JPH01246276A

JPH01246276A - １α−ヒドロキシ―６―（１，３−ベンゾジチオール−２−イル）オキシー３，５−シクロビタミンＤ↓３

Info

Publication number: JPH01246276A
Application number: JP7281388A
Authority: JP
Inventors: Minoichi Takahashi; 高橋　巳之一; Takashi Kono; 河野　喬
Original assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Teikoku Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-03-25
Filing date: 1988-03-25
Publication date: 1989-10-02
Also published as: JPH0544947B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）この発明は、アルファカルシドール即ち１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３の製造のための重要な中間体乃至該中間
体を使ったアルファカルシドールの製造方法に係るもの
である。

（従来の技術）アルファカルシドールは外からのカルシウムの吸収と骨
からのカルシウムの動員によって血中カルシウムを上昇
させる作用を持っている薬物であって、ビタミンＤ代謝
異常に伴う症状の改善に役立っているものである。この
化合物の合成については多くの特許出願がなされている
が、例えば６位をメトキシ基で置換している１α−〇−
アシルーシクロビタミンＤ、化合物はソルボリシスによ
り５゜６−シス化合物と共に５．６−トランス化合物を
与えるので、目的化合物であるアルファカルシドールを
純度良く得るためには、分別操作を施さなくてはならな
いとされている。（特公昭５８−２８８７６号）（本発明が解決しようとする問題点）本発明によって、立体選択的にアルファカルシドールを
作る方法が提供されるのであるが、それは以下に示すよ
うに、原料として本発明者の創製になる新規化合物及び
これを使用する工程とによって達成されるものである。

で示される（６Ｒ）（又は（６Ｓ））−６−ヒドロキシ
−３，５−シクロビタミンＤ３（１）を用い１，３−ベ
ンゾジチオール−２−イル基で６位○Ｈを保護した化合
物（６Ｒ）（又は（６Ｓ））−６−（１，３−ベンゾジ
チオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミン
Ｄ３　（ｎ）を得ここにおいて１，３−ベンゾジチオー
ル−２−イル基を導入するために用いられる化合物とし
ては１．３−ベンゾジチオリウムテトラフルオロボレー
トがある。

反応は式（１）で示される化合物をジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素など反応に関与しない溶媒中に
溶かし、ピリジン、ルチジンなどの塩基を加え、水冷下
１．３−ベンゾジチオリウムテトラフルオロボレートを
加えて反応させる。

このほかに２−（３−メチルブトキシ）−１，３−ベン
ゾジチオールも（ｎ）式の化合物を造るために使用でき
る。

かくて得られる式（ＩＩ）で示される化合物は新規ルー
２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ、を与え
る。

ここにおいてアリル酸化は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、
二酸化セレンを用い室温で行なうことができる。この際
、過酸化水素、ｔ−ブチルヒドロパーオキシドのような
過酸化物を併用すると効果的である６かくて得られる式（ｍ）で示される化合物は新規化合物
であって、このものは水とジオキサンまたは水とテトラ
ヒドロフランなどの混合溶媒中でヘテロポリ酸例えば、
リンモリブデン酸、ケイタングステン酸、リンタングス
テン酸などの存在でソルボリシスすると式（ｒＶ）で示
される５、６−シス化合物である１α−ヒドロキシビタ
ミンＤ３を３位のＯＨ基がアセチル化された化合物にな
るが、これは通常行なわれる加水分解手法によって式（
ＩＶ）の化合物に導かれる。

本発明によって得られる化合物は５，６−シス体以下実
施例を記述して本発明を具体的に説明する。

実施例１（６Ｒ）−６−（１，３−ベンゾジチオール−２−イル
）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ、の合成：（６Ｒ）−６−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
、０．５０ｇにジクロロメタン１５ｍ１゜ピリジン０．
２４ｇを加え、氷水冷却下で１，３−ペンゾジチオリウ
ムテトラフルオロボレート０゜４７ｇを加えた。１時間
攪拌した後トリエチルアミン０．２０ｇを加え、室温で
３０分攪拌した。

反応液を水洗濃縮後ヘキサンで抽出し濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝６０：１の溶離液）にかけて題記化合物０．３５ｇ
を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δ　（ｐｐｍ）：０．
５１　　　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ，）０．８０　　　（
ＬＨ，ｍ、４−Ｈ）４．５９　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６−Ｈ）
４　、　８３　　　（Ｉ　Ｈ，ｍ（ｓｈａｒｐ）、　　
１９−Ｈ）５、　０９　　　（ＩＨ，ｍ（ｓｈａｒｐ）
、　　１９−Ｈ）７．２６〜７．３４　　（２Ｈ，ｍ、
芳香環水素）マススペクトル（ｍ／ｚ）：　５３６　（
Ｍ＋）、３６７、　１５３実施例２（Ｉｓ、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾ
ジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミ
ンＤ３の合成：二酸化セレン０．１７ｇ、ジクロロメタン８ｍｌ。

ｔ−ブチルヒドロパーオキシド０．５４ｇを室温で１５
分間攪拌した。これに（６Ｒ）　−６−（１゜３−ベン
ゾジチオール−２−イル）オキシ−３゜５−シクロビタ
ミンＤ、０．４０ｇをジクロロメタン８ｍｌに溶かした
ものを加え、同温度で５分間反応させ、水酸化カリウム
水溶液でクエンチした。ヘキサンで抽出し、水酸化カリ
ウム水溶液にて洗浄し、水洗し、濃縮した。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィにて精製（ヘキサン：酢
酸エチル＝６＝１の溶離液）し、題記化合物０゜２０、
ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）　δ　（ｐｐｍ）：０
．５１　　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ，）０．６４　　（Ｌ
Ｈ，ｍ、４−Ｈ）４．１５　　（ＬＨ，ｍ、１　（β）−Ｈ）４．６７　
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６−Ｈ）５．０５　　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、７−Ｈ）５．１０　　（
ＩＨ，ｄ、、Ｔ−２，０Ｈｚ、１９−Ｈ）７．２７〜７
．３５　　Ｃ２１４，ｍ、芳香環水素）マススペクトル
（ｍ／ｚ）：　５５２　（Ｍ”）、３８３．１５３実施例３１α−ヒドロキシビタミンＤ３の合成：（１５，５Ｒ）
−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾジチオール−２
−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ、０．１５
ｇ、ジオキサン４゜０５ｇ、水０．４５ｇにリンモリブ
デン酸５．０ｍｇを加え、室温で１０時間反応した。ジ
クロロメタンで抽出し、水洗、濃縮し残渣をシリカゲル
クロマトグラフィ　（クロロホルム：メタノール＝３０
：１の溶離液）にて精製し１題記化合物０゜ｏｅｏｇを
得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）　　δ　（ｐｐｍ）＝
０．５４　　（３Ｈ２ｓ、１８　　Ｈａ）４．２２　　
（ＬＨ，ｍ、３　（α）−Ｈ）４．４３　　（ＬＨ，ｍ
、１　（β）−Ｈ）５、００　　（ＩＨ，ｍ（ｓｈａｒ
ｐ）、　１９−Ｈ）５．３２　　（ＩＨ，ｍ（ｓｈａｒ
ｐ）、１９−Ｈ）６．０１　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．
２Ｈｚ、７−Ｈ）６．３８　　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：１１
．２Ｈｚ、６−Ｈ）マススペクトル（ｍ／ｚ）：４００
．３３４７（Ｍ＋）Ｃ２７Ｈ４４０，としての理論値４００．３３３９融点
１３６．０℃ 〔α）　　＋５１．５　（Ｃ＝０．５２．ＥｔＯＨ）実
施例４（、ＩＳ、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−５−（１，３ベン
ゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタ
ミンＤ３に酢酸を加え、室温で６時間反応した。反応液
の薄層クロマトグラフィ　（ヘキサン：酢酸エチル＝７
：３で展開）で原料化合物がなくなっていること、１α
−ヒドロキシビタミンＤ３−３−アセテートが生成して
いること及び５．６−トランス−１α−ヒドロキシビタ
ミンにセテートに相当するスポットを認めなかった事を
確認した。

実施例５（６Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−シクロビタミンＤ
３を原料として実施例１、実施例２の方法に従い（Ｉｓ
、６Ｓ）　−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾジチ
オール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ
３を得、これを用いて実施例４と同様の処理をして同様
の事実を確認した。

参考例１（Ｉｓ、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベンゾ
ジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミ
ンＤ３の代わりに（Ｉｓ、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６
−メドキシー３，５−シクロビタミンＤ３を用いたほか
は実施例３と同様に処理した。得られた結晶は１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ、と５．６−トランス−１α−ヒド
ロキシビタミンＤ３の混合物であり、その比は５５：４
５であった。（ＮＭＲスペクトルの解析によりシス−ト
ランスの割合を算出した。）参考例２（ＩＳ、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−メドキシー３，
５−シクロビタミンＤ３に酢酸を加え、室温で６時間反
応した。反応液の薄層クロマトグラ０．４３）と５．６
−トランス−１α−ヒドロキシビタミン洪旨セテート（
Ｒｆｏ、３７）とに相当する位置にスポットが認められ
たことを確認した。

特許出願人　　帝国化学産業株式会社工　事件の表示昭和６３年特許願第７２８１３号２　発明の名称１α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−
２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ。

３　補正をする者事件との関係　　特許出願人４　補正命令の日付自発５　補正の対象明細書の発明の詳細な説明の摺６　補正の内容１）１１ペ一ジ１９行「に従い」の次に行を変えて次の文言を挿入する。

ｒ　（６Ｓ）　−６−（１，３−ベンゾジチオール−２
−イル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ。

ＮＭＲスペクトルδ　　　　・０．６３　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ，）０．６８　（ＩＨ，ｍ、４−Ｈ）４．６７〜４．７２（２Ｈ，ｍ、６−Ｈ＆１９−Ｈ）４
．９４　（ＬＨ，ｍ、１９−Ｈ）７．０５〜７．１２　（２Ｈ，ｍ、芳香環水素）７．３
１〜７．３８　（２Ｈ，ｍ、芳香環水素）マススペクト
ル（ｍ／ｚ）：　５３６　（Ｍ”）、３６７．１５３を
経て、」２）１２ペ一ジ１行「３，５−シクロビタミンＤ　３　Ｊの次に行を変えて
次の文言を挿入する。

ｒＮＭＲスペクトルδ ０．５５　（ＬＨ，ｍ、４−Ｈ）０．６３　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ，）４．１４　（ＩＨ，ｍ、１　（β）−Ｈ）４．６８　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、６−Ｈ）４．９６　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１９−Ｈ）７、０８〜７．１３
　（：２１−Ｉ、　ｍ、芳香環水素）７　、３３〜７　
、４０　（２Ｈ、ｍ　、芳香環水素）マススペクトル（
ｍ／ｚ）：　５５２　（Ｍ”）、３８３．１５３Ｊ工　事件の表示昭和６３年特許願第７２８１３号２　発明の名称１α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−
２−イル）オキシ−３，５−シクロビタ４　補正命令の
日付自発５　補正の対象明細書の「発明の詳細な説明」の醐６　補正の内容１２ページ、３行の次に行を変えて次の文言を挿入する
。

「実施例６（Ｉｓ）−１−ヒドロキシビタミンＤ、の表情：（ＩＳ
、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１゜３−ベンゾジチ
オール−２−イル）オキシ−３゜５−シ’）　Ｏビタミ
ンＤ、５．４０ｇ＆、−酢ＭＩＩＯｇを加え、４０℃で
５０分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和後ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水洗
・濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１の溶離液）にてｆＩｔ
製して１α−ヒドロキシビタミンＤ、−３−アセテート
１．７７ｇを得た０次いで、得られた１α−ヒドロキシ
ビタミンＤ、−３−アセテート１．７７ｇに５％水酸化
カリウム／メタノール５３ｇを加え、室温で１０分間攪
拌した。ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水洗
・濃縮し、残渣をギ酸メチルで結晶化して題詞化合物１
．２０ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、）　　δ（ｐｐｍ）０．
５６　（３Ｈ，ｓ、１８　　Ｈ３）２．０３　（３Ｈ，
ｓ、３−○ＣＯＣＨ３）４．４１　ＧＩＨ，ｍ、１（β
）−Ｈ）５　、０３　（Ｉ　Ｈ，ｍ（ｓｈａｒｐ）、　
１９−Ｈ）５．２１　（ＬＨ，ｍ、３（α）−Ｈ）５、
３３　（ＩＨ，ｍ（ｓｈａｒｐ）、　１９−Ｈ）６．０
２　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ。

７−Ｈ）６．３４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ。

６−Ｈ）

Claims

【特許請求の範囲】１　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジ
チオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミン
Ｄ＿３２　特許請求の範囲第一項において、６位の立体配置が
Ｒである特許請求の範囲第一項記載の化合物３　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジ
チオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミン
Ｄ＿３をヘテロポリ酸の存在下加溶媒分解し、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ＿３を得る事を特徴とする１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ＿３の製造方法４　特許請求の範囲第三項において（１Ｓ，６Ｒ）−１
−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−２−
イル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ＿３を使用す
る特許請求の範囲第三項記載の方法