JPH01242548A - スチリルケトン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はスチリルケトンに関する。ことに本発明は一般
式 ％式％ 式中、 ＲＩＳＲｚ、Ｒ３、Ｒ４及びＲｓは各々水素、ハロゲン
、低級アルキル、低級アルフキシー低級アルキル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、低級
アルキニルオキシ、低級アルコキシ−低級アルコキシ、
アシルオキシ、アリール−低級アルコキシ、低級アルキ
ルチオ、低級アルコキシ−低級アルキルチす、低級アル
ケニルチオ、低級アルキニルチオ、アリール−低級アル
キルチオ、随時置換されていてもよいアミノまたはトリ
フルオロメチルを表わすか、或いは隣接し且つこれらが
結合している炭素原子と一緒になったこれらの置換基の
２つは５〜７員環を表わし、その際置換基Ｒ’−Ｒ″の
少なくとも２つは水素を表わし、そして少なくとも１つ
は水素と異なるものであり； Ｒ６及びＲ７は各々水素または低級アルキルを表わし； Ｒ８及びＲ′は各々水素または低級アルキルを表わすか
、或いは一緒になって追加の炭素−炭素結合を表わし、 Ｒ１０は式−〇〇ＯＲ”、−ＣＯＮ　Ｒ”Ｒ′３、（ａ
）　　　　　　　（ｂ） −Ｃ（Ｒ１４）＝　Ｏ、Ｃ（Ｒ”ＸＯＲ”）ｚ、（ｃ）
　　　　　　（ｄ） −Ｃ（ＯＲ１７）３または−ｃ　（Ｒ”ＸＲ”）ＯＲ”
（ｅ）　　　　　　　　　　（ｆ） の基を表わし、 Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級ア
ルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルコ
キシ−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アル
キルを表わし；Ｒ１２及びＲ１３は各々水素または低級
アルキルを表わすか、或いは窒素原子と一緒になって５
〜７−員の飽和複素環式残基を表わし：Ｒ口は低級アル
キル、アリールまたはアリール−低級アルキルを表わし
； Ｒ１５は水素、低級アルキル、アリールまたはアリール
低級アルキルを表わし； Ｒ１６は低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アル
キルを表わし： Ｒ１７は低級アルキルを表わし； Ｒ１８及びＲ′′は各々水素、低級アルキル、アリール
またはアリール−低級アルキルを表わし；そして Ｒ２°は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
ルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アシルまた
はアリール−低級アルキルを表わし、その際分子に存在
する二重結合はＥ−及び／またはＺ−立体配置を有する
、のスチリルケトン並びに塩基との式Ｉの酸性化合物及
び酸との式Ｉの塩基性化合物の製薬学的に有用な塩に関
する。

これらの化合物は新規なものであり、本化合物は価値あ
る薬理学的特性、即ち、粘膜−保護及び／または膚酸分
泌−抑制特性を有することが見出され、従って、本化合
物は胃腸管の病気の抑制または予防のために、特に胃潰
瘍及び／または十二指腸潰瘍に対して用いることができ
る。

本発明の目的は、第一に、上に定義したスチリルケトン
及び塩それ自体及び治療的活性物質としての該化合物、
これらのスチリルケトン及び塩の製造、該化合物を含む
薬剤及びかかる薬剤の製造、並びに病気の抑制または予
防において、特に胃潰瘍及び／または十二指腸潰瘍の抑
制または予防において上に定義したスチリルケトン及び
塩の用途、或いは胃潰瘍及び／または十二指腸潰瘍に対
する薬剤の製造において上に定義したスチリルケトン及
び塩の用途である。

「低級」なる用語は炭素原子最大７個、好ましくは最大
４個を有する化合物または残基を表わす。

「アルキル」なる用語は直鎖状または分枝鎖状の飽和炭
化水素残基、例えばメチル、エチル、ｎ−ブチル等を表
わす。「アルコキシ」及び「アルキルチオ」なる用語は
それぞれ酸素原子及び硫黄原子を介した上の定義の意味
におけるアルキル基、例えばそれぞれメトキシ及びメチ
ルチオ等を表わす。「アルケニル」及び「アルキニル」
なる用語は炭素−炭素二重または三重結合を含む炭化水
素残基、例えばジメチルアリルの如き残基を表わす。

「アリール」なる用語は随時置換されていてもよいフェ
ニル残基、例えば３．４．５−トリメトキシフェニル等
を表わす。「アシル」なる用語には低級アルカノイル基
、例えばアセチル等及びアロイル基、例えば３，４．５
−トリメトキシベンゾイル等が包含される。「ハロゲン
」なる用語には４型、塩素、７ノ素、臭素及びヨウ素が
包含される。

「随時置換されていてもよいアミノ」なる用語は低級ア
ルキルまたはアシルで一置換或いは低級アルキル及びア
シルで、または２個の低級アルキル残基で二置換されて
いてもよいアミノ基を表わす。

２個の隣接置換基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とこれ
らが結合した炭素原子と一緒になって形成し得る５〜７
−員環は複素環式または炭素環式であることができ、該
環は１個またはそれ以上の追加の二重結合を随時含んで
いてもよく、この場合、芳香族または非芳香族であるこ
とができ、そして置換されるか、または未置換であるこ
とができる。

Ｒ１２及びＲ１３が窒素原子と一緒になって形成し得る
５〜７−員環は追加のへテロ原子を含むことができ、そ
して該環は置換されていてもよいか、または未 置換であることができる。

式Ｉにおいて、Ｒ１及びＲ２は各々水素を表わすことが
でき、そしてＲ３、Ｒ１及びＲ８は各々低級アルコキシ
を表わすことができるか　Ｒ１及びＲ８は各々水素を表
わすことができ、そしてＲ２、Ｒ３及びＲ４は各々低級
アルコキシを表わすことができるか、Ｒ１，Ｒ１及びＲ
１は各々水素を表わすことができ、そしてＲ１及びＲ５
は各々低級アルコキシを表わすことができるか、Ｒ’％
　Ｒ３及びＲ１は各々水素を表わすことができ、そして
Ｒ２及びＲ５は低級アルコキシを表わすことができるか
　Ｒ１、Ｒｔ及びＲｏは各々水素を表わすことができ　
Ｈｌはヒドロキシを表わすことができ、そしてＲ４は低
級アルコキシを表わすことができるが　Ｒ３及びＲ４は
一緒になって低級アルキレンジオキシを表わすことがで
きるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は各水素を表わすこ
とができ、そしてＲ３はハロゲン、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ又はトリフルオロメチルを表わすことが
できるか、或いはＲ１％Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は各々水素
を表わすことができ、そしてＲ４は低級アルコキシを表
わすことができる。

更に、式■において、Ｒ１１１は式（ａ）、（ｄ）また
は（ｆ）の残基を表わすことができ、Ｒ１１は水素、低
級アルキルまたは低級アルコキシ−低級アルコキシ−低
級アルキルを表わすことができ、Ｒ１′は低級アルキル
を表わすことができ、Ｈ１８及びＲ１′は各水素を表わ
すことができ、そしてＲ２゜は水素、低級アルコキシ−
低級アルキルまたは低級アルケニルを表わすことができ
る。

好ましくは、式■において、Ｒ’１Ｒ”、Ｒ４及びＲ″
は各々水素を表わすことができ、そしてＲ１はフッ素ま
たはメトキシを表わすことができるか、或いはＲｌ、　
Ｒ！、　Ｒ３及びＲ５は各々水素を表わすことができ、
そしてＲ′はメトキシを表わすことができる。Ｒ・及び
Ｒ７は好ましくは各々水素を表わし；Ｒａ及びＲ１は好
ましくは各々水素を表わすか、または一緒になって追加
の炭素−炭素結合を表わす。Ｒ１１１は好ましくは式（
ａ）または（ｆ）の残基を表わし、ここに　Ｒ１１は好
ましくは水素、メチルまｔ二はメトキシエトキシエチル
を表わし、そしてＲ２°は水素またはｌ−エトキシエチ
ルを衷わす。

式■の特に好ましいスチリルケトンはたとえば次のもの
である： （Ｅ、Ｅ）−６−（３−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−２，５−へキサジェノイックアシッド（ｈｅｘａｄ
ｉｅｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ）　；（Ｅ、Ｅ）−６−（４
−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，５−ヘキサジ
ェノイックアシッド：及び （Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−
２，５−ヘキセン−２−イノイックアシッド（ｈｅｘｅ
ｎ　−２−ｙｎｏｉｃ　　ａｃｉｄ）　；式■の更に好
ましいスチリルケトンは例えば次のものである： （Ｅ、Ｅ）−６−（４−フルオロフェニル）−４−オキ
ソ−２，５−へキサジェノイックアシッド； （２２，５Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−
オキソ−２，５−へキサジエイックアシッド； ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（Ｅ、Ｅ）−６−
（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，５−へキ
サジェノエート及び ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（Ｅ）−６−（４
−メトキシフェニル）−４−オキソ−５−ヘキセン−２
−イノエート。

上に定義°した式Ｉのスチリルケトン及びその塩は本発
明に従えば、 ａ）　一般式 ０Ｈ Ｒ５Ｒ’Ｉ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６及びＲ７は
上記の意味を有しそしてＲ１０’は式（ａ）、（ｂ）、
（ｄ）または（ｅ）の残基或いは式 ％式％ の残基を表わし、ここに、Ｒ”及びＲ′′は上記の意味
を有し、そしてＲ２°′はＲ２０に対して上に定義した
意味を有するが、しかし、Ｒ１８及び／またはＲａ９が
水素を表わす場合には、水素を表わさない、 の化合物を酸化するか； ｂ）　　ＲＩＧ’が式（ａ）の残基を表わすが、しかし
、Ｒ１は水素を表わさない上記式■の化合物を塩基で処
理するか； Ｃ）　一般式 ％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒａ及びＲ７は
上記の意味を有しそしてＲ８／は水素または低級アルキ
ルを表わす、 の化合物を一般式 式中、Ｒｅ／は水素または低級アルキルを表わし、そし
てＲ１０Ｎは式（ａ）、但し、Ｒ１１は水素を表わす、
の残基を表わす、 の化合物と反応させるか； ｄ）　一般式 ％式％ 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６及びＲ７は
上記の意味を有し、そしてＲｅｒは離脱性基を表わす、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、ＲＩ　Ｑ　／＃は式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（
ｅ）または（ｆ）の残基を表わす、 の化合物と反応させるか； ｅ）　一般式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７及び
Ｒａ′は上記の意味を有し、そしてＲ１２は°水素を表
わす、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ２３はアリール残基を表わし、そしてＲ１°″
は式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の残
基を表わすが、但し、Ｒ”及びＲ２０は水素を表わさな
い、 の化合物と反応させるか； ｆ）　一般式 ％式％ 式中、Ｒ１／、Ｒ２／、Ｒ３１、Ｒ４／及びＲ５／、は
Ｒｏ、Ｒ玄Ｒ゛、Ｒｏ及びＲｏに対して上に示した意味
を有し、これらの基の最大３つは追加的に保護されたヒ
ドロキシ、保護されたアミノまたは保護された低級アル
キルアミノを表わし、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ３は上記
の意味を有し、そしてＲＩＯＩ＋は式（ａ）、（ｂ）、
（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）或いは式 ％式％ の残基を表わし、ここにＲ１８及びＨｌｓは上記の意味
を有し、そしてＲ２０“はＲ２°に対して上に示した意
味を有し、そして追加的に保護された基を表わすことが
でき、これによって、分子は少なくとも１つの保護を含
む、 の化合物から保護基を開裂させるか； ｇ）’Ｒ”が式（ａ）の残基を表わし、ここに、Ｒ目は
水素と異なるものである式■の化合物を対応するカルボ
ン酸に加水分解するか； ｈ）　　ｎ１０が式（ｆ）の残基を表わし、ここに、Ｒ
２０は水素を表わす式■の化合物をアシル化するか； ｉ）　　Ｒ”及びＲ９が一緒になって追加の炭素−炭素
結合を表わし、そしてＲ１１＋が式（ｄ）の残基を表わ
し、ここに、Ｒ１１は水素を表わす式■の化合物を、対
応するＲ８及びＲ′が水素を表わし、ＲＩＧが式（ａ）
の残基を表わし、そしてＲ１１が水素を表わす弐■の化
合物に転化するか；ｊ）　　Ｒ，ＩＯが式（ｄ）の残基
を表わす式■の化合物を対応するＲＩＧが式（ｃ）の残
基を表わす式ｌの化合物に転化するか；或いは ｋ）　式■の酸性化合物を塩基によって製薬学的に有用
な塩に転化するか、または式Ｉの塩基性化合物を酸によ
って製薬学的に有用な塩に転化する ことをによって製造することができる。

上記式■の化合物は新規なものであり、その製造方法と
同様に本発明の一目的であり、該方法は一般式 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ６及びＲ７は
上記の意味を有する、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、ＲＩＧｏｏは式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（
ｅ）または（ｆ′）の残基を表わす：の化合物と反応さ
せることからなる。

一般式Ｈの化合物は式Ｉのスチリルケトン、主にＲ１０
′が式（ａ）の残基を表わし、特にＲ”が低級アルキル
または低級アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキル
を表わす化合物と同様な薬理学的特性を有している：か
かる式■の化合物の典型的な例はメチル（Ｅ）−４−ヒ
ドロキシ−〇−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキセ
ン−２−イノエート及び２−（２−メトキシエトキシ）
エチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフ
ェニル）−５−ヘキセン−２−イノエートである。

従って、また本発明の目的は、治療的活性物質としての
一般式■の化合物、該化合物を含有する薬剤及びかかる
薬剤の製造並びに病気の抑制または予防において、特に
胃潰瘍及び／または十二指腸潰瘍の抑制または予防にお
いて、或いは胃潰瘍及び／または十二指腸潰瘍に対する
薬剤の製造における式■の化合物の用途である。

本発明における方法ａ）により、式１１但し、Ｒ６及び
Ｒ８は一緒になって追加の炭素炭素結合を表わし、そし
てＲ１ｌ＋は式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または
（ｆ′）の残基を表わす、のスチリルケトンを生成する
。

方法ａ）における酸化はそれ自体公知の且つ当該分野に
おいてヒドロキシ基をオキシ基に転化する仕事に精通せ
る者にとってはよく知られた方法で行われる。酸化剤と
して、反応条件下で不活性である適当な溶媒、例えば塩
化メチレン等の如きハロゲン化された炭化水素中の二酸
化マンガン（軟マンガン鉱）が有利に用いられる。二酸
化マンガンによる酸化は約０°Ｃ乃至はぼ室温の温度範
囲で有利に行われ、残りの条件に応じて、約１０分乃至
約２０時間を要する。

本発明における方法（ｂ）により、式１１但し、Ｒ８及
びＲ′は各々水素を表わし、そしてＲ１０は式（ａ）の
残基を表わすが、しかし、Ｒ１１は水素とは異なるもの
である、のスチリルケトンを生成する。塩基として、二
環式窒素化合物、例えば、■。

８−ジアザビシクロ［５，４，０］　ウンデク−７−エ
ン、１．９−ジアザビシクロ［４，３，０］　ノン−５
−エン等が有利に用いられる。有利には、反応を反応条
件下で不活性な有機溶媒、例えば塩化メチレン等の如き
ハロゲン化された炭化水素中で行う。反応温度は有利に
はほぼ０℃の範囲であり、反応時間は約２０〜５０時間
（例えば約３５時間）である。

本発明における方法（Ｃ）により、式１、但し、Ｒδ及
びＲ９は各々水素または低級アルキルを表わし、ＲｌＧ
はＲ１１が水素を表わす式（ａ）の残基、即ち、カルボ
ン酸を表わす、のスチリルケトンを生成する。式■の化
合物として、例えばグリオキサル酸を用い、このものを
有利には一水和物の状態で用いる。式■及び■の化合物
の反応は酸性条件下で、例えば酢酸等中で有利に行われ
る。この反応は昇温下で、例えば用いる反応系の還流温
度で有利に行われ、反応は約１０〜３０時間（例えば約
２０時間）を要する。

本発明における方法（ｄ）により、式１１但し、Ｒ８及
びＲ９は一緒になって追加の炭素−炭素結合を表わし、
そしてＲＩＧが式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）また
は（ｆ）の残基を表わす、のスチリルケトンを生成する
。出発物質として用いる式Ｖの化合物における離脱性基
（Ｒ２１）として、適当な残基、例えばＮ−メトキン−
Ｎ−メチルアミノ等がある。式■及び■の化合物の反応
は強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、アルキルマグネ
シウムハライド（例えば臭化エチルマグ不ンウム）等の
存在下において、反応条件下で不活性な有機溶媒、例え
ばテトラヒドロ７ラン／ｎ−ヘキサン等中で行われる。

勿論、反応温度は、なかでも、用いる塩基及び用いる溶
媒系に依存し、有利には約−１００℃乃至０°Ｃの範囲
である。反応時間は約５〜６０分間（例えば約１０−１
５分間）である。

本発明における方法（ｅ）により、式１１但し、Ｒ６及
びＲ″は各々水素を表わし、そしてＲ１０は式（ａ）、
（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）を表わすが、しか
しＲ１１及びＲ２０はそれぞれ水素とは異なるものであ
る、のスチリルケトンを生成する。

式■及び■の化合物の反応は反応条件下で不活性な有機
溶媒、例えばトルエン等の如き芳香族炭化水素中で行わ
れる。反応温度は、なかでも、用いる式■及び■の化合
物の性質並びに使用する溶媒に依存する：反応は昇温下
で、例えば反応系の還流温度で有利に行われる。反応時
間は約１〜５（例えは２）時間である。

方法（ｆ）において出発物質として用いる一般式■の化
合物における適当な保護基は、勿論、分子中に存在する
他の構造要素に影響を及ぼすことなく、これらの保護基
を選択的に除去する方法によって開裂させ得るもののみ
である。一般式■の化合物から保護基または複数の保護
基の除去はそれ自体公知の方法に従って行われ、これに
よって当然、使用する方法を選ぶ際に保護基または複数
の保護基の性質を考慮しなければならず、分子に存在す
る他の構造要素に影響を及ぼすことなく保護基または複
数の保護基を選択的に除去することに注意しなければな
らない。適当な〇−保護基は例えば容易に開裂させ得る
アセタール及びケタール保護基、例えばメトキシメチル
、メトキシエトキシメチル、ｌ−エトキシエチル、２−
　（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロ
−２Ｈ−ピラン−２−イル等；容易に開裂させ得る金属
−有機基、特にトリアリルシリル基、例えばトリメチル
シリル、ｔ−ブチルジメチルシリル等：容易に開裂させ
得るアラルキル基、例えばトリフェニルメチル等；容易
に開裂させ得るアシル基、例えばアセチル等；等である
。適当なＮ−保護基は主に容易に開裂させ得るアシル基
、例えばＬ−ブチルオキシカルボニル等である。

保護基の例として上に述べた残基の除去方法は文献に記
載されており、従って、当該分野に精通せる者にはよく
知られている。かくして、例えばメトキシメチル基、メ
トキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エ
トキシメチル基、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イ
ル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基及びトリフェニルメチル基を酸性条件下で、例えば反
応条件下で不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロ７ラ
ン中の水性塩酸によって開裂されることができるか、し
かしながら、またテトラヒドロ−２１１−ピラン−２−
イル基、トリメチルシリル基及びｔ−ブチルジメチルシ
リル基を反応条件下で不活性な有機溶媒または溶媒混合
物、例えばテトラヒドロフラン／エタノール中のｐ−）
ルエンスルホン酸ピリジニウムによって有利に開裂させ
ることができ、そしてまたトリメチルシリル基及びｔ−
ブチルジメチルシリル基を反応条件下で不活性な有機溶
媒、例えばテトラヒドロフラン中の第四級フッ化アンモ
ニウム、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムによっ
て開裂させることができる。

アセチル基を温和なアルカリ性条件下で、例えば反応条
件下で不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロ７ラン中
の希釈（約２〜５％）水酸化カリウム溶液によって開裂
させることができる。ｔ−ブチルチオキシカルボニル基
の開裂を酸性条件下で、例えば水性酸によって、または
無水トリフルオロ酢酸によって行うことができる。

方法（ｇ）における加水分解は一般に公知の且つ当該分
野に精通せる者にとってはよく知られた方法に従って、
有利には、適当な溶媒系、例えば水または水性テトラヒ
ドロフラン等中で強無機塩基、例えばアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化カリウムを用いて行われる。

また方法（ｈ）によるアシル化は一般に普通の方法に従
って行われる。アシル化剤として、例えば導入するアシ
ル残基に対応する酸ハライド、例えば塩化アセチル、塩
化３，４．５−１−リメトキシベンゾイル等が用いられ
る。かかる酸ハライドによるアシル化は塩基、特に第三
有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メ
チルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の存在
下において有利に行われる。適当な溶媒は主としてハロ
ゲン化された炭化水素、例えば塩化メチレン等である；
塩基としてピリジンを用いる場合、またこのものを同時
に溶媒として用いることができる。

Ｒ１−Ｒ６の１つまたはそれ以上がヒドロキシ基及び／
またはアミノ基及び／または低級アルキルアミノ基を表
わす場合、このもの／これらのものが同様にアシル化さ
れる。

本発明における方法（ｉ）は酸性条件下で、有利には、
水性酸、例えば水性臭化水素酸の存在下において、反応
条件下で不活性である水混和性有機溶媒、例えばジオキ
サン等中で行われる。反応温度は、有利には、約１０〜
５０℃（例えば約３０℃）であり、反応時間は一般に約
１０〜３０時間（例えば約１８時間）である。

方法（ｊ）に従って、アセタールまたはケタール基をカ
ルボニル基に転化する。こ、の転化は一般に普通の且つ
当該分野に精通せる者にとってはよく知られた方法に従
って、反応条件下で不活性な有機溶媒、例えばジオキサ
ン等中にてほぼ室温で水性過塩素酸によって有利に行わ
れ、そして２゜３時間（実施例２参照）を要する。

式Ｉの酸性化合物の製薬学的に有用な塩への転化はそれ
自体公知の方法において適当な塩基で処理して行うこと
ができる。かがる塩として、無機塩基から誘導された陽
イオンによる塩、例えばカリウム塩、ナトリウム塩、カ
ルシウム塩等のみならず、また有機塩基、例えばエチレ
ンジアミン、モノエタノールアミン、ジェタノールアミ
ン、等による塩が適当である。

式Ｉの塩基性化合物の製薬学的に有用な塩への転化は適
当な酸で処理することとによって行うことができる。か
かる塩として、無機酸、例えば塩化水素、臭化水素、リ
ン酸、硫酸等による塩のみならず、また有機酸、例えば
クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等による塩が適当である。

式Ｘ及び■の化合物から式■の化合物を製造する本発明
による方法は強塩基、例えばｎ−ブチルリチウム、アル
キルマグネシウムハライド（例えば臭化エチルマグネシ
ウム）等の存在下において、反応条件下で不活性な有機
溶媒または溶媒混合物、例えばテトラヒドロ７ラン／ｎ
−ヘキサン中で行われる。反応温度は、なかでも、用い
る式Ｘ及び訂の出発物質の性質、用いる塩基及び用いる
溶媒または溶媒６４合物に依存する；一般に温度は約−
１１０〜０°Ｃ１特に約−８０乃至−７０’Ｏ（例えば
約−７８°Ｃ）の範囲である。反応時間は、残りの反応
パラメーターに応じて、２．３分から数時間、例えば約
５分乃至約２時間であることができる。

式■の出発物質は例えば自体公知の方法に従って、式 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記の意味を
有する、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、Ｒ７及びＲ８／は上記の意味を有する、の化合物
と反応させて製造することができる。更に、後記の種々
な実施例には弐■のある化合物の製造に関する詳細な情
報が含まれている。

弐■の出発物質は公知のものであるか、或いはそれ自体
公知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知られ
た方法に従って、対応する式式中、ＲＩＳＲ２、Ｒ３、
Ｒ４、Ｒ’、Ｒ’及びＲ７は上記の意味を有する、 の化合物から製造することができる。ＲｌＩがＮ−メト
キシーＮ−メチルアミノを表わす式Ｖの化合物は、例え
ば条件下で不活性な有機溶媒、例えば塩化メチレン等の
如きハロゲン化された炭化水素中で、ジシクロへキシル
カルボジイミド等の存在下において弐ＸＩＶの化合物を
Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと反応させること
によって得られる。更に、後記の種々な実施例には式Ｖ
のある化合物の製造に関する詳細な情報が含まれている
。

式■の出発物質は公知のものであるか、或いはそれ自体
公知の且つ当該分野に精通せる者にとってはよく知られ
た方法に従って容易に得られる；更に、後記の種々な実
施例には式■の化合物の製造に関する詳細な情報が含ま
れている。

式■の化合物は、例えば弐■の対応する化合物から出発
し゛て、適当なハロゲン化剤、例えば５゜５−ジブロモ
バルヒツール酸等との反応ｊこよって製造することがで
きる。

式■の化合物は、例えば式 Ｒ”　　ＣｌＩ２　　Ｒ”°７ｘｖ 式中、Ｒ２２及びＲＩＯＩＩ＋は上記の意味を有する、
の化合物をトリアリールホスフィン、例えばトリフェニ
ルホスフィン等と反応させて製造することができ（例え
ばトルエン等の如き芳香族炭化水素中にてほぼ室温で、
反応は約４時間を要する）、生ずるホスホニウムハライ
ドを塩基（例えば水酸化すトリウム水溶液等）で処理す
ることによって式■の所望の対応するホスホランが得ら
れる。

式■の化合物の製造を式■の対応するスチリルケトンの
製造と同様にして行うことができる。

式ｘ１ｎ、■、ｘｍ、ＸＩＶ及びＸＶノ化合物は公知の
ものであるか、或いはそれ自体公知の且つ当該分野に精
通せる者にとってはよく知られた方法に従って、容易に
製造することができる。

前記の如く、一般式■及び■の化合物並びに式Ｉの化合
物の製薬学的に有用な塩は価値ある薬理学的特性を有し
ている。

式■及び■の典型的な化合物をその粘膜−保護及び胃酸
分泌−抑制特性並びにその毒性について調べた。

粘膜−保護特性を測定するために下記の実験法を用いた
： 雄ラットにラット当り１ｍｌ＋の投薬量で無水エタノー
ルを経口投与し、１時間以内に胃の粘膜の血液病変を誘
導した。エタノールで処置する３０分間前に、試験物質
（０，１２５％カルボキシメチルセルロースに懸濁させ
たもの）の種々な投薬量または賦形剤のみ（対照）をラ
ットに経口的に投与した（ラット当りｌ　ｍ（２）。エ
タノールの投与１時間後に動物を殺し、その胃を病変の
存在について調べ、かかる病変の数及び合計直径を測定
した。

ＩＤ、。は、対照群と比較して、病変の数を５０％減少
させる試験物質の投薬量である。

胃酸分泌−抑制活性を測定するために下記の試験法を用
いた： 雄ラットの幽門をシエイ（Ｓ　ｈａｙ）等［ガステロエ
ンテｏロジイ（Ｇ　ａｓｔｒｏａｎｔｅｒｏ１０ｇｙ）
　５．４３（１９４５）］の方法に従って、ややエーテ
ル麻酔下で結紮した。０．５％カルボキシメチルセルロ
ースに懸濁させた試験物質を十二指腸内に投与した。対
照動物は賦形剤でのみ処置した。結紮して５時間後、動
物を殺し、その胃液の容量及び酸性度を測定し、得られ
た値を対照動物の値と比較した。ＩＤＳ。は、対照動物
と比較して、分泌の約５０％減少をもたらす試験物質の
投薬量である。

次の第１表に一連の式■の典型的な化合物及び式Ｈの２
つの化合物に対するその粘膜−保護活性（「エタノール
試験」）及びその胃酸分泌−抑制活性に関する試験結果
を示す。更にこの表には急性毒性（９マウスに１凹径口
投与した場合のＬＤｓｏ）に関するデータが含まれる。

第１表 ｍｇ／ｋｇ　ｐ、ｏ、　　ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｄ、　　ｍ
ｇ／ｋｇｌ）、Ｏ−Ａ　　　　　Ｏ，８９３１２−６２
５ Ｂ　　　　　０．７・　　　　　　　　　３１２−６２
５Ｃ１，０６２５−１２５０ Ｄ　　　　　０．５　　　　　　　　　　５００−１０
００Ｅ　　　　　１．９　　　　　　　　　　３１２−
６２５Ｆ　　　　　０．７　　　　　　　　　　１５６
−３１２ｃ　　　　　２．７　　　　　　　　　５００
−１０００Ｈ２，７２５００−５０００ ■２．１　　’　　　　　　　　　１０００−２０００
Ｊ　　　　　３．４　　　　　　　　　　　＞４０００
ｐ、−（Ｅ、Ｅ）−６−（３−メトキシフェニル）−４
−オキソ−２，５−ヘキサジェノイックアシッド Ｂ−（Ｅ、Ｅ）　−６−（４−メトキシフェニル）−４
−オキソ−２，５−へキサジェノイックアシッド Ｃ＝メチル（２Ｚ、５Ｅ）−６−（４−メトキシフェニ
ル）−４−オキンー２．５−へキサジェノニー１・ Ｄ−（Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−５−ヘキセン−２−イノイックアシッ　　　　ド Ｅ＝　（Ｅ、Ｅ）−６−（４−フルオロフェニル）−４
−オキソ−２，５−へキサジェノイックアンラド Ｆ＝　（２Ｚ、５Ｅ）−６−（４−メトキシ７エ二ル）
−４−オキソ−２，５−へキサジェノニー　クアシッド Ｇ＝２−（２−メトキシエトキシ）エチル（Ｅ。

Ｅ）−６−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−２
，５−へキサジェノエート Ｈ−２−（２−メトキシエトキシ）エチル（Ｅ）−６−
（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−５−ヘキセン
−２−イノエート ！＝メチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキ
シフェル）−５−ヘキセン−２−イノエート Ｊ＝２−（２−メトキシエトキシ）エチル（Ｅ）−４−
ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキ
セン−２−イノエート。

式Ｉ及び■の化合物並びに式Ｉの化合物の製薬学的に有
用な塩は例えば製薬学的調製物の形態において薬剤とし
て用いることができる。固体の製薬学的調製物、例えば
錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸、硬質ゼラチンカプセル
剤及び軟質ゼラチンカプセル剤の形態における経口投与
が主に考えられる。また、液体調製物例えば溶液、乳液
及び翳濁液の形態における経口投与、例えば生薬の形態
における肛門部投与、或いは例えば注射溶液の形態にお
ける非経口投与が考えられる。

また式Ｉまたは■の化合物或いは式Ｉの化合物の製薬学
的に有用な塩を含有する薬剤も本発明の一目的である。

かかる薬剤の製造は１種またはそれ以上の式Ｉまたは■
の化合物或いは式Ｉの化合物の製薬学的に有用な塩及び
必要に応じて、１種またはそれ以上の他の治療的活性物
質を１種またはそれ以上の治療的に不活性な賦形剤と共
にガレメス法（ｇａ　ｆｅｎ　ｉｃａ　Ｉ　）投与形態
にすることによって行うことができる。

錠剤、被覆された錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカプセ
ル剤を製造するために、式Ｉ及び■の化合物並びに式Ｉ
の化合物の製薬学的に有用な塩を製薬学的に不活性な無
機または有機性賦形剤で処理することができる。かかる
賦形剤として、例えは錠剤、糖衣丸及び硬質ゼラチンカ
プセル剤に対してラクトース、トウモロコシ澱粉または
その誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を用
いることができる。胃液に耐性のある製薬学的調製物を
製造するために、例えば７タル酸ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースからなり得る胃液耐性コーティングを塗
布することが必要である。

軟質ゼラチンカプセル剤に対する適当な賦形剤は例えば
植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等であ
る。

溶液及びシロップを製造するために適当な賦形剤は例え
ば水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース
等である。

生薬に対する適当な賦形剤は例えば天然または硬化油、
ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。

注射溶液に対する適当な賦形剤は例えば水、アルコール
、ポリオール、グリセリン、植物油等である。

製薬学的調製物には、加えて、保存剤、溶解剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を
変えるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を含
ませることができる。また調製物には他の治療的に価値
ある物質を含ませることもできる。

本発明に従い、式Ｉ及び■の化合物並びに式■の化合物
の製薬学的に有用な塩を病気の抑制または予防に、例え
ば胃潰瘍及び／または十二指腸潰瘍の抑制または予防に
用いることができる。投薬量は広い範囲に変えることが
でき、勿論、各々特定の場合に個々の必要性に適合させ
る。一般に、経口投与の場合、１日当り約３０〜４００
ｍｇの投薬量が適当であり、そして静脈内投与の場合、
１日当り約１〜５０ｍｇの投与量が適当である。

また胃潰瘍及び／または十二指腸潰瘍に対する薬剤を製
造するために式■及び■の化合物並びに式Ｉの化合物の
製薬学的に有用な塩の使用は本発明の一目的である。

本発明を説明するが、しかし、決してその範囲を限定す
るものではない以下の実施例において、温度は全て００
である。

実施例　ｌ ａ）アセトン２１ｍＱ（０，２８モル）及び水１００５
ｍ１２中の２．３．４−トリメトキシベンズアルデヒド
１９．６ｇ（０，１モル）の溶液を３Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液２．５ｍＱでの処理し、この場合、反応混合物の
温度は３０℃以下にすべきである。混合物を室温で２０
時間攪拌し、水で希釈し、３Ｎ塩酸を強酸性反応を呈す
るまで加えた。水相を塩化メチレンで２回抽出した一合
液した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル１０００ｇ上で
、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶
離剤：エーテル／ヘキサン１ｏｌｌ）。黄色油として、
（Ｅ）−４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）ブ
ドー３−エン−２−オンカ得うした。

ＭＳ：２３６（Ｍつ、２０５　（、ベースピーク）ｍ／
　ｅ。

ｂ）酢酸１９ｍ１２中の（Ｅ）−４−（２，３，４−ト
リメトキシフェニル）ブドー３−エン−２−オン１８ｇ
　（７６ミリモル）及びグリオキサル酸−水和物７ｇ　
（７６ミリモル）の溶液を還流下で２０時間漣騰させた
。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有
機相を３Ｎ水酸化ナリトウム溶液で２回抽出した；合液
した水相を、強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩酸で処理
し、酢酸エチルで２回抽出した。合液した有機相を硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエー
テル／塩化メチレンから結晶させ、融点１２５〜１２７
°Ｃの（Ｅ、Ｅ）−４−オキソ−６−（２゜３．４．−
トリメトキンフェニル）−２，５−ヘキサジェノイック
アシッドを得た。

実施例　２ 酢酸３’１ｍＱ中の（Ｅ）−４−（，４−フルオロフェ
ニル）ブドー３−エン−２−オン２１．５ｇ（１３１ミ
リモル）及びグリオキサル酸１２ｇ（１３１ミリモル）
の溶液を還流下で２０時間沸騰させた。反応混合物を水
で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を３Ｎ水酸化
ナトリウム溶液で２回抽出した；合液で２回抽出した；
合液した水相を、強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩酸で
処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合液した有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融点１６０〜１６
２°Ｃの（Ｅ、Ｅ）−６−（４−フルオロフェニル）−
４−オキソ−２，５−へキサジェノインクアシッドを得
た。

実施例　３ 酢酸１５−中の（Ｅ）−４−［４−（メチルチオ）フェ
ニル１ブドー３−エン−２−オン１０゜５ｇ（５４，６
ミリモル）及びグリオキサル酸−水和物５．０２ｇ（５
４，６ミリモル）の溶液を還流下で２０時間沸騰させた
。反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。

有機相を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した；合
液した水相を、強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩酸で処
理し、塩化メチレンで２回抽出した。合液した有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。

残渣を塩化メチレン／エーテルから結晶させ、融点１６
０〜１６３°Ｃの（Ｅ、Ｅ）−６−［４−（メチルチオ
）フェニル］　−４−オキソ−２，５−ヘキサジェノイ
ックアラシドを得た。

実施例　４ 酢酸２４ｍＱ中の（Ｅ）−４−（２，４−ジメトキシフ
ェニル）ブト−３−オン−２−オン１９ｇ（９２ミリモ
ル）及びグリオキサル酸−水和物８゜４ｇ（９２ミリモ
ル）の溶液を還流下で２０時間済騰させた。反応混合物
を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を３Ｎ水
酸化ナトリウム溶液で２回抽出した；合液した水相を、
強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩酸で処理し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を塩化メチ
レン／エーテル／ヘキサンから結晶させ、融点゛１９５
〜２００℃の（Ｅ、Ｅ）　−６−（２，４−ジメトキシ
フェニル）−４−オキソ−２，５−へキサジェノイック
アシッドを得た。

実施例　５ 氷酢酸２５ｍ１２中の（Ｅ）−４−（４−メトキシフェ
ニル）ブドー３−エン−２−オン１７ｇ（９６ミリモル
）及びグリオキサル酸−水和物８，９ｇ（９６ミリモル
）の溶液を還流下で２０時間沸騰させた。反応混合物を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を３Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で２回抽出しな；合液した水相を、強
酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩酸で処理し、酢酸エチル
で２回抽出した。合液した有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして濃縮した。残渣を塩化メチレン／エー
テル／ヘキサンから結晶させ、融点１３８〜１３９℃の
（Ｅ、Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−２，５−ヘキサジェノイックアシッドを得た。

実施例　６ 酢酸２１．２ｍ１２中の（Ｅ）　−４−（３−メトキシ
フェニル）ブドー３−エン−２−オン１４．７ｇ（８３
，４ミリモル）及びグリオキシサル酸−水和物７．６７
ｇ（８３，４ミリモル）の溶液を還流下で２０時間沸騰
させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した
；合液しｆ二水相を、強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩
酸で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合液した有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残
渣をエーテル／酢酸エチルから結晶させ、融点１５８〜
１６０°Ｃの（Ｅ、Ｅ）−６−、（３−メトキシフェニ
ル）−４−オキソ−２，５−へキサジェノイックアシッ
ドを得た。

実施例　７ 酢酸５．２ｍ１２中の（Ｅ）−４−（３，４，５−トリ
メトキシフェニル）ブドー３−エン−２−オン５ｇ（２
，１ミリモル）及びグリオキシサル酸−水和物２ｇ（２
１，７ミリモル）の溶液を還流下で２０時間沸騰させた
。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有
機相を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した一合液
した水相を、強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩酸で処理
し、酢酸エチルで２回抽出した。合液した有機相を硫酸
マグネンウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を塩化
メチレン／エーテルから結晶させ、融点１５２〜１５４
°Ｃの（Ｅ、Ｅ）−４−オキソ−６−（３゜１１．５−
１リメトキシフェニル）−２，５−へキサジエノイ・ン
クアシンドを得ｔこ。

実施例　８ 酢酸２ＯｍＱ中の（Ｅ）−４−［３，４−（メチレンジ
オキシ）フェニル］　ブドー３−エン−２−オン１５ｇ
（７８，８ミリモル）及びグリオキサル酸−水和物７．
２ｇ（７８，８ミリモル）の溶液を還流下で２０時間沸
騰させた。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。有機相を３Ｎ水酸化すトリウム溶液で２回抽出し
な；合液した水相を、強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩
酸で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合液した有機
相を硫酸ラグ不シウム上で乾燥し、そして濃縮した。

残渣を酢酸エチル／エーテルから結晶させ、融点１７０
〜１７３°Ｃの（Ｅ、Ｅ）　−６−［３，４−（メチレ
ンジオキシ）フェニル１−４−オキソ−２゜５−へキサ
ジェノイックアシッドを得た。

実施例　９ 酢酸１４ｍｆｆ中の（Ｅ）−４−（４−トリフルオロメ
チルフェニル）ブト−３−エン−２−オン１２ｇ（５６
ミリモル）及びグリオキサル酸−水和物５．１５ｇ（５
６ミリモル）の溶液を還流下で２０時間沸騰させた。反
応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相
を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した；合液した
水相を、強酸性反応を呈するまで、３Ｎ塩酸で処理し、
酢酸エチルで２回抽出した。合液した有機相を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテル
／ヘキサンから結晶させ、融点１９２〜１９５℃の（Ｅ
、Ｅ）−４−オキソ−６−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）−２，５−ヘキサジエノイノクアヴ 実施例　１Ｏ ａ）アセトン１２ｍ＋２（０，２８ミリモル）及び水ｌ
Ｑｍ（！中の２．５−ジメトキシベンズアルデヒド１６
．６ｇ（０，１モル）の溶液を３Ｎ水酸化ナトリウム溶
液２．５ｍ＋２で処理し、その際、反応混合物の温度を
３０°Ｃ以下にすべきである。混合物を室温で２０時間
攪拌し、水で希釈し、３Ｎ塩酸を、強酸性反応を呈する
まで加えた。水相を塩化メチレンで２回抽出した：合液
した有機相を水で洗浄し、硫酸マグネンウム上で乾燥し
、そして濃縮した。残渣をシリカゲル１０００ｇ上でフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離剤
：塩化メチレン／酢酸エチル９：ｌ）。黄色油として、
（Ｅ）−４−（２，５−ジメトキシフェニル）ブドー３
−エン−２−オンが得られた。

Ｍ　Ｓ　：　２０６　（Ｍ”）　ｍ／ｅ。

ｂ）酢酸２３．４ｍ（２中の（Ｅ）−４−（２，５−ジ
メトキシフェニル）ブドー３−エン−２−オン］Ｑｇ（
９２ミリモル）及びグリオキサル酸−水和物８．４ｇ（
９２ミリモル）の溶液を還流下で２０時間沸騰させた。

反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機
相を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出した；合液し
た水相を、強酸性反応を皇するまで、３Ｎ塩酸で処理し
、酢酸エチルで２回抽出した。合液した有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をエーテ
ル／酢酸エチルから結晶させ、融点１４５〜１４６°Ｃ
の（Ｅ、Ｅ）−６−（２，５−ジメトキシフェニル）−
４−オキソ−２，５−ヘキサジェノイックアンラドを得
た。

実施例　１１ ａ）エチルビニルエーテル６３７ｍＱ（６，６６モル）
中の２−プロピン−１−オール２０ｇ（０，３６モル）
の溶液をアルゴン下にて０°Ｃでトリフルオロ酢酸１．
２７ｍＱ（１６，７ミリモル）で処理し、次いで混合物
を室温で６５時間攪拌した。炭酸ナトリウム１．３ｇを
加え、反応混合物を室温で更に３０分間攪拌し、回転蒸
発機で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留し、沸点５５°Ｃ
／　３０　ｍｍＨｇの■−（１−エトキシエトキシ）−
２−プロピンを得た。

ＭＳ　：　１２７　（Ｍ−Ｈ）　ｍ／ｅ０ｂ）塩化メチ
レン３００ｒｎ１２中のジシクロへキシルカルボジイミ
ド３４．７４ｇ（１６８ミリモル）の溶液を一１Ｏ°Ｃ
にて塩化メチレン１００ｎｃＱ中のＮ、Ｏ−ジメチルヒ
ドロキシルアミン１０．３ｇ（１６８ミリモル）の溶液
で処理した。混合物を−ｌＯ℃で更に１０分間攪拌し、
次に塩化メチレン１００ｍＱ中の４−メトキシケイ皮酸
３０ｇ（１６８ミリモル）を速かに加えた。混合物を室
温で更に２０時間攪拌した；次にこのものを３Ｎアンモ
ニア溶液で処理し、塩化メチレン各２００ｍ１２で２回
抽出した。合液した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残液をシリカゲル１０００ｇ上で
フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（溶離
剤：塩化メチレン／酢酸エチル９：１）。黄色油として
、４−メトキシケイ皮酸Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキサメ
ートが得られた。

ＭＳ：２２１（Ｍつ、１６１　（ベース・ピーク）ｍ／
ｅ。

Ｃ）テトラヒドロ７９７１００ｍ４中の１−（１−工１
−キシエトキシ）−２−プロピン５．１８ｇ（４０ミリ
モル）の溶液をアルゴン下にて一７８℃でｎ−ブチルリ
チウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）２５−で処理した。

混合物を一４０°Ｃで３０分間攪拌し、再び一７８°Ｃ
に冷却し、テトラヒドロ７ラン】０〇社中の４−メトキ
シケイ皮酸Ｎ、Ｏ−ジメチルヒドロキサメート８．８５
ｇ（４０ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を一７
８°Ｃで更に１０分間攪拌し、次に０℃に加温し、飽和
塩化アンモニウム溶液１００ｍ１２で処理した。水相を
エーテルで２回抽出した；合液した有機相を順次、飽和
塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥し、そして濃縮した。残液をシリカ３、ゲル５０
０ｇで７ラツシユクロマトグラフイーによって精製した
（溶離剤：塩化メチレン／エーテル４：ｌ）。赤色油と
して、（Ｅ）−６−（１−エトキシエトキシ）−１−（
４−メトキシフェニル）−１−ヘキセン−４−イン−３
−オンが得られた。

ＭＳ：２８８（Ｍつ、４５（ベースビーク）ｍ／ｅ ＩＲ（フィルム）：２２１７．１６２９．１５９９、１
５　ｌ　２、１２４６ｃｍ−’。

実施例　１２ ａ）塩化メチレン２５０＋ａｊ２中のジシクロへキシル
カルボジイミド２０．６．９　　（０，１モル）の溶液
を−ＩＯ℃にて塩化メチレン１０Ｏ＋Ｊ中のＮ、０−ジ
メチルヒドロキシルアミン６、ｌＪＪ　　（０，１モル
）で処理した。混合物を一１０℃で１０分間撹拌し、次
に塩化メチレン１０〇−中の３．４．５−トリメトキシ
ケイ皮酸２３１　　（０，１モル）の溶液を速かに加え
た。混合物を室温で更に２０時間撹拌した；次いでこの
ものを３Ｎアンモニア溶液２００−で処理し、塩化メチ
レン各２００ｍｊ２で２回抽出した。合液した有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
シリカゲル１０００２上でフラッシュクロマトグラフィ
ーによって精製しく溶離剤：塩化メチレン／エーテル４
：ＩＬ次にエーテルから結晶させた。３，４゜５−トリ
メトキシケイ皮酸Ｎ、Ｏ−ジメチルヒド口すメートが得
られる。

ＭＳ：２８１　　（Ｍ”）、２２１　　（ベースピーク
）ｍ　／　ｅ　０ ｂ）テトラヒト０フ９フ１００ −エトキシエトキシ）−２−プロピン５．１　８５１（
４０ミリモル）の溶液をアルゴン下にて一７８℃でｎ−
ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）２５−で処
理した。混合物を一４０℃で３０分間撹拌し、再び一７
８°Ｃに冷却し、テトラヒドロフラン１０〇社中の３　
、４　、５−トリメトキシケイ皮酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒ
ドロキサメート１１．２５ｊｌ（４０モル）の溶液を加
えた。反応混合物を一７８°Ｃで更に１０分間撹拌し、
次に０℃に加温し、飽和塩化アンモニウム溶液１ＯＯ−
で処理した。水相をエーテルで２回抽出した；合液した
有機相を順次、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣を
シリカゲル５００２上でフラッシュクロマトグラフィー
によって精製した（溶離剤：塩化メチレン／エーテル４
：１）。掲色油として、（Ｅ）−６−（１−工トキシエ
トキシ）−１−（３，４，５−１−リメトキンフェニル
）−１−ヘキセン−・１−イン−３−オンか得られた。

ＭＳ：３５８　ＣＭ”）、４５　（ベースピーク）ｍ　
／　ｅ　。

実施例　１３ テトラヒドロ７ラン５０＋ｎβ中の（Ｅ）−６−（ｌ−
工トキシエトキシ）−１−（４−メトキシフェニル）−
１−ヘキセン−４−イン−３−オン３、？　　（１０，
４モル）の溶液を室温にてＩＮ塩酸３ｍ１２で処理し、
室温で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エ
ーテルで２回抽出した。合液した有機相を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル１
００２上で７ラツンユクロマトグラフイーによって精製
しく溶離剤：塩化メチレン／エーテル４：ｌ）。次に塩
化メチレン／エーテル／ヘキサンから結晶させた。

融点６８〜６９°Ｃの（Ｅ）−６−ヒドロキシ−１−（
４−メトキンフェニル）−１−ヘキセン−４−イン−３
−オンが得られた。

実施例　１４ エタノール／テトラヒドロ７ラン（１：　ｌ）　４〇−
中の（Ｅ）−６−（１−エトキシエトキシ）−１−（３
，４，５−トリメトキシフェニル）−１−ヘキセン−４
−イン−３−オン１（１１，５ミリモル）の溶液を室温
にてピリジニウム（トルエン−４−スルホネート）０．
４．？　　（１，６ミリモル）で処理し、室温で２０時
間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで２回
抽出した。合液した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル２００２上でフ
ラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：塩化メチ
レン／エーテル）、次に塩化メチレン／エーテルンかも
結晶させた。融点１１３〜１１５°Ｃの（Ｅ）−６−ヒ
ドロキシ−１−（３，４，５−トリメトキンフェニル）
−１−ヘキセン−４−イン−３−オンが得られた。

実施例　１５ ａ）テトラヒドロ７ラン８０ｍβ中の２−プロピン−１
−オール６．５ｍｊ２（０，１１モル）の溶液をアルゴ
ン下にて一７８°ＣでカリウムＬｅｒｔ、−プチレー１
−１３．５１　　（０，１２モル）で処理した。混合物
を一７８°Ｃで３時間撹拌し、次に臭化３，３−ジメチ
ルアリルｌ　４．１ｍｊ２　（０，１２モル）を加え、
混合物を再び一７８°Ｃで３時間、そして室温で２０時
間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、エーテルで２
回抽出した。合液した有機相を硫酸マグ不ンウム上で乾
燥し、そして濃縮した。黄色面として、ｌ−［（３−メ
チル−２−ブテニル）オキシ］−２−プロピンが得られ
、このものを更に精製せずに処理した。

ＭＳ　：　ｌ　２３　（Ｍ−Ｈ）、ｌ　０９　（Ｍ−Ｃ
Ｈ３）ｍ／ｅ。

ｂ）テトラヒドロフラン１００ｍＮ中の１−［（３−メ
チル−２−ブテニル）オキシ１−２−プロピン４．９７
２　　（４０ミリモル）の溶液をアルゴン下にて一７８
°Ｃでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１−６Ｍ）
２５ｍβで処理した。混合物を一４１０°Ｃで３０分間
撹拌し、再び一７８°Ｃに冷却し、次にテトラヒドロフ
ラン１００ｍＮ中の４−メトキシケイ皮酸Ｎ、Ｏ−ジメ
チルヒドロキサメート８゜８６、？　　（４０ミリモル
）の溶液を加えた。反応混合物を一７８°Ｃで更に１０
分間撹拌し、次に０°Ｃに加温し、飽和塩化アンモニウ
ム溶液１００−で処理した。水相をエーテルで２回抽出
した：合液した有機相を順次、飽和塩化ナトリウム溶液
及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
濃縮した。残渣をシリカゲル７００２上でフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した（溶離剤：塩化メチ
レン／エーテル４：ｌ）。褐色油として、（Ｅ）−１−
（４−メトキシフェニル）−６−［（３−メチル−２−
ブテニル）オキシ］−１−ヘキセンー４−イン−３−オ
ンが得られた。

ＭＳ：２８４（Ｍ”）、１６４（ベースピーク）ｍ　／
　ｅ　０ ＩＲ（フィルム）：２２１４．１６２８．１５９９．１
５１２．１２４８．１１７３．１０７８．１０２８ｃｍ
”” 実施例　１６ ａ）塩化メチレン２５　Ｏｎ＋１２中のシンクロヘキシ
ルカッ１ポジイミド４１．２６９　　（０，２モル）の
溶液を一１Ｏ°Ｃにて塩化メチレン２５０ｍβ中のＮ。

０−ジメチルヒドロキシルアミン１２．２２　　（０゜
２モル）の溶液で処理した。混合物を−ｌＯ°Ｃで更に
１０分間撹拌し、次に塩化メチレン２５０＋＋＋ｇ中の
４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸３８゜８９　　
（０，２モル）の溶液を速かに加えた。混合物を室温で
２０時間撹拌し、３Ｎアンモニア溶液５００＋ｏβで処
理し、塩化メチレンで２回抽出した。

合液した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
濃縮した。残渣をシリカゲルｌ　ＯＯ０２上で７ラツシ
ユクロマトグラフイーによって精製しく溶離剤；塩化メ
チレン／エーテル４：ｌ）次に塩化メチレン／エーテル
／ヘキサンから結晶させた。融点８５〜８６°Ｃの４−
ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸Ｎ、Ｏ−ジメチルヒ
ドロキサメートが得られた。

ｂ）テトラヒドロフラン１００−中の１−［（３−メチ
ル−２−ブテニル）オキシ］−２−プロピン７．６．２
　　（６１，７ミリモル）の溶液をアルゴン下にて一７
８°Ｃでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ
）３８．５−で処理した。混合物を−４０°Ｃで３０分
間撹拌し、再び一７８°Ｃに冷却し、テトラヒドロフラ
ン５０−中の４−ヒドロキシ−３−メトキシケイ皮酸Ｎ
、Ｏ−ジメチルヒドロキサメート７．３２　　（３０，
８ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を一７８℃で
更に３０分間撹拌し、次に０℃に加温し、飽和塩化アン
モニウム溶液１００−で処理した。水相をエーテルで抽
出した；合液した有機相を順次、飽和塩化ナトリウム溶
液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て濃縮した。残渣をシリカゲル５００Ｉ上で７ラツシユ
クロマトグラフイーによってＩｌｑ製した（溶離剤：塩
化メチレン／エーテル４：ｌ）。赤色油として、（Ｅ）
−１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−６
−［（３−メチル−２−ブテニル）オキシ】−１−ヘキ
セン−４−イン−３−オンが得られた。

ＭＳ：３００（Ｍ”）、１７７（ベースピーク）ｍ　／
　ｅ　。

ＩＲ（フィルム）：３３６７．２２１３．１６２５．１
５６７、　Ｉ　　５　１　３ｃｍ−’実施例　１７ ａ）テトラヒドロフランｌＯ〇−中のメチルプロピオレ
ート５ｍｊ２（６０ミリモル）の溶液をアルゴン下にて
一７８°Ｃでローブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．
６Ｍ）４１．３−で処理した。混合物を一７８℃で１０
分間撹拌し、次にテトラヒドロ７ラン１ｏｏｎ＋ｊ！中
の４−メトキシシンナムアルデヒド９．７３９　　（６
０ミリモル）の溶液を加えた。反応混合物を一７８°Ｃ
で２０分間撹拌し、次に０℃に加温し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液１００＋ｏｊ２で処理した。水相をエーテル
で２回抽出した；合液した有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲ
ル１０００９上でフラッシュクロマトグラフィーＩこか
け（溶離剤；塩化メチレン／酢酸エチル９：１）、黄色
油として、メチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−（４−
メトキシフェニル）−５−ヘキセン−２−イソヘートを
得た。

ＭＳ：２４６（Ｍ”）、１２１　（ベースピーク）１’
ｎ　／　ｅ　。

ＩＩ？（フィルム）：３４００．２９５０．２２３６．
１７１６．１６０６．１５１８．１４３５．１２５２、
ｌ　Ｏ３１ｃｍ−’ ｂ）塩化メチレン１５０−メチル（Ｅ）−６〜ヒドロキ
シ−６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキセン−２
−イノエート１０．７７　　（４３，４ミリモル）の溶
液を塩化メチレン２００ｍ１中の二酸化マンガン５６．
７１　　（６５２ミリモル）の懸濁液に０℃で滴下した
。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、硫酸マグネシウム
上で濾過し、そして濃縮した。残渣をエーテルから結晶
させ、融点７０℃のメチル（Ｅ）−６−（４−メトキシ
フェニル）−４−オキソ−５−ヘキセン−２−イノエー
トを得た。

実施例　１８ テトラヒドロフラン７０ｍβ中のメチル（Ｅ）−６−（
４−メトキシフェニル）−４−オキソ−５−ヘキセン−
２−イノエート５．３９　　（２１，７ミリモル）の溶
液をＯ′Ｃで１５分以内に、３％水酸化カリウム水溶液
□１８．６＋ｎｊ！　（２６ミリモル）で処理した。反
応混合物を０°Ｃで１０分間撹拌し、次に水１００　＋
ｎｊで希釈し、エーテルＬｏｏｍβで１回抽出した。水
相を注意してＩＮ塩酸の添加によって、ｐｉｌｌに調節
し、エーテルで２回抽出した。

合液した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、そして濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから結
晶させ、融点９８〜ｌ　、００°Ｃの（Ｅ）−６−（４
−メトキシフェニル）−４−オキソ−５−ヘキセン−２
−イノイックアシッドを得た。

実施例　１９ 塩化メチレン８０Ｊ中のメチル（Ｅ）−４−ヒドロキン
−６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘキセン−２−
イノエート２Ｍ　　（８，１２ミリモル）及び２．８−
ジアザヒシクロ［５，４，０］ウンデク−７−ニン６２
　＋ｏｇ　（〜５モル％）の溶液をアルゴン下にて０°
Ｃで３５時間撹拌した。その後、０．ＩＮ塩酸２５ｚＪ
を加え、相を分離した。

水相を塩化メチレン２５ｍ１２で２回抽出しな；合液し
た有機フラクションを硫酸マグネンウム上で乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣をシリカゲル１３０２上
で、石油エーテル／エーテル（ｌ：ｌ）を用いてクロマ
トグラフィーにかけ、まず、融点１０３〜１０３．５°
Ｃのメチル（Ｅ、Ｅ）−６−（４メトキシフエニル）−
４−オキソ−２，５−へキサジェノエート、次に融点５
４〜５５°Ｃのメチル（２Ｚ、５Ｅ）−６−（４−メト
キシフェニル）−４−オキソ−２，５−へキサジェノエ
ートが得られた。

実施例　２０ エーテル２０ｍｊ２中のメチル（２２，５Ｅ）−６−（
４−メトキシフェニル）−４−オキソ−２゜５−へキサ
ジェノエート、１．７１　　（６，９ミリモル）の溶液
を、氷で冷却し且つはげしく撹拌しながら、５％水酸化
カリウム溶液２０ｍβで約１５ｆ以内に処理した。反応
混合物を４°Ｃで１時間撹拌し、次にリン酸塩緩衝剤（
ｐＨ＝６．５）１５ｍ！及び酢酸エチル３０ｍ１で処理
し、相を分離した。

水相を酢酸エチルで２回抽出した；合液した有機相を硫
酸マグ不ソウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。固体残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させ、融
点１０３．５〜１０４°Ｃの橙色粉末として、（２Ｚ、
５Ｅ）−１３−（４−メトキンフェニル）−４−オキソ
−２，５−へキサジェノイックアン゛ンドか得られＩこ
。

実施例　２１ ａ）プロピオル酸１２．３＋ｎ）ｌ　（０，２モル）を
ジエチレングリコール七ツメチルエーテル２３．６ＩＩ
Ｉρ（０，２モル）を、ｐ−トルエンスルホン酸−水和
物１．５９　（８ミリモル）及びトルエン８０ＩＩＩβ
と共に還流下で２０時間沸騰させ、これによって生した
反応水を共佛的に留去し、水分離器に捕集した。水分離
の完了後、反応混合物を順次、飽和重炭酸すトリウム溶
液及び水で洗浄した；トルエン（１１を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして濃縮した。粗製の生成物を７リカゲ
ル５００２上でフラッシュクロマトグラフィーによって
精製した（溶離剤：塩化メチレン／酢酸エチル９：１ン
。

無色の油として、２−（２−メトキシエトキシ）エチル
プロピオレートが得られた。

ｂ）テトラヒドロフラン２０ａ＋４２中の２−（２−メ
トキンエトキシ）エチルプロピオレート１．７Ｅｌ（１
０，２ミリモル）の溶液をアルゴン下にて一７８℃でｎ
−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ）７＋ｎβ
で処理した。混合物を一７８°Ｃで５分間撹拌し、次に
テトラヒドロフラン２５ｍβ中の４−メトキシシンナム
アルデヒド１．６！１（１０，２ミリモル）の溶液を１
０分以内に加えた。反応混合物を一７８°Ｃで５分間撹
拌し、飽和塩化アンモニウム溶液５０−で処理した。水
相をエーテルで２回抽出した；合液した有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、癲過し、そして濃縮
した。残渣をシリカゲル１２０２上でフラツンユクロマ
トグラフイーにかけ（溶離剤：塩化メチレン／エーテル
４：Ｉ）、黄色油と°して、２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル（Ｅ）−４＝ヒドロキシ−６−（４−メトキ
シフェニル）−５−ヘキセン−２−イノエートを得た。

ＭＳ：３３４　　ＣＭ”）、　２１４、１８６、１５８
．５９．４５（ベースビーク）ｍ／ｅ。

ＩＲ（フィルム）：３３９５．２２３６．１７１３、ｌ
　６０６、１５１２、１２５２ｃｍ−哀。

Ｃ）塩化メチレン４ｏＩＩＩｌ中の２−（２−メトキシ
エトキシ）エチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−（４−
メトキシフェニル）−５−ヘキセン−２−イノエート２
．４．？　　（７，２ミリモル）の溶液を０°Ｃで塩化
メチレン３”Ｏｄ中の二酸化マンガン９゜４１／　（１
０８ミリモル）の懸濁液に滴下した。反応混合物をＯｏ
Ｃで２時間撹拌し、硫酸マグネシウム上で濾過し、そし
て濃縮した。残渣をエーテル／ヘキサンから結晶させ、
融点４１〜４２°Ｃの２−（２−メトキシエトキシ）エ
チル（Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−５−ヘキセン−２−イノエートを得た。

実施例　２２ ａ）　トルエン４０−中のブロモ酢酸１３．１（０，１
ミリモル）の溶液をジエチレングリコールモノメチルエ
ーテル１１．８−（０，１モル）及びｐ−トルエンスル
ホン酸−水和物０．８２で処理した。院金物を水分離器
によって、水がもはや分離しなくなるまで、還流下で加
熱した。反応混合物を順次、水、飽和重炭酸ナトリウム
溶液及び水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲル５００２上で
フラッシュクロマトグラフィーにかけ（溶離剤：塩化メ
チレン／エーテル４：ｌ）、淡黄色油として、２−（２
−メトキシエトキシ）エチルブロモアセテートを得た。

ＪＲＣフィルム）：１７４０．１２８５．１１１０Ｃｍ
−”。

ｂ）トルエン８０社中のトリフェニルホスフィン１２．
８Ｉ　Ｃ４９ミリモル）の溶液をトルエン２０ｍβ中の
２−（２−メトキシエトキシ）エチルブロモアセテート
１０．７．９　　（４４，３ミリモル）の溶液で１０分
以内に処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌しＩ；
。沈澱物を濾別し、トルエンで洗浄し、水流ポンプによ
る真空下で乾燥した。

臭化［［［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］カ
ルボニル１メチルフフェニルホスホニウムカ得られ、こ
のものを直接処理した。

Ｃ）水６００−中の臭化［［［２−（２−メトキシエト
キン）エトキシ］カルボニル リフェニルホスホニウム２１７（４１．７ミリモル）の
溶液を、アルカリ性反応を呈するまで、ｌＮ水酸化ナト
リウム溶液で滴下処理した。反応混合物を塩化メチレン
５００ｍ！で抽出した；を機相を硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして濃縮した。

［［［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ〕カルボ
ニル］メチル１　トリフェニルホスホランが得られに。

ＭＳ：４２２　（Ｍ”）、３０１　　（ベースビーク）
ｍ　／　ｅ　。

ｄ）エーテル３０〇−中の５．５−ジブロモバルビッー
ル酸１４．３．２　　（５０ミリモル）の溶液を４−（
３−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン１７．
６２　（０．１モル）で地理し、混合物を室温で２０時
間撹拌した。分離しｔ；バルビッール酸を濾別した；濾
液を順次飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水で洗浄した。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。

残渣をシリカゲルｌ　Ｏ　Ｏ　Ｏ，ｆｊ上で７ラツシツ
クロマトグラフイーにかけ（溶離剤：塩化メチレン／酢
酸エチル９：１）、黄色油として、（Ｅ）−１−ブロモ
−４−（３−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−オ
ンを得た。

ＭＳ：２５６、２５４（Ｍ”）、１６１（ベースビーク
）ｍ／ｅ。

ＩＲ（フィルム）：１６９７、１６１１，１５７７、１
２６３、９　９　０　ａｍ−’０ ｅ）トルエン１００−中の［［［２−（２−メトキシエ
トキシ）エトキシｊカルボニルｊメチレン］トリフェニ
ルホスホラン［製造は節Ｃ）参照］　１４、１　　（３
５．２ミリモル）の溶液を（Ｅ）−１−ブロモ−４−（
３−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン［製造
は節ｄ）参照１４．４８、９（１７．６ミリモル）で処
理した。反応混合物を還流下で２時間撹拌し、次に濾過
した；エチルブロモアセテート１．６３ｍｊ２（１７．
６ミリモル）の添加後、濾液を再び還流下で２時間撹拌
した。

分離した固体を濾別した。濾液を濃縮し、／す力ゲル５
００９上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製
した（溶離剤：エーテル／ヘキサンＮＪ：ｌ）。精製し
た生成物を塩化メチレン／エーテル／ヘキサンから結晶
させ、融点５９〜６０°Ｃの２−（２−メトキシエトキ
シ）エチル（Ｅ。

Ｅ）−（３−（３−メトキシフェニル）−４−オキソ−
２，５−ヘキサジェノニー１−　ヲ得ｆ：。

ＭＳ　：　３３４　（Ｍ”）、２１５．１６７（ベース
ビーク）ｍ／ｅ０ 実施例　２３ ａ）無水テトラヒドロフラン１０ｏｍＰ中の３゜３−ジ
ェトキシ−１−プロピン５．３−（３７，０ミリモル）
の溶液に一７８°Ｃでｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサ
ン中１．６Ｍ）２３．１＋ｎｌを加え、混合物を一７８
°Ｃで更に３０分間撹拌した。その後、テトラヒドロフ
ラン２５ｍｇ中の４−メトキシノンナムアルデヒド５．
０．９　　（３０，８３ミリモル）の溶液を徐々に加え
た。反応混合物を一７８°Ｃで２時間撹拌し、次に一４
０°Ｃにて飽和塩化アンモニウム溶液５０＋ｎ１．氷５
０２及びエーテル１５０ＩＩｌβで処理した。水相をエ
ーテルで２回抽出した一合液した有機フラクションを硫
酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた
。油状残渣をシリカゲル３００２上で、エーテル／石油
エーテル（１：　ｌ）を用いてクロマトグラフィーにか
け、軽い帯黄色油として（Ｅ）−６，６−ジニトキシー
１−（ｐ−メトキシフェニル）−■−ヘキセンー４−イ
ンー３−オールが得られ、このものは長期間放置した際
に徐々に固化した。

ＩＲ（フィルム）：３４１４　　（ｍ）、２９７６（ｍ
）　、２８９２　（ｗ）　、２２４０　（ｗ）、１６５
２（ｗ）、１６０７（ｓ）、１５１２（ｓ）、１３２８
（ｍ）、ｌ　２５２（ｓ）、１１４２　（Ｓ）、１０５
１　（ｓ）、８２５（ｍ）。

ｂ）塩化メチレン１５ｍＡ中の（Ｅ）−６，６−ジニト
キシー１−（ｐ−メトキシフェニル）−１−ヘキセン−
４−イン−３−才−ル３．０９　　（１０，３３ミリモ
ル）の溶液を塩化メチレン４５ｍβ中の二酸化マンガン
２７９の懸濁液にＱ　’Ｃで加えた。反応混合物を室温
で更に１時間撹拌し、硫酸マグネシウム上で濾過し、そ
して蒸発させた。残渣をンリカゲル１００．？上で、石
油エーテル／エーテル（２：　１）を用いてクロマトグ
ラフィーにかけ、軽い帯黄色油として、（Ｅ）−６，６
−ジエトキ／−１−（ｐ−メトキンフェニル）−１−へ
ギセンー４−インー３−オールが得られた。

ＩＲ（フィルム）　　二２９７７　（ｍ）、２９３４（
ｗ）　、２２２０　（ｗ）、１６３０（ｓ）、１５９９
（ｓ）、１５１２（ｓ）、１４２３（ｍ）、１２４６（
Ｓ）、１１７４（Ｓ）、１０５５　（ｓ）、８３０１　
（ｍ）。

実施例　２４ ジオキサン４ｍβ及び２，２Ｎ臭化水素酸中の（Ｅ）−
６，６−ジニトキシー１（ｐ−メトキシフェニル）−１
−ヘキセン−４−イン−３−オン１、ｉ　　（３，４７
ミリモル）の溶液を３０°Ｃで１８時間撹拌し、次にエ
ーテル２０＋ｎＪ及び水１０＋Ｊで処理した。水相を酢
酸エチルで２回抽出した；合液した有機フラクションを
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させ
た。残渣をシリカゲル８０９上で、アセトニトリル／水
（１：１）を用いてクロマトグラフィーにかけた。生成
物を含むフラクションを酢酸エチルで抽出した一合液し
た酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキセン
から再結晶させ、融点１３８〜１３９℃の（Ｅ、Ｅ）−
６−（ｐ−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，５−
ヘキサジェノイックアシッドが得られた。

実施例　Ａ 式Ｉ及び■の結晶性化合物並びに式■の化合物の製薬学
的に有用な塩を硬質ゼラチンカプセル剤の製造に対する
活性物質として用いることができ、その内容物は１カプ
セル剤当り次の組成を有する： 活性物質　　　　　　　　　５０〜２５０．０ｍ８ラク
トース粉末　　　　　　　　４０．０＋ｎｇラタト−ス
オ吉晶　　　　　　２３０〜３０．０＋ｎｇトウモロコ
シ澱粉、白色　　　　　２０．０ｍｇタルク　　　　　
　　　　　　　　　　８．軸ｇステアリン酸マグネ／’
７　ム２．０＋１１１？カプセル剤当り充填ｆｆｉ量２
５０．山ｏＨ活性物質及び補助剤を相互に混合し、この
混合物を適当な大きさの硬質ゼラチンカプセルに充填し
た。必要に応じて、次にヒドロプロピルメチルセルロー
スフタレートからなる胃液−耐性コーティングをカプセ
ル剤に施した。

実施例　日 式■及び■の非結晶性化合物を下記の如く、軟質ゼラチ
ンカプセル剤の製造に対する活性物質として用いること
ができた：用いた略号は次の意味を有する； Ｉ３　＋−Ｉ　Ａ−ブチル化されたヒドロキシアニソー
ルＢ　ｌ−（Ｔ−ブチル化されたヒドロキシトルエンＰ
ＥＧ−ポリエチレングリコール ａ）　Ｂ　ＨＡ　０　、２　ｍｇ及びバルミチン酸アス
コルビルｌ　−ＯＢを窒素雰囲気下にて室温で４００ｍ
ｇのＰＥＧ４００に溶解した。この溶液を窒素下にて室
温で活性物質５０〜２５０ｍｇで処理した。全て溶解し
た後、得られた混合物を液体状態で軟質ゼラチンカプセ
ルに充填した。

ｂ）３００ｍｇのＰＥＧ４００及び１０ＯｍｇのＰＥＧ
４００を窒素下で、混合物が液化するまで加温した。そ
の後、これに窒素下でＢＨＡＯ，ｌｆｆ１ｇ。

Ｂ　ＨＴ　Ｏ、ｌ　ｍｇ及びバルミチン酸アスコルビル
１゜Ｏｆｆｌｇを加えた。全て溶解した後、窒素下で活
性物質５０〜２５０ｍｇを加え、十分に混合しながら溶
解させた。次にこの液体を軟質ゼラチンカプセルに充填
した。

ｃ）ＢＨＡｏ、２１■１ｇＳＢＨＴ０．２ｍｇ及びバル
ミチン酸アスコルビル１．Ｏｍｇを窒素下にて室温でポ
リソルベート−８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔａ−８０）
　４００　ｍｇに溶解した。この混合物を窒素下にて活
性物質５０〜２５０■で処理した。全て溶解した後、液
体を軟質ゼラチンカプセルに充填した。

ｄ）各々２００ｍｇのポリソルベート−６０及びポリソ
ルベート−８０の混合物を加温した。得られだ液体混合
物を窒素下にてＢ　ＨＡ　Ｏ、２ｔｎＨｌａ−ｌ−コア
ｘロールｌ　、Ｏｍｇ及びバルミチン酸アスコルビル２
　、０　＋ｎＨで処理した。全て溶解した後、活性物質
５０〜２５０ｍＢを窒素下で加えた。溶液になるまで十
分に混合した後、得られた混合物を軟質ゼラチンカプセ
ルに充填した。

特許出願人　　エフ−ホフマン・うφロンユ・ラント−
コンパニー・アクチェンゲゼル シャフト ２１■−−１□二二□□□

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５は各々水素
   、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アル
   キル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルケニルオ
   キシ、低級アルキニルオキシ、低級アルコキシ−低級ア
   ルコキシ、アシルオキシ、アリール−低級アルコキシ、
   低級アルキルチオ、低級アルコキシ−低級アルキルチオ
   、低級アルケニルチオ、低級アルキニルチオ、アリール
   −低級アルキルチオ、随時置換されていてもよいアミノ
   またはトリフルオロメチルを表わすか、或いは隣接し且
   つこれらが結合している炭素原子と一緒になったこれら
   の置換基の２つは５〜７員環を表わし、その際置換基Ｒ
   ＾１〜Ｒ＾５の少なくとも２つは水素を表わし、そして
   少なくとも１つは水素と異なるものであり；Ｒ＾６及び
   Ｒ＾７は各々水素または低級アルキルを表わし； Ｒ＾８及びＲ＾９は各々水素または低級アルキルを表わ
   すか、或いは一緒になって追加の炭素−炭素結合を表わ
   し、 Ｒ＾１＾０は式−ＣＯＯＲ＾１＾１（ａ）、−ＣＯＮＲ
   ＾１＾２Ｒ＾１＾３（ｂ）、−Ｃ（Ｒ＾１＾６）＝Ｏ（
   ｃ）、−Ｃ（Ｒ＾１＾５）（ＯＲ＾１＾６）＿２（ｄ）
   、、−Ｃ（ＯＲ＾１＾７）＿３（ｅ）または−Ｃ（Ｒ＾
   １＾８）（Ｒ＾１＾９）ＯＲ＾２＾０（ｆ）の基を表わ
   し、 Ｒ＾１＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、低
   級アルコキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級ア
   ルコキシ−低級アルキル、アリール又はアリール−低級
   アルキルを表わし；Ｒ＾１＾２及びＲ＾１＾３は各々水
   素または低級アルキルを表わすか、或いは窒素原子と一
   緒になって５〜７−員の飽和複素環式残基を表わし； Ｒ＾１＾４は低級アルキル、アリールまたはアリール−
   低級アルキルを表わし； Ｒ＾１＾５は水素、低級アルキル、アリールまたはアリ
   ール低級アルキルを表わし； Ｒ＾１＾６は低級アルキルまたは低級アルコキシ−低級
   アルキルを表わし； Ｒ＾１＾７は低級アルキルを表わし； Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は各々水素、低級アルキル、
   アリールまたはアリール−低級アルキルを表わし；そし
   て Ｒ＾２＾０は水素、低級アルキル、低級アルコキシ−低
   級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アシル
   またはアリール−低級アルキルを表わし、その際分子に
   存在する二重結合はＥ−及び／またはＺ−立体配置を有
   する、 のスチリルケトン並びに塩基との式 I の酸性化合物及
   び酸との式 I の塩基性化合物の製薬学的に有用な塩。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々水素を表わし、そしてＲ＾
   ３、Ｒ＾４及びＲ＾５が各々低級アルコキシを表わすか
   、Ｒ＾１及びＲ＾５が各々水素を表わし、そしてＲ＾２
   、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々低級アルコキシを表わすか、
   Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾４が各々水素を表わし、そして
   Ｒ＾３及びＲ＾５が各々低級アルコキシを表わすか、Ｒ
   ＾１、Ｒ＾３及びＲ＾４が各々水素を表わし、そしてＲ
   ＾２及びＲ＾５が各々低級アルコキシを表わすか、Ｒ＾
   １、Ｒ＾２及びＲ＾３が各々水素を表わし、Ｒ＾３がヒ
   ドロキシを表わし、そしてＲ＾４が低級アルコキシを表
   わすか、Ｒ＾３及びＲ＾４が一緒になって低級アルキレ
   ンジオキシを表わすか、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲ
   ＾５が各々水素を表わし、そしてＲ＾３がハロゲン、低
   級アルコキシ、低級アルキルチオまたはトリフルオロメ
   チルを表わすか、或いはＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ
   ＾５が各々水素を表わし、そしてＲ＾４が低級アルコキ
   シを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１、、Ｒ＾２、Ｒ＾４及びＲ＾５が各々水素を
   表わし、そしてＲ＾３がフッ素またはメトキシを表わす
   か、或いはＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾５が各々水
   素を表わし、そしてＲ＾４がメトキシを表わす特許請求
   の範囲第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾６及びＲ＾７が各々水素を表わす特許請求の範
   囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ＾８及びＲ＾９が各々水素を表わすか、または一
   緒になって追加の炭素−炭素結合を表わす特許請求の範
   囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。 ６、Ｒ＾１＾０が式（ａ）、（ｄ）または（ｆ）の残基
   を表わし、Ｒ＾１＾１が水素、低級アルキルまたは低級
   アルコキシ−低級アルコキシ−低級アルキルを表わし、
   Ｒ＾１＾５が水素を表わし、Ｒ＾１＾６が低級アルキル
   を表わし、Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９が各々水素を表わ
   し、そしてＲ＾２＾０が水素、低級アルコキシ−低級ア
   ルキルを表わす特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに
   記載の化合物。 ７、Ｒ＾１＾０が式（ａ）または（ｆ）の残基を表わし
   、Ｒ＾１＾１が水素、メチルまたはメトキシエトキシエ
   チルを表わし、そしてＲ＾２＾０が水素または１−エト
   キシエチルを表わす特許請求の範囲第６項記載の化合物
   。 ８、（Ｅ，Ｅ）−６−（３−メトキシフェニル）−４−
   オキソ−２，５−ヘキサジェノイックアシッド（ｈｅｘ
   ａｄｉｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）である特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ９、（Ｅ，Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−
   オキソ−２，５−ヘキサジェノイックアシッドである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０、メチル（ＺＺ，５Ｅ）−６−（４−メトキシフェ
   ニル）−４−オキソ−２，５−ヘキサジエートである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１、（Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−オ
   キソ−２，５−ヘキセン−２−イノイックアシッド（ｈ
   ｅｘｅｎ−２−ｙｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）である特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 １２、（Ｅ，Ｅ）−６−（４−フルオロフェニル）−４
   −オキソ−２，５−ヘキサジェノイックアシッド； （２Ｚ，５Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−４−
   オキソ−２，５−ヘキサジエノイックアシッド； ２−（２−メトキシエトキシ）エチル（Ｅ，Ｅ）−６−
   （３−メトキシフェニル）−４−オキソ−２，５−ヘキ
   サジエノイックアシッド；及び２−（２−メトキシエト
   キシ）エチル（Ｅ）−６−（４−メトキシフェニル）−
   ４−オキソ−５−ヘキセン−２−イノエートである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 １３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６及びＲ＾７は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
   し、そしてＲ＾１＾０′４は特許請求の範囲第１項に定
   義した式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）の残基或
   いは式 −Ｃ（Ｒ＾１＾８）（Ｒ＾１＾９）ＯＲ＾２＾０′（ｆ
   ′）の残基を表わし、ここに、Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾
   ９は特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、そして
   Ｒ＾２＾０′はＲ＾２＾０に対して特許請求の範囲第１
   項に定義した意味を有するが、しかし、 Ｒ＾１＾８及び／またはＲ＾１＾９が水素を表わす場合
   には、水素を表わさない、 の化合物。 １４、Ｒ＾１＾０′が特許請求の範囲第１項に定義した
   式（ａ）の残基を表わす特許請求の範囲第１３項記載の
   化合物。 １５、Ｒ＾１＾１が低級アルキルまたは低級アルコシ−
   低級アルコキシ−低級アルキルを表わす特許請求の範囲
   第１４項記載の化合物。 １６、メチル（Ｅ）−４−ヒドロキシ−６−（４−メト
   キシフェニル）−５−ヘキセン−２−イノエートである
   特許請求の範囲第１３項記載の化合物。 １７、２−（２−メトキシエトキシ）エチル（Ｅ）−４
   −ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−５−ヘ
   キセン−２−イノエートである特許請求の範囲第１３項
   記載の化合物。 １８、治療的活性物質として、特に粘膜−保護及び／ま
   たは胃酸分泌−抑制活性物質として用いる特許請求の範
   囲第１〜１７項のいずれかに記載の化合物。 １９、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６及びＲ＾７は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
   し、そしてＲ＾１＾０′は特許請求の範囲第１項に定義
   した式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または （ｅ）の残基或いは式 −Ｃ（Ｒ＾１＾８）（Ｒ＾１＾９）ＯＲ＾２＾０′（ｆ
   ′） の残基を表わし、ここに、Ｒ＾１＾８及びＲ＾１＾９は
   特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、そしてＲ＾
   ２＾０′はＲ＾２＾０に対して特許請求の範囲第１項に
   定義した意味を有するが、しかし、 Ｒ＾１＾８及び／またはＲ＾１＾９が水素を表わす場合
   には、水素を表わさない、 の化合物を酸化するか； ｂ）Ｒ＾１＾０′が特許請求の範囲第１項に定義した式
   （ａ）の残基を表わすが、しかし、Ｒ＾１＾１は水素を
   表わさない上記式IIの化合物を塩基で処理するか； ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６及びＲ＾７は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
   し、そしてＲ＾８′は水素または低級アルキルを表わす
   、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾９′は水素または低級アルキルを表わし、そ
   してＲ＾１＾０″は特許請求の範囲第１項に定義した式
   （ａ）、但し、Ｒ＾１＾１は水素を表わす、の残基を表
   わす、 の化合物と反応させるか； ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６及びＲ＾７は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
   し、そしてＲ＾２＾１は離脱性基を表わす、の化合物を
   一般式 Ｈ≡Ｃ−Ｒ＾１＾０′″VI 式中、Ｒ＾１＾０′″は特許請求の範囲第１項に定義し
   た式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の残
   基を表わす、 の化合物と反応させるか； ｅ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６及びＲ＾７は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
   し、そしてＲ＾８′は上記の意味を有し、そしてＲ＾２
   ＾２は水素を表わす、 の化合物を一般式 （Ｒ＾２＾３）＿３Ｐ＝ＣＨ−Ｒ＾１＾０＾ｉ＾ｖVII
   I式中、Ｒ＾２＾３はアリール残基を表わし、そしてＲ
   ＾１＾０＾ｉ＾ｖは特許請求の範囲第１項に定義した式
   （ａ）、（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）または（ｆ）の残基を
   表わすが、但し、Ｒ＾１＾１およびＲ＾２＾０は水素を
   表わさない、 の化合物と反応させるか； ｆ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX 式中、Ｒ＾１′、Ｒ＾２′、Ｒ＾３′、Ｒ＾４′及びＲ
   ＾５′、はＲ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４及びＲ＾５
   に対して特許請求の範囲第１項に示した意味を有し、こ
   れらの基の最大３つは追加的に保護されたヒドロキシ、
   保護されたアミノまたは保護された低級アルキルアミノ
   を表わし、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８及びＲ＾９は特許請
   求の範囲第１項に示した意味を有し、そしてＲ＾１＾０
   ＾ｉ＾ｖは特許請求の範囲第１項に定義した式（ａ）、
   （ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）或いは式 −Ｃ（Ｒ＾１＾８）（Ｒ＾１＾９）ＯＲ＾２＾０（ｆ″
   ） の残基を表わし、ここにＲ＾１＾８及びＲ＾１＾９は特
   許請求の範囲第１項に示した意味を有し、そしてＲ＾２
   ＾０″はＲ＾２＾０に対して特許請求の範囲第１項に示
   した意味を有し、そして追加的に保護された基を表わす
   ことができ、これによって、分子は少なくとも１つの保
   護基を含む、 の化合物から保護基を開裂させるか； ｇ）Ｒ＾１＾０が特許請求の範囲第１項に定義した式（
   ａ）の残基を表わし、ここに、Ｒ＾１＾１は水素と異な
   るものである式 I の化合物を対応するカルボン酸に加
   水分解するか； ｈ）Ｒ＾１＾０が特許請求の範囲第１項に定義した式（
   ｆ）の残基を表わし、ここに、Ｒ＾２＾０は水素を表わ
   す式 I の化合物をアシル化するか；ｉ）Ｒ＾８及びＲ
   ＾９が一緒になって追加の炭素−炭素結合を表わし、そ
   してＲ＾１＾０が特許請求の範囲第１項に定義した式（
   ｄ）の残基を表わし、ここに、Ｒ＾１＾５は水素を表わ
   す式 I の化合物を、対応するＲ＾８及びＲ＾９が水素
   を表わし、Ｒ＾１＾０が特許請求の範囲第１項に定義し
   た式（ａ）の残基を表わし、そしてＲ＾１＾１が水素を
   表わす式 I の化合物に転化するか； ｊ）Ｒ＾１＾０が特許請求の範囲第１項に定義した式（
   ｄ）の残基を表わす式 I の化合物を対応するＲ＾１＾
   ０が特許請求の範囲第１項に定義した式（ｃ）の残基を
   表わす式 I の化合物に転化するか；或いは ｋ）式 I の酸性化合物を塩基によって製 薬学的に有用な塩に転化するか、または式 I の塩基性
   化合物を酸によって製薬学的に有用な塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜１２項のいずれ
   かに記載の化合物の製造方法。 ２０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾
   ６及びＲ＾７は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
   する、 の化合物を一般式 ＨＣ≡Ｒ＾１＾０＾ｖ＾ｉＸ I 式中、Ｒ＾１＾０＾ｖ＾ｉは特許請求の範囲第１項に定
   義した式（ａ）、（ｂ）、（ｄ）または（ｅ）或いは特
   許請求の範囲第１９項に定義した式（ｆ′）の残基を表
   わす； の化合物と反応させることを特徴とする特許請求の範囲
   第１３〜１７項のいずれかに記載の化合物の製造方法。 ２１、特許請求の範囲第１〜１７項のいずれかに記載の
   化合物及び治療的に不活性な賦形剤を含有する薬剤。 ２２、胃潰瘍および／または十二指腸潰瘍を抑制または
   予防するための粘膜−保護及び／または胃酸分泌−抑制
   特性を有する特許請求の範囲第２２項記載の薬剤。 ２３、病気、とくに胃潰瘍及び／または十二指腸潰瘍の
   抑制または予防における、或いは胃潰瘍及び／または十
   二指腸潰瘍に対する薬剤を製造するための特許請求の範
   囲第１〜１７項のいずれかに記載の化合物の使用。 ２４、特許請求の範囲第１９項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １〜１２項のいずれかに記載の化合物。 ２５、特許請求の範囲第２０項記載の方法或いは明らか
   にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
   １３〜１７項のいずれかに記載の化合物。