JPH01246256A - ２−アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、血小板凝集阻害作用を有する２−アゼチジノ
ン誘導体に関する。

従来の技術 従来より、抗菌作用のあるアゼチジノン骨格を有する化
合物はよく知られていたが、本発明者らによって血小板
凝集阻害作用のあるアゼチジノン骨格を有する化合物が
初めて開示された（特開昭６２−８７５６２号公報及び
特開昭６２−８７５６３号公報）。

発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、より作用の強い血小板凝集阻害剤を提
供することにある。

課題を解決するだめの手段 本発明者らは、アゼチジノン骨格を有する化合物につい
て鋭意検討した結果、血小板凝集阻害剤として有用な新
規な２−アゼチジノン誘導体を見い出し本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は式！ ［式中、Ｒ’はハロゲン原子で置換きれたベンジル基又
はベンジル基を示し、Ｒ８は式（式中、Ｒ１及びＲ４は
同−若しくは異なってアルキル基又は低級アルケニル基
を示す。）で表わされる基、ピロリジル基、ピペリジル
基、テトラしトロアゼピニル基、低級アルキル基若しく
はベンジル基で置換されたピペリジル基、モルホリル基
又は低級アルキル基で置換されたモルホリル基を示し、
ｎは１〜３の整数を示す、］で表わされる２−アゼチジ
ノン誘導体及びその塩に関する。

本発明において、低級アルキル基とは、炭素原子数１〜
４のアルキル基であり、たとえばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基であり、アルキ
ル基とは、炭素原子数１〜８のアルキル基であり、たと
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。低級アル
ケニル基とは、炭素原子数３〜５のアルケニル基であり
、たとえばアリル基、ブテニル基、プレニル基などであ
る。ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素
である。、塩とは、薬理学的に許容される塩、たとえば
、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩等の無機酸又
は有機酸との塩である。

式■で表わされる化合物は、下記式■ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示される２−
アゼチジノン誘導体と下記式■Ｈ２Ｎ−０−（ＣＨ２）
、−Ｒ２１１［（式中、Ｒ１は前記と同意義である。）
で示きれるヒドロキシルアミン誘導体とから製造するこ
とができる。すなわち、式■で示される化合物と式■で
示される化合物を、不活性溶媒中、触媒存在下反応させ
ることにより式Ｉで示される本発明化合物を得る。本反
応における不活性溶媒とは、メタノール、エタノールな
どのアルコール類のほか、テトラヒドロフラン、クロロ
ホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、酢酸エチ
ル、ジオキサン、キシレンなどである。触媒とは、塩酸
ガス、硫酸などの無機酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンフルスルホン酸、酢酸などの有機酸及びその塩類、ト
リエチルアミン、ピリジンなどのアミン類及びその塩の
ほか、硫酸マグネシウムなどである。反応温度は、０°
Ｃから溶媒の還流温度、好ましくは室温から溶媒の還流
温度である。

なお、式■で示きれる本発明化合物のイミノアルキリデ
ン置換基の立体配置はＥ体であり、４位不斉炭素に基づ
く立体配置はｄｌ一体である。

一方、式■で示される化合物は、たとえば、次のように
製造することができる。すなわち、式■（式中、Ｒ′は
前記と同意義である。）で表わされる化合物と、アセチ
ルメチレントリフェニルホスホラン［Ｃ１ｂＣＯＣＨ＝
Ｐ　（ＣｓＨｓ　）−］との反応（すなわち、ウィッテ
ィッヒ反応）によって製造することができる。

本反応における反応溶媒は、通常のウィッティッヒ反応
に用いられる溶媒であればよい。たとえば、ベンゼン、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロ
ロホルム、塩化メチレゾ、ジメトキシエタンなどが挙げ
られる。反応温度は、−３０°Ｃないし溶媒の沸点温度
である。

式■の化合物は文献［たとえば、テトラヘドロン　レタ
ーズ、第２５巻（Ｎｏ、　４２）　、第４７３３頁（１
９８４年〉］記戦の方法に準じて容易に製造することが
できる。

また、式■で示される化合物は、たとえば、次のように
製造することができる。すなわち、まず式■ Ｇ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２Ｖ （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示される化合
物を不活性溶媒中、塩基存在下、Ｎ−ヒドロキシルフタ
ルイミドと反応させることにより、す （式中、Ｒ１は前記と同意義である。）で示きれる化合
物を得る。本反応における不活性溶媒とは、アセトン、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
などであり、塩基とは、水素化ナトリウム、ナトリウム
アミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、トリエチルアミン、ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデ−７−センなどである。反応温度は、０℃か
ら溶媒の還流温度、好ましくは室温から溶媒の還流温度
である。次いで、式■で示される化合物を、常法にした
がって、たとえば、不活性溶媒中ヒドラジンなどで処理
することによって、式■で示される化合物を得ることが
できる。

λ里卑激ス このようにして得た本発明化合物は、優れた血小板凝集
阻害作用を示し、かつ副作用となる出血傾向が極めて弱
く、血小板凝集阻害剤として有用である。

実施例 次に、実施例により本発明化合物の製造方法及び試験例
により本発明化合物のＩｆＩＬ小板凝集阻害作用を具体
的に説明する。

実施例１ 窒素雰囲気下、室温でアセチルメチレントリフェニルホ
スホラン２．９８　ｇのベンゼン溶液２４５ｍ１に１−
ベンジル−４−フェニル−２，３−アゼチジンジオン２
．３５　ｇのベンゼン溶液１５ｒｒＴ！Ｌを加え、−夜
攪拌した。反応後、ベンゼンを留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン
〉に付し、目的の両分を集め溶媒を留去し、残渣をエタ
ノールで再結晶して淡黄色針状晶の（Ｅ）−１−ベンジ
ル−３−（２−オキソプロピリデン）−４−フェニル−
２−アゼチジノン２．１８　ｇを得た。

ｍ、ｐ、　７６．５〜７８．５℃ 実施例１と同様に行い、（Ｅ）−１−（２−クロロベン
ジル）−３−（２−オキソプロピリデン）−４−フェニ
ル−２−アゼチジノンを得た。

ｍ、ｐ、　７８〜７９℃ 実施例２ ２０ｍ１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに懸濁した水
素化ナトリム１．７５ｇに、Ｎ−ヒドロキシフタルイミ
ド１１．９ｇとＮ、Ｎ−ジメチルボルムアミド６０ｍ１
の混液を加え、３０分間攪拌した０反応液に３−クロロ
プロピルジブチルアミン１５ｇとＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１０ｍ１の混液を加え、５時間加熱還流した。

溶媒を留去した後、残渣に酢酸エチルを加え、水洗後溶
媒を留去してＮ−（３−ジブチルアミノプロビルオキシ
）フタルイミド２３．４ｇを得た。

次いで、これを塩化メチレン２００ＴＩＩＱに溶解し、
ヒドラジン水和物２０ｍＱを加え、室温で３時間攪拌し
た。不溶物を濾過した後、濾液を減圧濃縮、更に減圧蒸
留し、０−（３−ジブチルアミノプロビル）−ヒドロキ
シルアミン１０．３　ｇを得た。

ｂ、ｐ、　８４〜８５℃（０，５ｍｍＨｇ）上記実施例
２と同様にして、下記の化合物を得た。

０−（３−ピロリジルプロピル）−ヒドロキシルアミン ｂ、ｐ、　　６１℃（０，６ｍｍＨｇ）０−＜３−ピペ
リジルプロビル）−ヒドロキシルアミン ｂ、ｐ、　　７０℃（０，６ｍｍＨｇ）０−（３−モル
ホリルプロピル）−ヒドロキシルアミン ｂ、ｐ、　　８０〜８２９Ｃ（０，４ｍｍ１ｇ＞０−［
３−（２，６−ジメチルモルホリル）プロピル］−ヒド
ロキシルアミン ｂ、ｐ、　１０３〜１１０℃（０，６ｍｍＨｇ）０−［
３−（４−ベンジルピペリジル〉プロピル］−ヒドロキ
シルアミン ｂ、ｐ、　１５６〜１６１℃（０，４ｍｍＨｇ）０−　
［３−（ジエチルアミノ〉プロピル］−ヒドロキシルア
ミン ｂ、ｐ、　　７０〜７５℃（０，２ｍｍＨｇ）０−　［
３−（ブチルエチルアミノ）プロピル］−ヒドロキシル
アミン ｂ、ｐ、　６８〜７０℃（０，１ｍｍＨｇ）０−［３−
（ジエチルアミノ）プロピル］−ヒドロキシルアミン ｂ、ｐ、　　１２０〜１２４℃（０，３ｍｍ１ｇ＞キシ
ルアミン ｂ、ｐ、　　１０７〜１１２℃（０，２ｍｍＨｇ　）０
−［３−（３，５−ジメチルピペリジル）プロピル］−
ヒドロキシルアミン ｂ、ｐ、　　８３〜８５℃（０，３ｍｍＨｇ）０−［３
−（テトラヒドロアゼピニル）プロピル］−ヒドロキシ
ルアミン ｂ、ｐ、　’ｙｓ　〜８１℃（０，４ｍｍＨｇ＞０−　
［３−（ジイソブチルアミノ）プロピル］−ヒドロキシ
ルアミン ｂ、ｐ、　７８〜８２℃（０，２ｍｍＨｇ）実施例３ （Ｅ）−１−ベンジル−３−（２−オキソプロピリデン
〉−４−フェニル−２−アゼチジノン１．５ｇ、０−（
３−ジブチルアミノプロビル）ヒドロキシルアミン１．
０４ｇ、　１０−カンフルスルホン酸５０■及びベンゼ
ン５０ｍ１の混合物を３時間加熱還流した後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：塩化メチレン：メタノール−２０：１）に付し
目的の両分を集め、溶媒を留去した。残渣に塩酸ガス酢
酸エチル溶液を加え、溶媒を留去して（Ｅ）−１−ベン
ジル−３−［２−（３−ジブチルアミノプロピルオキシ
イミノ〉プロピリデン］−４−フェニル−２−アゼチジ
ノン塩酸塩１．０ｇ　ヲ得た。

’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ３）δ（ｐｐｍ）　；０
、９４（６１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　１．３８（４Ｈ
，ｍ）　。

１、５６（３Ｈ，ｓ）　、　１．７６（４Ｈ，ｍ）　、
　２．１２（２Ｈ，ｍ）　。

２、９６（６Ｈ，ｍ）　、　３．７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１６Ｈｚ）　。

４、１０＜２Ｈ，ｎ＋）　、　４．８６（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）　。

５、０４（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　６．６０（１
）１．ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

７、１〜７．５（ＩＯＨ，ｍ） 実施例３と同様にして以下の化合物を得た。

（Ｅ）−１−ベンジル−３−［２−（３−ピロリジルプ
ロピルオキシイミノ）プロピリデンコー４−フェニル−
２−アゼチジノン塩酸塩 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）δ（ｐｐｍ）　；１．５８
（３Ｈ，ｓ）　、　２．０８（２Ｈ，ｍ）　、　２．２
０（４Ｈ，ｍ）　。

２．７２（２Ｈ，ｍ）　、　３．０８（２）１．ｍ）　
。

３゜７５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　３．７７（
２Ｈ，ｍ＞　。

４．１０（２Ｈ，ｍ）　、　４．８８（１１１，ｄ、Ｊ
＝１６Ｈｚ）　。

５、０２（ｌｉｔ、　ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）　、　６．６
０（ＬＨ，ｄ、　Ｊ：２Ｈｚ）　。

７、１〜７．４（１０Ｂ、　ｍ） （Ｅ）−１−ベンジル−３−［２−（３−ピペリジルプ
ロビルオキシイミノ）プロピリデン］−４−フェニル−
２−アゼチジノン ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ３）　Ｓ　（ｐｐｍ）　
；１．４４（２Ｈ，ｍ）　、　１．５４（４Ｈ，ｍ）　
、　１．５６（３Ｈ，ｓ）　。

１．８０（２Ｈ，ｍ）　、　２．３４（６１，ｍ）　。

３、７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ＞　、　４．０８（
２Ｈ，ｍ）　。

４、８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　５．０４（
ＩＨ，ｄ、Ｊ：２■ｚ）＋６、６５（ＩＨ，ｄ、、Ｃ２
Ｈｚ）　、　７．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ）（Ｅ）−１
−ベンジル−３−［２−（３−モルホリルプロピルオキ
シイミノ）プロピリデン］−４−フェニル−２−アゼチ
ジノン塩酸塩 ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆｆ３）　ｌ；　（ｐｐｍ
）　；１．５７（３Ｈ，ｓ）　　、　　２．２２（２Ｈ
，ｍ）　　、　　３．００（６Ｈ，ｍ）　　。

３、７６（１８，ｄ、Ｊ：１６Ｈｚ）　、　４．１２（
６Ｈ，ｍ＞　。

４、８８（ＩＨ，ｄ、、Ｃｌ６Ｈｚ）　、　５．０４（
ＬＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）　。

６、６０（１１１，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．１〜７
．４（１０Ｈ，ｍ）（Ｅ）−１−ベンジル−３−（２−
［３−（２，６−ジメチルモルホリル）プロピルオキシ
イミノ］プロピリデン）−４−フェニル−２−アゼチジ
ノン’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆｆ３　）　ｌ；　（
ｐｐｍ）　；１、１４（６Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　
１．５７（３）１．ｓ）　。

１、７４（４Ｈ，ｍ）　、　２．３２（２Ｈ，ｍ）　。

２、７１（２Ｈ，ｄ、ＪニアＨｚ）　、　３．６５（２
Ｈ，ｍ）　。

３、７６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ＞　、　４．０８（
２Ｈ，ｍ）　。

４、８８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ＞　、　５．０２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．１〜７．
４（１０Ｈ，ｍ）　’（Ｅ）−１−ベンジル−３−（２
−［３−（ベンジルエチルアミノ）プロピルオキシイミ
ノ］プロピリデン）−４−フェニル−２−アゼチジノン
’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ’３）　ｌ；　（ｐｐｍ
）　；１．３０（ＬＨ，ｍ）　、　１．５３（３Ｈ，ｓ
＞　。

１．６０（４Ｈ，ｍ）　、　１．８０（４Ｈ，ｍ）　、
　２．３４（２Ｈ，ｍ）　。

２、８５（２Ｈ，ｍ）　、　３．７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１６Ｈｚ）　。

３、７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１６Ｈｚ）　、　４．０５（
２Ｈ，ｍ）　。

４、７９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ＞　、　４．９２（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　。

５、０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　６．６０（１
１１，ｄ、、Ｃ２Ｈｚ）　。

７、１〜７．４（１５Ｈ，ｍ） １−ベンジル−３−［２−（３−ジエチルアミノプロピ
ルオキシイミノ）プロピリデン］−４−フェニル−２−
アゼチジノン ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ）３）　Ｓ　（ｐｐｍ）
　：１、０５（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　１．
５５（３Ｈ，ｓ）　。

１．８１（２Ｈ，ｍ）　、　２．６０（６Ｈ，ｍ）　。

３、７４（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　４．０６
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　。

４、８６（ＩＨ，ｄ、、Ｃ１５Ｈｚ＞　、　５．０２（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６、６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．１０〜７
．４８（１０）１．ｍ）１−ベンジル−３−［２−（３
−ブチルエチルアミノプロピルオキシイミノ）プロピリ
デン］−４−フェニル−２−アゼチジノン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ４）３＞　＆（ｐｐｍ）；０．９
４（６Ｈ，ｍ）、　　１．３１（４Ｈ，ｍ）、　　１．
５５（３Ｈ，ｓ）。

１．７３（２Ｈ，ｍ）　、　２．４３（６Ｈ，ｍ）　。

３、７３（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１５Ｈｚ）　、　４．０５（
２Ｈ，ｔ、Ｊニア、　５Ｈｚ）　。

４．８６（ＬＨ，ｄ、Ｊ：１５Ｈｚ）、　　５．０１（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）。

６．６４（ＬＨ，ｄ、、Ｃ２Ｈｚ）　　、　　７．１０
〜７．４０（ＩＯＨ，ｍ）３−［２−（３−ブチルエチ
ルアミノプロピルオキシイミノ〉プロピリデン］−１−
（２−クロロベンジル）−４−フェニル−２−アゼチジ
ノン’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ１３）　８　（ｐｐ
ｍ）　；０、８８（３Ｈ，ｔ、　Ｊニア、　５Ｈｚ）　
、　０．９８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ＞。

１．３３（４Ｈ，ｍ）　、　１．５６（３Ｈ，ｓ）　、
　１．７３（２Ｈ，ｍ）　。

２．４５（６Ｈ，ｍ＞　、　４．０７（３Ｈ，ｍ）　。

４、８３（０１，ｄ、Ｊ＝１５１（ｚ）　、　５．０６
（１１１，ｔ、Ｊ：２Ｈｚ＞　。

６．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）、７．０８〜７．４
８（９Ｈ，ｍ）１−ベンジル−３−［２−（３−ジヘキ
シルアミノプロビルオキシイミノ）プロピリデン］−４
−フェニル−２−アゼチジノン ’　Ｈ−Ｎ　　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣＲ３）　　　Ｓ　　（
ｐｐｍ）：０、８８（６Ｈ，ｍ）　、　１．２８（１２
Ｈ，ｂｒｓ）。

１、４５（４Ｈ，ｍ）　、　１．５５（３Ｈ，ｓ）　、
　１．８３（２Ｈ，ｍ）　。

２、５３（６４ｍ）　、　３．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１
５Ｈｚ＞　。

４、０６（２）１．ｍ）　、　４．８６（１８，ｄ、Ｊ
＝１５Ｈｚ）　。

５、０１（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　６．６１（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

７、０８〜７．４０（１０８，ｍ） ３−［２−（３−ジアリルアミノプロピルオキシイミノ
）プロピリデン］−１−ベンジル−４−フェニル−２−
アゼチジノン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）３）　＆（ｐｐｍ）；１．５
５（３Ｈ，ｓ）　、　１．７５（２Ｈ，ｍ）　、　２．
４６（２Ｈ，ｍ）　。

３、０３＜４Ｈ，ｍ）　、　３．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
１５Ｈｚ）　。

４、０４（２Ｈ，ｍ）　、　４．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ）　。

５、１０（５Ｈ，ｍ＞　、　５．８１（２Ｈ，ｍ）　。

６．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　７．０９〜７
．４１（１０Ｈ，ｍ）３−［２−（３−ジアリルアミノ
プロピルオキシイミノ〉プロピリデン］−１−（２−ク
ロロベンジル）−４−フェニル−２−アゼチジノン ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣ＃３　）　Ｓ　（Ｉｓｌａ
ｍ）　；１．５６（３Ｈ，ｓ）　、　１．７４（２Ｈ，
ｍ＞　、　２．４４（２Ｈ，ｍ）　。

３、’０４（４Ｈ，ｍ）　、　４．０４（３Ｈ，ｍ）　
。

４、８１（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１５１１ｚ）　、　５．１１
（５Ｈ，ｍ）　。

５、７８（２Ｈ，ｍ）　、　６．６１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
２Ｈｚ）　。

７、　ｌＯ〜７．４０（ＩＯＨ，ｍ） １−ベンジル−３−（２−［３−（３，５−ジメチルピ
ペリジル）プロピルオキシイミノ］プロピリデン）−４
−フェニル−２−アゼチジノン ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆｆ３）　Ｓ　（ｐｐｍ）
　；０、８９（６Ｈ，ｍ）　、　１．３５（２Ｈ，ｍ）
　、　１．５６（３Ｈ，ｓ）　。

１．７８（５１（、ｍ）　、　２．０４（ＬＨ，ｍ＞　
、　２．３２（３Ｈ，ｍ＞　。

２、７８（ＬＨ，ｍ）　、　３．７４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ）　、　　４、０６（２Ｈ，ｍ）　、　４．８
６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ＞　。

５、０３（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　６．６３（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

７．１０〜７．４０（ＩＯＨ，ｍ） １−（２−クロロベンジル）−３−（２−［３−（３，
５−ジメチルピペリジル）プロピルオキシイミノ］ブロ
ヒリテン）−４−フェニル−２−アゼチジノン’　Ｈ−
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ３）　８　（ｐｐｍ）　；０、８
６（６Ｈ，ｍ＞　、　１．３４＜２Ｈ，ｍ）　、　１．
５８（３Ｈ，ｓ）　。

１．７３（５Ｈ，ｍ）　、　２．０．１（ＩＨ，ｒｎ）
　、　２．２８（３Ｈ，ｍ）　。

２、７８（１１，ｍ）　、　４．０５（３Ｈ，ｍ＞　。

４、８３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　５．０６（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６、６３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．　ＬＯ
〜７．４８（９Ｈ，ｍ）１−ベンジル−３−（２−［３
−（４−ベンジルピペリジル）プロピルオキシイミノ］
プロピリデン）−４−フェニル−２−アゼチジノン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ）３）δ（ｐｐｍ）　：１．３
０（ＩＨ，ｍ）　、　１．５３（３Ｈ，ｓ）　、　１．
６０（４Ｈ，ｍ）　。

１．８０（４Ｈ，ｍ）　、　２．３５（２Ｈ，ｍ＞　、
　２．８５（２Ｈ，ｍ）　。

３．７２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．７３（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）。

４．０３（２Ｈ，ｍ＞、４．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６
Ｈｚ）。

４、９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）　、　５．０１（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６、６０（ＬＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ）　、　７．１０〜７
．４０（１５Ｈ，ｍ）１−ベンジル−３−（２−［３−
（１−テトラヒドロアゼピニル）プロピルオキシイミノ
］プロピリデン）−４−フェニル−２−アゼチジノン ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＲ３）　Ｓ　（ｐｐｍ）　
；１．５５（３Ｈ，ｓ＞　、　１．６０（８Ｈ，ｍ）　
、　１．７５（２Ｈ，ｍ）　。

２、５９（６Ｈ，ｍ）　、　３．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１５Ｈｚ）　。

４．０５（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）　、　４．８５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　。

５、０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　６．６１（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

７、１０〜７．４０（１０Ｈ，ｍ） ３−［２−（３−ジブチルアミノプロピルオキシイミノ
）プロピリデン］−１−（２−クロロベンジル）−４−
フェニル−２−アゼチジノン ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｆｆ３）　Ｓ　（ｐｐｍ）
　；０、９０（６Ｈ，ｍ＞　、　１．３３（８Ｈ，ｍ）
　、　１．５８（３Ｈ，ｓ）　。

１、７４（２Ｈ，ｍ）　、　２．３９（６Ｈ，ｍ）　、
　４．０７（３Ｈ，ｍ）　。

４、８４（１１１，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　５．０９
（ＩＨ，ｄ、Ｊ：２Ｈｚ）　。

６、６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．１０〜７
．５０（９Ｈ，ｍ）１−ベンジル−３［２−（３−シイ
ソブテルアミノブロピルオキシイミノ）プロピリデン］
−４−フェニル−２−アゼチジノン ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＲ３）　　＆（ｐｐｍ）；０、８
３（１２Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５）１ｚ）　、　１．５５（
３Ｈ，ｓ）　。

１、７５（５Ｈ，ｍ）　、　２．００（３Ｈ，ｍ）　、
　２．３４（２Ｈ，ｍ）　。

３、７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　４．０５（
２）１．ｍ）　。

４、８６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　５．０１（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６、６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　、　７．０８〜７
．４８（ＩＯＨ，ｍ）試験例　［ラットａｘ　ｖｉｖｏ
試験コ試験区ウィスター系雄性ラット２％カルボキシメ
チルセルロースで懸濁した被験薬を経口投与し、３時間
後にベンドパルビタール（４０ｍ　ｇ　／ｋ　ｇ　、　
ｉｐ）麻酔下開腹し、腹部大動脈より３．２％クエン酸
ナトリウム溶液１１容に対して血液９容を採取した。こ
の血液を室温にて１５０ｇで１５分間遠沈して得た上清
を多血小板血漿（ＰＲＰ）とし、残りの血液をさらに１
５００ｇで１０分間遠沈して得た上清を乏血小板血漿（
ＰＰＰ）とし、ＰＰＰを用いてＰＲＰの血小板数を約５
０万個／ｍ！ｌに調製した。

血小板凝集は、調製したＰ　ＲＰ　２７５−を３７°Ｃ
Ｃ１１Ｏ００ｒｐ攪拌下擬集惹起剤２５−［アデノシン
ニリン酸：終濃度５μＭ］を添加し、血小板凝集能測定
装置（アゲリコーダ−ＴＭ・ＰＡ−３２１０、京都第一
科学）により５分間測定し、その最大凝集率を求め、コ
ントロールとして０．２％カルボキシメチルヒルロース
を投与したラットの最大凝集率に対する抑制率を算出し
た。被験薬と同用量のチクロピジン（ポジティブコント
ロール）の抑制率を１００とした時の対比で結果を示し
た。

結果は、下記第１表の通りである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲン原子で置換されたベンジル基
   又はベンジル基を示し、Ｒ＾２は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一若しくは異なってアル
   キル基又は低級アルケニル基を示す。）で表わされる基
   、ピロリジル基、ピペリジル基、テトラヒドロアゼビニ
   ル基、低級アルキル基若しくはベンジル基で置換された
   ピペリジル基、モルホリル基又は低級アルキル基で置換
   されたモルホリル基を示し、ｎは１〜３の整数を示す。 ］で表わされる２−アゼチジノン誘導体及びその塩。