JPH02270860A - １α―ヒドロキシ―ビタミンＤ↓３の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、アルファカルシドール即ち１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３の立体構造を選択的に決めることができ
る中間体を使ったアルファカルシドールの新規な製造方
法に係るものである。

（従来の技術） アルファカルシドールは外からのカルシウムの吸収と骨
からのカルシウムの動員によって血中カルシウムを上昇
させる作用を持っている薬物であって、ビタミンＤ代謝
異常に伴う症状の改善に役立っているものである。この
化合物の合成については多くの特許出願がなされている
が、例えば６位をメトキシ基で置換している１α−ヒド
ロキシまたはＯ−アシル−シクロビタミンＤ３化合物は
ソルボリシスにより５，６−シス化合物と共に５゜６−
トランス化合物を与えるので、目的化合物であるアルフ
ァカルシドールを純度良く得るためには、分別操作を施
さなくてはならないとされている。（特公昭５Ｂ−２８
８７６号） （本発明が解決しようとする問題点） 本発明によって、ｑ体選択的にアルファカルシトールを
作る方法が提供されるのであるが、それは以下に示すよ
うに、原料として本発明者の創製になる新規化合物及び
これを使用する工程とによって達成されるものである。

で示される（６Ｒ）（又は（６８））−６−ヒトロキシ
ー３，５−シクロビタミンＩ）３（＋）を用い１．３−
ベンゾジチオール−２−イル基で６位０１−Ｉを保護し
た化合物（６Ｒ）（又は（６Ｓ））−６−（１，，３−
ベンゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロ
ビタミンｐ、（ｎ）を得る。

ここにおいて１，３−ベンゾジチオール−２−イル基を
導入するために用いられる化合物としては１−４３−ベ
ンゾジチオリウムテトラフルオロボレートがある。

反応は式（１）で示される化合物をジクロロメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素など反応に関与しない溶媒中に
溶かし、ピリジン、ルチジンなどの塩基を加え、水冷下
１，３−ペンゾジチオリリウムテトラフルオロボレート
髪加えて反応させる。

かくて得られる式（ＩＩ）で示される化合物は新規化合
物であって、アリル酸化を施すと式（ｍ）で示される化
合物（Ｌ、Ｓ、６Ｒ（または（６Ｓ）））−１−ヒドロ
キシ−６−（１，３−ベンゾジチオール−２−イル）オ
キシ−３，５−シクロビタミン■〕３を与える。

（＋） ここにおいてアリル酸化は、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの溶媒中、
二酸化セレンを用い室温で行なうことができる。この際
、過酸化水素、ｔ−ブチル上１〜ロバーオキシドのよう
な過酸化物を併用すると効果的である。

かくて得られる式（ＩＴＩ）で示される化合物は新規化
合物であって、このものは酢酸の存在でソルボリシスす
ると式（ＩＶ）で示される５、６位がシス配置である］
−α−ヒドロキシビタミンＤ３のアセテートを選択的に
与える。

かくて、得られた化合物は、通常行なわれる加溶媒分解
手法によってＪα−ヒドロキシビタミンＤ３に導かれる
。

本発明によって得られる化合物は５，６一シス体ｒ＆２ のみであるため、従前技術におけるととくシス体とトラ
ンス体の分離操作を必要としない。

以下実施例を記述して本発明を具体的に説明する。

参考例１ （６Ｒ）−６−（１，３−ペンゾジヂオールー２−イル
）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ、の合成： （６Ｒ）−６−ヒトロキシー３，５−シクロビタミンＤ
３０．５０ｇにジクロロメタン１５　ｍ　１．　。

ピリジン０．２４ｇを加え、氷水冷却ドで１，３−ベン
ゾジチオリリウムテトラフルオロボレート０．４７ｇを
加えた６１時間攪拌した後トリエチルアミン０．２０ｇ
を加え、室温で３０分攪拌した。反応液を水洗濃縮後ヘ
キサンで抽出し濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝６０：１の溶離液
）にかけて連記化合物０．３５ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ　（ｐｐｍ）：０．
５１　　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ３）０．８０　　（ＩＴ
−１，ｍ、４−Ｈ）４．５９　　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９
．６Ｈｚ、６−Ｈ）４．８３　　　（ＩＨ，ｍ（ｓｈａ
ｒｐ）、１９−Ｈ）５．０９　　　（ＩＨ，ｍ（ｓｈａ
ｒｐ）、１９−Ｈ）７．０３−７．１０　　（２Ｈ，ｍ
、芳香環水素）７．２６−７．３４　　（２Ｈ，ｍ、芳
香環水素）マススペクトル（ｍ／ｚ）：　５３６　（Ｍ
”　）、３６７．１５３ 参考例２ （Ｉｓ、６Ｒ）　−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベン
ゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタ
ミンＤ３の合成： 二酸化セレン０．１７ｇ、ジクロロメタン８ｍ１゜ｔ−
ブチルヒドロパーオキシド０．５４ｇを室温で１５分間
攪拌した。これに（６Ｒ）−６−（１゜３−ベンゾジチ
オール−２−イル）オキシ−３゜５−シクロビタミンＤ
３０．４０ｇをジクロロメタン８　ｍ　ｌに溶かしたも
のを加え、同温度で５分間反応させ、水酸化カリウム水
溶液でクエンチしζ７ノ た。ヘキサンで抽出し、水酸化カリウム水溶液にて洗浄
し、水洗し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィにて精製（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１の
溶離液）し、連記化合物０゜２０ｇを得た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１，）δ　（ｐｐｍ）：０．
５１　　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ３）０．６４　　（ＬＨ
，ｍ、４−Ｈ） ４．１５　　（ＬＨ，ｍ、１　（β）−Ｈ）４．６７　
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６−Ｈ）５．０５　　
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、７−Ｈ）５．１０　　（
ＩＨ，ｄ、Ｊ−２，０Ｈｚ、１９−Ｈ）５．２７　　（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１９−Ｈ）７．０４−７．
１１　　（２Ｈ，ｍ、芳香環水素）７．２７−７．３５
　　（２Ｈ，ｍ、芳香環水素）マススペクトル（ｍ／ｚ
）：　５５２　ＣＭｒ　）、３８３．１５３ 実施例１ １α−ヒドロキシビタミンＤ、の合成：＜Ｆ？） （Ｌ、Ｓ、６Ｒ）−１−ヒドロキシ−６−（１，３ベン
ゾジチオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタ
ミンＤ、５．４０ｇに酢酸１１０ｇを加え、４０℃で５
０分間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和後ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を水洗・
濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン
：酢酸エチル−９＝１の溶離液）にて精製し、１α−ヒ
ドロキシビタミンＤ、−３−アセテート１．７７ｇを得
た。アセチル体のＮＭＲスペクトルは次の通りであった ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩ、）　δ　（ｐｐｍ）：０
．５６　　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ３）２　、０３　　（
３Ｈ，ｓ　、３　０ＣＯＣＨａ）４．４１　　　（ＬＨ
，ｍ、１　　（β）−Ｈ）５、０３　　（ＬＨ，ｍ（ｓ
ｈａｒｐ）、　１９−Ｈ）５．２１　　　（ＬＨ，ｍ、
３　（（Ｅ）−Ｈ）５、３３　　（１，Ｈ，ｍ（ｓｈａ
ｒｐ）、　１９−Ｈ）６．０２　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１
１．１Ｈｚ、７−Ｈ）６．３４　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１
１．１Ｈｚ、６−Ｈ）次いで、得られた１α−ヒドロキ
シビタミンＤ３−３−アセテート１．’１７ｇに５％水
酸化カリウム／メタノール５３ｇを加え、室温で１ｏ分
間攪拌した。ジエチルエーテルで抽出し、エーテル層を
水洗・濃縮し、残渣をギ酸メチルで結晶化して連記化合
物１．２０ｇを得た。

ＮＭＲＸベクトル（ＣＤ　Ｃｌ　ａ）　　δ　（ｐｐｍ
）：０゜５４　　（３Ｈ，ｓ、１８−Ｈ，）４、．２２
　　（ＬＨ，ｍ、３　（（り　−Ｈ）４．４３　　（Ｌ
Ｈ，ｍ、１　（β）−Ｈ）５、００　　（ＬＨ，ｍ（ｓ
ｈａｒｐ）、　１９−Ｈ）５．３２　　（ＬＨ，ｍ（ｓ
ｈａｒｐ）、１９−Ｈ）６．０１　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
１１．２）−Ｉｚ、７−Ｈ）６．３８　　（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１１．２Ｈｚ、６−Ｈ）ｍｐ、１３６．０℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される１α−ヒドロキシ−６−（１，３−ベンゾジ
   チオール−２−イル）オキシ−３，５−シクロビタミン
   Ｄ＿３を酢酸にて加溶媒分解し次いでアセチル基を加溶
   媒分解し１α−ヒドロキシビタミンＤ＿３を得ることを
   特徴とする１α−ヒドロキシビタミンＤ３の製造方法 ２　特許請求の範囲第１項において（１Ｓ，６Ｒ）−１
   −ヒドロキシ−６（１，３−ベンゾジチオール−２−イ
   ル）オキシ−３，５−シクロビタミンＤ＿３を使用する
   特許請求の範囲第１項記載の方法