JPH01250324A - 抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はトリコリンＡを含有する抗腫瘍剤に関する。

従来の技術 トリコリンＡ　（ｔｒｉｃｈｏｒｉｎ　Ａ）　Ｃザ・ジ
ャーナル・オブ・アンタイバイオティックス（Ｔｈｅ　
Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、　　
３０．　　Ｎ（１５，４３Ｑ　（１９７７）’］は弱い
抗菌物質として報告されている。

トリコリンＡと同一物質と推定されるものが、グリオビ
リン（ｇｌｉｏｖｉｒｉｎ）として報告されている〔ザ
・ジャーナル・オブ・アンタイバイオティックｘ　（Ｔ
ｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ
）、　　３５．　　Ｎｏ、１０゜１３２６及びカナデイ
アン・ジャーナル・オブ・マイクロバイオロディ−（Ｃ
ａｎａｄｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ！、ｌ１ｃｒｏ
ｂ＋ｏｌｏｇｙ）　２９．３２１　（１９８３））。

発明が解決しようとする課題 トリコリンＡは弱い抗菌作用を有しているが、その抗腫
瘍活性は見出されていない。常に新たな抗腫瘍剤が求め
られている。

課題を解決するための手段 本発明は、優れた抗腫瘍作用を有するトリコリンＡを含
有する抗腫瘍剤を提供する。

トリコリンＡはトリコデルマ属に属する微生物によって
生産される公知物質であり、参考例に記載の方法によっ
て人手できる。

次に、トリコリンＡの抗＠瘍活性及び急性毒性を示す。

（Ａ）抗腫瘍活性 リンホサイティック・リュケミア（Ｌｙｎｐｈｏｃｙｔ
　ｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ）　　Ｐ　３８８腫瘍細胞Ｉ　
Ｘ　１０＠個を体重約２２ｇのＣＤＦ　１雄マウス（１
群５匹）の腹腔内に移植した。移植後２４時間目にトリ
コリンＡの燐酸緩衝生理食塩水（以下、ＰＢＳという）
０．２１１１１を１回腹腔内に投与した。これを第１表
において１日日として示す。

さらに、１．２．３．４及び５日間連続投与した場合を
第１表において、１〜５日目日日て示す。

ＰＢＳの組成はＮａＣｊｌｏ、８％、ＫＣｊ！０．０２
％、Ｎａ２ＨＰＯ＜　１．１５％、Ｋ２ＨＰＯ４５％。

Ｋ　Ｈ２Ｐ　Ｏｓ　Ｏ，０２％、ｐＨ７，０である。

移植後の延命効果（Ｔ／Ｃ）（Ｔ：試験例の平均生存日
数、Ｃ：対照の平均生存日数）を第１表に示す。

第　　　　１　　　　表 １日日　　１〜５日 トリコリンＡ　　　２５．０　　１．２８　　　　Ｔｏ
ｘｉｃ１２．５　　１．２０　　　１．２８ ６．２　　１．２４　　　１．３７ ３．１　　１．２６　　　１．３５ １．５　　１．１３　　　１．２６ ０．７　　　　　測定していない　　　１．２８（Ｂ）
急性毒性 ｄｄｙマウスに対する急性毒性（Ｌ　Ｄ　ｓ。）は腹腔
内投与で１０．３ｍｇ１ｋｇであった。

トリコリンＡは投与の目的及び方法により、常法により
調製された錠剤、顆粒剤、粉剤、カプセル剤、シロップ
剤、軟膏剤、クリーム剤。

注射剤等の形で投与する。例えば錠剤の場合には、錠剤
１個あたり０．５〜２ＱＱｍｇの活性成分を含有する錠
剤が好適に用いられる。錠剤の調製にあたっては、賦形
剤（例えば乳糖、グルコ−２，蔗［１，マンニット、メ
チルセルロース等）。

崩壊剤（例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム。

結晶セルロース等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグ
ネシウム、タルク等）、結合剤（例えばゼラチン、ポリ
ビニルアルコール、ポリビニルヒリドン、ヒドロキシプ
ロピルセルロース。

メチルセルロース等）、界面活性剤（例えば蔗糖脂肪酸
エステル、ソルビット脂肪酸エステル等）等を常法に従
って用いる。顆粒剤の調製にあたっては賦形剤（例えば
乳糖、蔗糖等）、崩壊剤（Ｒ粉等）、結合（ゼラチン等
）等を常法により用いる。粉剤の１１製にあたっては、
賦形剤（例えば乳糖、マツニット等）等を常法に従って
用いる。

カプセル剤の調製にあたっては、ゼラチン。

水、蔗糖、アラビアゴム、ソルビット、グリセリン、結
晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等を
常法により用いる。シロップ剤の調製にあたっては、１
！（例えば蔗１り　、水。

エタノール等を常法により用いる。軟膏の調製にあたっ
ては、軟膏基剤（例えばワセリン、液体パラフィン、ラ
ノリン、マクロゴール等）。

乳化剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム、塩化ベンザル
コニウム、ソルビタンモノ脂肪酸エステル、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム。

アラビアゴム等）等を常法により用いる。

注射剤の場合には、１バイアル当り０．１〜１０！１ｇ
の活性成分を含有するバイアルが好適に用いられる。注
射剤の調製にあたっては溶剤〔例えば、水、生理食塩水
、植物油（例えばオリーブ油、落花生油等）オレイン酸
エチル、プロピレングリコール等〕、可溶化剤（例えば
安息香酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン
等）１等張化部（例えば食塩、グルコース等）。

保存剤（例えばフェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル、クロロブタノール等）、抗酸化剤
（例えばアスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）等
を常法により用いる。

以下に実施例及び参考例を示す。

実施例１．注射剤 トリコリンＡ　１．　ＯｇをエタノールＩＩ！に溶解し
た後、ミリポアフィルタ−（孔径０゜２２μ）で加圧濾
過して無菌化を行う。得られる無菌Ｐ液５ｍｌを褐色バ
イアルに分注し、常法により凍結乾燥し、５Ｉ！１ｇ／
バイアルの凍結乾燥剤を得る。

実施例２０錠　剤 トリコリンＡ５０■、ラクトース９０＋ｇ、　コーンス
ターチ４０ｍｇ、ポリビニールアルコール４ｍｇ。

アビセル２８ａ＋ｇおよびステアリン酸マグネシウム１
　ｍｇより常法により錠剤を作成する。

参考例 種菌としてトリコデルマ・エスピー（Ｔｒ　ｉｃｈｏｄ
ｅｒｍａｓｐ、）　　ＫＡＣ−１３１２５（ＦＥＲＭ　
　ＢＰ−１８２４）を用いた。

該菌株の１白金耳を３００ｍｇ容量の三角フラスコ中の
下記組成の種培地５０ｍ１に植菌し、２５℃で４８時間
振盪培養した。

種培地組成：ペブトン５ｇ／！！、エビオス５ｇ／ｌ。

グルコースｌＯｇ／Ｌ　　野菜ジュース２００ｍｌ＃！
。

Ｃａ　ＣＯ３３ｇ　／　１　、　　Ｉ）　Ｈ６，０種培
養液を３ＯＮ容量のジャーファーメンタ−中の下記組成
の発酵培地１８１に５％（容量）の割合で移し、２５℃
で通気攪拌方式（回転数３５゜ｒ、　ｐｏｍ、通気量１
８　ｊ！／ｍ１ｎ）により培養を行った。

発酵培地組成：可溶性デンプン５０ｇ／β、コーン・ス
チープ・リカー２０ｇ／β、　ＫＨ２ＰＯ４０、５ｇ／
　１．　Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４・７　Ｈ２Ｏ０，５ｇ／ｌ。

Ｃａ　ＣＯｓ　０８５ｇ／ｊ！、ｐＨ７，０培養中培地
のｐＨは制御しないで、４６時間培養した。培養液より
菌体を戸別し、得られた菌体をメタノール（１０１２）
　で抽出した。メタノール抽出液を減圧下で濃縮し、ｐ
Ｈを３に調整した後、液液を０．８１の非イオン性多孔
性樹脂（商品名「ダイヤイオンＨＰ２０Ｊ三菱化成社製
）に通塔して活性物質を吸着させた。水：メタノール（
４：　Ｉ　Ｖ／Ｖ）の３１で、不純物を溶出後、メタノ
ールで活性物質を溶出した。

メタノール溶出区分６１を約２０　Ｑｍｌまで濃縮し、
少量のクロマトグラフィー用シリカゲル（関東化学社製
）にまぶして粉末状とした。この粉末サンプルを、予め
トルエンで懸濁後カラムに充填したシリカゲル（１００
ｍ１）のカラムにのせた後、トルエンを通塔することに
よって不純物を除去した。次いでトルエン：アセトン：
酢酸（ｌＯ：１０　：０．Ｉ　Ｖ／Ｖ）で溶出した。活
性画分をさらにシリカゲル（いｃｈｒｏｐｒｅｐ　Ｓｉ
　６０　Ｍｅｒｃｋ社製）を用い、圧力をかけながら、
酢酸エチル：メタノール系の溶媒で展開すると、活性物
質のみを含む両分が得られた。この両分を濃縮し無色の
針状晶（５ｍｇ）を得た。活性物質はＥＩマススペクト
ルよりＣｚｏＨ２ｏＮｚＯｓＳｚの分子式を有し、かつ
ＵＶスペクトル、ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトル
より、公知のトリコリンＡであることが判明した。

尚、培養及び精製におけるトリコリンＡの動向は、バチ
ルス・ズブチリスを用いた抗菌活性により追跡した。

発明の効果 本発明の抗腫瘍剤は優れた抗腫瘍作用を有する。

特許出願人（１０２）協和醗酵工業株式会社−１８：

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. トリコリンＡを含有する抗腫瘍剤。