JPH01250344A - ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンギオテンシン転換酵素（ペプチジルジペプチドヒド
ロラーゼ、以下ＡＣＥと称する）は高血圧症の生理学に
おいて中心的役割を果たす。この酵素は連鎖 ＡＳｐ＾ｒｏＶａｌＴｙｒｌｌｅＨｉｓＰｒｏＰｈｅｌ
ｌｉｓＬｅｕを有するデカベブチドアンギオテンシンエ
を、アンギオテンシンＩの最後から２番目のペプチド結
合の加水分解に触媒作用を及ぼすことによってオクタペ
プチド、アンギオテンシン■に転換し、これによってカ
ルボキシル−末端１１ｉｓＬｅｕの除去を行なうことが
できる。

種々の化学品に対する記号を下記の表で説明する： ＡＧＥ　　＝　　アンギオテンシン転換酵素ＡＩａ　　
−Ｌ−アラニン Ａｒｇ　＝　　Ｌ−アルギニン ＡＳｐ　＝　　Ｌ−アスパラギン酸 １３ｏｃ　　−ｔ−ブチルオキシカルボニルＢＤＯＣ−
２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキシカルボニ
ル ８２　　−　　ベンゾイル Ｃｂｏ　　−ベンジルオキシカルボニルＤｄｚ　　−Ｎ
−α、α−ジメチルー３，５−ジメチルオキシカルボニ
ル Ｇｌｙ　　−グリシン Ｈｉｓ　　干　Ｌ−ヒスチジン ｌｉｅ　　−Ｌ−インロイシン ｌｅｕ　　＝　　ｌ−ロイシン Ｐｈｅ　　−Ｌ−フェニルアラニン ｐｐｏｃ−２−フェニルイソプロピルオキシカルボニル ｐｒｏ　　−　　１−プロリン ΔＰｒｏーＬー３．４ージヒドロプロリンＳｅｒ　　−
　　Ｌ−セリン Ｔｒｌ）　　＝　　Ｌ−トリプトファンＴｙｒ　　＝　
　Ｌ−チロリン Ｖａｔ　　−　　Ｌ−バリン アンギオテンシン■は強力な昇圧剤（血圧上昇剤）であ
る。その直接の昇圧効果の外に、アンギオテンシン■は
アルドステロンの放出を刺激し、これは細胞外塩及び［
１胞外液の停留を引起こすことによって血圧を上昇させ
る傾向を示す。アンギオテンシン■は正常人の血液中に
測定し得る猷で見出される。しかしながら、腎性高血圧
症を有する患者の血液には上昇した濃度で見出される。

ＡＣＥ活性のレベルは正常人及び高面圧入の両方で、ア
ンギオテンシン■の判明したレベルを保つために必要な
ｍより通常には過剰である。しかしながら、ＡＣＥ阻害
剤での処置によって高血圧症！ｉ者に顕著な血圧降下が
得られることが判明している［Ｇａｖｒａｓ，　１　、
等，　　Ｈｅｗ　Ｅｎｏｌ．　Ｊ．　Ｗｅｄ２９１、８
１　７　（１９７４）］。

高血圧症の病原部におけるＡＣＨの役割は抗高血圧症薬
剤として作用するこの酵素の阻害剤に対する追求を促進
した。例えば米国特許第３，８９１、６１６号、第３．
９４７，５７５号、第４。

０５２、５１１号及び第４．０５３，６５１号を参照せ
よ。八〇Ｅの反応性は基質によって著しく異なる。アン
ギオデンシン■ヘアンギオテンシンエの酵素的転換の阻
害剤と称される多くのペプチドは実際にはアンギオテン
シンＩより低いミバエリス定数（にｍ）を有する基質で
ある。このペプチドはより適正には招抗的基質と称され
る。

多くの合成ペプチド誘導体が１９７４年８月２７日に特
許されたＯｎｄｅｔｔｉ等の米国特許第３８３２３３号
にＡＣＥＩ害剤であることが示されている。口腔投与し
た時に高い生物学的活性を有する極めて有効な阻害剤は
１９７７年９月６日に特許されたＯｎｄｅｔｔｉ等の米
国特許第４．０４６．８８９号、Ｄ．　Ｈ．　Ｃｕｓｈ
ｍａｎ等のＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　工５。

５４８４　（１９７７）及びＨ．　ＯｎｄＱｔｔｉ等の
Ｓｃｉｅｎｃｅ　　１９６．４４１　（１９７７）の科
学論文に開示され、ＳＱ１４２２５と指定されるＤ−３
−メルカプト−２−メチルプロパノイル−し−プロリン
である。この阻害剤５Ｑ１４２２５は報告によれば２．
３Ｘ１０　　Ｍの’５０値を有する。

上記のＣｕｓｈｍａｎ等により報告された’５０値は実
質上Ｋｎ＋より上のレベルで基質を含有する標準分析系
の下で酵素の５０％阻害を生ずるために必要な阻害剤の
濃度である。反応に影響するすべての可能な要因が一定
に保たれる時に１５０値が直接に比較し得ることは了解
されよう。これらの要因は酵素の起源、その純度、使用
した基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含む。ここ
に報告するすべての１５０データは同一の分析系と同一
の酵素（人の尿のＡＣＥ）及び基質の約１／２に＋ｇレ
ベルで得られ、それ故に内部的に統一している。

５Ｑ１４２２５の作用の方式はより良く公知の関連酵素
、カルボキシペプチダーゼＡとのアトロジーにより発展
させたＡＣＥの活性位置のモデルに基づいている。この
活性位置は基質のカルボキシル末端基を結合するための
陽イオン性位置及びＣ−末端アミノ酸の側鎖を結合しそ
して末端プロリン残香の複素環式環を特に緊密に結合す
ることができるポケット又はクレットを有するよう仮定
された。石後から２番目のアミノ酸残基のための類似の
ポケットが仮定され、そして公開されたデータはかなり
厳格な立体要件を示唆し、その理由は阻害剤のＤ形はそ
の立体異性体又は３−メチル及び非置換類似体よりかな
り更に有効であるからであった。触媒中心近くの活性位
置に結合されると仮定される阻害剤上のスルフヒドリル
基は触媒活性のため必須であると知られる亜鉛部分と結
合することによって酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例えばメチ
ル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有効性をかなり
減する。口、　１４．　Ｃｕ５ｔｖａｎ等の前記のＢｉ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙを参照Ｖよ。

５Ｑ１４２２５及びその類似体が阻害するよう作用する
機構の１豆上研究において、ＡＣＥは周辺条件下でこの
分子の不安定性により若干妨害された。例えば、約８α
ｐｔｌでｄ当り１■の５Ｑ１４２２５の濃度の新しい水
溶液は僅か３０分間放置するとかなり活性が少なくなる
こと、そしてこの活性はより長い時間溶液を放置すると
減少し続けることが判明した。活性におけるこの損失は
主としてスルフヒドリル末端基で生ずる５Ｑ１４２２５
の二分体化の結果であり、これによって阻害剤として大
いに不活性であるジスルフィドが形成されると思われる
。この遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつ
スルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部分に容
易に酸化されるので、放置した５Ｑ１４２２５の水溶液
の活性の観察された生体外損失はＡＣＥに対する阻害剤
として有効に作用しないスルホン又はスルホキシドの形
成を伴う、一部には一つ又は複数のこの酸化反応の結果
でもある。

名称゛°キャブトブリル（ＣａＤｔＯＤｒｉｌ　）″と
してこの化合物を称する市販の５Ｑ１４２２５の臨床試
験の報告によればこの生成物は口腔投与された時にＡＣ
Ｅに対する有効な阻害剤であるように殆どの患者の正常
な胃腸環境において十分に安定であることが示唆される
。しかしながら、５Ｑ１４２２５が実質上無効である患
者の一層があるか否かまだ明らかでない。遊離スルフヒ
ドリル基の高い反応性の故に、二量体形成又は酸化的劣
化反応に対する可能性の外に、５Ｑ１４２２５は血清、
細胞タンパク質、ペプチド又は胃腸環境中の他の１！離
スルフヒドリル基含有物質と共に混合したジスルフィド
を容易に形成できよう。タンパク質と混合したジスルフ
ィドは抗原性であり、実際に時にはアレルギー反応が臨
床上観察されている。

Ｇａｖｒａｓ等のＮｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊ、　　Ｗ
ｅｄ、　　２９８　、　９９１（１９７８）を参照せよ
。５Ｑ１４２２５のジスルフィド及び酸化劣化生成物は
、形成された場合には、たかだか阻害剤として主として
無効であると予期される。従って５Ｑ１４２２５に対す
る服用量応答は投与の条件及び個々の患者によって異な
ることが仮定されている。更に、少くとも若干の患者で
は望ましくない副効宋が起こり、そして体内で阻害剤の
有効濃度の保持を調節することが困難である。

チオエステル結合はスルフヒドリル部分とカルボキシル
部分に容易に加水分解できる点でチオエステル化合物は
一般に極めて反応性であると思われる。従ってチオエス
テルは温和な条件下でアシル化のための活性をエステル
中間体としてしばしば使用される。例えばアセチルチオ
のような基が前記引用した０ｎｄｅｔｔｉ等の特許でブ
ロッキング基として使用されている。またチオエステル
中間体はチロシジン又はグラミシジンＳのような環状ペ
プチドの生合成で生ずると仮定される。Ｆ、　Ｌｉｐｍ
ａｎのＡｃｃｏｕｎｔｓ　Ｃｈｅｗ、　Ｒｅｓ、　６．
３６１　（１９７３）を参照せよ。

５Ｑ１４２２５に関する化合物は０ｎｄｅ！ｔｔｉ等の
米国特許第４．０４６．８８９号、第４．０５２゜５１
１号、第４．０５３．６５１号、第４，１１３．７１５
号及び第４．１５４．８４０号に開示されている。４又
は６員環によって置換されたプロリンの５員複素環式環
を有する５Ｑ１４２２５の類似体の開示が関連がある。

５Ｑ１４２２５に関連したこの類似体の阻害有効性は開
示されていない。Ｌ−プロリンに対するＤ−プロリンの
置換は３−メルカプトプロパノイルアミノ酸の阻害有効
性を徹底的に減すると報告される（前記の口、　　１４
．　　Ｃｕ５ｈｉａｎ　　等　）　。

今日まで、チオエステル化合物中でイオウの左側に対す
るアミノ酸の効果は測定されていない。

このアミノ酸は醇素に対する付加的認識位置として作用
すると思われる。これが本当である場合には、ここでア
ミノ酸を有する化合物が良好な阻害剤であることが予想
される。出願人は種々のアミノ酸が有効であることそし
てヒドロキシプロリン、プロリン−Ｌ−及びり、Ｌ−３
，４−デヒドロプロリン、チアゾリジン−４−カルボン
酸及びし−５−オキソ−プロリン誘導体がすべて有効な
抗高血圧剤であること、そしてＡＣＨに対して高い阻害
有効性を有することを見出した。

本発明は式： Ｒ１式■ （式中Ｒはホルミル、アセチル、プロパツール、ブタツ
ル、フェニルアセチル、フェニルプロパツル、ベンゾイ
ル、シクロペンタンカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニル、シクロペンタンカルボニル−し−リシル
、ビローし一グルタミルービローＬーグルタミルであり
； Ａはフェニルアラニル、アラニル、トリトフイル、チロ
シル、イソ０イシル、０イシル、グリシル、ヒスチジル
又はバリルであり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合
であり： Ｒ１は水素又はメチルであり； Ｒ２はし一プロリン、Ｌ−３．４−デヒドロプロリン、
Ｄ．Ｌ−３．４−デヒドロプロリン、し−３−ヒドロキ
シプロリン、Ｌ−４−ヒドロキシプロリン、し−チアゾ
リジン−４−カルボン酸又はＬ−５−オキソ−プロリン
であり、そのイミノｎは０又は１であり、ｎが０である
時には、Ｒ１はメチルであり；そしてｎ−１かつＲ１が
メチルである時には る化合物を製造する方法に関する。これらの化合物はＡ
ＣＥの阻害剤でありかつ口腔的に有効な抗高血圧剤とし
て有用である。

本発明の方法を、原料化合物の合成も含めて要約して示
すとａ下のｘ，Ｘｌ．ＸＩＶ．ＸＶ．ＸＶＩ。

Ｘｘｘ及びＸＸＸＩの方法の通りである。

Ｘ．　咎式Ｒ４−Ａを有する化合物を 式ＨＳ−　（ＣＨ２）。−〇ＨーＣーＯＨを有する化合
物と反応させること、ただしｎが１でありかつＲ１がメ
チルである時には、工程■を行なうこと、 ０　工程咎の生成物を分割して 合物を生ずること、 リ　工程咎又は■の生成物をＲ２とカップルさせること
、 （Ｄ）　　工程（Ｑの生成物からＲ４保護基を照射によ
り除去すること、 ■　工程０の生成物をＲカップリング化合物と反応させ
ること、 の工程からなる方法； ＸＩ　、　　（ハ）式Ｒ３−Ａを有する化合物をさせる
こと、ただしｎが１でありかつＲ１がメチルである時に
は、工程０を行なうこと、■　工程（ハ）の生成物を分
割して 合物を生ずること、 （０工程（ハ）又は■の生成物をＲ２とカップルさせる
こと、 Ｏ工程（Ｑの生成物からＲ３保″：！！基を除去するこ
と、 ■　工程（ロ）の生成物をＲカップリング化合物と反応
させること、 の工程からなる方法； Ｘ　ＩＶ　、　（／Ｑ　式Ｒ−Ａ　＜　式中ＲはＲ３又
はＲ４である）を有する化合物をＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、ｐ−ニトロフェノール、Ｏ−ニトロフェノー
ル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタクロロ
フェノール、ペンタフルオロフェノール及びＮ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド
からなる群から選択された化合物と反応させ、そして結
果の生成物をアルカリ金１硫化水素又はト（２Ｓと反応
させて式Ｒ−Ａ−３Ｈを右する化合物を生ずること、 ■　工程（ハ）の生成物をアクリル酸又はメタクリル酸
と反応させて式 Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を生ずる
こと、ただしｎが１でありかつＲ１がメチルである時に
は工程（Ｑを行なうこと、 （Ｑ　工程（へ）の生成物を分割して を生ずること、 （ロ）　■程■又は（Ｑの生成物をＲ２とカップルさ−
せること、 ■　■程Ｏの生成物からＲ又はＲ４保ｆｆｌ基を除去す
ること、 （０工程■の生成物をＲカップリング化合物と反応させ
ること、 の工程からなる方法； ｘｖ、（ハ）Ｒ２をアクリル酸又はメタクリル酸とカッ
プルさせて 生ずること、 （へ）式Ｒ−Ａ　（式中ＲはＲ３又はＲ４である）を有
する化合物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド、ｐ−ニト
ロフェノール、Ｏ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネ
ン−２゜３−ジカルボキシイミド、ペンタクロロフェノ
ール又はペンタフルオロフェノールからなる群から選択
された化合物と反応させ、そして結果の生成物をアルカ
リ金属硫化水素又はＨ２Ｓと反応させて式Ｒ−Ａ−３Ｈ
を有する化合物を生ずること、 （Ｑ　工程咎の生成物を工程（ロ）の生成物と反応され
ること、 （ロ）　工程（Ｑの生成物からＲ又はＲ４保ｍ基を除去
すること、 ■　工程（ロ）の生成物をＲカップリング化合物と反応
させて 中Ｒは水素又はメチルである）を有する化合物を生ずる
こと、ただしＲ１がメチルである時には、工程のを行な
うこと、 ０　工程０の生成物を分割して を生ずること、 の工程からなる方法； Ｘ■、（ハ）式Ｒ３−Ｒ２を有する化合物をＲ３と反応
することができる固相樹脂にカップルさせそして結果の
複合体からＲ３保護基を除去すること、 Ｃｂｏ−８−（ＣＨ，＞。−ＣＨ−Ｃ−ＯＨを有する化
合物を工程（ハ）のＲ２−８１脂複合体にカップルさせ
そして結果の複合体からＣｂｏ基を除去すること、 （Ｑ　式Ｒ３−Ａを有する化合物を工程■の生成物にカ
ップルさせること、 （ロ）　工程（Ｑの複合体からＲ３保護基を除去するこ
と、 ＯＲカップリング化合物を工程（ロ）の複合体にカップ
ルさせること、 （０工程■の複合体を開裂して Ｒ−Ａ−３−（ＣＨ２＞ｎ−ＣＨ−Ｃ−Ｒ，２（式中Ｒ
１は水素又はメチルである）を有する化合物を生ずるこ
と、ただしｎが１でありかつＲ１がメチルである時には
工程（Ｇ）を行なうこと、 （Ｇ）工程（Ｆ）の生成物を分割して 化合物を生ずること、 の工程からなる方法； ＸＸＸ、（ハ）３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸を式Ｒ３−八を有する化合物と反応させて式３−
　（Ｒ３−Ａ）チオ−２−Ｄ＝メチルプロピオン酸を有
する化合物を生ずること、 ■　工程咎の生成物をＲ２とカップルさせること、 （Ｑ　工程■の生成物からＲ３保護基を除去すること、 Ｏ工程（Ｑの生成物をＲ又はＲ′カップリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法；及び Ｘ　ＸＸ１．（ハ）式３−　（Ｒ２−Ａ）チオ−２−Ｄ
−メチルプロピオン酸を有する化合物をＲ２とカップル
させること、 （へ）　工程（ハ）の生成物からＲ３保護基を除去する
こと、 リ　工程■の生成物をＲ又はＲ′カップリング化合物と
反応させること、 の工程からなる方法、 からなる群から選択された前記の方法。

便宜上、下記のすべての方法を、Ｒがベンゾイルであり
、Ａがフェニルアラニルであり、Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がＬ−プロリンでありそしてα ｎが１である化合物、即ちＮ　　−［３−Ｎａ−ベンゾ
イルフェニルアラニル−チオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンを製造するために必要な工程に
関して記載した。しかしながら、所望の基を適切な場所
でプロセスを例示するため使用したものと取換えること
によって他の化合物を製造できることは当業者に理解さ
れよう。例えば、下記のすべての方法でし一プロリンの
代りにし−３，４−デヒドロプロリン、Ｄ、Ｌ−３，４
−デヒドロプロリン、Ｌ−３−ヒドロキシプロリン、Ｌ
−４−ヒドロキシプロリン、Ｌ−チアゾリジン−４−カ
ルボン酸又はＬ−５−オキソ−プロリンを置換できる。

Ａに対して列挙したすべてのアミノ酸をこれらの方法で
フェニルアラニンの代りに同様に置換できる。他に特記
しない限り、適当に置換を行なうことによって他の所望
の化合物を製造できる。

ここに記載した幾つかの方法ではＲ３がＨ１α Ｂｚ、Ｂｏｃ、又はＱｄｚであるＮ　　−Ｒ３−チオフ
ェニルアラニンをメタクリル酸又はエステル又は３−ブ
ロモ−２−メチルプロピオン酸と反応α させて３−Ｎ　　−Ｒ３−フェニルアラニルチオ−２−
メチルプロピオン酸又はエステルを生成する。

α 次にこの化合物を分割して３−Ｎ　　−、Ｒ３−フェニ
ルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸又はエス
テルを生成してその後Ｌ−Ｐｒｏと反応させて所望の生
成物を生成する。別の方法ではα ＲがＢｚ、Ｂｐｏｃ、ＤｄｚであるＮ　　−Ｒ４α 一フェニルアラニン又はＮ　　−Ｒ４−フェニルアラニ
ン活性エステルを３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸又はエステルと反応させて３−ＮＣＩ−Ｒ−フェニ
ルアラニルチオ−２−メチルプロピオン酸又はエステル
を生成する。次にこのα 化合物を分割して３−Ｎ　　−Ｒ４−フェニルアラニル
チオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸又はエステルを生成
し、その後１−ｐｒｏと反応させて所望の生成物を形成
する。他の方法ではＲ５がＣｂｏ、アセチル又はアミノ
である３−Ｒ５−チオ−２−メチルプロピオン酸又はエ
ステルを分割して３−Ｒ５−チオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸又はエステルを生成しその後にＲ−Ａと反応さ
せる。

式■の化合物を合成するためここに記載する方法で出発
物質として使用する３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸はケミカルダイナミックス社、３００１
ハドレーロード、サラスプレインフィールド、ニューシ
ャーシーから市販されている。

下記の方法で列挙したものの外にこれらを要する工程に
対して従来のカップリング法を使用できる。カップリン
グ法の例は混合無水物（ＭＡ）、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）　、アジド、Ｎ−エチルオキシカ
ルボニル−２−エチルオキシ−１，２−ジヒドロキノリ
ン（Ｅ　Ｅ、　Ｄ　Ｑ　’）、Ｎ−イソブチルオキシカ
ルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロキ
ノリン、合成無水物、ウッドワードの試薬Ｋ（Ｎ−エチ
ル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−スルホネ
ート）、又はカルボジイミダゾール（ＣＤ　Ｉ　）法を
含む。これらの方法を調べるためにＨｅｔｈｏｄｃｎｄ
ｅｒＯｒ　ａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｌｅ　（ホーベン
−ワイル）第ＸＶ巻第■部、第１頁以下（１９７４）を
参照せよ。

同様にｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）保護基を
使用する下記の方法では、何れかの酸敏感アミン保：Ｉ
基、例えば２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキ
シカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−フェニルイソプロピル
オキシカルボニル（Ｐｐｏｃ）ベンジルオキシカルボニ
ル又は伯の酸敏感Ｎーアラルキルオキシカルボニル保護
基で置換できる。脱保護、即ち保護基の除去を任意の従
来の手段、例えばアニソール中のトリフルオロ酢ｆｆｌ
（ＴＦＡ）、酢酸中のＨＣｌ、冷トリフルオロメタンス
ルホン酸及びメタノール性アンモニアにより行なうこと
ができる。

ＨｅｔｈＯｄｅｎｄｅｒ　ｏｒｏａｎｔｓｈｅｎ　Ｃｈ
ｅｌｉ６　　（ホーベン−ワイル）第ＸＶ巻、第１部、
第３７６頁［Ｆ（１９７４）を参照せよ。

以下に、本発明の製法及びそれに１１Ｑ連した製法につ
いて具体的に説明する。

Ｉ（ｆｌｌｌ連製法） 好適方法により、従来のカップリング剤と無水媒体の存
在でＮ　　−ｔ−ブチルオキシカルボニルフェニルアラ
ニン（Ｂｏｃ−ｐｈｅ）をチオフェノールと反応させて
Ｎ　　−ｔ−ブチルオキシカルボニル−チオフェニルア
ラニンフェニルエステルを生ずる。エチルアレテート中
のＭＡ法を使用してこれを行なう。

第２工程では、工程１からの生成物をトリフルオロ酢酸
とアニソールに反応させることでＢｏｃ保１保合基去す
る。次にこの脱保護した生成物をエタノール中の塩化水
素と反応させてチオフェニルアラニンフェニルエステル
の塩酸塩を生ずる。

この保ｒＪ基を酢酸又は有ｉ溶媒、メタンスルホン酸又
は置換したメタンスルホン酸中の塩化水素又は臭化水素
で除去できる。この後の化合物をエチルアセテートとＮ
ａ２ＣＯ３を含有する水の混合物中の塩化ベンゾイルと
反応させてＮ“−ベンゾイル−チオフェニル−アラニン
フェニルエステルを生ずる。

第３工程では、工程２からの最終生成物をエタノール中
のＮａＳＨと窒素の存在で反応させてＸ（Ｘ−ベンゾイ
ル−チオフェニルアラニン（ＢＺ−Ｐｈｅ−ＳＨ）を生
ずる。この工程はＢｕｌｌ。

Ｃｈｅｔ　Ｓａｃ，　Ｊａｐ．　３８．　３２０　（１
９６５）の変型である。

別法として、工程１からのフェニルエステルを工程３に
記載したようにＮａ５Ｈと反応させてＢ　ｏ　ｃ　−Ｐ
　ｈ　ｅ　−Ｓ　Ｈを生ずる。又は混合無水物法を使用
してＢｏｃ−Ｐｈｅをト１２ＳとカップリングによりＢ
ｏｃ−Ｐｈｅ−３Ｈを製造できる。

Ｊ、　八−、Ｃｈｅｗ、　　Ｓｏｃ、　　　７４．　４
７２６　　（１９５２）を参照せよ。次に工程２の方法
に類似した方法に従ってベンゾイル−チオフェニルアラ
ニン（ＢＺ−ｐｈｅ−８Ｈ＞を生ずる。

第２の別法として、ＮａＯＨの存在で塩化ベンゾイルを
Ｐｈｅと反応させることによってＢＺ−ｐｈｅ−８Ｈを
得ることができる。次に混合無水物法を使用してこの生
成物をト＋２Ｓとカップルさせる。Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　
Ｃｈｅｗ、　　１３８．６２７　（１９４１）を参照せ
よ。

第４工程ではトルエンの存在でこのチオ酸をメタクリル
酸と共に加熱して３−（Ｎ　−ベンゾイル−フェニルア
ラニルチオ）−２−メチル−プロピオン酸を生ずる。

この工程の生成物を工程５で分割して結晶化、液体クロ
マトグラフィー、向流分配法、イオン交換又は３−ニト
ロ−Ｄ−チロシンメチルエステル又はヒドラジド、３−
ニトロ−Ｄ−チロシンメチルエステル又はヒドラジド、
ｄ−（＋）−α−メチルベンジルアミン又は１−（−）
−α−メチルベンジルアミン、キニン、（−）−エフェ
ドリン又はＮ、Ｎ−デシクロヘキシルアミンのような分
割剤を使用してＮ　−（３−ベンゾイル−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。

第６エ程では次にＤＣＣ又はＭＡ法を使用してこの酸を
し一プロリンｔ−ブチルエステルプルさせてＮ　　−［
３−（Ｎ　　−ベンゾイル−フェニルアラニルチオ）−
２−Ｄ−メチルプロパノイル１−し−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。このエステルをアニソールとＴＦ
Ａの混合物に溶解させてＮ　　−［３−（Ｎ　　−ベン
ゾイル−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル］−Ｌ−プロリンを生ずる。別法として、ＤＣ
Ｃ又はＭＡ法を使用して工程５からの生成物をヒドロキ
シスクシンイミドとカップルさせ、次にこの生成物をし
一プロリンと反応させて同一の生成物を生ずる。

収率が一般に高くかつ生成物が容易に結晶化するのでＮ
（ｘ−　［３−　（Ｎ”−ベンゾイル−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリ
ンを製造する前記の方法が好適である。

更に、フェニルアラニル部分が純粋なＬ−、Ｄ−又はり
、Ｌ−型の何れかで得られるのでこの方法が好適である
。即ち、出発物質として３ｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ又はＢｏｃ
−Ｄ−Ｐｈｅを使用することによって、Ｎ　　−［３−
（Ｎａ−ベンゾイルα 一Ｌーフェニルアラニルチオー２−Ｄ−メチルプロパノ
イル］−Ｌ−プロリン又はＮｃＸ−　［３−（Ｎ′：ｘ
−ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリンが得られる。Ｂｏ
ｃ−Ｌ−ｐｈｅと３ｏｃ−Ｑ−ｐｈｅの混合物を使用す
ることによってり，Ｌ−型が得られる。

前記の工程４のメタクリル酸の代りにアクリル酸を置換
して３−チオプロピオン酸誘導体を生ずる。

工程１の３ｏｃ−ｐｈｅの代りに、１９７９年８月１４
日出願した米国特許出願第６４．８９７号ないし第６４
．９０３号、１９８０年１月３０日出願した米国特許出
願第１１６．９５０号及び第１１６．９５１号及び１９
８０年３月３日出願した第１２１．１８８号に記載した
方法により製造した適切なＲ−Ａ化合物を置換しそして
工程１及び３〜６の方法に従って、所望のＲ及びＡＩを
有する化合物が得られる。

■（関連製法） 第２好適方法により、硫酸の存在で３−ベンゾイルチオ
−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を２−メチルプロパンと
反応させて３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピ
オンｇｔーブチルエステルを生ずる。

第２工程では従来の脱保護法によりベンゾイル基を除去
して３−メルカプト−２−Ｄ−メチルブロビオンａｔ−
ブチルエステルを生ずる。従来の脱保護法の例は水酸化
アンモニウム、メタノール中のアンモニア及びメタノー
ル中のナトリウムメトキシドを使用することを含む。

第３工程では、活性エステルカップリング法を使用して
工程２の生成物をＮｏ−ベンゾイルフェニルアラニン（
Ｂｚ−Ｐｈｅ）とカップルさせて３−Ｎｏ−ベンゾイル
フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ
−ブチルエステルを生成する。有用な活性エステルはＮ
−スクシンイミジルエステル、ｐ−ニドＯフェニルエス
テル、ペンタクロロフェニルエステル及びＢｚ−Ｐｈｅ
の類似物を含む。

別法として、低ラセミ化カップリング法、例えばＥＥＤ
Ｑ法、酸アミド法又はＤＣＣ法を使用してラセミ化抑制
剤、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールと共に工
程２からの生成物をＢｚ−Ｐｈｅとカップルさせて３−
Ｎａ−ベンゾイルフェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生成する。

工程４では従来の脱保護法を使用して工程３の生成物か
らｔ−ブチルエステル基を除去して３−Ｎ（Ｚ−ベンゾ
イルフェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸を生成する。

工程５では、ＤＣＣ又はＭＡ法を使用して工程４の生成
物をＮ−ヒドロキシスクシンイミドとカップルさせてＮ
−スクシンイミジルエステルを生成する。次にこの生成
物をし一プロリンと反応させてＮ　　−［３−（Ｎ（ｘ
−ペンゾイルフェニルアα ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プ
ロリンを生ずる。このＮ−ヒドロキシスクシンイミドを
他の活性エステル前駆体と置換して他の有用な活性エス
テルを生成できる。別法として、ＤＣＣ又はＭＡ法を使
用して工程４の生成物をＬ−プロリンｔ−ブチルエステ
ルとカップルさせて同一生成物のｔ−ブチルエステルを
生成できる。従来の脱保護法を使用してこのｔ−ブチル
エステル基を除去する。

出発物質としてＢｚ−Ｌ−Ｐｈｅ、Ｂｚ−Ｌ−Ｐｈｅ又
はＢＺ−Ｄ、Ｌ−Ｐｈｅを使用シテ、下記の化合物が得
られる。Ｎ　　−［３−（Ｎ２−べ、　　　α ンゾイルーＬ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル］−１−プロリン、Ｎ（Ｘ−［３−（Ｎ
　　−ベンゾ１゛ルーＤ−フェニルアラニルチオ）−２
−Ｄ−メチル−プロパノイル］−Ｌ−プロリン又はＮ　
　−［３−（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−Ｄ、Ｌ−フェニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プ
ロリン。ここに記載する方法に従ってＢｚ−Ｐｈｅの純
粋なし一１Ｄ−又はり、Ｌ〜形が得られる。

工程３の３ｚ−ｐｈｅの代りに、１９７９年８月１４日
出願した米国特許出願筒０６４，８９７号ないし第０６
４．９０３号及び１９８０年３月３０出願した第１２１
．１８８号に記載した方法により製造した適切なＲ−Ａ
化合物を置換することそして工程３〜５の方法に従って
所望のＲ及びＡ基を有する化合物が得られる。

■（関連製法） 第３好適方法では１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの
存在でＤＣＣ法又はＭＡ法を使用して最初にＮａ−Ｂｐ
ｏｃ−Ｐｈｅを３−　メ／ｌ／　力７トー２−Ｄ−メチ
ルプロピオンＰａｔ−ブチルエステル（方法■、工程１
−２に記載したように製造した）にカップルさせて３−
Ｎａ−Ｂｐｏｃ−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルを生成する。

第２工程では工程１で製造したエステルを脱保護して３
−Ｎ　　−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。

第３工程では、工程２の生成物をハロゲン化ベンゾイル
、°例えば塩化ベンゾイル又は臭化ベンゾイル又は安息
香酸のベンゾトリアゾリル、ｐ−二トロフェニル、０−
ニトロフェニル、５−１ルポルネンー２．３−ジカルボ
キシイミジル、ペンタクロロフェニル又はペンタフルオ
ロフェニルエステルにカップルさせて３−Ｎ（ｘ−ベン
ゾイルフェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオ
ン酸ｔ−ブチルエステルを生ずる。

第４工程では、方法■、工程４に記載したようにｔ−ブ
チルエステル塁を除去する。

第５工程では、方法■、工程５に記載したように工程４
の生成物をＬ−プロリン又はＬ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルにカップルさせてＮＣ１−［３−＜Ｎ（ｘ−ベン
ゾイルフェニルアラニルチオ）−２−Ｄ〜メチルプロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンを生成する。

工程１のＰｈｅの代りに任意の所望のＡ基を置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。工程３に
記載したベンゾイルカップリング化合物中のベンゾイル
部分の代りにＲを置換することによって工程２の化合物
に任意の所望のＲ基をカップルできる。

■（関連製法） 第５好適方法では、従来の脱保護法を使用して３−ベン
ゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸からベンゾイ
ル基を除去する。

第２工程では、方法■、工程３に記載したように活性エ
ステルカップリング法を使用して工程１の生成物をＮａ
−Ｂｏｃ−Ｐｈｅにカップルさせて３−Ｎ　　−ＢＯＣ
−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
を生成する。

アニソール中のトリフルオロ酢Ｗ（ＴＦＡ）を使用して
工程２からの生成物を第３工程で脱保護して３−フェニ
ルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸のＴＦＡ
塩を生ずる。

第４工程では、工程３からの生成物を ＮａＨＣＯ３中の塩化ベンゾイルと反応させて３−Ｎａ
−ベンゾイルフェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸を生成する。

方法■、工程５に記載した方法に従ってＮ“−［３−（
Ｎ（ｘ−ベンゾイルフェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリンを第５工程で製造
する。

工程２のＰｈｅの代りに任意の所望のＡ基を置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。工程４に
記載したように塩化ベンゾイルカップリング化合物のベ
ンゾイル部分の代りにＲを置換することによって任意の
所望のＲ基を工程３の生成物にカップルできる。

■（本発明の前記ｘｘｘの製法） 第６好適方法では、方法■、工程３に記載したように活
性エステルカップリング法を使用して３−メルカプト−
２−Ｄ−メチル−プロピオン酸をＮ’−ＢＤｏｃ−Ｐｈ
ｅにカップルさせて３−Ｎａ−ＢＤＯＣ−フェニルアラ
ニルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生成する。

第２工程では、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの存
在でＤＣＣ法又はＭＡ法を使用してＬ−ｐｒｏｔ−ブチ
ルエステルを工程１の生成物に力α ラブルさせてＮ　　−［３−（Ｎ’−Ｂｐｏｃ−７エ二
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生成する。

希釈ＴＦＡを使用して第３工程でＢｐｏｃ保護基を除去
してＮａ−［３−フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−メ
チルプロパノイル］−シーブロリンｔ−ブチルエステル
のＴＦＡ塩を生ずる。

第４工程では、方法ｖ１工程４に記載したように工程３
の生成物を塩化ベンゾイルと反応させてＮａ−［３−Ｎ
ａ−ベンゾイルフェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロパノイル］−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを
生成する。

第５工程では、従来の脱保護法を使用してこのｔ−ブチ
ルエステルを除去してＮ　　−［３−（Ｎ（ｘ−ベンゾ
イル−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−Ｌ−プロリンを生成する。

工程１のＰｈｅの代りに所望の八を置換して所望のＡＩ
を有する化合物を得ることができる。工程４に記載した
塩化ベンゾイルカップリング化合物のベンゾイルチオの
代りにＲを置換することによって所望のＲ基を工程３の
生成物にカップルできる。

■（本発明の前記ｘｘｘｔの製法） 第７好適方法では、方法Ｖ、工程２に記載したように製
造した３−Ｎａ−Ｂｏｃ−フェニルアラニルチオ−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸を、ＤＣＣ又はＭＡ法を使用し
てＮ−ヒトＯキシスクシンイミドとカップルさせ、次に
この生成物を方法■、工程５に記載したようにＬ−Ｐｒ
ｏと反応させてＮａ−［３−（Ｎａ−ＢＯＣ−フェニ／
Ｌ＋７ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−
し一プロリンを生成する。

第２工程では、方法ｖ１工程３に記載したようにＮ（ｘ
−［３−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル］、−Ｌ−プロリンのＴＦＡ塩を製造する。

第３工程では、塩化ベンゾイルを方法ｖ１工程４に記載
したように工程２の生成物と反応させてＮ　　−［３−
（Ｎ”−ベンゾイルフェニルアラニα ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−り一ブロリ
ンを生成する。

工程１のｐｈｅの代りに何れかの所望のＡを置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。工程３に
記載した塩化ベンゾイルカップリング化合物のベンゾイ
ル部分の代りにＲを置換することによって何れかの所望
のＲ基を工程２の生成物にカップルできる。

方法■、■及び■において、純粋なＬ−、Ｄ−。

又はり、Ｌ−形の何れかでＡ部分、例えばフェニルアラ
ニルを得ることも可能である。例えば、出発物質として
Ｂｐｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ又はＢｐｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅを使用
することによって、Ｎ（２−［３−（Ｎ（ｘ−ベンゾイ
ル−し−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル］−Ｌ−プロリン又はＮ　　−［３−（Ｎ”−
ベンゾイル−α Ｄ−フェニル−アラニルチオ）−２−Ｄ−メヂルブロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンが得られる。

３ｏｃ−Ｌ−ｐｈｅと３ｏｃ−０−ｐｈｅの混合物を使
用することによって、Ｄ、Ｌ−形が得られる。

ＩＸ（ＩＩＩ連製法） 第９好適方法では、ＭＡ法を使用してＨ２Ｓの存在でＮ
ＣＲ−ベンゾイル−フェニルアラニン（Ｂｚ−Ｐｈｅ）
を反応させてＮ（Ｚ−ベンゾイル−チオフェニルアラニ
ン（Ｂｚ−Ｐｈｅ−３Ｈ）を生ずる。

第２工程では、前記の方法■、工程４に記載したように
、Ｂｚ−Ｐｈｅ−８Ｈをメタクリル酸と反応させる。

次に工程２の生成物を前記の方法■、工程５に記載した
ように第３工程で分割する。

第４工程では、分割した生成物をＬ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルとカップルさせ、次にＴＦＡとアニソールに
溶解させて前記の方法■、工程６に記載したような所望
の化合物を生ずる。別法として、ＤＣＣ又はＭＡ法を使
用して工程３の生成物をＮ−ヒドロキシスクシンイミド
とカップルさせ、次にし一プロリンと反応させて同一の
生成物を生ずる。

この方法の工程１のＢｚ−Ｐｈｅの代りに方法丁に関し
て前記のように任意のＲ−Ａ化合物を置換して所望のＲ
及びＡ基を有する化合物を得ることができる。工程２の
メタクリル酸の代りにアクリル酸を置換して３−チオプ
ロピオン酸誘導体を生ずることができる。

ＸｒＶ（関連製法） この方法の第１工程では、フェニルアラニンをハロゲン
化ベンゾイル、例えば塩化ベンゾイル又は臭化ベンゾイ
ル、又は活性安息香酸エステル、例えばＮ−スクシンイ
ミジル、ｐ−ニトロフェニル、０−ニトロフェニル、ベ
ンゾトリアゾロイル、５−ノルボルネン− ル、ペンタクロロフェニル又はペンタフルオロフェニル
エステル ニルアラニン（Ｂｚ−Ｐｈｅ）を生ずる。

第２工程では、工程１からのＢｚ−Ｐｈｅを３−メルカ
プト−２−メチルプロピオン酸にカップルさせて３−　
（Ｎ”−ベンゾイル−フェニルアラニルチオ）−２−メ
チルプロピオン酸を生ずる。

第３工程では、前記の従来方法の何れかを使用して工程
２の生成物を分割する。

第４工程では、ＤＣＣ又はＭＡ法を使用して分割生成物
をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルにカップルさせて
Ｎ′：ｘ−　［３−Ｎ　　−ベンゾイル−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルを生成する。次にこのエステルをア
ニソール中にＴＦＡで脱保護して所望の化合物を生ずる
。

工程４の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸の代
りに３−メルカプトプロピオン酸又は２−メルカブトブ
ロビオン酸を置換して３−チオプロピオン酸及び２−チ
オプロピオン酸誘導体を生ずることができる。本方法の
工程２でＢｚ−Ｐｈｅの代りに前記のような任意の所望
のＲ−Ａ化合物を置換して所望Ｒ及びＡ基を有する化合
物を１５ることができる。

ＸＶ（本発明の前記Ｘの製法） 続く方法では、トリエタノールアミン（ＴＥＡ）の存在
でＣＤＩ法を使用してＮ−α、α−ジメチル−３，５−
ジメチルオキシーベンジルオキシ力ルポニルーフェニル
アラニン（［）ｄｚ−Ｐｈｅ）を３−メルカプト−２−
メチルプロピオン酸にカップルさせて３−（ＤｄＺ−フ
ェニル−アラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸を生
ずる。

Ｄｄｚ以外の感光性アミノ保護基、例えば６−二トロベ
ラトリルオキシカルボニル又は２−ニトロベンジルオキ
シカルボニルも使用できる。

第２工程では、前記の周知方法の何れかを使用して工程
１の生成物を分割する。

第３工程では、ＤＣＣ又はＭＡ法を使用して工程２の分
割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルにカップ
ルさせてＮａ−［３−（ＮＣ１−Ｄｄｚ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチル−プロパノイル］−Ｌ−プロリ
ンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第４工程では、照射により工程３の生成物を脱保護して
Ｎａ−［３−フェニルアラニルチオ−２−メチルブＯバ
ノイル］−Ｌ−プロリンｔ＝ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、前記の方法ＸｒＶ、工程１に記載したベ
ンゾイルカップリング化合物の何れかに工程４の生成物
をカップルさせてＮ’−［３−（Ｎａ−ベンゾイル−フ
ェニルアラニルチオ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−
プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第６エ程では、アニソール中のＴＥＡを使用して工程５
で製造したエステルを脱保護して所望の化合物を生ずる
。

工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸の代
りに３−メルカプトプロとオン酸及び２−メルカブトブ
ロビオン酸を置換して３−チオプロピオン酸及び２−チ
オプロピオン酸誘導体を得ることができる。工程１のフ
ェニルアラニンの代りに任意の所望の基を置換して所望
のＡｌｌを有する化合物を得ることができる。この方法
の工程５で使用する方法■の工程１に記載するベンゾイ
ルカップリング化合物中のベンゾイル基の代りにＲを置
換することによって任意の所望のＲＩ＋を工程４の生成
物にカップルできる。

ＸＶＩ（本発明の前記Ｍの製法） 続く方法では、前記の方法ｘｖ１工程１に記載したよう
にＣＤＩ法を使用した２−（４−ビフェニル）−２−プ
ロピルオキシカルボニルフェニルアラニン（ＢｐＱＣ−
Ｐｈｅ）を２−メルカプト−２−メチルプロピオン酸に
カップルさせる。

ＢＥ）ＱＣを２−フェニルイソプロピルオキシカルボニ
ル ラルキルオキシカルボニル保Ｉ！基により置換できる。

第２工程では、分割の周知方法の何れかを使用して工程
１で製造した３−　（Ｎ”−Ｂｐｏｃ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸を分割する。

第３工程では、方法ＸＩＶ、工程３で前記のように工程
２の分割生成物をＬ−プロリンｔ−ブチルエステルにカ
ップルさせてＮａ−　［３−　（Ｎ　　−Ｂｐｏｃ−フ
ェニルアラニルチオ）−２−メチル−プロパノイル］ー
Ｌープロリンｔーブチルエステルを生ずる。

第４工程では、工程３で！！ｉ造したエステルをジクロ
ロメタン中の希釈ＴＦＡで脱保護してｘ　（２　−［３
−（フェニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル
］−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、工程４の生成物を前記の方法ＸｒＶ、工
程１に記載したもののようなベンゾイル化合物にカップ
ルさせる。

最後の工程では、工程５の生成物をアニソール中のＴＦ
Ａで脱保護して所望の化合物を生ずる。

工程１の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸の代
りに３−メルカプトプロピオン酸及び２−メルカブトブ
ロビオン酸を買換して３−チオプロピオン酸及び２−ヂ
オプロビオン酸誘導体を得ることができる。工程１のフ
ェニルアラニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所
望のＡ基を有する化合物を得ることができる。本方法の
工程５で使用する方法Ｘ■の工程１に記載するベンゾイ
ルカップリング化合物中のベンゾイル基の代りにＲを置
換することによって任意の所望のＲ基を工程４の生成物
にカップルできる。

ＸＩＸ（本発明の前記ＸｒＶの製法） なお別の方法では、ＤＣＣ法を使用してＤｄｚ−Ｐｈｅ
をｐ−ニトロフェノールにカップルさせてＮｏ：ｘ−Ｄ
ｄ　ｚ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェノールエステ
ルを生ずる。ＢＤＯＣ，Ｐｐｏｃ又はＢＺでこの保護基
Ｄｄｚを置換できる。方法ＸＩＶ、工程１に記載したも
ののような任意の他の活性エステル基でこのｐ−ニトロ
フェノールエステル基を置換できる。次にこのＮ　　−
Ｄｄｚ−フェニルアラニンｐ−ニトロフェノールエステ
ルをＮａ５Ｈと反応させてＤｄｚ−チオフェニルアラニ
ンを生ずる。

第２工程では、工程１の生成物をメタクリル酸と反応さ
せて３−（Ｎ　　−Ｄｄｚ−フェニルアラニルチオ）−
２−メチルプロピオン酸を生ずる。

第３工程では、任意の従来の分割法を使用して工程２で
製造した酸を分割する。

第４工程では、前記の方法Ｘｖ１工程３に記載したよう
に、工程３の分割生成物をし一プロリンｔ−ブチルエス
テルにカップルさせてＮ“−［３−（Ｎ　　−Ｄｄｚ−
フェニルアラニルチオ−２−メチルブロパノイル］−１
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、照射により工程４のエステルを脱保護し
て方法Ｘｖ、工程４で前記のようにＮｏ−［３−フェニ
ルアラニルチオ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロ
リンｔ−ブチルニスデルを生ずる。

第６エ程では、工程５の生成物を前記の方法）ＮＶの工
程１に記載したベンゾイルカップリング化合物の何れか
にカップルさせて前記の方法Ｘｖ、工程５に記載したよ
うにＮ　　−［３−（Ｎａ−ベンゾイル−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルを生ずる。

第７エ程では、工程６で製造したエステルをアニソール
中のＴＦＡで脱保護して所望の化合物を生ずる。

本方法の工程２でメタクリル酸の代りにアクリル酸を置
換して３−チオプロピオンＳＸ導体を得ることができる
。工程１のフェニルアラニンの代りに任意の所望のＡ基
を置換して所望のＡ基を有する化合物を得ることができ
る。工程６に使用したベンゾイルカップリング化合物中
のベンゾイル基の代りにＲを置換することによって任意
の所望のＲ基を工程５の生成物にカップルできる。

ＸＸ（本発明の前記ｘｖの製法） 続く方法では、ＤＣＣ法を有してメタクリル酸をＬ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルと反応させて２−メチルプロ
ペノイル−し−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第２工程では、ＤＣＣ法を使用してＤｄｚ−フェニルア
ラニンをｐ−ニトロフェノールにカップルさせてＤｄｚ
−フェニルアラニンｐ−ニトロフェノールエステルを生
じ、続いてＮａ５Ｈとこのエステルを反応させて前記の
方法Ｘ　ＩＶ、工程１に記載したようにＤｄ　ｚ−チオ
フェニルアラニンを生ずる。

第３工程では、工程１の生成物を工程２の生成物の反応
させてＮ　　−［３−（Ｎ　　−Ｄｄｚ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロパノイル】−Ｌ−プロリン
ｔ−ブチルエステルを生ずる。

第４工程では、照射により工程３の生成物を脱保護して
前記の方法ｘｖ、工程４に記載したようにＮａ−［３−
フェニルアラニルチオ−２−メチルプロパノイル］−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第５工程では、工程４の生成物を前記の方法Ｘ　ＩＸ、
■稈１に記載したベンゾイルカップリング化合物の何れ
かにカップルさせて前記の方法ｘｖ１工程５に記載した
ようにＮ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−フェニル
アラニルチオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロ
リンｔ−ブチルエステルを生ずる。

第６エ程では、工程５で製造したエステルをアニソール
中のＴＦＡで脱保護する。

第７エ程では、従来方法の何れかを使用して工程６の生
成物６を分割して所望の化合物を生ずる。

別法として、工程３のＤｄＺ−チオフェニルアラニンの
代りにＮ　−ベンゾイル−チオフェニルアラニンを置換
でき、かくして工程４と５を不必要にする。

本方法の工程１でメタクリル酸の代りにアクリル酸を置
換してプロペノイル−し−プロリン誘導体を得ることが
できる。工程２のフェニルアラニンの代りに任意の所望
のＡＩを置換して所望のＡ基を有する化合物を生ずる。

工程５で使用したベンゾイルカップリング化合物中のベ
ンゾイル基の代りにＲを置換することによって任意の所
望のＲ基を工程４の生成物にカップルできる。

ＸＸＩ［（ＩＩＡｆ製法） 別の方法では、従来の固相技術を使用して所望の化合物
を合成する。＾ｄｖａｎ、　Ｅｎｚ　ｍｏｌ、止ヱ、（
１９６９）を参照せよ。固相として０−ニトロベンジル
樹脂又はクロロメチル化樹脂を使用できる。

第１工程では、Ｂｏｃ−ｐｒｏを樹脂にカップルさせる
。次にＴＦＡを使用してこのプロリンを脱保護する。

第２工程では、ＤＣＣ法を使用して３−（Ｎ（ｘ−ベン
ゾイル−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルブロ
ビオン酸を工程１で製造したプロリン樹脂錯体にカップ
ルさせる。

第３工程では、所望の化合物を樹脂から開裂する。Ｏ−
ニトロベンジル樹脂を使用する場合には、照射により開
裂を行なう。クロロメチル化樹脂を使用する場合には、
ＨＦを使用することによってＵ１裂を行なう。

工程２で３−（Ｎ（ｘ−ペンゾイルーフェニルアラニル
ヂオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の代りに３−Ｒ−
Ａ−８−２−メチルプロピオン酸、２−Ｒ−Ａ−８−プ
ロピオン酸又は３−Ｒ−Ａ−８−プロピオン酸を置換す
ることによって任意の所望の化合物が得られる。

ＸＸＩＩ［（本発明の前記ｘ■■の製法）固相技術を使
用する別の方法では、Ｂｏｃ−Ｐｒｏを固相、例えばＯ
−ニトロベンジル樹脂にカップルさせ、そして次に前記
の方法ＸＸ■の工程１に記載したよう脱保護する。

第２工程では、ＤＣＣ法を使用して３−ＣｂＯ−チオ−
２−メチルプロピオン酸を工程１のプロリン樹脂複合体
にカップルさせる。次にメタノールとアンモニアのよう
なアルカリ性溶液での処理によってこのアセチル塁を除
去する。

第３工程では、保護されたフェニルアラニンを工程２の
生成物にカップルさせる。このフェニルアラニンをＢｏ
ｃ、８ｐｏｃ、Ｐｏｏｃ又は任意の他の酸敏感保ｒ！！
基で保護する。

第４工程では、ＴＦＡを使用して工程３の生成物を脱保
護する。

第５工程では、工程４の生成物を前記の方法ｘｖの工程
３に記載したベンゾイルカップリング化合物の何れかに
カップルさせる。

α 第６エ程ではＮ　　−［３−（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−フ
ェニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル］　−
Ｌ　−ｐｒｏｌｉｎｅを前記の方法ＸＸ■、工程３に記
載したように樹脂から開裂する。

第７エ程では、周知の方法を使用して工程６の生成物を
分割して所望の化合物を生ずる。

工程３で使用した保護されたフェニルアラニン化合物の
代りにＮｏ−ベンゾイル−フェニルアラニンを置換でき
る。これを行なう場合には、工程４及び５を省略できる
。

工程２で３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸の
代りに３−アセチルプロピオン酸又は２−７セチルプロ
ビオン酸を置換して３−チオプロピオン酸又は２−チオ
プロピオン酸誘導体を得ることができる。工程３のフェ
ニルアラニンの代りに任意の所望のＡ基を置換して所望
のＡ基を有する化合物を得ることができる。工程５で使
用したベンゾイルカップリング化合物中のベンゾイル基
の代りに任意の所望のＲ基を工程４の生成物にカップル
できる。

Ｄ構造が３−メルカプト−２−メチルプ・ロビオン酸基
のメチル側鎖に対して示される時には何時でも、これは
Ｓ構造と称するものに等価であることを了解すべきであ
る。

本発明の化合物は種々の無機及び有ｎ！！基との塩基性
塩を形成し、これらはまた本発明の範囲内である。この
塩はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のよう
なアルカリ金属塩（これらが好適である）、カルシウム
及びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属塩、有機塩
基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラパミン塩、ア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含む。非毒性の
、生理学的に認容し得る塩が好適であるが、しかし例え
ばジシクロヘキシルアミン塩の場合に実施例で示すよう
に、生成物を分離し又は精製する際に、他の塩もまた有
用である。

この生成物の遊離酸形を、塩が殆ど又は全く不溶性であ
る溶媒又は媒体中で、又は水中で所望のカチオンを供す
る１又はそれ以上の当量の適当な塩基と反応させること
そして凍結乾燥により水を除去することによって従来の
方法でこの塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えばＤｏｗｅｘ　５　Ｑのようなポリスチレ
ンスルホン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は水性酸と
反応させること、そして有機溶媒、例えばエチルアセテ
ート、ジクロロメタン等で抽出することによって遊ｍｓ
形が得られ、そして所望に応じて、伯の塩を形成できる
。

α 便宜上、Ｎ　　−［３−（Ｎ’−ベンゾイル−フェニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパツル］−Ｌ−プ
ロリンを製造する方法の詳細を下記の実施例に記載する
。下記の例では、モル当量の反応体を使用する。

■（参考例） 工程Ｉ　　Ｎ”−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−チ
オフェニル−アラニンフェニルエステルの合成 再蒸留したエタノール約２０１ｄ中のＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ３．９８ｇの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴
で一２０℃に冷却した。この溶液にＮ−エチルモルホリ
ン２．０４ｍを加え、続いてイソブチルクロロホルメー
ト２．０４ｄを加え、そして−１５℃で３分間この溶液
をかきまぜた。

次にチオフェノール１．８ａｌｔを加えそして生成すす る反応混合物を一１５℃で１７２時間かきまぜた。この
反応混合物を室温に徐々に加温し、次に更に２時間かき
まぜた。エチルアセテート２０ｍを加え、そしてこの混
合物を水浴で冷却した。この有機相を冷水で３回、冷１
Ｎクエン酸で３回、冷飽和ＮａＣｊ！で３回、冷ＩＮ　
　ＮａＨＣＯ２で３回そして最後に冷飽和ＮａＣ１で３
回洗浄した。

次に有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過した。

この溶媒を回転蒸発器で除去した。残渣をベンゼン−石
油エーテルから結晶化して１１３．５〜１１４．５℃の
融点を有する白色針状結晶３．６８ｇを生じた。ＩＲ，
ｎｉｒ、元素分析、ベーパー電気泳動及び薄層クロマト
グラフィーの分析は生成物が表記の化合物であることを
示した。

工程２　Ｎ　−ベンゾイル−し−チオフェニルアラニン
フェニルエステル ｍ　　工程１からの生成物２ｇをアニソール２、Ｏｄに
加え、そして氷−アセトン浴に冷却した。３０分間室温
で無水ＴＥＡｎｄと共に混合物をかきまぜることによっ
てＮ　　−ＢＯＣ基を除去した。回転蒸発器を用いて３
０℃でＴＦＡを除去した。白色結晶が最初に現われるま
で高真空上蒸発器を用いて３０℃でＴＦＡとアニソール
を除去した。

（１１）次にエタノール中の０．５Ｍ塩化水素１０ｄを
加え、そして室温で１０分間この混合物をかきまぜた。

無水エーテル１５−を加えそして３０分間この混合物を
水浴で冷却した。溶液をろ過し、そしてエーテルで数回
結晶を洗浄した。

ＮａＯＨベレットとＰ２Ｏ５上に與空デシケーター中で
夜通し結晶を乾燥して１６４．５−１６５℃の分解点を
有する白色結晶１．０３９を生じた。

（ｉｉｉ）この生成物、即ち、Ｌ−チオフェニルアラニ
ンフェニルエステルの塩酸塩１．１２ｇを激しくかきま
ぜながらエチルアセテート１５ｄに懸濁させた。次に室
温で塩化ベンゾイル０．４５Ｉ１１を加えた。この混合
物に水１ｏＩｄ中のＮａ２　ＣＯ３１，０１！Ｊの溶液
を滴下で加えそして生成する混合物を更に３０分間激し
くかきまぜた。次にこの混合物を３０分間氷浴で冷ｆＪ
ｊ　Ｌそしてろ過した。残香を冷水で７回、冷エチルア
セテートで１回、そして無水エーテルで２回洗浄した。

次に残香を数時間ＮａＯＨベレットとＰ２Ｏ５上に真空
デシケータ−中で乾燥して１８２〜１８３℃の分解点を
有する白色結晶１．３２９を生じた。ｒＲ，ｒｖｒ、元
素分析、紙電気泳動及び薄層クロマトグラフィーを使用
する生成物の分析は生成物が表記の化合物であることを
示した。

工程３　Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−チオフェニルアラニ
ンの合成 窒素流を無水エタノール２５ａｅ中のＮａ５８１．０１
ｇの溶液へ激しくかきまぜながらかつ３５−４０℃に保
った温度で起泡させた。工程２からの生成物２．１７ｇ
を１５分間にわたって加えた。添加の最後には反応混合
物の温度を約２０℃に下げた。この混合物を１７２時間
２０℃で激しくかきまぜた。エタノールを３２℃で回転
蒸発器で除去した。水３０−を加えそして溶液を水浴で
冷Ｅｌｌ　Ｌ、た。次に５０％Ｈ８Ｏ４を使用して溶液
をＥＩＨ２に酸性化した。この混合物を３０分間水浴に
放置しそして次にろ過した。残香を冷水で数回洗浄しそ
してＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ，上に真空デシケータ−
中で夜通し乾燥した。残香をベンゼン−ヘキサンから再
結晶させると１０８．５〜１０９．５℃の分解点を有す
る白色針状結晶１．４５９を生じた。ＩＲ，ｎｍｒ、元
素分析、ペーパー電気泳動及び薄層りＯマドグラフィー
を使用する生成物の分析はこの生成物が表記の化合物で
あることを示した。

工程４　３−（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程３からの生成物２８５ＩＩＩｇ及びトルエン２ｄ中
のメタクリル酸８６．１ａｅの懸濁液を、薄層クロマト
グラフィーとペーパー電気泳動により示されるように反
応が実質上完了するまで数時間速流させた。次にこの混
合物をｖ温で夜通し貯蔵した。

３５℃で高真空下回転蒸発器で溶媒を除去して油状残香
を生じた。この残香を結晶化しそしてベンゼン−ｎ−ヘ
キサンから再結晶させて１２０〜１２２．５℃の融点を
有する白色結晶１９５■を生じた。ＩＲ，ｎｌｒ、元素
分析、ペーパー電気泳動及び薄層クロマトグラフィーに
よる生成物の分析は生成物が表記の化合物であることを
示した。

工程５　３−（ＮｃＩ−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 咎　工程４からの生成物をベンゼンから繰返し結晶化し
て表記の化合物を生じた。この繰返し結晶化法において
方法ｘ　ｘ　ｒｘ　１工程１−３に記載する方法によっ
て製造した種結晶を利用することによって、表記の化合
物が更に迅速にかつより高い収量で得られる。

（へ）　工程４からの生成物をベンゼンに溶解する。

１当吊のジシクロヘキシルアミンをこの溶液に加えそし
て数時間かきまぜる。この混合物を４℃で夜通し放置し
そして次にろ過する。この結晶を洗浄し、次に真空デシ
ケータで乾燥する。

この結晶を水とエチルアセテートの混合物に溶解する。

この混合物を水浴にＩＡＨｃＩでｐＨ２に酸性化する。

次にこの混合物を飽和ＮａＣ１の溶液で洗浄しそしｔＭ
９ＳＯ４で乾燥する。溶液をろ過しそして回転蒸発器で
溶媒を除去する。

次に表記の生成物をベンゼンから結晶化する。

工程６　　Ｎ’−［３−（Ｎ”−ベンゾイル−し−フェ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパノイル］
−Ｌ−プロリンの合成 （ハ）　（ｉ）工程５からの生成物２．５ｍモルをジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）３ａｅに溶解しそして氷−
アセトン浴で０℃に冷却する。ＤＭＦｌ、５ｄ中のＤＣ
Ｃ２，５ｍモルを加え、モして０℃で５分間この混合物
をかきまぜる。この溶液にＤＭＦｌ、５ｄ中のＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステル２．５ｄを加える。この反応混
合物を４℃で夜通しかきまぜる。反応混合物をエチルア
セテート１０ｒｄの添加とろ過により作り上げる。沈殿
物をエチルアセテート２０ａｉ！で洗浄する。組合わせ
たエチルアセテート画分をフリーザで冷却する。有機相
を飽和ＮａＣｊ！で３回、冷０．１Ｎ　　ＮａＨＣＯ３
で１回、そして飽和ＮａＣ１で３回洗浄する。有機相を
無水ＭｑＳＯ４で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転蒸発
器で高真空上除去して白色残香を生ずる。

（１１）この残香をアニソール４ｄに懸濁し、そしてか
きまぜながら室温１　／２時間ＴＦＡ８ｄで反応させる
。高真空下回転蒸発器でＴＦＡを除去する。残香をテト
ラヒドロフラン（ＴＨＦ）１１Ｉ！ｉ！に溶解しそして
クロマトグラフにかけた。

所望の画分を蒸発乾固し、少伍のイソプロパツールに溶
解しそして再びクロマトグラフにかけた。油を生ずる所
望の両分をＴＨＥに溶解し、次にＮ２流の下でこのＴＨ
Ｅを蒸発させる。高真空下回転蒸発器で残りの溶媒を除
去した後に最終生成物が得られる。

＠　ＤＭＦ中のＤＣＣ２，５ｍモルの冷却溶液を工程５
からの生成物２．５ｍモルとＤＭＦ中の　。

Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド２．５ｍモルの混合物に
０℃で滴下で加える。この反応混合物を０℃で３０分間
そして４℃で夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシ
クロヘキシル尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテ
ートで洗浄する。組合わせたろ液からの溶媒を減圧上除
去しモして残香をベンゼン−ヘキセンから結晶化する。

この結晶を冷ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦ／
水中のＬ−Ｐｒｏ２．５ｍモル及びＮ　ａ　ＨＣＯ３２
、５ｍモルの冷溶液に加える。反応混合物を室温で夜通
しかきまぜる。３５℃でこのＴＨＥを回転蒸発器で除去
する。水をこの混合しそして固体ＮａＨＣＯ３を使用し
てこのｐＨを９に調整する。水相をエチルアセテートで
抽出する。水相を水浴で冷却し、次にエチルアセテート
の存在でＩＮ　　ＨＣＩを使用して０１１２に酸性化す
る。この有機相を冷水で２回、次に飽和ＮａＣ１で２回
洗浄する。有機相を無水ＭＱＳ０４で乾燥しそしてろ過
する。溶媒を回転蒸発器で除去しそして残香をエチル−
ヘキサンから結晶化して表記の化合物を生ずる。得られ
たベンゾイル−し−フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−
プロパノイル−し−プロリンのＮＭＲスペクトル値およ
びＴＬＣのＲｆ値を次に示す。

ＮＭＲスペクトル（６０ＨＩＩＺ） δ（ＣＤＣｊ！　＋ＣＤ３０Ｄ中）：１．１９（３Ｈ，
ｂ、ｄ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ，ｍ、ＣＨ２
＞、２．５−３．３　（５Ｈ１ｍ、ＣＨおよびＣＨ２〉
、３．３−３．８（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２）、４．０　４．
４　（ｉｌ」、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ，ｍ
。

ＣＨ）、７．２３　（５Ｈ，Ｓ、芳香族Ｈ）および７．
２−７．９　（５Ｈ，ｍ、芳香族Ｈ）。

分子量４６８゜ ＴＬＣのＲｆ値：０．５６　（ＣＨｃＪ！３：ＭｅＯＨ
：ＡｃＯＨ，２：　　１　　：０．００３＞　　、０．
７４　（ｎ−ＢｕＯＨ：ＡｃＯＨ：　Ｈ２Ｏ，４：１　
　：１）　　。

同様な方法で、ベンゾイル−Ｄ−フェニルアラニル−チ
オ−２−Ｄ−プロパノイル−Ｌ−プロリンを合成した。

そのＮＭＲスペクトル値およびＲｆ値を次に示めす。

ＮＭＲスペクトル（６０ＨＩＩＺ） δ（ＣＤＣ１十ＣＤ３０Ｄ中）：１．１９（３ＨＳｂ、
ＣＨ３）、１．５−２．４　（４Ｈ１ｍ、ＣＨ２）、２
．５−３．３　（５Ｈ，ｍ。

ＣＨおよびＣＨ２）、３．３−３．８　（２Ｈ。

ｍ１０Ｈ２＞、４．０−４．４　（１Ｈ，ｍ。

ＣＨ）　　　、　　４．　　８−５．　　２　　　（Ｉ
　　Ｈ，ｍ、　　　ＣＨ）　　　、７．２３　（５Ｈ，
Ｓ、芳香族Ｈ）および７．２−７．９　（５ｔ−１，ｍ
、芳香族Ｈ）。

分子ｆｆ１４６８゜ ＴＬＣのＲｆ値：０．５６　（ＣＨＣＪ３：ＭｅＯＨ：
Ａｃ０）−１１２：　　１　　：０．００３）　　、０
．７４　（ｎ−ＢｕＯ）−１：ＡｃＯＨ：Ｈ２０，４：
１　　：１）　　。

Ｎｏ−ベンゾイル−し−チオフェニルアラニンを合成す
る別の方法 （ハ）　ＢＯＣ−Ｌ−チオフェニルアラニンフェニルエ
ステルを工程１に記載したように製造する。

工程３に記載した方法に実質上従ってこのチオ酸、Ｂｏ
ｃ−Ｌ−チオフェニルアラニンを製造１６゜別法として
Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　７Ａ、　４７２
６　（１９５２）に記載したように混合無水物カップリ
ング法を使用してモル当量の３ｏｃ−Ｌ−ＰｈｅとＨ２
Ｓを反応させることによってこのチオ酸を製造する。こ
のチオ酸をエタノール中の塩化水素と反応させ、続いて
工程２に記載したように、生成物を塩化ベンゾイル又は
安息香酸の活性エステルと反応させて表記の化合物を生
ずる。

■　Ｊ、　　８ｉｏ、　　ＣｈｃＩｌ、　　１３８．６
２７　　（１９４１）に記載されるように水酸化ナトリ
ウム中でモル当量の塩化ベンゾイルとＬ−ｐｈｅを反応
させることによってＮｏ−ベンゾイル−Ｌ−Ｐｈｅを合
成する。Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅ＋＋＋、　Ｓｏｃ、　７
４．４７２６（１９５２）に実質上記載されるように混
合無水物カップリング法を使用してモル当量のα Ｎ　　−ヘンソイ）Ｌｔ−Ｌ−ＰｈｅとＨ２Ｓを反応さ
せることにより表記の生成物を合成する。

３−（Ｎ（Ｘ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニルチオ
）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を合成する別の方法 方法ＩＸ、■程１及び２に記載したように８ｏｃ−Ｌ−
チオフェニルアラニンを製造する。Ｂｏｃ−Ｌ−チオフ
ェニルアラニンを酢酸中のＨＣｌとＶ温でかきまぜなが
ら反応させるし一チオフェニルアラニンの塩酸塩を製造
する。次に無水エーテルを加えそしてこの混合物を水浴
で冷に１する。溶液をろ過しそしてエーテルで数回洗浄
する。この残香をＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空
デシケータ−中で夜通し乾燥する。工程４に記載するよ
うに結果の生成物をメタクリル酸と反応させて３−し−
フェニルアラニルチオ−２−メチルプロピオン酸の塩酸
塩を生ずる。この生成物を工程５の方法に実質上従って
分割し、次に工程２　（ｉｉｉ）に実質上記載したよう
に塩化ベンゾイルと反応させて表記の化合物を生ずるか
、又はこの生成物を工程２（ｉｉｉ）に実質上記載した
ように塩化ベンゾイルと反応させ、そして次に分割させ
るかの何れかである。

■（参考例） 工程１．Ｎａ−ＢＯＣ−Ｌ−チオフェニルアラニンフェ
ニルエステルの合成 方法１１工程１に記載した方法によって表記の化合物を
製造した。

工程２．　　Ｎ（ｘ−ＢＯＣ−Ｌ−チオフェニルアラニ
ンの合成 方法Ｉ、工程３でＮ“−ベンゾイル−し−チオフェニル
アラニンフェニルエステルの代りに工程１からの生成物
を置換すること、そして実質上ここに記載した方法によ
って表記の化合物を製造する。別法として、Ｊ、　Ａｍ
、　Ｃｈｅｌ、　Ｓｏｃ、　７４．４７２６　（１９５
２）に記載される方法に従って表記の化合物を製造でき
る。

工程３．３−　（Ｎａ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖエニル７ラニル
チオ）−２−メチルプロピオン酸の合成方法■、工程４
のＮｏ−ベンゾイル−し−チオフェニルアラニンの代り
に工程２からの生成物を置換することモしてここに記載
した方法に従って表記の化合物を製造する。

工程４．３−　（Ｎ”−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法１、工程５に記載した方法に実質上従って工程３の
生成物の分割の際に表記の化合物が得られる。

α 工程５．　Ｎ　　−［３−（Ｎ（ｘ−ヘ’ｙソイＪＬｔ
−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンの合成 （ハ）方法■、工程２（ｉ）に記載した方法に実質上従
ってアニソール中のＴＦＡを使用して工程４からの生成
物を脱保護する。次に結果の生成物を方法■、工程２（
■）に記載した方法に実質Ｆ従って塩化ベンゾイルと反
応させて３−（Ｎａ−ベンゾイル−し−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる。方法
■、工程６に記載した方法に従って表記の生成物が得ら
れる。

０　方法■、工程６咎の３−　（Ｎ”−ベンゾイル−し
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程４の生成物を置換することそしてここに
記載した方法に実質上従ってＮａ−（３−Ｌ−フェニル
アラニルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンが得られる。次に方法■、工程２　（ｉｉｉ）に
記載した方法に実質上従ってこの生成物を塩化ベンゾイ
ルと反応させて表記の化合物を生ずる。

別法として、方法工、工程６■で３−　（Ｎｃｘ−ベン
ゾイル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸の代りに工程４の生成物を置換すること、
そしてここに記載した方法に実質上従ッテ、Ｎ　　−［
３−（Ｎ′：ｘ−Ｂｏｃ−Ｌ−α フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−２−プロリンが得られる。方法■、工程２（ｉ）の
方法に実質上従ってこの生成物を脱保護する。方法工、
工程２　（ｉｉｉ）に実質上記載したように結果の生成
物を塩化ベンゾイルと反応させることによって表記の化
合物が得られる。

■（参考例） ■程１．Ｎ’−Ｃｂｏ−Ｌ−フェニルアラニンペンタク
ロロフェニルエステルの合成 再蒸留したエチルアセテート約６０ｍ！中のＣｂｏ−Ｌ
−Ｐｈｅｌ　５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライ
アイス浴で一２０℃に冷却する。

この溶液にＮ−エチルモルホリン１５ｍモル、続いてイ
ソ１チルクロロホルメート１５ｍモルを加え、そしてこ
の溶液を一１５℃で数分間かきまぜる。ペンタクロロフ
ェノール１５ｍモルを加えそして生成する反応混合物を
一１５℃で１７２時間かきまぜる。この反応混合物を室
温に徐々に加温し、次に更に２時間かきまぜる。エチル
アセテート１００Ｉ！ｄｌを加え、そしてこの混合物を
水浴で冷部する。有機相を冷水、冷飽和ＮａＣ１、冷１
Ｎ　ＮａＨＣＯ３そして最後に冷飽和ＮａＣｊ！で数回
洗浄する。次に有機相を無水ＭｑＳ０４で乾燥しそして
ろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。残漬をエチル
アセテートから結晶化して１５３．５〜１５４℃の融点
を有する表記の化合物を生ずる。

工程２．１−フェニルアラニンペンタクロロフェニルエ
ステルの臭化水素塩の合成 工程１からの生成物を室温で４５分間かきまぜながら酢
酸中の臭化水素と反応させる。無水エーテルを加えそし
て混合物を水浴で冷却する。溶液をろ過しそして沈殿物
をエーテルで数回洗浄した。

この沈殿物をＮａＯＨベレットとＰ２Ｏ５上に真空デシ
ケータ−中で夜通し乾燥して１７８〜１８℃の分解点を
有する表記の生成物を生ずる。

■程３．Ｎ０−ベンゾイルーし一フェニルアラニンペン
タクロロフェニルエステルの合成方法工、工程２（ｉｉ
ｉ）でＬ−チオフェニルアラニンの塩酸塩の代りに工程
２からの生成物を置換することそしてここに記載した方
法に実質上従って、１６１−１６２℃の融点を有する表
記の化合物が得られる。

工程４．３−（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したジオキサン中の工程３からの生成物１０ｍモ
ルの溶液を、Ｎ−エチルモルホリンで中和した、ジオキ
サン中の３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸１０
ｍモルの溶液に加える。薄層クロマトグラフィー法で判
定されるように反応が完了するまでこの反応混合物を室
温でかきまぜる。この溶媒を３０℃で減圧上除去しそし
てエチルアセテートを残漬に加える。この混合物を水浴
で冷却しそして０．１Ｎ　　ＨＣｌで、次に飽和ＮａＣ
１で数回洗浄する。無水ＭｇＳＯ４で乾燥した後に回転
蒸発器でこの溶媒を除去して表記の化合物を生ずる。

工程５．３−　（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−フエニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法工、工程５に記載した方法に従って表記の化合物が
得られる。

工程６．Ｎａ−［３−Ｎ”−ペンＶイルーＬ−フェニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−
プロリンの合成 方法１１工程６（ハ）に記載した方法に従って表記の化
合物が得られる。

■（参考例） 工程１．Ｎ　　−ベンゾイル−Ｄ、Ｌ−チオフエに実質
上記載されるように混合無水物カップリング法を使用し
てモル当■のＮ　−ベンゾイル−Ｄ。

Ｌ−ｐｈｅとＨ２Ｓを反応させることによって表記の生
成物を合成する。

工程２．３−（Ｎ　　−ベンゾイル−Ｄ、Ｌ−７エ二ル
アラニルチオ）−２−メチルプロピオン１１１え一一一
一一一一一一−−−−−−方法工、工程４のＮ　−ベン
ゾイル−Ｌ−チオフェニルアラニンの代りに工程１の生
成物を置換することモしてこの方法に実質上従って表記
の生成物が得られる。

工程３．３−（Ｎ　　−ベンゾイル−Ｄ、Ｌ−フェニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる
分割 方法Ｉ、工程５に記載した方法に実質上従って表記の生
成物が得られる。

工程４．Ｎ（ｘ−［３−（Ｎａ−ｔ＜ンゾイ）Ｌｔ−Ｄ
。

し−フェニルアラニルチオ）　−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル］−Ｌ−プロリンの合成 方法■、工程６に工程３からの生成物を置換することそ
してここの方法に実質上従って表記の生成物が得られる
。

■（参考例） 工程１．２−メチル−プロペノイル−し−プロリンの合
成 ｍ　　ジクロロメタン中のＤＣＣの５ｍモルの冷部溶液
を、ジクロロメタン中のメタクリル酸５ｍモル及びＮ−
ヒドロキシスクシンイミド５ｍモルの混合物に０℃で滴
下で加える。この反応混合物を０℃で３０分間、次に４
℃で夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキ
シル尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗
浄する。

組合わせたろ液からの溶媒を減圧上除去し、モして残漬
をベンゼン−ヘキサンから結晶化した。結晶を冷ＴＨＦ
に溶解し、次にこの溶液をＴＨＥと水中の１−−ｐｒｏ
　　５ｍモル及びＮａＨＣＯ３５ｍモルの冷溶液に加え
る。反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。ＴＨＦを３
５℃で回転蒸発器で除去する。水を混合物に加えそして
固体ＮａＨｃＯ３を使用してｐｌ＋を９に調節する。水
相をエチルアセテートで抽出する。水相を水浴で冷却し
、次にエチルアセテートの存在で１ＮＨＣ１を使用して
Ｉ）Ｈ２に酸性化する。有機相を冷水と飽和ＮａＣ１で
洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過
する。この溶媒を回転蒸発器で除去し、そして残漬をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ずる
。

（１１）激しくかきまぜながら水浴で冷却した、水と重
炭酸ナトリウムの混合物中のＬ−プロリン２．５ｍモル
の溶液に塩化メタクリロイル２．５ｄを加える。添加を
完了する時に、２時間室温で混合物をかきまぜ、次にエ
ーテルで抽出する。水相を１．ＯＮ　　ＨＣｊ！で酸性
化し、そしてエチルアセテートで抽出する。有機相を真
空中で濃縮乾固しで表記の生成物を生ずる。

（ｉｉｉ）再蒸留したエチルアセテート中のメタクリル
酸２．５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス
浴で一２０℃で冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホ
リン２．５ｍモル、続いてイソブチルクロロホルムメー
ト２．５ｍモルを加え、そしてこの溶液を一１５℃で数
分間かきまぜる。

次にＬ−プロリンｔ−ブチルエステル２．５ｍモルを加
えそして生成する反応混合物を一１５℃で１１／　　時
間かきまぜる。反応混合物を室温に徐徐に加温し、次に
更に２時間かきまぜる。エチルアセテートを加えそして
混合物を水浴で冷却する。

有機相を冷水、冷１Ｎクエン酸、冷飽和ＮａＣｊ！、冷
ＩＮ　　ＮａＨＣＯ３、そして最後に冷飽和ＮａＣｊで
数回洗浄する。有機相を無水ＭｑＳＯ４で乾燥しそして
ろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。残漬をベンゼ
ン−石油エーテルから結晶化する。方法■、工程６（ハ
）の記載に実質上従ってｔ−ブチルエステル基を除去す
る。

工程２．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル　
−し一プロリンの１ 方法■、工程４のメタクリル酸の代りに工程１の生成物
を置換し、そしてここに記載した方法に実質上従って２
−Ｄ、Ｌ−メチル−プロパノイル誘導体を生ずる。メタ
ノール−ベンゼン−エーテルから繰返し結晶化又は液体
クロマトグラフィーによりこの誘導体を分割して表記の
化合物を生ずる。別法として、工程１からの生成物の代
りにＮｏ−２−メチル−プロペノイル−Ｌ−ｐｒ。

ｔ−ブチルエステルを使用できる。分割後工程１に記載
したように結果の生成物を脱保護して表記の化合物を生
ずる。

■（参考例） 工程１．Ｎａ−ベンゾイル−し−フェニルアラに実質上
記載した方法を使用してＮ　ａｌｌ−（溶液中でモル５
吊の塩化ベンゾイルとＬ−Ｐｈｅを反応させることによ
って表記の生成物を合成する。

工程２．３−メルカプト−２−メチルプロピオン　　の
Ａ チオ酢酸（５０ｇ）とメタクリル酸＜４０．７ｇ）の混
合物を１時間蒸気浴で加熱し、次に１８時間室温で貯蔵
する。メタクリル酸の完全な反応が行なわれたことをｎ
ｍｒ分光分析によりＴｓ認後、反応混合物を真空中蒸留
し、沸点１２８．５〜１３１℃を有する画分て所望の３
−アはデルチオ−２−メチルプロピオン酸を分離しそし
て濃縮乾固する。生成物（３，４９）を水（１０，５ｄ
りと淵アンモニア（６，４ｄ）の混合物に溶解する。

１時間模反応混合物を水と共に希釈しそしてろ過する。

このろ液をエチルアセテートで抽出し、次にＩＩＨＣｊ
！で酸性化し、ＮａＣｊ！で飽和させ、そしてエチルア
セテートで２回抽出する。このエチルアセテート抽出物
を飽和ＮａＣ１で洗浄しそして濃縮乾固して表記の化合
物を生ずる。

工程３．３−（Ｎ　　−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したエチルアセテート中のＮ　−ベンゾイル−Ｌ
−Ｐｈｅ２５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライア
イス浴に一２０℃で加える。この溶液にＮ−エチルモル
ホリン２５ｍモル、続いてイソブチルクロロホルメート
２５ｍモルを加えそしてこの溶液を一１５℃で数分間か
きまぜる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１１１５０ｍ
モルを加えそして生成する反応混合物を一１５℃で１／
２時間かきまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温し、
Ｎ−エチルモルホリンで中和した３−メルカプト−２−
メチルプロピオン１１１１２５ｍモルを加え、次にＶｓ
ｌ！！クロマトグラフィーにより判断して反応が完了す
るまでかきまぜる。エチルアセテートを加え、混合物を
水浴に冷却し、そして１Ｎ）−１０１で９１１３に酸性
化する。有機相を冷水及び冷飽和ＮａＣ１で数回洗浄す
る。次にこの有機相を無水ＭｏＳＯ４で乾燥しそしてろ
過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。この残渣をベン
ゼン−石油エーテルから結晶化させて表記の化合物を生
ずる。

工程４．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル　
−Ｌ−プロリンを生ずる分割方法Ｉ、工程５に記載した
方法に従って表記の化合物が得られる。

■程５．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−Ｌ−フ
ェニルアラニルチオ）−２−０−メチルプロパノイル］
−Ｌ−プロリンの合成 再蒸留したエチルアセテート中の工程４からの生成物１
０ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴で一
２０℃に冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリン１
０ｍモル、続いてイソブチルクロロホルメート１０ｍモ
ルを加え、そしてこの溶液を一１５℃で数分間かきまぜ
る。次にＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０ｍモルを加
えそして生成する反応混合物を一１５℃で１７２時間か
きまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温し、次に更に
２時間かきまぜる。エチルアセテートを加え、この混合
物を水浴で冷却する。この有機相を冷水、冷１Ｎ　　Ｎ
ａＨＣＯ３そして最後に冷飽和ＮａＣｊ！で数回洗浄す
る。次に有機相を無水ＭｑＳ０４で乾燥しそしてろ過す
る。溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣をベンゼン−石
油エーテルから結晶化して３−　（Ｎａ−ベンゾイル−
し−フェニルアラニルチオ）　−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを生ず
る。この生成物をＴ）−ＩＦに溶解し、次にＮ　ａ　Ｈ
００３を含有するＴＨＦ：水（１：１）中のし−ｐｒｏ
　　ｉｏｍモルの冷溶液に前記の溶液を加える。この混
合物を室温で夜通しかきまぜる。

エチルアセテートを加えそして混合物を水浴で冷却する
。有機相を冷水、１Ｎクエン酸、冷飽和ＮａＣ１冷１Ｎ
　ＮａＨＣＯ３、及び最後に冷飽和ＮａＣ１で洗浄する
。次にこの有機相を無水Ｍ　Ｑ　Ｓ　０４で乾燥しそし
てろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣をエー
テル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を生ずる。

■（参考例） 工程１．Ｎａ−ベンゾイル−し一チオフェニルアラニン
フェニルエステルの合成 方法■、工程１のＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｔ３（７）代りにベ
ンゾイル−し−フェニルアラニンを置換することそして
実質上ここに記載した方法に従って表記の生成物が得ら
れる。

工程２．Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−チオフェニル乙１三
Ｚ血立久−−−−−一一一一−−−−−工程１の生成物
を使用して、方法Ｉ、工程３に記載した方法に従って表
記の生成物が得られる。

工程３．３−　（Ｎ”−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程２の生成物を使用して方法■、工程４に記載した工
程に従って表記の生成物が得られる。

工程４．３−（Ｎ−ベンゾイル−し−フェニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法Ｉ、工程５に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

α 工程５．　Ｎ　　−［３−（Ｎ（ｘ−ヘンソイ）Ｌｔ−
Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル］−Ｌ−プロリンの合成 工程４の生成物を使用して方法Ｍ１工程５に記載した工
程に従って表記の生成物が得られる。

■（参考例） 工程１．Ｎ”−［３ｏｃ−１−チオフェニルアラニンフ
ェニルエステルの合成 方法工、工程１に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

工程２．ＮｃＸ−Ｂｏｃ−Ｌ−チオフェニルアラニンの
合成 方法Ｉ、工程３に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

工程３．３−　（Ｎａ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニル７ラニル
チオ）−２−メチルプロピオン酸の合Ｊ方法■、工程３
に記載した工程に従って表記の生成物が得られる。

工程４．３−（Ｎ　　−Ｂｏｃ−Ｌ−）Ｘニルアラニル
チオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法工、工程５に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

工程５．３−　（Ｎ”−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法工、工程２にＮ　　−Ｂｏｃ−Ｌ−チオ−フェニル
アラニンエステルの代りに工程４から生成物を置換する
ことそして実質上方法工、工程２の工程に従って表記の
生成物が得られる。

工程６．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ’）−２−Ｄ−メチルプＯバノイル
　−し−プロリンの合 方法Ｍ１工程５の工程に従って表記の化合物を合成する
。

ＩＸ　（参考例） 工程１．Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−フェニルアラニンの
合成 方法で、工程１に記載した工程に従って表記の生成物を
合成する。

工程２．３−　（Ｎｃｌ−ベンゾイル−し−フェニルア
ラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 実質上方法Ｍ、工程３に記載した工程に従って表記の生
成物を合成する。この方法を使用して若干のラセミ化が
起こる。

工程３．３−　（ＮｃＸ−ベンゾイル−し−フェニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法■、工程５に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

α− 工程４．　Ｎ　　　［３−＜Ｎａ−ヘンソイＲｔ−Ｌ−
フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−Ｌ−ブＯリンの合成 方法工、工程６咎に記載した工程に従って表記の生成物
を合成する。

Ｘ（実施例） 工程１．３−　（Ｎ　　−Ｄｄｚ−Ｌ−ｙフェニル７ラ
ニルチオ　−２−メチルプロピオン酸の合成１．１ｅｂ
ｉ　ｓ　Ａｎｎ、　　Ｃｈｅｍ、　　７旦３，１６２　
（１９７２）又はｃ、　ＢｉｒｒのＰｅｐｔｉｄｅ、　
　１９７２　、　Ｐｒｏｃ。

ｏｒ　ｔｈｅ　　ｌ　２　　ｔｈ　Ｆｕｒ、　　Ｐｅｐ
ｔ、　　Ｓｙ＋ｎｐ、　　Ｈ，１ｌａｎｓｏｎとｔｌ、
　Ｄ、　ＪａｋｎｂｋｃＮ、　Ｎｏｒｔｈ−１１ｏ１１
ａｎｄ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。

第７２頁（１９７３）に記載される工程に従ってＤｄＺ
−Ｌ−Ｐｈｅを合成する。再蒸留したジオキサン中のＤ
ｄｚ−Ｌ−Ｐｈｅ　　１０もモルの溶液を一２０℃でア
セトン−氷−ドライアイス浴で冷却する。この溶液にジ
オキサン中の１．１−ジカルボニルジイミダゾール を加える。この溶液を２時間−１０℃でかきまぜ、次に
Ｎ−エチルモルホリンで中和した、ジオキサン中の３−
メルカプト−２−メチルプロピオン酸１０もモルの冷溶
液に加える。薄層クロマトグラフィーにより判定して反
応が完ｒするまでこの反応を一１０℃でかきまぜ、次に
室温に徐々に加温する。３０℃減圧下溶媒を除去しそし
て残渣にエチルアセテートを加える。この混合物を水浴
で冷却し、０．１Ｎ　　Ｈ（、！で洗浄し、そして次に
飽和ＮａＣｊ！で数回洗浄する。無水ＭｑＳＯ４で乾燥
後溶媒を回転蒸発器で除去して表記の生成物を生ずる。

工程２．３−　（Ｎ　　−Ｄｄｚ−Ｌ−フェニ／Ｌｚ７
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分
割 方法工、工程５に記載した工程に実質上従って表記の化
合物が得られる。

工程３．Ｎ　　−　［３−　（Ｎ　　−Ｄｄｚ−１−７
エ二ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法■、工程６咎（ｉ）の３−（Ｎ　−ベンゾイル−し
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程２からの生成物を置換すること、そして
実質上ここに記載した工程に従って表記の化合物を合成
する。

工程４．Ｎ”−　［３−　（Ｌ−フェニルアラニルチオ
）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−し＝プロリンｔー
ブチルエステルの合成 工程３からの生成物をＴＨＦに溶解しそして２０℃に冷
却する。混合物をガラス瓶に移しそして５時間３５０ｎ
ｍの波長の光で照射する。Ｔ）−ＩＦを回転蒸発器で除
去して表記の生成物を生ずる。

工程５．Ｎ　　−［３−（Ｎ’−ベンゾイル−しα 一フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル］−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法■、工程２　（ｉｉｉ）で工程４からの生成物を置
換することそして実質上ここに記載した工程に従って表
記の化合物を合成する。

工程６．Ｎ　　−　［３−　（Ｎａ−ペン’ｌイル−Ｌ
α 一フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル］ー１ーーブＯリンの合成 方法工、工程６（／９（ｉｉ）に記載した方法に従って
工程５の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去すること
によって表記の生成物が得られる。得られる生成物は方
法■の生成物と同じ物性値を示す。

Ｘ′ｒ（実施例） 工程１．３−（Ｎ　　−、Ｂｐｏｃ−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合に記載された
工程に従ってＮ（ｘ−ＢＤＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅを合成する
。方法ＸＶ１工程１のＤｄＺ−Ｌ−Ｐｈｅの代りに、Ｎ
　　−Ｂｐｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを置換することそして実質
上ここに記載した工程に従って表記の化合物を製造する
。

工程２．３−　（Ｎ　　−ＢＤＯＣ−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 実質上方法■、工程５に記載した方法に従って表記の化
合物が得られる。

工程３．Ｎ　　−［３−（Ｎ”−Ｂｐｏｃ−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの〜 方法１、工程６（ハ）（ｉ）の３−　（ＮＣＸ−ベンゾ
イル−し−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロピオン酸の代りに工程２からの生成物を置換すること
そして実質上ここに記載した工程に従って、表記の生成
物が得られる。

工程４．Ｎ（ｘ−［３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−し一プロリンｔ−ブ
チルエステルの合成 ０．５％ＴＦΔを含有する塩化メチレンに工程３からの
生成物を溶解しそして１０分間かきまぜる。次にこのＴ
ＦＡと塩化メチレンを回転蒸発器で除去して一表記の生
成物を生ずる。

α 工程５．　Ｎ　　−［３−＜Ｎ′：ｘ−ペン’／−（）
Ｌｔ−Ｌ−フェニルアラニルチオ）　−２−Ｄ−メチル
プロパノイル］−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合
成 方法■、工程２　（ｉｉｉ）で工程４からの生成物を置
換することそして実質上ここに記載した工程に従って表
記の生成物を製造する。

α 工程６．　Ｎ　　−［３−（ＮｃＲ−ヘンソイル−Ｌ−
フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−Ｌ−プロリンの合成 方法工、工程６　（Ａｔ　（ｉ）で記載した方法に従っ
て工程５の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去するこ
とによって表記の生成物が得られる。

ＸＩ（参考例） 工程１．３−メルカプト−２−メチルプロピオン１ｌｉ
ｌＩｔ−ブチルエステルの合成３−アセチルチオ−２−
メチルプロピオン酸０．６２ｇを１Ｎ硫酸中の２−メチ
ルプロペン０．５６！Ｊの溶液に一１０℃で加える。こ
の混合物を３０分間かきまぜ、次に室温に加温して３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオン１ｌｔ−ブチルエ
ステルを生ずる。この生成物をアンモニアと水の混合物
に溶解する。１時間後反応混合物を水で希釈しそしてろ
過する。ろ液をエチルアセテートで抽出し、次に１）−
ＩＣＪで酸性化し、ＮａＣＪ！で飽和しそしてエチルア
セテートで２回抽出する。

このエチルアセテート抽出物を飽和ＮａＣ！で洗浄しそ
して濃縮乾固して表記の化合物を生ずる。

工程２．３−　（Ｎａ−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオンＦｉ！ｔ−ブチルエ
ステルの合成 方法Ｍ１工程３で３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸の代りに工程１からの生成物を置換することそして
ここに記載した工程に従って、表記の生成物が得られる
。

工程３．３−（Ｎｃｌ−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法工、工程６ＧＡ）（ｉｉ）の工程に実質上従って工
程２の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することに
よって表記の生成物が得られる。

工程４．３−（Ｎ“−ベンゾイル−し−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法工、工程５に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

工程５．Ｎａ−［３−（ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルブロパノル］−Ｌ−プロリ
ンの合成 方法■、工程６咎に記載した工程に従って表記の生成物
を合成する。

刈（参考例） 工程１，３−メルカプト−２−メチルプロピオンＭｔ−
ブチルエステルの合成 方法Ｘ■、工程１に記載した方法に従って表記の生成物
を合成する。

工程２．３−（Ｎ（ｘ−ＰｐＱＣ−１−フェニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオンｇｔ−ブチルエステル
の合成 Ｎ　　−Ｄｄｚ−Ｌ−Ｐｈｅの代りにＸ（Ｘ−α Ｐｐｏｃ−Ｌ−ｐｈｅ　（Ｉｎｔ、　Ｊ、　Ｐｅ　ｔｉ
ｄｅＰｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ、６．１１１　（１９７４
）に記載される工程に従って製造される）を置換するこ
と、方法ｘｖ１工程１の３−メルカプト−２−メチルプ
ロピオン酸の代りに工程１からの生成物を置換すること
、そして実質上ここに記載した工程に従って表記の生成
物が得られる。

工程３．３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２一メチルブ
ロビオンＭｔ−ブチルエステルの合成０．５％ＴＦＡを
含有する塩化メチレンに工程２からの生成物を溶解しそ
して１０分間かきまぜる。このＴＦ△と塩化メチレンを
回転蒸発器で除去して表２の生成物を生ずる。

工程４．３−　（Ｎ”−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオンＩｔ−ブチルエステ
ルの合成 ＮａＨＣＯ３を含有するエチルアセテートと水の混合物
中でモル５吊の塩化ベンゾイルと工程３からの生成物を
反応させることによって表記の化合物を合成する。

工程５．３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 方法■、工程６（ハ）（ｉｔ）の工程に実質上従って工
程４の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することに
よって表記の生成物が得られる。

工程６．３−　＜Ｎａ−ベンｌイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法工、工程５に記載した方法に従って表記の生成物が
得られる。

工程７．Ｎ　　−［３−（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−Ｌα −フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル］−Ｌ−プロリンの合成 方法１１工程６（ハ）に記載した工程に従って表記の生
成物を合成する。

）ＮＶ（実施例） ■程１．Ｎ　　−Ｄｄｚ−Ｌ−チオフェニルアラニンの
合成 Ｎ（ｘ−Ｄｄｚ−Ｌ−Ｐｈｅ５ｍモルをＤＭＦに溶解し
そして氷−アセトン浴で０℃に冷却する。

ＤＭＦ中の０００５ｍモルを加えそしてこの混合物を０
℃で数分間かきまぜる。この溶液にＤＭＦ中のｐ−ニト
ロフェノール５ｍモルを加える。この反応混合物を４℃
で夜通しかきまぜる。溶媒を回転蒸発器により除去する
。エチルアセテートを加えそして混合物をろ過する。残
渣をエチルアセテートで洗浄する。組合わせたエチルア
セテート両分をフリーザーで冷却する。有機相を冷１Ｎ
Ｎ　ａ　Ｉ−Ｉ　ＣＯ３で３回そして最後に飽和Ｎａ（
、ｉで３回洗浄する。この有機相を無水ＭｑＳ０４で乾
燥しそしてろ過する。溶媒を高真空下回転蒸発器で除去
する。方法■、工程３のベンゾイル−１−チオ−フェニ
ルアラニンフェニルエステルの代りにこの生成物を置換
することそしてここに記載した工程に従って、表記の生
成物が得られる。

工程２．３−　（Ｎ（ｘ−Ｄｄ　ｚ−Ｌ−フェニ／ｌｚ
７ラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成方法■
、工程４のＮｏ−ベンゾイル−し−チオフェニルアラニ
ンの代りに工程１からの生成物を置換することそして実
質上ここに記載した工程に従って、表記の生成物が得ら
れる。

工程３．３−　（Ｎａ−Ｄｄｚ−Ｌ−’７ｘニル７ラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 方法Ｉ、工程５に記載した方法に実質上従って表記の化
合物が得られる。

工程４．Ｎ−［３−（Ｎ”−Ｄｄｚ−Ｌ−７工ニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプＯバノイル］−シープＯ
リンｔ−ブチルエステルの合成 方法■、工程６（へ）（＋）の３−（Ｎ　−ベンゾイル
−し−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸の代りに工程３からの生成物を置換することそし
てここに記載した工程に従って表記の生成物を合成する
。

工程５、Ｎ　　−［３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）
−２−Ｄ−メチルア０バノイル１−Ｌ−プ０リンｔ−ブ
チルエステルの合成 方法ｘ■、工程４の工程に従って表記の化合物を合成す
る。

工程６．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−Ｌ−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルのＡ ＮａＨＣＯ２を含有するエチルアセテートと水の混合物
中でモル当量の塩化ベンゾイルと工程５からの生成物を
反応させることによって表記の生成物を合成する。

工程７．Ｎ　　−［３−（Ｎａ−ベンシイ）Ｌｔ−１−
α ＝フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル］−シーブロリンの合成 方法工、工程５　（Ａ）　（ｉｉｉ）に記載した工程に
従って工程６の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去す
ることによって表記の生成物を合成する。得られる生成
物は方法■の生成物と同じ物性値を示す。

ＸＶ（実施例） 工程１．２−メチル−プロペノイル−し−プロリンｔ−
ブチルエステルの合成 りＭＦ中のＤＣＣ２ｍモルの冷却溶液をＤＭＦ中のメタ
クリル１２ｍモルとし一プロリンｔ−ブヂルエステル２
ｍモルの混合物に０℃で滴下で加える。この反応混合物
を３０分間、次に４℃で夜通しかきまぜる。ろ過により
結晶性ジシクロヘキシル尿素を除去し、そして沈殿物を
エチルアセテートで洗浄する。組合わせたろ液からの溶
媒を圧力下除去しそして残漬をベンゼン−ヘキサンから
結晶化して表記の生成物を生ずる。

工程２．Ｎ　　−Ｄｄｚ−Ｌ−チオフェニルアラニンの
合成 方法ＸｒＸ、工程１に記載した工程に従って表記の化合
物を製造する。

工程３．Ｎ”−［３−（Ｎ　　−Ｄｄｚ−Ｌ−７１ニル
アラニルチオ）−２−メチルプロパノイＬ二二に二１且
ユ之に１エエユ２ユユユ１１方法１１工程４でベンゾイ
ル−し−チオフェニルアラニンの代りに工程２の生成物
そしてメタクリル酸の代りに工程１の生成物を置換する
ことモして実質上ここに記載して工程に従って表記の生
成物が得られる。

工程４．Ｎ　　−［３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）
−２−メチルプロパノイル］−シーブロリンｔ−ブチル
エステルの合成 方法Ｘｖ、工程４の工程に従って表記の化合物を合成す
る。

工程５．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ
−ブＯリンｔ−ブチルエステルの合成 方法ＸＩＸ、工程６に記載した工程に従って表記の化合
物を合成する。

α− 工程６．Ｎ　　　［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ
−プロリンの合成 方法Ｉ、工程６（ハ）（１１）の工程に従って工程５の
生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することによって
表記の化合物が得られる。

工程７．Ｎ　　−［３−（Ｎ”−ベンゾイル−し−フェ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−
Ｌ−プロリンを生ずる）別方法ｘ１工程２に記載した工
程に実質上従って表記の化合物が得られる。

得られる生成物は方法Ｉの生成物と同じ物性値を示す。

ＸＶＩ（参考例） 工程１．３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル−
し−プロリンｔ−ブチルエステルの合方法ＸＸ１工稈１
のメタクリル酸の代りに３−アセチルチオ−２−メチル
プロピオン酸を置換することにより、そして実質上ここ
に記載した工程に従って、表記の化合物が得られる。

工程２．３−メルカプトー２−メチルプロパノイル−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成工程１からの生成
物をメタノールと淵アンモニアの混合物に溶解する。１
時間後この反応混合物を水で希釈しそしてろ過する。ろ
液をエチルアセテートで抽出し、次にＩＩＨｏｌで酸性
化し、Ｎ　ａ　０．１で飽和しそしてエチルアセテート
で２回抽出する。このエチルアセテート抽出物を飽和Ｎ
ａＣｊ！で洗浄しそして濃縮乾固して表記の生成物を生
ずる。

工程３．３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる分割 液体クロマトグラフィーを使用して又は金属キレート錯
体を形成することによって工程２からの生成物を分割し
て表記の生成物を生ずる。

■程４．Ｎ　　−［３−（Ｎ’−ベンゾイル−し−フェ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法Ｍ１工程３の３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸の代りに工程３からの生成物を置換することにより
そして実質上ここに記載した工程に従って表記の化合物
を合成する。

α 工程５．Ｎ　　−［３−（Ｎ”−ベンゾイル−Ｌ−フェ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−
Ｌ−プロリンの合成 方法■、工程６］ｉｉ）に記載した工程に従って工程４
の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することによっ
て表記の生成物を合成する。

ＸＶＩ（参考例） 本方法はペプチド合成のための従来の固相技術の使用を
含む。この技術に対する一般参照文献としてＡｄｖａｎ
、　Ｅｎｚｙｍｏｌ、　　其、　２２１　（１９６９）
を見よ。

■程１．固相樹脂にＬ−ｐｒｏをカップルさせること 標準の方法論を使用して、エチルアセテート中のＮ（ｘ
−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏの１液を、３−ニトロ−４−ブロ
モメチルベンジルアミド基を結合させた固相樹脂とジイ
ソプロピルエチルアミンの存在で混合する。エチルアセ
テート、メタノール次にジクロロメタンで洗浄すること
によって過剰のＮａ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏを除去スル。

次ニインドール１ｍｇ／−を含有するジクロロメタン中
の２５％ＴＦＡの溶液を、Ｎａ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒ。

を結合させた樹脂に加えて３ｏｃ保護塁の除去を生ずる
。この樹脂をジクロロメタンで洗浄する。

工程２．工程１の生成物へ３−　（Ｎａ−ベンゾイル−
Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオ
ン酸のカップリング ＤＭＦとジクロロメタン（１：１）中の表記の化合物と
ＤＣＣの溶液を工程１からの樹脂と混合した。表記の化
合物をこの工程でプロリンに結合させて樹脂の０−ニト
ロベンジル基に結合した生α 酸物Ｎ　　−［３−（Ｎａ−ベンゾイル−し−フェニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−
プロリンを生ずる。エタノール、そして次にジクロロメ
タンで洗浄することによって過剰の反応体を除去する。

生成物を乾燥窒素流下で乾燥する。

工程３．樹脂からＮ　　−［３−（Ｎ（ｘ−ベンゾα イル−し一フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−に記載さ
れるように３５００１の波長を有する光を用いてメタク
リル酸の工程２からの物質に照射する。エチルアセテー
トを使用して樹脂から表記の生成物を洗浄する。溶媒を
回転蒸発器により除去して表記の生成物を生ずる。

Ｘ■（実施例） 工程１．固相樹脂へＬ−Ｐｒｏのカップリング方法Ｘｘ
［、工程１に記載したようにＬ−ＰｒＯを樹脂にカップ
ルさせる。

工程２．■程１の生成物へ３−メルカプト−２−メチル
プロピオン酸のカップリング 方法ＸＭ、工程２で３−（Ｎ“−ベンゾイル−し−フェ
ニルアラニルチオ”）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の
代りに３−Ｃｂｏ−２−メチルプロピオン酸を置換する
こと及び工程２の工程に従って、この化合物を樹脂に結
合したＬ−Ｐｒｏにカップルさせる。ＴＦＡの溶液を樹
脂と混合してＣｂｏを除去して表記の化合物を生ずる。

この樹脂をエタノール、そして次にジクロロメタンで洗
浄する。

工程３．工程２の生成物にＬ−Ｐｈｅのカップリング ＤＭＦとジクロロメタン（１：１）中のＮＣＲ−Ｂｏａ
−Ｌ−ＰｈｅとＤＣＣの溶液を工程２の樹脂と混合する
。この生成物を樹脂に結合した化合物のメルカプト基に
カップルさせる。エタノールそして次にジクロロメタン
で洗浄することによって過剰の反応体を除去する。ジク
ロロメタン中の２５％ＴＦＡの溶液（Ｉ　ＩＩＩ／ｓ！
インドール）を樹脂と混合して１３ｏｃ保護基を除去し
て樹脂に結合されているＮ”−（３−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンを
生ずる。ジクロロメタンで洗浄することによって過剰の
ＴＥＡを除去する。

工程４．工程３の生成物へベンゾイル基のカップリング １当量のＴＥＡを含有するＤＭＦ中の塩化ベンゾイルの
溶液を工程３の樹脂と混合する。ベンゾイル基をＰｈｅ
の７ミノ基にカップルさせる。エタノールとジクロロメ
タンで洗浄によって過剰の反応体を除去して樹脂に結合
したＮ（ｘ−［３−（Ｎａ−ベンゾイル−し−フェニル
アラニルチオ）−２−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロ
リンを生ずる。

工程５．樹脂からＮ　　−［３−（Ｎａ−ベンゾα イル−し一フェニルアラニルチオ）−２−メチルプＯバ
ノイル］−Ｌ−プロリンの開裂方法Ｘ刈、工程３に記載
した工程に従って表記の生成物を樹脂から開裂する。

工程６．Ｎ“−［３−（ベンゾイル−し−〕工ニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］＝１−−ブ
ロリンを生ずる開裂 方法Ｘ、工程２の工程に実質上従って表記の生成物が得
られる。得られる生成物は方法Ｉの生成物と同じ物性値
を示す。

ＸＩＸ（参考例） 工程１．１−チオフェニルアラニン塩酸塩の合成 ｔｉｅｂｉＱｓ　　＾ｎｎ、　　Ｃｈｅｗ、　　　５７
６．　１０４　　（１９５２）に記載される工程に実質
上従って表記の生成物を製造する。

Ｃｈｅｇｉ、　Ｂｅｒ、　　８７．１０９３　（１９５
４）及びＮａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｅｕ　４
０　、２４２　（１９５３）に記載される工程に実質上
従って表記の生成物を製造する。

工程２．３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−メチ
ルア０ピオン酸塩酸塩の合成 方法工、工程４の、Ｎ−ベンゾイル−し−チオフェニル
アラニンの代りにし−チオフェニルアラニン塩酸塩を置
換することモしてここに記載した工程に実質上従って、
表記の生成物が得られる。

工程３．３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−〇−メチ
ルプＯピオン酸を生ずる分割 方法■、工程５に記載した工程に実質上従って又はイオ
ン交換りＯマドグラフィーによって工程２からの生成物
を分割する。

工程４．３−　（Ｎ’−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 安息香酸のＮ−スクシンイミジルエステル１０ｍモルを
冷ＴＨＥに溶解し、次にこの溶液をＴＨＥと水中の工程
３からの生成物１０ｍモルとＮａＨ，００３１０ｍモル
の冷溶液に加える。この反応混合物を室温で夜通しかき
まぜる。このＴＨＥを３５℃で回転蒸発器で除去する。

水を混合物に加えそして固体Ｎ　ａ　ＨＣＯ３を使用し
てｊｕｌｌを調節する。水相をエチルアセテートで抽出
する。

水相を水浴で冷却し、次にエチルアセテートの存在でＩ
　ＮＨＣｊ！を使用してｐＨ２に酸性化する。有機相を
冷水で２回洗浄し、次に飽和ＮａＣ！で２回洗浄する。

有機相を無水ＭａＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒
を回転蒸発器で除去しそして残渣をエーテル−ヘキサン
から結晶化して表２の生成物を生ずる。

工程５．Ｎ　　−［３−（Ｎ−ベンゾイル−し−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル］−Ｌ−プロリンの
合成 方法工、工程６（ハ）に記載した工程に従って表記の生
成物を合成のする。

ＸＸ（参考例） 工程１．３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 ３−ブロモ−２−メチルプロピオンＩ［ｌｆｌ　５ｍモ
ルを水性ＩＮ　　ＮａＯＨに溶解し、そしてこの溶液を
水浴で冷却する。水中のＮ　−ベンゾイル−し−チオフ
ェニルアラニン１５ｍモルとＫ　ＣＯ３の混合物を加え
そしてこの混合物を室温で夜通しかきまぜる。濃ＨＣ１
で酸性化後、この水溶液をエチルアセテートで抽出し、
そして有機相を水で洗浄し、乾燥しかつ濃縮乾固する。

次に方法■、工程５の工程に従ってこの生成物を分割し
て表記の生成物を生ずる。別法として、出発物質として
３−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を使用でき、
かくして分割工程を省略できる。

工程２．Ｎａ−［３−（Ｎ’−ペン”Ｉイ）Ｌｔ−Ｌ−
フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−１−プロリンの合成 方法工、工程６（ハ）に記載した工程に従って表記の生
成物が得られる。

ＸＸＩ（参考例） 工程１．３−ベンジルオキシカルボニルチオ−２−メチ
ルプロピオン酸の合成 方法Ｉ、工程４のＮ（Ｚ−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンの代りにベンジルチオホルメートを置換する
ことそしてここに記載した工程に実質上従って表記の生
成物が得られる。

工程２．３−ベンジルオキシカルボニルチオ−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を生ずる分割塩として結晶化により
、又は液体クロマトグラフィーにより工程１の生成物を
分割することで表記の生成物が得られる。

工程３．Ｎ　　−［３−（ベンジルオキシカルボニルチ
オ Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルのＡ 方法Ｉ、工程６Ｗ（ｉ）（７）３−　（Ｎａ−ベンゾイ
ル−し−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸の代りに工程２の生成物を置換すること、そし
てここに記載した工程に実質上従って表記の生成物が得
られる。

工程４．Ｎ’−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−１−プロリンの合成工程３からの生成物を
アニソールに懸濁させそして酢酸中のＨＢｒとかきまぜ
ながら室温で１／２時間反応させる。エチルエーテルを
混合物に加えそして１時間Ｏ℃に冷却する。沈殿物をろ
過により回収しそして無水エーテルで数回洗浄する。Ｎ
ａＯＨペレットとＰ２Ｏ３上に真空デシケータ中で所望
の生成物を乾燥する。

工程５．ＮＣｌ−　［３−Ｎ　　−　（ベンゾイル−し
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル］−Ｌ−プロリンの合 方法■、工程３の３−メルカプト−２−メチルプロピオ
ン酸の代りに工程４からの生成物を置換することによっ
てそしてここに記載した工程に実質上従って表記の生成
物が得られる。

ＸＸＩ（参考例） 工程１．３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−に記載さ
れるように混合無水物カップリング法を使用してモル当
量のＮ　　−Ｂｏｃ−Ｌ−ＰｈｅとＨ２Ｓを反応させて
Ｎ　　−ＢＯＣ−Ｌ−チオフェニルアラニンを生ずる。

方法１１工程（２１　（　ｉ　）に記載した工程に従っ
てこのＢＯＣ保護基を除去する。

この工程では進行前にこのＴＦＡとアニソールを完全に
除去する。方法■、工程４のＮ−ベンゾイル−し−チオ
フェニルアラニンの代りに生成するし一チオフェニルア
ラニンを置換することによって、そしてここに記載した
工程に実質上従って、表記の生成物が得られる。

工程２．３−　（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フェニルア
ラニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合 工程１からの生成物２ｍモルを、Ｎ　ａ　ＨＣ０３４ｍ
モルを含有するＴＨＥと水（７：３）に激しくかぎまぜ
ながら懸濁させる。次に室温で塩化ベンゾイル２ｍモル
を加えそして生成する混合物を１時間激しくかきまぜる
。エチルアセテートを加えそしてこの混合物を０℃で１
Ｎ　　ＨＣＩでｐＨ２に調節する。有機相を飽和ＮａＣ
ｊで洗浄し、ＭｑＳＯ４で乾燥しそしてろ過Ｊる。溶媒
を回転蒸発器で除去する。残渣をベンゼンｎ−ヘキサン
から結晶化しかつ再結晶して白色結晶を生ずる。

工程３．３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオンを生ずる　割 方法工、工程５に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

工程４．Ｎａ−［３−（Ｎ　　−ｔ＜ン’／イ）Ｉｔ−
Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル　−Ｌ−プロリンの合成 方法■、工程６咎に記載した方法に従って表記の生成物
が得られる。

ＸＸＩ（参考例） 工程１．３−アセチルチオ−２−メチシブ０ピオン酸Ｏ
−ニトロベンジルエステルの合成２−フルオ０−１．３
．５−トリニトロベンゼン（ＦＴＮＢ）中の３−アセチ
ルチオ−２−メチルプロピオンＭ１０ｍモルをＦＴＮＢ
中の０−二トロベンジルアルコール１０ｍモルの溶液に
室温でかきまぜながら加える。この反応混合物を１　／
２Ｆ１１間かきまぜ、そして次に回転蒸発器により溶媒
を除去して表記の化合物を生ずる。

工程２．３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
ＳＯ−ニトロベンジルエステルを生ずる　　負１ 液体クロマトグラフィーを使用して工程１からの生成物
を分割して表記の生成物を生ずる。

工程３．３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の合成 Ｊ、　／ｖ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　９７．１５７５
　（１９７５）に記載されるように３５０ｒｖの波長を
有する光を使用して工程２からの生成物に照射する。

工程４．Ｎａ−（３−７ｔチルチｔ−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法■、工程６（ハ）（ｉ）で３−　（Ｎａ−ベンゾイ
ル−し−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
ピオン酸の代りに工程３からの生成物を置換することに
よりそしてここに記載した工程に従って実質上従って、
表記の生成物が得られる。

■程５．Ｎ−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパ
ノイル）−１−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 工程４からの生成物を濃アンモニア、メタノール及びア
ニソールの混合物に溶解する。１時間後溶媒を圧力下除
去しそして残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化して表
記の生成物を生ずる。

工程６．　Ｎ　　−［３−（Ｎａ−ペン／イル−Ｌα 一フェニルアラニルチオー２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−シープロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法Ｍ、工程３の３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル−し−プロリンの代りに工程５からの生成物を
置換することによってそしてここに記載した工程に従っ
て、表記の生成物が得られる。

工程７．Ｎａ−［３−（Ｎａ−ベンゾイル−し＝フェニ
ルアラニルチオ”）−２−Ｄ−メチルプロパノイル　−
Ｌ−プロリンの合成 方法工、工程６咎（ｉｉ）に記載した工程に従って工程
６の生成物からｔ−ブチルエステルを除去して表記の生
成物を生ずる。

ＸＸＩＶ（参考例） 工程１゜３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオに記載さ
れる工程に従って２−アミノ−２−メチルプロピオン酸
を分割して表記の化合物を生ずる。

工程２．３−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 工程１からの生成物を水に溶解しそして生成する溶液を
一５℃に冷却する。この溶液に少しのＮ　ａ　Ｎ　Ｏ２
と水中の４８％ＨＢｒを加える。この混合物を３０分間
かきまぜ、次に室温に徐々に加温する。溶媒を回転蒸発
器により除去して表記の生成物を生ずる。

工程３．３−　（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−フェニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法ＸＸＶ、工程１に記載した工程に従って表記の生成
物が得られる。

工程４．Ｎａ−［３−（Ｎ　　−ベンシイ）Ｌｔ−Ｌ−
フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル
］−し一プロリンの合成 方法１、■程６咎に記載した工程に従って表記の生成物
が得られる。

ＸＸＶ（参考例） 工程１．３−アミノ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生
ずる分割 に記載した工程に従って３−アミノ−２−メチルプロピ
オン酸を分割して表記の化合物を生ずる。

工程２．３−ブロモ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合
成 方法Ｘｘ■、工程２に記載した方法に従って表記の生成
物が得られる。

工程３．３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオ
ン酸の合成 方法ＸＸＶ、工程１のＮ−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンの代りにチオ安息香酸を置換すること、工程
２からの生成物を使用することそしてここに記載した工
程に従うことによって、表記の生成物が得られる。

工程４．３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
のＡ 方法Ｍ、工程２に記載した工程に従ってベンゾイル基を
除去して表記の生成物を生ずる。

工程５．３−（Ｎ　　−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 反応体の一つとして工程４からの生成物を利用して方法
Ｍ１工程３に記載した工程に従って表記の生成物を製造
する。

工程６．Ｎ“−［３−（Ｎ”−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ
−プロリンの合成 方法Ｍ１工程５に記載した工程に従って表記の生成物を
合成する。

ＸＸＶＩ　（参考例） 工程１．３−ベンゾイルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオ
２７％ｌｔ−ブチルエステルの合３−ベンゾイルチオー
２−Ｄ−メチルプロピオン！２５ｍモルをジクロロメタ
ンプラス濃硫酸０’、５ｍに溶解する。イソブチレン流
をこの溶液に６０分間かきまぜながら通過させる。反応
容器を閏じそして溶液を１６時間かきまぜる。表記の生
成物をエーテルで水から抽出する。溶媒を回転蒸発器で
除去し、そして次に高真空下で除去する。

工程２．３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオンｇ
ｔ−ブチルエステルの合成 工程１からの生成物を窒素ガス下メタノール性アンモニ
アに溶解する。１時間後に、溶媒を除去する。残渣をエ
ーテルに溶解し、水浴で冷却し、次に０．１ＮＨＣｊ！
で、そして飽和ＮａＣ！で洗浄する。有機相を無水Ｍｑ
ＳＯ４で乾燥しそして次にろ過する。溶媒を回転蒸発器
で除去する。真空蒸留により表記の生成物が得られる。

工程３．３−　（Ｎ“−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオンａｔ−ブチルエ
ステルの合成 （ハ）（ｉ）活性エステルの製造。再蒸留したエチルア
セテート中のＮ（２−ベンゾイル−Ｌ−Ｐｈｅ２５ｍモ
ルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴で一２０℃
に冷却する。このｘ（Ｘ−ベンゾイル−Ｌ−Ｐｈｅを５
ｅｒｉａｌ　Ｎｏ、　１２８．９５３に記載されるよう
に、例えばカーター等のＪ、　Ｂｉｏｌ。

到り、１３８，６２７　（１９４１）の工程に従って製
造する。この溶液にＮ−エチルモルホリン２５ｍモル、
続いてイソブチルクロロホルメート２５ｍモルを加え、
そしてこの溶液を一１５℃で数分間かきまぜる。Ｎ−ヒ
ドロキシスフシイミド５９ｍモルを加えそして生成する
反応混合物を一１５℃で１７２時間かきまぜる。（ｉｉ
）活性エステル法。この反応混合物を室温に徐々に加温
し、３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオンａｌｔ
−ブチルエステル（工程２から）２５ｍモルを加え、そ
して次に薄層クロマトグラフィーにより判定して反応が
完了するまでかきまぜる。エチルアセテートを加え、こ
の混合物を水浴で冷却しそしてＩ　ＮＨＣＪでｐＨ３に
酸性化する。有機相を冷水と冷飽和ＮａＣｊ！で数回洗
浄する。次に有機相を無水ＭｑＳ０４で乾燥しそしてろ
過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。この残渣をベン
ゼン−石油エーテルから結晶化して表記の生成物を生ず
る。

（へ）　テトラヒドロフラン中のＮａ−ベンゾイル−Ｌ
−Ｐｈｅ２５ｍモルの溶液をＥＤＤＱ２５．１ｍモルに
かきまぜながら加える。３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ルプロピオンＩｔ−ブチルエステル２５ｍモルを加える
。次に薄層クロマ１〜グラフイーにより判定して、反応
が完了するまで生成する混合物をかきまぜる。溶媒を回
転蒸発器で除去する。生成物をベンゼン−石油エーテル
から結晶化する。

工程４．３−　（Ｎａ−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合 工程３からの生成物をアニソール４ｄに懸濁させそして
ＴＦＡ８ｄとかきまぜながら室温で１　／２時間反応さ
せる。ＴＥＡとアニソールを回転蒸発器を用いて、次に
ＮａＯＨとＰ２Ｏ５で高真空下で除去して表記生成物を
生ずる。

工程５．Ｎ　　−［３−＜Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル］
−Ｌ−プロリンの合成 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中のＤＣＣ２５ｍモル
の冷却溶液をＤＭＦ中の工程４からの生成物２５ｍモル
とＮ−ヒドロキシスクシンイミド２５ｍモルの混合物に
滴下で加える。この反応混合物を０℃で３０分間、次に
４℃で夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジンク０ヘ
キシル尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで
洗浄する。組合わせたろ液から溶媒を減圧上除去しそし
て残漬をベンゼン−ヘキサンから結晶化する。

この結晶を冷ＴＨＥに溶解し、そして次にこの溶液をＴ
ＨＥ／水中のＬ−Ｐｒｏ　　２５ｍモルとＮ　ａ　ＨＣ
０３２５ｍモルの冷溶液に加える。反応混合物を室温で
夜通しかきまぜる。ＴＨＦを３５℃で回転蒸発器で除去
する。水をこの混合物に加えそして固体ＮａＨＣＯ３を
使用してｐＨを９に調節する。水相をエチルアセテート
で抽出する。水相を水浴で冷却しそして次にエチルアセ
テートの存在でＩ　ＮＨＣＪを使用して０１１２に酸性
化する。

有機相を冷水で２回、次に飽和ＮａＣｆで２回洗浄する
。この有機相を無水ＭａＳＯ４で乾燥しそしてろ過する
。溶媒を回転蒸発器で除去しモして残渣をエーテル−ヘ
キサンから結晶化して表記の生成物を生ずる。

０Ｃ；）工程４からの生成物２５ｍモルをエチルアセテ
ートに溶解しそして氷−アセトン浴で０℃に冷却する。

エチルアセテート中の０００２５ｍモルを加えそしてこ
の混合物を０℃で５分間かきまぜる。この溶液にエチル
アセテート中のし一プロリンｔ−ブチルエステル２５ｍ
モルを加える。

反応混合物を４℃で夜通しかきまぜる。この反応混合物
をエチルアセテート１０ｍの添加とろ過により仕上げる
。沈殿物をエチルアセテート２０ｔｄで洗浄する。組合
わせたエチルアセテート画分をフリーザーで冷却する。

有機相を飽和ＮａＣ！で３回、冷０．１Ｎ　　ＮａＨＣ
Ｏ３ｒ−１回そして飽和ＮａＣ１で３回洗浄する。この
有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒
を高真空下回転蒸発器で除去して白色残渣を生ずる。

（１１）残渣をアニソール４ｍに懸濁させそしてＴＦＡ
８ａｌｔとかきまぜながら室温で１　／２時間反応させ
る。ＴＥＡを高真空下回転蒸発器で除去する。残渣をテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍに溶解しそしてり０マ
ドグラフにかける。所望の画分を蒸発乾固し、少量のイ
ソブＯパノールに溶解しそして再びクロマトグラフにか
ける。油を生ずる所望の両分をＴＨＥに溶解し、次にＴ
ＨＦをＮ２流下で蒸発させる。高真空下回転蒸発器で残
りの溶媒を除去した後に生成物が得られる。

ＸＸＶＩ（参考例） 工程１．３−　（Ｎ　　−８ｐｏｃ−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエ
ステルの合成 シーバー等のＨｅ１ｖ、　Ｃｈｅｌ、　Ａｃｔａ、　　
５１　、６１４　（１９６８）に記載される工程に従っ
てＮ　（Ｚ　−５ｐｏｃ−Ｌ−Ｐ、ｈｅを合成する。方
法■、工程１及び２に記載したように３−メルカプト−
２−Ｄ−メチルプロピオンＩｔ−ブチルエステルを製造
する。方法■、工程３（ハ）のＮ　　−ＢＺ−Ｌ−Ｐｈ
ｅの代りにＮ　　−Ｂｐｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅを置換するこ
とによってそしてここに記載した工程に従って表記の生
成物を製造する。

工程２．３−（Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−
メチルプロピオンｌｔ−ブチルエステルのトリフルオロ
アセテート塩のＡ ｏ、５％ＴＦＡを含有する塩化メチレンに工程１からの
生成物を溶解しそして１０分間かきまぜる。塩化メチレ
ンと過剰のＴＥＡを回転蒸発器で除去して表記の生成物
を生ずる。

工程３．３−　（Ｎ”−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオンｌｔ−ブチルエ
ステルの合成 工程２からの生成物１５ｍモルをエチルアセテートに激
しくかきまぜながら懸濁させる。次に塩化ベンゾイル１
５ｍモルを激しくかきまぜながら加える。この溶液に水
中のＮａＨＣＯ３３２ｍモルの溶液を滴下で加えそして
生成する混合物を更に３０分間激しくかきまぜる。次に
この混合物を更に３０分間水浴で冷却する。エチルアセ
テートを混合物に加える。この混合物を水浴で冷却し、
水で、１Ｎクエン酸で、次に飽和ＮａＣ１で数回洗浄す
る。無水ＭｑＳ０４で乾燥後に溶媒を回転蒸発器で除去
して表記の生成物を生ずる。

工程４．３−　（Ｎａ−ベンゾイル−し−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法■、工程４に記載した工程に従って工程３の生成物
からｔ−ブチル基を除去する。

■Ｎ５．Ｎ　　−［３−（Ｎ（ｘ−べ＞’ｌイルーＬα 一フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイ
ル］−Ｌ−プロリンの合成 方法■、工程５に記載した工程に従って表記の生成物を
製造する。

ＸＸ■（参考例） 工程１，３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロピオン酸
の合成 方法■、工程２に記載した工程に従い、かつそこでｔ−
ブチルエステルの代りに３−ベンゾイルチオ−２−〇−
メチルプＯピオン酸を置換することによって表記の生成
物が得られる。

工程２．３−（Ｎ“−Ｂｏ　’ｃ　−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法■、工程３（ハ）でＮａ−Ｂｚ−Ｌ−Ｐｈｅの代り
にＮＣ１−ＢＯＣ−Ｌ−Ｐｈｅを、そして３−メルカプ
ト−２−Ｄ−メチルプロピオンｌｔ−ブチルエステルの
代りに工程１からの生成物を置換することにより、そし
て実質上そこに記載した工程に従って、表記の生成物が
得られる。

工程３．３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸のトリフルオロアセテート塩の合成 工程２からの生成物をアニソール４ＩＩＩｅに懸濁させ
そしてＴＦＡ８ｄとかきまぜながら室温で１１／　時間
反応させる。アニソールと過剰のＴＥＡを回転蒸発器で
除去して表記の生成物を生する。

工程４．３−　（Ｎ（ｘ−ベンゾイル−し−フェニルア
ラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法■、工程３の３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−
Ｄ−メチルプロピオンＩｔ−ブチルエステルのＴＥＡ塩
の代りに工程３からの生成物を置換することモして実質
上そこに記載した工程に従って、表記の生成物が得られ
る。

工程５、Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルブＯパノイル］
−Ｌ−プロリンの合 方法■、工程５に記載した工程に従って表記の生成物が
得られる。

ＸＸＩＸ（実施例） 工程１．３−　（Ｎ　　−ＢＤｏｃ−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の合成 方法■、工程１に記載した方法に従いかつそこでｔ−ブ
チルエステルの代りに３−メルカプト−２−Ｄ−メチル
プロピオン酸（方法ｖ１工程１に記載したように製造す
る）を置換することによって表記の化合物を製造する。

工程２．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−Ｂｐｏｃ−Ｌ−フェ
ニルアラニル）２−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルのＡ１−ヒトＯキシベンゾト
リアゾール１０ｍモルを含有する、ＤＭＦ中のＤＣ０１
０ｍモルの冷却溶液を、ＤＭＦ中の工程１からの生成物
１０ｍモルとＬ−プロリンｔ−ブチルエステル１０ｍモ
ルの混合物に滴下で加える。この反応混合物を０℃で３
０分間、そして次に４℃で夜通しかきまぜる。

結晶性ジシクロヘキシル尿素をろ過により除去しそして
沈殿物をエチルアセテートで洗浄する。組合わせたろ液
からの溶媒を圧力下除去しモして残渣をエーテル−ヘキ
サンから結晶化して表記の生成物を生ずる。

工程３．Ｎ“−［３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−
Ｄ−メチルプＯパノイル］−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルのトリフルオロアセテート塩の合成 方法■、工程２に記載した工程に従ってそしてそこｒ３
−　（Ｎａ−Ｂｐｏｃ−Ｌ−７に／Ｌ＋７７ニルチオ）
−２−Ｄ−メチルプロピオンｍｔ−ブチルエステルの代
りに工程１の生成物を置換することによって、表記の生
成物が得られる。

α 工程４．Ｎ　　−［３−（Ｎａ−ベンゾイル−し−フェ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルブＯバノイル］−
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 方法■、工程３の３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−
Ｄ−メチルプロピオン酸ｔ−ブチルエステルのＴＥＡ塩
の代りに工程３からの生成物を置換することモして実質
上そこに記載した工程に従って、表記の生成物を製造す
る。

工程５．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−Ｌ−フ
ェニルアラニル）−２−Ｄ−メチルプロパノイル　−Ｌ
−プロリンの合成 方法■、工程５　＠　（ｉ　ｉ）に記載した工程に従っ
て表記の生成物を製造する。得られる生成物は方法工の
生成物と同じ物性値を示す。

ＸＸＸ　（実施例） 工程１．Ｎ、−［３−（Ｎ　　−Ｂｏｃ−１−フェニル
アラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル　−し一
プ０リンのＡ 方法Ｖ、工程２に記載したように３−　（Ｎａ−Ｂｏｃ
７Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピ
オン酸を製造する。方法■、工程５咎の３−（Ｎ　−ベ
ンゾイル−し−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチ
ルプロピオン酸の代りにこの生成物を置換しそしてそこ
に記載した工程に実質上従って表記の化合物を生ずる。

工程２．Ｎ　　−［３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２
−Ｄ−メチルプロパノイル］−Ｌ−プロリンのトリフル
オロアセテート塩の合成方法ｖ１工程３に記載した工程
に従って表記の生成物を製造する。

工程３．Ｎ　　−［３−（Ｎ　　−ベンゾイル−し−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプＯパノイル］
−１−プロリンの　成 力法■、工程３の３−Ｌ−フェニルアラニルチオ−２−
Ｄ−メチルプロピオンｍｔ−ブチルエステルのＴＦＡ塩
の代りに工程２からの生成物を置換することにより、そ
してそこに記載した工程に実質上従って表記の生成物が
得られる。得られる生成物は方法Ｉの生成物と同じ物性
値を示す。

本発明を特定の具体例に関連して記載したが、別の変型
が可能であること、そして本出願は一般に本発明の原叩
に従って本発明の任意の変型、用途又は応用をカバーす
るものであり、本発明が属する技術分野で公知の又は習
慣のプラクチス内に入り、前記の必須の特徴に適合でき
そして特許請求の範囲内に入るような本発明から展開し
たものを含むものであることは了解されにう。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒはｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロペンタ
   ンカルボニル−Ｌ−リシル、ピロ−Ｌ−グルタミル−Ｌ
   −リシル、Ｌ−リシル、Ｌ−アルギニル、ピロ−Ｌ−グ
   ルタミル又はＲ′であり、ここでＲ′はホルミル、アセ
   チル、プロパノイル、ブタノイル、フェニルアセチル、
   フェニルプロパノイル、ベンゾイル又はシクロペンタン
   カルボニルであり；Ａはフエニルアラニル、アラニル、
   トリプトフイル、チロシル、グリシル、イソロイシル、
   ロイシル、ヒスチジル又はバリルであり、そのα−アミ
   ノ基はＲとアミド結合している；Ｒ＿１は水素又はメチ
   ルであり； Ｒ＿２はＬ−プロリン、Ｌ−３，４−デヒドロプロリン
   、Ｄ，Ｌ−３，４−デヒドロプロリン、Ｌ−３−ヒドロ
   キシプロリン、Ｌ−４−ヒドロキシプロリン、Ｌ−チア
   ゾリジン−４−カルボン酸又はＬ−５−オキソ−プロリ
   ンであり、そのイミノ基は隣接の▲数式、化学式、表等
   があります▼とイミド結合している；そしてｎは０又は
   １であり、ｎが０である時Ｒ＿１はメチルであり；そし
   てｎ＝１及びＲ＿１がメチルである時、▲数式、化学式
   、表等があります▼部分はＤ構造である） を有する化合物の製法において； 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ａ、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びｎは上記定義に同じであ
   る）を有する化合物をＲカップリング化合物と反応させ
   ること、次いで必要に応じて ▲数式、化学式、表等があります▼部分はＤ構造である
   生成物を分 割すること、からなる上記の製法。
2. （２）Ｒがベンゾイルであり、Ａがフエニルアラニルで
   あり、Ｒ＿１がメチルであり、Ｒ＿２がＬ−プロリンで
   ありそしてｎが１である特許請求の範囲第１項の方法。