、混合物を4N.
NaOHでアルカリ性にする。固体生成物を濾過
して回収し、水洗し、乾燥すると標記化合物２ｇ
を得る。酢酸エチルからの再結晶により精製され
た化合物は158〜62℃で溶解し、［α］D＝＋81.1゜
（１％CHCl3）である。
20―ジオン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―
オキサゾリン20―エトキシカルボニルヒドラゾ
ン 実施例２の化合物（２ｇ）を少しづつ分けて酢
酸（６ml）と無水酢酸（６ml）との混合物へ添加
し、室温で90分の後反応混合物を水（60ml）中へ
注ぐ。過剰の無水酢酸の分解後、混合物を4N.
NaOHでアルカリ性にする。固体生成物を濾過
して回収し、水洗し、乾燥すると標記化合物２ｇ
を得る。酢酸エチルからの再結晶により精製され
た化合物は158〜62℃で溶解し、［α］D＝＋81.1゜
（１％CHCl3）である。
実施例４：3β―ヒドロキシ―5α―プレグナ―11，
20―ジオン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―
オキサゾリン 10％HCl（10ml）中実施例３の化合物（１ｇ）
の懸濁液を室温で15時間撹拌する。次いで反応混
合物を1N.NaOHの添加によつて塩基性のPHに
し、固体を濾過により回収し、水洗し、乾燥して
標記の化合物0.70ｇを得、これを酢酸エチルから
の再結晶によつて精製する。融点210〜212℃；
［α］D＋103゜（0.5％CHCl3）。
20―ジオン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―
オキサゾリン 10％HCl（10ml）中実施例３の化合物（１ｇ）
の懸濁液を室温で15時間撹拌する。次いで反応混
合物を1N.NaOHの添加によつて塩基性のPHに
し、固体を濾過により回収し、水洗し、乾燥して
標記の化合物0.70ｇを得、これを酢酸エチルから
の再結晶によつて精製する。融点210〜212℃；
［α］D＋103゜（0.5％CHCl3）。
実施例５：17α―アミノ―16α，3β―ジヒドロキ
シ―５―プレグネン―20―オン20―エトキシカ
ルボニルヒドラゾン ジメチルホルムアミド（80ml）中16α，17α―
エポキシ―3β―ヒドロキシ―５―プレグネン―
20―オン20―エトキシルボニルヒドラゾン（10
ｇ）の溶液中にアンモニアガスを徐々にバブルさ
せ、20℃で６時間保つ。アンモニアで飽和した溶
液を42時間放置し、次いでこれを氷水（１）で
希釈する。30分後に沈澱を濾過して回収し（9.2
ｇ）そして水洗する。酢酸エチルから再結晶した
生成物の融点174〜76℃；［α］D＝146゜（１％
MeOH）。
シ―５―プレグネン―20―オン20―エトキシカ
ルボニルヒドラゾン ジメチルホルムアミド（80ml）中16α，17α―
エポキシ―3β―ヒドロキシ―５―プレグネン―
20―オン20―エトキシルボニルヒドラゾン（10
ｇ）の溶液中にアンモニアガスを徐々にバブルさ
せ、20℃で６時間保つ。アンモニアで飽和した溶
液を42時間放置し、次いでこれを氷水（１）で
希釈する。30分後に沈澱を濾過して回収し（9.2
ｇ）そして水洗する。酢酸エチルから再結晶した
生成物の融点174〜76℃；［α］D＝146゜（１％
MeOH）。
実施例６：3β―ヒドロキシ―５―プレグネン―
20―オン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―オ
キサゾリン20―エトキシカルボニル―ヒドラゾ
ン 実施例５の化合物（9.1ｇ）を酢酸（27.3ml）
と無水酢酸（27.3ml）との混合物中へ20℃で撹拌
添加する。１時間後に混合物を氷水（200ml）中
へ注加し、濃NH4OHで中和する。固体沈澱を濾
過して回収し、水洗し、乾燥して標記の化合物
9.6ｇを得、これを酢酸エチルからの結晶により
精製する；融点190〜193℃；［α］D＝＋17.4゜（１％
CHCl3）。
20―オン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―オ
キサゾリン20―エトキシカルボニル―ヒドラゾ
ン 実施例５の化合物（9.1ｇ）を酢酸（27.3ml）
と無水酢酸（27.3ml）との混合物中へ20℃で撹拌
添加する。１時間後に混合物を氷水（200ml）中
へ注加し、濃NH4OHで中和する。固体沈澱を濾
過して回収し、水洗し、乾燥して標記の化合物
9.6ｇを得、これを酢酸エチルからの結晶により
精製する；融点190〜193℃；［α］D＝＋17.4゜（１％
CHCl3）。
実施例７：3β―ヒドロキシ―５―プレグネン―
20―オン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―オ
キサゾリン 実施例６の粗製20―エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（9.0ｇ）を10％HCl（100ml）に添加し、撹
拌しながら18時間20℃に保つ。反応混合物を水
（220ml）中へ注加し、これを冷却しながら10％
NaOH水溶液のPH９〜10にする。固体を濾過に
より集め、水洗し、乾燥して標記の化合物7.3ｇ
を得、これをメタノール／水（１／１）から再結
晶すると融点195〜204℃；［α］D＝＋5.9（１％
CHCl3）を得る。
20―オン［17α，16α―ｄ］―2′―メチル―オ
キサゾリン 実施例６の粗製20―エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（9.0ｇ）を10％HCl（100ml）に添加し、撹
拌しながら18時間20℃に保つ。反応混合物を水
（220ml）中へ注加し、これを冷却しながら10％
NaOH水溶液のPH９〜10にする。固体を濾過に
より集め、水洗し、乾燥して標記の化合物7.3ｇ
を得、これをメタノール／水（１／１）から再結
晶すると融点195〜204℃；［α］D＝＋5.9（１％
CHCl3）を得る。
実施例８：17α―ベンジルアミノ―16α，3β―ジ
ヒドロキシ―５―プレグネン―20―オン20―エ
トキシカルボニルヒドラゾン ａ ジメトキシエタン（30ml）中の16α，17α―
エポキシ―3β―ヒドロキシ―５―プレグネン
―20―オン20―エトキシカルボニルヒドラゾン
（２ｇ）にベンジルアミノ（２ｇ）を添加し、
反応混合物を60℃に3.5時間加熱する。反応混
合物を一夜放置し、次いで水（150ml）で希釈
する。ゴム状生成物を傾瀉により回収し、追加
の水で磨擦すると、2.2ｇの標記の化合物、融
点115〜25℃を得る。
ヒドロキシ―５―プレグネン―20―オン20―エ
トキシカルボニルヒドラゾン ａ ジメトキシエタン（30ml）中の16α，17α―
エポキシ―3β―ヒドロキシ―５―プレグネン
―20―オン20―エトキシカルボニルヒドラゾン
（２ｇ）にベンジルアミノ（２ｇ）を添加し、
反応混合物を60℃に3.5時間加熱する。反応混
合物を一夜放置し、次いで水（150ml）で希釈
する。ゴム状生成物を傾瀉により回収し、追加
の水で磨擦すると、2.2ｇの標記の化合物、融
点115〜25℃を得る。
ｂ 同様にして、トルエン（50ml）中の16α，
17α―エポキシ―3β―ヒドロキシ―５―プレグ
ネン―20―オン20―エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（２ｇ）及びベンジルアミン（２ｇ）の懸
濁液を65℃に５時間加熱する（透明溶液を形成
し、次いで反応生成物が沈澱する）。
17α―エポキシ―3β―ヒドロキシ―５―プレグ
ネン―20―オン20―エトキシカルボニルヒドラ
ゾン（２ｇ）及びベンジルアミン（２ｇ）の懸
濁液を65℃に５時間加熱する（透明溶液を形成
し、次いで反応生成物が沈澱する）。
20℃で一夜放置した後、濾過して固体を回収
すると、2.2ｇの標記化合物、融点125〜28℃、
［α］D＝−123.2゜（１％CHCl3）を得る。
すると、2.2ｇの標記化合物、融点125〜28℃、
［α］D＝−123.2゜（１％CHCl3）を得る。
実施例９：16α，17α―エポキシ―3β―アセトキ
シ―５―プレグネン―20―オン20―エトキシカ
ルボニルヒドラゾン ジオキサン100ml中の3β―アセトキシ―16α，
17α―エポキシ―５―プレグネン―20―オン10ｇ
の溶液に、最初にエチルヒドラジンカルボキシレ
ート（７ｇ）を、次いでジオキサン（10ml）中の
濃H2SO4溶液（0.25ml）を添加する。次にメタノ
ール（30ml）を加え、得られた反応混合物を室温
で２時間静置する。次いで徐々に氷水（420ml）
を加えて反応混合物を希釈する。分離する沈澱を
濾過により回収し、水洗し、乾燥すると12.3ｇの
標記化合物、融点211〜212℃、を与える。
シ―５―プレグネン―20―オン20―エトキシカ
ルボニルヒドラゾン ジオキサン100ml中の3β―アセトキシ―16α，
17α―エポキシ―５―プレグネン―20―オン10ｇ
の溶液に、最初にエチルヒドラジンカルボキシレ
ート（７ｇ）を、次いでジオキサン（10ml）中の
濃H2SO4溶液（0.25ml）を添加する。次にメタノ
ール（30ml）を加え、得られた反応混合物を室温
で２時間静置する。次いで徐々に氷水（420ml）
を加えて反応混合物を希釈する。分離する沈澱を
濾過により回収し、水洗し、乾燥すると12.3ｇの
標記化合物、融点211〜212℃、を与える。
実施例10：3β―アセトキシ―17α―アミノ―16α
―ヒドロキシ―５―プレグネン―20―オン20―
エトキシカルボニルヒドラゾン ジメチルホルムアミド（23ml）中実施例９の化
合物（2.29ｇ）の懸濁液の中へ室温で48時間アン
モニアガスをバブルさせる。反応混合物を次いで
冷却しながら水（50ml）で希釈し、得られた固体
を濾過により捕集する。収量：2.23ｇ。95％エタ
ノールから結晶した化合物の融点は287〜89℃、
［α］D＝−123゜（１％CHCl3）である。
―ヒドロキシ―５―プレグネン―20―オン20―
エトキシカルボニルヒドラゾン ジメチルホルムアミド（23ml）中実施例９の化
合物（2.29ｇ）の懸濁液の中へ室温で48時間アン
モニアガスをバブルさせる。反応混合物を次いで
冷却しながら水（50ml）で希釈し、得られた固体
を濾過により捕集する。収量：2.23ｇ。95％エタ
ノールから結晶した化合物の融点は287〜89℃、
［α］D＝−123゜（１％CHCl3）である。
実施例11：3β―ヒドロキシ―５―プレグネン―
20―オン―［17α，16α―ｄ］―2′―メチルオ
キサゾリン Ａ 実施例10の化合物（３ｇ）を、酢酸（15ml）
と無水酢酸（３ml）との混合物へ少しづつ分け
て添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、次いで氷水（50ml）で希釈する。１時間後
反応混合物を冷却し、濃NH4OHを添加してア
ルカリ性にする。得られた固体生成物を濾過に
より捕集し、洗浄し、乾燥して３ｇを得る。融
点245〜48℃、［α］D＝＋5.7゜（１％CH3Cl3）。
20―オン―［17α，16α―ｄ］―2′―メチルオ
キサゾリン Ａ 実施例10の化合物（３ｇ）を、酢酸（15ml）
と無水酢酸（３ml）との混合物へ少しづつ分け
て添加する。反応混合物を室温で３時間撹拌
し、次いで氷水（50ml）で希釈する。１時間後
反応混合物を冷却し、濃NH4OHを添加してア
ルカリ性にする。得られた固体生成物を濾過に
より捕集し、洗浄し、乾燥して３ｇを得る。融
点245〜48℃、［α］D＝＋5.7゜（１％CH3Cl3）。
Ｂ 上記Ａ）工程で得られた化合物と10％HCl
（25ml）との混合物を20℃で20時間撹拌する。
次いで反応混合物を氷水（25ml）で希釈し、得
られた懸濁液を濃NH4OHの添加により希釈す
る。沈澱した固体を濾過により捕集して、1.8
ｇの評価化合物、融点195〜201℃、を得る。
（25ml）との混合物を20℃で20時間撹拌する。
次いで反応混合物を氷水（25ml）で希釈し、得
られた懸濁液を濃NH4OHの添加により希釈す
る。沈澱した固体を濾過により捕集して、1.8
ｇの評価化合物、融点195〜201℃、を得る。
Ｃ 実施例10の化合物（６ｇ）を、上記Ａ）工程
のようにして、酢酸（30ml）と無水酢酸（６
ml）との混合物と反応させる。温度を調節しな
がら徐々に12％HCl（40ml）を加え、次いで反
応混合物を40℃に８時間加熱し、そして室温で
更に16時間静置する。然る後、反応混合物を氷
水（100ml）で希釈し、濃NH4OHでアルカリ
性にする。固体生成物を濾過し、洗浄し、乾燥
すると3.98ｇの標記化合物、融点193〜200℃、
が得られる。
のようにして、酢酸（30ml）と無水酢酸（６
ml）との混合物と反応させる。温度を調節しな
がら徐々に12％HCl（40ml）を加え、次いで反
応混合物を40℃に８時間加熱し、そして室温で
更に16時間静置する。然る後、反応混合物を氷
水（100ml）で希釈し、濃NH4OHでアルカリ
性にする。固体生成物を濾過し、洗浄し、乾燥
すると3.98ｇの標記化合物、融点193〜200℃、
が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R2は水素、アルキル、アリール及び
アラルキルであり；R1は水素、ヒドロキシ、ア
ルカノイルオキシ、アロイルオキシ、カルブアル
コキシまたはカルボアルアルコキシであり；Ｘは
０または容易に除去しうるカルボニル官能保護基
であり、プレグナン骨格の環Ａ，Ｂ，Ｃは３―位
及び11―位にオキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、
アルアルコキシ及びアシルオキシ基で置換されて
いてもよくまた１―２，３―４，４―５，５―
６，６―７、及び９―11位に１またはそれ以上の
非累積二重結合を有することができる） のプレグナノ［17α，16α―ｄ］オキサゾリン誘
導体を製造する方法において、 (a) 式 （式中、R1，Ａ，Ｂ，Ｃ及びＸは、上記の意
味を有する） の16α，17α―エポキシプレグナンを、式 RNH2 （式中、Ｒは水素、アルキルまたはアラルキル
である） のアミンと接触させて、式 （式中、Ｒ，R1，Ａ，Ｂ，Ｃ及びＸは、上記
の意味を有する） の16α―ヒドロキシ―17α―アミノプレグナン誘
導体を生成させ、 (b) 該16α―ヒドロキシ―17α―アミノプレグナ
ン誘導体を、式 （R2CO）2O （式中、Ｒは上記の意味を有する） の酸無水物と該無水物に対応する酸との混合物で
処理し、 (c) 望むならば、カルボニル保護基を除去し、そ
して (d) 目的のプレグナノ［17α，16α―ｄ］オキサ
ゾリン誘導体を単離する、 ことを特徴とする方法。 ２ 工程(a)において生成された16α―ヒドロキシ
―17α―アミノプレグナン誘導体が、式ａ又は
ｂ （式中、Ｒ，R1及びＸは特許請求の範囲第１
項中におけると同じ意味を有し、R3はH2，Ｏ，
Ｈ（OH），Ｈ（Ｏ―アシル）であり；R4はＨ、ア
ルキル、アラルキルまたはアシルをあらわし、そ
して点線は随時プレグナン骨格の隣接炭素間の二
重結合をあらわす） によつて示されるものである特許請求の範囲第１
項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT26229A/80 | 1980-11-26 | ||
| IT26229/80A IT1134455B (it) | 1980-11-26 | 1980-11-26 | Procedimento per la preparazione di derivati 16alfa-idrossi-17alfa-aminopregnanici |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56187926A Division JPS57118600A (en) | 1980-11-26 | 1981-11-25 | Manufacture of 16alpha-hydroxy-17alpha- aminopregnane derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01131194A JPH01131194A (ja) | 1989-05-24 |
| JPH0160479B2 true JPH0160479B2 (ja) | 1989-12-22 |
Family
ID=11218998
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56187926A Granted JPS57118600A (en) | 1980-11-26 | 1981-11-25 | Manufacture of 16alpha-hydroxy-17alpha- aminopregnane derivatives |
| JP63261676A Granted JPH01131194A (ja) | 1980-11-26 | 1988-10-19 | プレグナノ［１７α，１６α−ｄ］オキサゾリン誘導体の製造法 |
| JP1006089A Pending JPH01238598A (ja) | 1980-11-26 | 1989-01-17 | １６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56187926A Granted JPS57118600A (en) | 1980-11-26 | 1981-11-25 | Manufacture of 16alpha-hydroxy-17alpha- aminopregnane derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1006089A Pending JPH01238598A (ja) | 1980-11-26 | 1989-01-17 | １６α―ヒドロキシ―１７α―アミノプレグネン誘導体 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
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| JP (3) | JPS57118600A (ja) |
| KR (1) | KR870001903B1 (ja) |
| AU (1) | AU548998B2 (ja) |
| BE (1) | BE891242A (ja) |
| CA (1) | CA1176239A (ja) |
| CH (1) | CH657860A5 (ja) |
| DE (1) | DE3146785C2 (ja) |
| FR (1) | FR2494699A1 (ja) |
| GB (1) | GB2088382B (ja) |
| HK (1) | HK91086A (ja) |
| IT (1) | IT1134455B (ja) |
| MY (1) | MY8700182A (ja) |
| NL (1) | NL194645C (ja) |
| NZ (1) | NZ199056A (ja) |
| SG (1) | SG65486G (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| FR2683530B1 (fr) * | 1991-11-08 | 1994-01-21 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation de derives 20-oxo 17 alpha, 21-dihydroxyles du pregnane et nouveaux intermediaires. |
| US20030083231A1 (en) * | 1998-11-24 | 2003-05-01 | Ahlem Clarence N. | Blood cell deficiency treatment method |
| EP2298315A1 (en) * | 2002-08-28 | 2011-03-23 | Harbor BioSciences, Inc. | Therapeutic treatment methods |
| US20050101581A1 (en) * | 2002-08-28 | 2005-05-12 | Reading Christopher L. | Therapeutic treatment methods 2 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH444859A (de) * | 1962-02-20 | 1967-10-15 | Richter Gedeon Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen, im D-Ring basisch substituierten, 3-Keto-Steroiden |
| NL128816C (ja) * | 1965-04-22 | |||
| IL31997A (en) * | 1968-05-03 | 1974-03-14 | Lepetit Spa | Process for the preparation of pregnano(17alpha,16alpha-d)oxazolines and 16alpha,21-dihydroxy-17alpha-aminopregnanes |
| US4031075A (en) * | 1973-07-11 | 1977-06-21 | Akzona Incorporated | Alkylated pregnanes and process for obtaining same |
| GB1478968A (en) * | 1973-07-11 | 1977-07-06 | Akzo Nv | Alkylated pregnanes |
-
1980
- 1980-11-26 IT IT26229/80A patent/IT1134455B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1981
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