JPH0667902B2 - ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents
３―チオプロピオン酸誘導体の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 アンギオテンシン転換酵素（ペプチジルジペプチドヒド
ロラーゼ、以下ＡＣＥと称する）は高血圧症の生理学に
おいて中心的役割を果たす。この酵素は下記アミノ酸配
列 AspArgValTyrIleHisProPheHisLeu を有するデカペプチドアンギオテンシンＩを、アンギオ
テンシンＩの最後から２番目のペプチド結合の加水分解
に対して触媒作用を及ぼすことによってオクタペプチ
ド、アンギオテンシンIIに転換し、これによってカルボ
キシル−末端HisLeuの除去を行うことができる。
ロラーゼ、以下ＡＣＥと称する）は高血圧症の生理学に
おいて中心的役割を果たす。この酵素は下記アミノ酸配
列 AspArgValTyrIleHisProPheHisLeu を有するデカペプチドアンギオテンシンＩを、アンギオ
テンシンＩの最後から２番目のペプチド結合の加水分解
に対して触媒作用を及ぼすことによってオクタペプチ
ド、アンギオテンシンIIに転換し、これによってカルボ
キシル−末端HisLeuの除去を行うことができる。
種々のアミノ酸、官能基等の略号を下記に説明する： ＡＣＥ ＝アンギオテンシン転換酵素 Ａｌａ ＝Ｌ−アラニン Ａｒｇ ＝Ｌ−アルギニン Ａｓｐ ＝Ｌ−アスパラギン酸 Ｂｏｃ ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル Ｂｐｏｃ＝２−（４−ビフェニル）−２−プロピルオキ
シカルボニル Ｂｚ ＝ベンゾイル Ｃｂｏ ＝ベンジルオキシカルボニル Ｄｄｚ ＝Ｎ−α，α−ジメチル−３，５−ジメチルオ
キシカルボニル Ｇｌｙ ＝グリシン Ｈｉｓ ＝Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ ＝Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ ＝Ｌ−ロイシン Ｐｈｅ ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｐｏｃ＝２−フェニルイソプロピルオキシカルボニル Ｐｒｏ ＝Ｌ−プロリン △Ｐｒｏ＝Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン Ｓｅｒ ＝Ｌ−セリン Ｔｒｐ ＝Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ ＝Ｌ−チロリン Ｖａｌ ＝Ｌ−バリン アンギオテンシンIIは強力な昇圧剤（血圧上昇剤）であ
る。その直接の昇圧効果の外に、アンギオテンシンIIは
アルドステロンの放出を刺激し、これは細胞外塩及び細
胞外液の停留を引起こすことによって血圧を上昇させる
傾向を示す。アンギオテンシンIIは正常人の血液中に測
定し得る量で見出される。しかしながら、腎性高血圧症
を有する患者の血液には上昇した濃度で見出される。
シカルボニル Ｂｚ ＝ベンゾイル Ｃｂｏ ＝ベンジルオキシカルボニル Ｄｄｚ ＝Ｎ−α，α−ジメチル−３，５−ジメチルオ
キシカルボニル Ｇｌｙ ＝グリシン Ｈｉｓ ＝Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ ＝Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ ＝Ｌ−ロイシン Ｐｈｅ ＝Ｌ−フェニルアラニン Ｐｐｏｃ＝２−フェニルイソプロピルオキシカルボニル Ｐｒｏ ＝Ｌ−プロリン △Ｐｒｏ＝Ｌ−３，４−ジヒドロプロリン Ｓｅｒ ＝Ｌ−セリン Ｔｒｐ ＝Ｌ−トリプトファン Ｔｙｒ ＝Ｌ−チロリン Ｖａｌ ＝Ｌ−バリン アンギオテンシンIIは強力な昇圧剤（血圧上昇剤）であ
る。その直接の昇圧効果の外に、アンギオテンシンIIは
アルドステロンの放出を刺激し、これは細胞外塩及び細
胞外液の停留を引起こすことによって血圧を上昇させる
傾向を示す。アンギオテンシンIIは正常人の血液中に測
定し得る量で見出される。しかしながら、腎性高血圧症
を有する患者の血液には上昇した濃度で見出される。
ＡＣＥ活性のレベルは正常人及び高血圧人の両方で、ア
ンギオテンシンIIの判明したレベルを保つために必要な
量より通常は過剰である。しかしながら、ＡＣＥ阻害剤
での処置によって高血圧症患者に顕著な血圧降下が得ら
れることが判明している〔Gavras，Ｉ，等，New Engl.
J.Med ２９１，８１７（１９７４）〕。
ンギオテンシンIIの判明したレベルを保つために必要な
量より通常は過剰である。しかしながら、ＡＣＥ阻害剤
での処置によって高血圧症患者に顕著な血圧降下が得ら
れることが判明している〔Gavras，Ｉ，等，New Engl.
J.Med ２９１，８１７（１９７４）〕。
高血圧症の病原論におけるＡＣＥの役割は抗高血圧症薬
剤として作用するこの酵素の阻害剤に対する追求を促進
した。例えば米国特許第３，８９１，６１６号、第３，
９４７，５７５号、第４，０５２，５１１号及び第４，
０５３，６５１号を参照せよ。ＡＣＥの反応性は基質に
よって著しく異なる。アンギオテンシンIIへアンギオテ
ンシンＩの酵素的転換の阻害剤と称される多くのペプチ
ドは実際にはアンギオテンシンＩより低いミハエリス定
数（Km）を有する基質である。このペプチドはより適正
には拮抗的基質と称される。
剤として作用するこの酵素の阻害剤に対する追求を促進
した。例えば米国特許第３，８９１，６１６号、第３，
９４７，５７５号、第４，０５２，５１１号及び第４，
０５３，６５１号を参照せよ。ＡＣＥの反応性は基質に
よって著しく異なる。アンギオテンシンIIへアンギオテ
ンシンＩの酵素的転換の阻害剤と称される多くのペプチ
ドは実際にはアンギオテンシンＩより低いミハエリス定
数（Km）を有する基質である。このペプチドはより適正
には拮抗的基質と称される。
多くの合成ペプチド誘導体が１９７４年８月２７日に特
許されたOndetti等の米国特許第３８３２３３７号にＡ
ＣＥ阻害剤であることが示されている。経口投与した時
に高い生物学的活性を有する極めて有効な阻害剤は１９
７７年９月６日に特許されたOndetti等の米国特許第
４，０４６，８８９号、D.W.Cushman等のBiochemistry
１６，５４８４（１９７７）及びM.Ondetti等のScience
１９６，４４１（１９７７）の科学論文に開示され、
ＳＱ１４２２５と命名されるＤ−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンである。この阻害剤
ＳＱ１４２２５は報告によれば２．３×１０−８ＭのＩ
50値を有する。上記のCushman等により報告されたＩ50
値は、実質上Kmより上のレベルで基質を含有する標準分
析系の下で酵素の５０％阻害を生ずるために必要な阻害
剤の濃度である。反応に影響するすべての可能な要因が
一定に保たれる時にＩ50値が直接に比較し得ることは理
解されよう。これらの要因は酵素の起源、その純度、使
用した基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含む。こ
こに報告するすべてのＩ50データは同一の分析系と同一
の酵素（人の尿のＡＣＥ）及び基質の約1/2Kmレベルで
得られ、それ故に内部的に統一している。
許されたOndetti等の米国特許第３８３２３３７号にＡ
ＣＥ阻害剤であることが示されている。経口投与した時
に高い生物学的活性を有する極めて有効な阻害剤は１９
７７年９月６日に特許されたOndetti等の米国特許第
４，０４６，８８９号、D.W.Cushman等のBiochemistry
１６，５４８４（１９７７）及びM.Ondetti等のScience
１９６，４４１（１９７７）の科学論文に開示され、
ＳＱ１４２２５と命名されるＤ−３−メルカプト−２−
メチルプロパノイル−Ｌ−プロリンである。この阻害剤
ＳＱ１４２２５は報告によれば２．３×１０−８ＭのＩ
50値を有する。上記のCushman等により報告されたＩ50
値は、実質上Kmより上のレベルで基質を含有する標準分
析系の下で酵素の５０％阻害を生ずるために必要な阻害
剤の濃度である。反応に影響するすべての可能な要因が
一定に保たれる時にＩ50値が直接に比較し得ることは理
解されよう。これらの要因は酵素の起源、その純度、使
用した基質とその濃度及び分析緩衝液の組成を含む。こ
こに報告するすべてのＩ50データは同一の分析系と同一
の酵素（人の尿のＡＣＥ）及び基質の約1/2Kmレベルで
得られ、それ故に内部的に統一している。
ＳＱ１４２２５の作用の方式はより広く知られた関連酵
素、カルボキシペプチターゼＡとのアトロジーにより発
展したＡＣＥの活性位置のモデルに基づいている。この
活性位置は基質のカルボキシル末端基を結合するための
陽イオン性位置及びＣ−末端アミノ酸の側鎖を結合しそ
して末端プロリン残基の複素環基を特に緊密に結合する
ことができるポケット又はクレフトを有するよう仮定さ
れた。最後から２番目のアミノ酸残基のための類似のポ
ケットが仮定され、そして公開されたデータはかなり厳
格な立体化学的要件を示唆し、その理由は阻害剤のＤ形
はその立体異性体又は３−メチル及び非置換類似体より
かなり有効であるからであった。触媒中心近くの活性位
置に結合されると仮定される阻害剤上のスルフヒドリル
基は触媒活性のため必須であると知られる亜鉛部分と結
合することによって酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例えばメチ
ル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有効性をかなり
減ずる。D.W.Cushman等の前記のBiochemistryを参照せ
よ。
素、カルボキシペプチターゼＡとのアトロジーにより発
展したＡＣＥの活性位置のモデルに基づいている。この
活性位置は基質のカルボキシル末端基を結合するための
陽イオン性位置及びＣ−末端アミノ酸の側鎖を結合しそ
して末端プロリン残基の複素環基を特に緊密に結合する
ことができるポケット又はクレフトを有するよう仮定さ
れた。最後から２番目のアミノ酸残基のための類似のポ
ケットが仮定され、そして公開されたデータはかなり厳
格な立体化学的要件を示唆し、その理由は阻害剤のＤ形
はその立体異性体又は３−メチル及び非置換類似体より
かなり有効であるからであった。触媒中心近くの活性位
置に結合されると仮定される阻害剤上のスルフヒドリル
基は触媒活性のため必須であると知られる亜鉛部分と結
合することによって酵素の不活性化に中心的役割を果た
すと思われた。スルフヒドリル上の置換基、例えばメチ
ル基及びＳ−アセチル誘導体は阻害剤の有効性をかなり
減ずる。D.W.Cushman等の前記のBiochemistryを参照せ
よ。
ＳＱ１４２２５及びその類似体が阻害するよう作用する
機構の生体外研究において、ＡＣＥは周辺条件下でこの
分子の不安定性により若干妨害された。例えば、約pH８
で１ｍ当り１mgのＳＱ１４２２５の濃度の新しい水溶
液は僅か３０分間放置するとかなり活性が少なくなるこ
と、そしてこの活性はより長い時間溶液を放置すると減
少し続けることが判明した。活性におけるこの損失は主
としてスルフヒドリル末端基で生ずるＳＱ１４２２５の
二量体化の結果であり、これによって阻害剤として大い
に不活性であるジスルフィドが形成されると思われる。
この遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつス
ルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部分に容易
に酸化されるので、放置したＳＱ１４２２５の水溶液の
活性の観察された生体外損失はＡＣＥに対する阻害剤と
して有効に作用しないスルホン又はスルホキシドの形成
を伴う、一部には一つ又は複数のこの酸化反応の結果で
もある。
機構の生体外研究において、ＡＣＥは周辺条件下でこの
分子の不安定性により若干妨害された。例えば、約pH８
で１ｍ当り１mgのＳＱ１４２２５の濃度の新しい水溶
液は僅か３０分間放置するとかなり活性が少なくなるこ
と、そしてこの活性はより長い時間溶液を放置すると減
少し続けることが判明した。活性におけるこの損失は主
としてスルフヒドリル末端基で生ずるＳＱ１４２２５の
二量体化の結果であり、これによって阻害剤として大い
に不活性であるジスルフィドが形成されると思われる。
この遊離スルフヒドリル基は極めて反応性でありかつス
ルホン及びスルホキシド基のような極性酸性部分に容易
に酸化されるので、放置したＳＱ１４２２５の水溶液の
活性の観察された生体外損失はＡＣＥに対する阻害剤と
して有効に作用しないスルホン又はスルホキシドの形成
を伴う、一部には一つ又は複数のこの酸化反応の結果で
もある。
名称“キャプトプリル（Captopril）”としてこの化合
物を称する市販のＳＱ１４２２５の臨床試験の報告によ
ればこの生成物は経口投与された時にＡＣＥに対する有
効な阻害剤であるように殆どの患者の正常な胃腸環境下
において十分に安定であることが示唆される。しかしな
がら、ＳＱ１４２２５が実質上無効である患者の一群が
あるか否かまだ明らかでない。遊離スルフヒドリル基の
高い反応性の故に、二量体形成又は酸化的劣化反応に対
する可能性の外に、ＳＱ１４２２５は血清、細胞タンパ
ク質、ペプチド又は胃腸環境中の他の遊離スルフヒドリ
ル基含有物質と共に混合したジスルフィドを容易に形成
できよう。タンパク質と混合したジスルフィドは抗原性
であり、実際に時にはアレルギー反応が臨床上観察され
ている。
物を称する市販のＳＱ１４２２５の臨床試験の報告によ
ればこの生成物は経口投与された時にＡＣＥに対する有
効な阻害剤であるように殆どの患者の正常な胃腸環境下
において十分に安定であることが示唆される。しかしな
がら、ＳＱ１４２２５が実質上無効である患者の一群が
あるか否かまだ明らかでない。遊離スルフヒドリル基の
高い反応性の故に、二量体形成又は酸化的劣化反応に対
する可能性の外に、ＳＱ１４２２５は血清、細胞タンパ
ク質、ペプチド又は胃腸環境中の他の遊離スルフヒドリ
ル基含有物質と共に混合したジスルフィドを容易に形成
できよう。タンパク質と混合したジスルフィドは抗原性
であり、実際に時にはアレルギー反応が臨床上観察され
ている。
Gavras等のNew England j.Med.２９８，９９１（１９７
８）を参照せよ。ＳＱ１４２２５のジスルフィド及び酸
化劣化生成物は、形成された場合には、ＡＣＥに対する
阻害剤としては無効であると予期される。従ってＳＱ１
４２２５に対する服用量応答は投与の条件及び個々の患
者によって異なることが仮定されている。更に、少くと
も若干の患者では望ましくない副作用が起こり、そして
体内で阻害剤の有効濃度を保持することが困難である。
８）を参照せよ。ＳＱ１４２２５のジスルフィド及び酸
化劣化生成物は、形成された場合には、ＡＣＥに対する
阻害剤としては無効であると予期される。従ってＳＱ１
４２２５に対する服用量応答は投与の条件及び個々の患
者によって異なることが仮定されている。更に、少くと
も若干の患者では望ましくない副作用が起こり、そして
体内で阻害剤の有効濃度を保持することが困難である。
チオエステル結合はスルフヒドリル部分とカルボキシル
部分に容易に加水分解できるので、チオエステル結合を
含むチオエステル化合物は一般に極めて反応性であると
思われる。従ってチオエステルは温和な条件下でのアシ
ル化のための活性エステル中間体としてしばしば使用さ
れる。例えばアセチルチオのような基が前記引用したOn
detti等の特許で保護基として使用されている。またチ
オエステル中間体はチロシジン又はグラミシジンＳのよ
うな環状ペプチドの生合成で生ずると仮定される。F.Li
pmanのAccounts Chem.Res.６，３６１（１９７３）を参
照せよ。
部分に容易に加水分解できるので、チオエステル結合を
含むチオエステル化合物は一般に極めて反応性であると
思われる。従ってチオエステルは温和な条件下でのアシ
ル化のための活性エステル中間体としてしばしば使用さ
れる。例えばアセチルチオのような基が前記引用したOn
detti等の特許で保護基として使用されている。またチ
オエステル中間体はチロシジン又はグラミシジンＳのよ
うな環状ペプチドの生合成で生ずると仮定される。F.Li
pmanのAccounts Chem.Res.６，３６１（１９７３）を参
照せよ。
ＳＱ１４２２５に関する化合物はOndetti等の米国特許
第４，０４６，８８９号、第４，０５２，５１１号、第
４，０５３，６５１号、第４，１１３，７１５号及び第
４，１５４，８４０号に開示されている。４又は６員環
によって置換されたプロリンの５員複素環式基を有する
ＳＱ１４２２５の類似体が開示されており、これらが関
連がある。ＳＱ１４２２５に関連したこの類似体のＡＣ
Ｅ阻害剤としての有効性は開示されていない。Ｌ−プロ
リンに対するＤ−プロリンの置換は３−メルカプトプロ
パノイルアミノ酸の阻害剤としての有効性を徹底的に減
ずると報告されている（前記のD.W.Cushman等）。
第４，０４６，８８９号、第４，０５２，５１１号、第
４，０５３，６５１号、第４，１１３，７１５号及び第
４，１５４，８４０号に開示されている。４又は６員環
によって置換されたプロリンの５員複素環式基を有する
ＳＱ１４２２５の類似体が開示されており、これらが関
連がある。ＳＱ１４２２５に関連したこの類似体のＡＣ
Ｅ阻害剤としての有効性は開示されていない。Ｌ−プロ
リンに対するＤ−プロリンの置換は３−メルカプトプロ
パノイルアミノ酸の阻害剤としての有効性を徹底的に減
ずると報告されている（前記のD.W.Cushman等）。
今日まで、チオエステル化合物中でイオウの左側に対す
るアミノ酸の効果は測定されていない。このアミノ酸は
酵素に対する付加的認識位置として作用すると思われ
る。これが本当である場合には、ここでアミノ酸を有す
る化合物が良好な阻害剤であることが予想される。出願
人は種々のアミノ酸が有効であることそしてヒドロキシ
プロリン、プロリン−Ｌ−及びＤ，Ｌ−３，４−デヒド
ロプロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸及びＬ−５
−オキソ−プロリン誘導体がすべて有効な抗高血圧剤で
あること、そしてＡＣＥに対して高い阻害有効性を有す
ることを見出した。
るアミノ酸の効果は測定されていない。このアミノ酸は
酵素に対する付加的認識位置として作用すると思われ
る。これが本当である場合には、ここでアミノ酸を有す
る化合物が良好な阻害剤であることが予想される。出願
人は種々のアミノ酸が有効であることそしてヒドロキシ
プロリン、プロリン−Ｌ−及びＤ，Ｌ−３，４−デヒド
ロプロリン、チアゾリジン−４−カルボン酸及びＬ−５
−オキソ−プロリン誘導体がすべて有効な抗高血圧剤で
あること、そしてＡＣＥに対して高い阻害有効性を有す
ることを見出した。
本発明は式： （式中、Ｒはベンゾイルであり；Ａはフェニルアラニル
であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
Ｒ１は水素又はメチルであり；Ｒ２はＬ−プロリンであ
り、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ１がメ
チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法に関す
る。これらの３−チオプロピオン酸誘導体はＡＣＥの阻
害剤でありかつ経口投与用の抗高血圧剤として有用であ
る。
であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
Ｒ１は水素又はメチルであり；Ｒ２はＬ−プロリンであ
り、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ１がメ
チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法に関す
る。これらの３−チオプロピオン酸誘導体はＡＣＥの阻
害剤でありかつ経口投与用の抗高血圧剤として有用であ
る。
本発明の方法を、原料化合物の合成も含めて要約して示
すと以下の１、２及び３の方法の通りである。
すと以下の１、２及び３の方法の通りである。
１．(A)Ｒ２を式 を有する化合物に縮合させること、 (B)工程(A)の生成物からアセチル基を除去して式 （式中Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしｎが１でありかつＲ１がメチルであ
る時には工程(C)を行なうこと、 (C)工程(B)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (D)工程(B)又は(C)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 の工程からなる方法； ２．(A)式Ｒ３−ＳＨを有する化合物をアクリル酸又は
メタクリル酸と反応させて 式 （式中Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしＲ１がメチルである時には、工程
(B)を行なうこと、 (B)工程(A)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (C)Ｒ２を工程(A)又は(B)の生成物にカップルさせるこ
と、 (D)工程(C)の生成物からＲ３保護基を除去すること、 (E)工程(D)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物と反応さ
せること、 の工程からなる方法； ３．(A) 式 を有する化合物をＯ−ニトロベンゼンアルコールと反応
させて式 （式中Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしｎが１でありかつＲ１がメチルであ
る時には、工程(B)を行なうこと、 (B)工程(A)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (C)工程(A)又は(B)の生成物からＯ−ニトロベンジル基
を照射により除去すること、 (D)Ｒ２を工程(C)の生成物に縮合させること、 (E)工程(D)の生成物からアセチル基を除去すること、 (F)工程(E)の生成物をＲ−Ａを有する化合物と反応させ
ること、 の工程からなる方法である。
生ずること、ただしｎが１でありかつＲ１がメチルであ
る時には工程(C)を行なうこと、 (C)工程(B)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (D)工程(B)又は(C)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物
と反応させること、 の工程からなる方法； ２．(A)式Ｒ３−ＳＨを有する化合物をアクリル酸又は
メタクリル酸と反応させて 式 （式中Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしＲ１がメチルである時には、工程
(B)を行なうこと、 (B)工程(A)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (C)Ｒ２を工程(A)又は(B)の生成物にカップルさせるこ
と、 (D)工程(C)の生成物からＲ３保護基を除去すること、 (E)工程(D)の生成物を式Ｒ−Ａを有する化合物と反応さ
せること、 の工程からなる方法； ３．(A) 式 を有する化合物をＯ−ニトロベンゼンアルコールと反応
させて式 （式中Ｒ１は水素又はメチルである）を有する化合物を
生ずること、ただしｎが１でありかつＲ１がメチルであ
る時には、工程(B)を行なうこと、 (B)工程(A)の生成物を分割して がＤ−構造である化合物を生ずること、 (C)工程(A)又は(B)の生成物からＯ−ニトロベンジル基
を照射により除去すること、 (D)Ｒ２を工程(C)の生成物に縮合させること、 (E)工程(D)の生成物からアセチル基を除去すること、 (F)工程(E)の生成物をＲ−Ａを有する化合物と反応させ
ること、 の工程からなる方法である。
便宜上、下記のすべての方法を、Ｒがベンゾイルであ
り、Ａがフェニルアラニルであり、Ｒ１がメチルであ
り、Ｒ２がＬ−プロリンでありそしてｎが１である化合
物、即ちＮα−〔３−Ｎα−ベンゾイルフェニルアラニ
ル−チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンを製造するために必要な工程に関して記載した。し
かしながら、他に特記しない限り、適当に置換を行なう
ことによって他の所望の化合物を製造できる。
り、Ａがフェニルアラニルであり、Ｒ１がメチルであ
り、Ｒ２がＬ−プロリンでありそしてｎが１である化合
物、即ちＮα−〔３−Ｎα−ベンゾイルフェニルアラニ
ル−チオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンを製造するために必要な工程に関して記載した。し
かしながら、他に特記しない限り、適当に置換を行なう
ことによって他の所望の化合物を製造できる。
下記の方法に対して従来のカップリング法を使用でき
る。カップリング法の例は混合酸無水物（ＭＡ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、アジド、Ｎ−
エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン、対称型酸無水物、ウッドワードの試薬Ｋ（Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−ス
ルホネート）、又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）法を含む。これらの方法を調べるためにMethoden d
er Organischen Chemie（ホーベン−ワイル）第ＸＶ巻
第II部、第１頁以下（１９７４）を参照せよ。
る。カップリング法の例は混合酸無水物（ＭＡ）、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、アジド、Ｎ−
エチルオキシカルボニル−２−エチルオキシ−１，２−
ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシ
カルボニル−２−イソブチルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン、対称型酸無水物、ウッドワードの試薬Ｋ（Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３′−ス
ルホネート）、又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）法を含む。これらの方法を調べるためにMethoden d
er Organischen Chemie（ホーベン−ワイル）第ＸＶ巻
第II部、第１頁以下（１９７４）を参照せよ。
同様にｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基を
使用する下記の方法では、何れかの酸に対して反応性を
示すアミノ保護基、例えば２−（４−ビフェニル）−２
−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−フェニ
ルイソプロピルオキシカルボニル（Ｐｂｏｃ）ベンジル
オキシカルボニル（Ｃｂｏ）又は他の酸に対して反応性
を示すＮ−アラルキルオキシカルボニル保護基で置換で
きる。脱保護、即ち保護基の除去を任意の従来の手段、
例えばアニソール中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢
酸中のＨＣｌ、冷トリフルオロメタンスルホン酸及びメ
タノール性アンモニアにより行なうことができる。Methoden der Organischen Chemie （ホーベン−ワイ
ル）第ＸＶ巻、第Ｉ部、第３７６頁以下（１９７４）を
参照せよ。
使用する下記の方法では、何れかの酸に対して反応性を
示すアミノ保護基、例えば２−（４−ビフェニル）−２
−プロピルオキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）、２−フェニ
ルイソプロピルオキシカルボニル（Ｐｂｏｃ）ベンジル
オキシカルボニル（Ｃｂｏ）又は他の酸に対して反応性
を示すＮ−アラルキルオキシカルボニル保護基で置換で
きる。脱保護、即ち保護基の除去を任意の従来の手段、
例えばアニソール中のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、酢
酸中のＨＣｌ、冷トリフルオロメタンスルホン酸及びメ
タノール性アンモニアにより行なうことができる。Methoden der Organischen Chemie （ホーベン−ワイ
ル）第ＸＶ巻、第Ｉ部、第３７６頁以下（１９７４）を
参照せよ。
以下に、本発明の製法について具体的に説明する。
本発明の前記１の方法 本方法では、好ましくはＤＣＣ法を使用して３−アセチ
ルチオ−２−メチルプロピオン酸をＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステルに縮合させてＮα−（３−アセチルチオ−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルを生ずる。
ルチオ−２−メチルプロピオン酸をＬ−プロリンｔ−ブ
チルエステルに縮合させてＮα−（３−アセチルチオ−
２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエ
ステルを生ずる。
第２工程では、アルカリ性溶液、例えばメタノールとア
ンモニアの混合物に工程１の生成物を溶解させてＮα−
（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。
ンモニアの混合物に工程１の生成物を溶解させてＮα−
（３−メルカプト−２−メチルプロパノイル）−Ｌ−プ
ロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。
第３工程では、例えば金属キレート錯体によって工程２
の生成物を分割する。
の生成物を分割する。
第４工程では、分割生成物をＮα−ベンゾイル−フェニ
ルアラニン（Ｂｚ−Ｐｈｅ）に縮合させてＮα−〔３−
（Ｎα−ベンゾイル−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステ
ルを生ずる。
ルアラニン（Ｂｚ−Ｐｈｅ）に縮合させてＮα−〔３−
（Ｎα−ベンゾイル−フェニルアラニルチオ−２−Ｄ−
メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステ
ルを生ずる。
第５工程では、工程４の生成物をアニソール中のＴＦＡ
で脱保護して所望の化合物を生ずる。
で脱保護して所望の化合物を生ずる。
本方法の工程１で３−アセチルチオ−２−メチルプロヒ
オン酸の代りに３−アセチルチオプロピオン酸又は２−
アセチルプロピオン酸を置換して３−チオプロピオン酸
又は２−チオプロピオン酸誘導体を得ることができる。
オン酸の代りに３−アセチルチオプロピオン酸又は２−
アセチルプロピオン酸を置換して３−チオプロピオン酸
又は２−チオプロピオン酸誘導体を得ることができる。
本発明の前記２の方法 別の方法では、ベンゾイルオキシカルボニルメルカプタ
ン（Ｃｂｏ−ＳＨ）をメタクリル酸と反応させて３−ベ
ンジルオキシカルボニルチオ−２−メチルプロピオン酸
を生ずる。このＣｂｏの任意の酸に反応性を示すアミノ
酸保護基で置換できる。
ン（Ｃｂｏ−ＳＨ）をメタクリル酸と反応させて３−ベ
ンジルオキシカルボニルチオ−２−メチルプロピオン酸
を生ずる。このＣｂｏの任意の酸に反応性を示すアミノ
酸保護基で置換できる。
第２工程では、周知の分割法の何れかを使用して工程１
の生成物を分割する。
の生成物を分割する。
第３工程では、好ましくはＤＣＣ法を使用して、工程２
の分割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルに縮
合させてＮα−（３−ベンジルオキシカルボニルチオ−
２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。
の分割生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルに縮
合させてＮα−（３−ベンジルオキシカルボニルチオ−
２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチ
ルエステルを生ずる。
第４工程では、工程３の生成物をアニソール中のＨＢｒ
及びＴＦＡで脱保護して３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ル−プロパノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。
及びＴＦＡで脱保護して３−メルカプト−２−Ｄ−メチ
ル−プロパノイル−Ｌ−プロリンを生ずる。
第５工程では、好ましくは活性エステル法を使用して、
工程４の生成物をＮ−ベンゾイル−フェニルアラニン
（Ｂｚ−Ｐｈｅ）に縮合させて所望の化合物を生ずる。
工程４の生成物をＮ−ベンゾイル−フェニルアラニン
（Ｂｚ−Ｐｈｅ）に縮合させて所望の化合物を生ずる。
工程１のメタクリル酸の代りにアクリル酸を置換して３
−チオプロピオン酸誘導体を生ずる。
−チオプロピオン酸誘導体を生ずる。
本発明の前記３の方法 別の方法では、３−アセチルチオ−２−メチルプロピオ
ン酸をＯ−ニトロベンゼンアルコールと反応させて３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸Ｏ−ニトロベン
ジルエステルを生ずる。
ン酸をＯ−ニトロベンゼンアルコールと反応させて３−
アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸Ｏ−ニトロベン
ジルエステルを生ずる。
第２工程では、前記のような周知の方法を使用して工程
１で製造したエステルを分割する。
１で製造したエステルを分割する。
第３工程では、照射により工程２の分割生成物を脱保護
して３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を
生ずる。
して３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を
生ずる。
第４工程では、好ましくはＤＣＣ法を使用して工程３の
生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルに縮合させ
てＮα−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。
生成物をＬ−プロリンのｔ−ブチルエステルに縮合させ
てＮα−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロパノ
イル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。
第５工程では、工程４の生成物をアンモニア、メタノー
ル及びアニソールのアルカリ性溶液と混合してＮα−
（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。
ル及びアニソールのアルカリ性溶液と混合してＮα−
（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル）−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる。
第６工程では、好ましくは活性エステル法を使用して工
程５の生成物をＮα−ベンゾイル−フェニルアラニン
（Ｂｚ−Ｐｈｅ）に縮合させてＮα−〔３−（Ｎα−ベ
ンゾイル−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ず
る。
程５の生成物をＮα−ベンゾイル−フェニルアラニン
（Ｂｚ−Ｐｈｅ）に縮合させてＮα−〔３−（Ｎα−ベ
ンゾイル−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ず
る。
第７工程では例えばアニソール中のＴＦＡで工程６の生
成物を脱保護して所望の化合物を生ずる。
成物を脱保護して所望の化合物を生ずる。
工程１の３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸の
代りに３−アセチルチオプロピオン酸又は２−アセチル
プロピオン酸を置換して３−チオプロピオン酸及び２−
チオプロピオン酸誘導体を生ずることができる。
代りに３−アセチルチオプロピオン酸又は２−アセチル
プロピオン酸を置換して３−チオプロピオン酸及び２−
チオプロピオン酸誘導体を生ずることができる。
Ｄ構造が３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸基の
メチル側鎖に対して示される時には何時でも、これはＳ
構造と称するものと等価であることを了解すべきであ
る。
メチル側鎖に対して示される時には何時でも、これはＳ
構造と称するものと等価であることを了解すべきであ
る。
本発明の化合物は種々の無機及び有機塩基との塩基性塩
を形成し、これらはまた本発明の範囲内である。この塩
はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のような
アルカリ金属塩（これらが好適である）、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属塩、有機塩基
との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含む。非毒性
の、生理学的に認容し得る塩が好適であるが、しかし例
えばジシクロヘキシルアミン塩の場合に実施例で示すよ
うに、生成物を分離し又は精製する際に、他の塩もまた
有用である。
を形成し、これらはまた本発明の範囲内である。この塩
はアンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩のような
アルカリ金属塩（これらが好適である）、カルシウム及
びマグネシウム塩のようなアルカリ土金属塩、有機塩基
との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、ベンザチ
ン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ア
ルギニン、リジン等のアミノ酸との塩を含む。非毒性
の、生理学的に認容し得る塩が好適であるが、しかし例
えばジシクロヘキシルアミン塩の場合に実施例で示すよ
うに、生成物を分離し又は精製する際に、他の塩もまた
有用である。
この生成物の遊離酸形を、塩が殆ど又は全く不溶性であ
る溶媒又は媒体中で、又は水中で所望のカチオンを供す
る１又はそれ以上の当量の適当な塩基と反応させること
そして凍結乾燥により水を除去することによって従来の
方法でこの塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えばDowex５０のようなポリスチレンスルホ
ン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は水性酸と反応させ
ること、そして有機溶媒、例えばエチルアセテート、ジ
クロロメタン等で抽出することによって遊離酸形が得ら
れ、そして所望に応じて、他の塩を形成できる。
る溶媒又は媒体中で、又は水中で所望のカチオンを供す
る１又はそれ以上の当量の適当な塩基と反応させること
そして凍結乾燥により水を除去することによって従来の
方法でこの塩を形成する。この塩を水素形の陽イオン交
換樹脂（例えばDowex５０のようなポリスチレンスルホ
ン酸樹脂）のような不溶性酸と、又は水性酸と反応させ
ること、そして有機溶媒、例えばエチルアセテート、ジ
クロロメタン等で抽出することによって遊離酸形が得ら
れ、そして所望に応じて、他の塩を形成できる。
Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−フェニルアラニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを
製造する方法の詳細を下記の実施例に記載する。下記の
例では、モル当量の反応体を使用する。
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンを
製造する方法の詳細を下記の実施例に記載する。下記の
例では、モル当量の反応体を使用する。
実施例１ 工程１．３−アセチルチオ−２−メチルプロパノイル−
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルと３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオン酸を用いて実質上後述する参考例
１の工程６(A)(i)に記載した工程に従って、表記の化合
物が得られる。
Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルと３−アセチルチオ−
２−メチルプロピオン酸を用いて実質上後述する参考例
１の工程６(A)(i)に記載した工程に従って、表記の化合
物が得られる。
工程２．３−メルカプト−２−メチルプロパノイル−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 工程１からの生成物をメタノールと濃アンモニアの混合
物に溶解する。１時間後この反応混合物を水で希釈しそ
してろ過する。ろ液をエチルアセテートで抽出し、次に
濃ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和しそしてエチルア
セテートで２回抽出する。このエチルアセテート抽出物
を飽和ＮａＣｌで洗浄しそして濃縮乾固して表記の生成
物を生ずる。
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 工程１からの生成物をメタノールと濃アンモニアの混合
物に溶解する。１時間後この反応混合物を水で希釈しそ
してろ過する。ろ液をエチルアセテートで抽出し、次に
濃ＨＣｌで酸性化し、ＮａＣｌで飽和しそしてエチルア
セテートで２回抽出する。このエチルアセテート抽出物
を飽和ＮａＣｌで洗浄しそして濃縮乾固して表記の生成
物を生ずる。
工程３．３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロパノイル
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる分割 液体クロマトグラフィーを使用して又は金属キレート錯
体を形成することによって工程２からの生成物を分割し
て表記の生成物を生ずる。
−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルを生ずる分割 液体クロマトグラフィーを使用して又は金属キレート錯
体を形成することによって工程２からの生成物を分割し
て表記の生成物を生ずる。
工程４．Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 後述する参考例２の工程３の３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程３からの生成物を置換する
ことによりそして実質上ここに記載した工程に従って表
記の化合物を合成する。
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 後述する参考例２の工程３の３−メルカプト−２−メチ
ルプロピオン酸の代りに工程３からの生成物を置換する
ことによりそして実質上ここに記載した工程に従って表
記の化合物を合成する。
工程５．Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 参考例１の工程６(A)(ii)に記載した工程に従って工程
４の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することによ
って表記の生成物を合成する。
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチル−プロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 参考例１の工程６(A)(ii)に記載した工程に従って工程
４の生成物のｔ−ブチルエステル基を除去することによ
って表記の生成物を合成する。
得られたＮα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンのＮＭＲスペクトル値およびＴＬＣのＲｆ値を次に
示す。
ルアラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ−プロ
リンのＮＭＲスペクトル値およびＴＬＣのＲｆ値を次に
示す。
ＮＭＲスペクトル（６０MHz） δ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ中）：１．１９（３Ｈ、
ｂ、ｄ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ２）、２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣ
Ｈ２）３．３−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−
４．４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、
ｍ、ＣＨ）、７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および
７．２−７．９（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
ｂ、ｄ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、Ｃ
Ｈ２）、２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣ
Ｈ２）３．３−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−
４．４（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、
ｍ、ＣＨ）、７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および
７．２−７．９（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
分子量４６８。
ＴＬＣのＲｆ値：０．５６（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ａ
ｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
ｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
同様な方法で、Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｄ−
フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを合成した。そのＮＭＲスペクトル値および
Ｒｆ値を次に示す。
フェニルアラニル−チオ−２−Ｄ−プロパノイル〕−Ｌ
−プロリンを合成した。そのＮＭＲスペクトル値および
Ｒｆ値を次に示す。
ＮＭＲスペクトル（６０MHz） δ（ＣＤＣｌ３＋ＣＤ３ＯＤ中）：１．１９（３Ｈ、
ｂ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、
２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣＨ２）、３．
３−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−４．４（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、
７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および７．２−７．９
（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
ｂ、ＣＨ３）、１．５−２．４（４Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、
２．５−３．３（５Ｈ、ｍ、ＣＨおよびＣＨ２）、３．
３−３．８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ２）、４．０−４．４（１
Ｈ、ｍ、ＣＨ）、４．８−５．２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ）、
７．２３（５Ｈ、Ｓ、芳香族Ｈ）および７．２−７．９
（５Ｈ、ｍ、芳香族Ｈ）。
分子量４６８。
ＴＬＣのＲｆ値：０．５６（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：Ａ
ｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
ｃＯＨ、２：１：０．００３）、０．７４（ｎ−ＢｕＯ
Ｈ：ＡｃＯＨ：Ｈ２Ｏ、４：１：１）。
実施例２ 工程１．３−ベンジルオキシカルボニルチオ−２−メチ
ルプロピオン酸の合成 参考例１の工程４のＮα−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンの代りにベンジルチオホルメートを置換する
ことそしてここに記載した工程に実質上従って表記の生
成物が得られる。
ルプロピオン酸の合成 参考例１の工程４のＮα−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニ
ルアラニンの代りにベンジルチオホルメートを置換する
ことそしてここに記載した工程に実質上従って表記の生
成物が得られる。
工程２．３−ベンジルオキシカルボニルチオ−２−Ｄ−
メチルプロピオン酸を生ずる分割 塩として結晶化により、又は液体クロマトグラフィーに
より工程１の生成物を分割することで表記の生成物が得
られる。
メチルプロピオン酸を生ずる分割 塩として結晶化により、又は液体クロマトグラフィーに
より工程１の生成物を分割することで表記の生成物が得
られる。
工程３．Ｎα−〔３−（ベンジルオキシカルボニルチ
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ
−ブチルエステルの合成 参考例１の工程６(A)(i)の３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程２の生成物を置換すること、そしてここ
に記載した工程に実質上従って表記の生成物が得られ
る。
オ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ−プロリンｔ
−ブチルエステルの合成 参考例１の工程６(A)(i)の３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程２の生成物を置換すること、そしてここ
に記載した工程に実質上従って表記の生成物が得られ
る。
工程４．Ｎα−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンの合成 工程３からの生成物をアニソールに懸濁させそして酢酸
中のＨＢｒとかきまぜながら室温で1/2時間反応させ
る。エチルエーテルを混合物に加えそして１時間０℃に
冷却する。沈殿物をろ過により回収しそして無水エーテ
ルで数回洗浄する。ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真
空デシケータ中で所望の生成物を乾燥する。
パノイル）−Ｌ−プロリンの合成 工程３からの生成物をアニソールに懸濁させそして酢酸
中のＨＢｒとかきまぜながら室温で1/2時間反応させ
る。エチルエーテルを混合物に加えそして１時間０℃に
冷却する。沈殿物をろ過により回収しそして無水エーテ
ルで数回洗浄する。ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真
空デシケータ中で所望の生成物を乾燥する。
工程５．Ｎα−〔３−Ｎα−（ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例２の工程３の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに工程４からの生成物を置換することによ
ってそしてここに記載した工程に実質上従って表記の生
成物が得られる。得られる生成物は方法Ｉで得られる生
成物と同じ物性値を示す。
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンの合成 参考例２の工程３の３−メルカプト−２−メチルプロピ
オン酸の代りに工程４からの生成物を置換することによ
ってそしてここに記載した工程に実質上従って表記の生
成物が得られる。得られる生成物は方法Ｉで得られる生
成物と同じ物性値を示す。
実施例３ 工程１．３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸Ｏ
−ニトロベンジルエステルの合成 ２−フルオロ−１，３，５−トリニトロベンゼン（ＦＴ
ＮＢ）中の３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸
１０ｍモルをＦＴＮＢ中のＯ−ニトロベンジルアルコー
ル１０ｍモルの溶液に室温でかきまぜながら加える。こ
の反応混合物を１1/2時間かきまぜ、そして次に回転蒸
発器により溶媒を除去して表記の化合物を生ずる。
−ニトロベンジルエステルの合成 ２−フルオロ−１，３，５−トリニトロベンゼン（ＦＴ
ＮＢ）中の３−アセチルチオ−２−メチルプロピオン酸
１０ｍモルをＦＴＮＢ中のＯ−ニトロベンジルアルコー
ル１０ｍモルの溶液に室温でかきまぜながら加える。こ
の反応混合物を１1/2時間かきまぜ、そして次に回転蒸
発器により溶媒を除去して表記の化合物を生ずる。
工程２．３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸Ｏ−ニトロベンジルエステルを生ずる分割 液体クロマトグラフィーを使用して工程１からの生成物
を分割して表記の生成物を生ずる。
酸Ｏ−ニトロベンジルエステルを生ずる分割 液体クロマトグラフィーを使用して工程１からの生成物
を分割して表記の生成物を生ずる。
工程３．３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の合成J.Am.Chem.Soc.９７， １５７５（１９７５）に記載され
るように３５０nmの波長を有する光を使用して工程２か
らの生成物に照射する。
酸の合成J.Am.Chem.Soc.９７， １５７５（１９７５）に記載され
るように３５０nmの波長を有する光を使用して工程２か
らの生成物に照射する。
工程４．Ｎα−（３−アセチルチオ−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程６(A)(i)で３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程３からの生成物を置換することによりそ
してここに記載した工程に従って実質上従って、表記の
生成物が得られる。
ロパノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例１の工程６(A)(i)で３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ
−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン
酸の代りに工程３からの生成物を置換することによりそ
してここに記載した工程に従って実質上従って、表記の
生成物が得られる。
工程５．Ｎα−（３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 工程４からの生成物を濃アンモニア、メタノール及びア
ニソールの混合物に溶解する。１時間後溶媒を圧力下除
去しそして残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化して表
記の生成物を生ずる。
パノイル）−Ｌ−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 工程４からの生成物を濃アンモニア、メタノール及びア
ニソールの混合物に溶解する。１時間後溶媒を圧力下除
去しそして残渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化して表
記の生成物を生ずる。
工程６．Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニ
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例２の工程３の３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル−Ｌ−プロリンの代りに工程５からの生成物
を置換することによってそしてここに記載した工程に従
って、表記の生成物が得られる。得られる生成物は方法
Ｉで得られる生成物と同じ物性値を示す。
ルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−Ｌ
−プロリンｔ−ブチルエステルの合成 参考例２の工程３の３−メルカプト−２−Ｄ−メチルプ
ロパノイル−Ｌ−プロリンの代りに工程５からの生成物
を置換することによってそしてここに記載した工程に従
って、表記の生成物が得られる。得られる生成物は方法
Ｉで得られる生成物と同じ物性値を示す。
参考例１ 工程１ Ｎα−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−チオ
フェニル−アラニンフェニルエステルの合成 再蒸留したエタノール約２０ｍ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ３．９８ｇの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴
で−２０℃に冷却した。この溶液にＮ−エチルモルホリ
ン２．０４ｍを加え、続いてイソブチルクロロホルメ
ート２．０４ｍを加え、そして−１５℃で３分間この
溶液をかきまぜた。次にチオフェノール１．８ｍを加
えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2時間か
きまぜた。この反応混合物を室温に徐々に加温し、次に
更に２時間かきまぜた。エチルアセテート２０ｍを加
え、そしてこの混合物を氷浴で冷却した。この有機相を
冷水で３回、冷１Ｎクエン酸で３回、冷飽和ＮａＣｌで
３回、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ３で３回そして最後に冷飽和
ＮａＣｌで３回洗浄した。次に有機相を無水ＭｇＳＯ４
で乾燥しそしてろ過した。この溶媒を回転蒸発器で除去
した。残渣をベンゼン−石油エーテルから結晶化して１
１３．５〜１１４．５℃の融点を有する白色針状結晶
３．６８ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー電
気泳動及び薄層クロマトグラフィーの分析は生成物が表
記の化合物であることを示した。
フェニル−アラニンフェニルエステルの合成 再蒸留したエタノール約２０ｍ中のＢｏｃ−Ｌ−Ｐｈ
ｅ３．９８ｇの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴
で−２０℃に冷却した。この溶液にＮ−エチルモルホリ
ン２．０４ｍを加え、続いてイソブチルクロロホルメ
ート２．０４ｍを加え、そして−１５℃で３分間この
溶液をかきまぜた。次にチオフェノール１．８ｍを加
えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2時間か
きまぜた。この反応混合物を室温に徐々に加温し、次に
更に２時間かきまぜた。エチルアセテート２０ｍを加
え、そしてこの混合物を氷浴で冷却した。この有機相を
冷水で３回、冷１Ｎクエン酸で３回、冷飽和ＮａＣｌで
３回、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ３で３回そして最後に冷飽和
ＮａＣｌで３回洗浄した。次に有機相を無水ＭｇＳＯ４
で乾燥しそしてろ過した。この溶媒を回転蒸発器で除去
した。残渣をベンゼン−石油エーテルから結晶化して１
１３．５〜１１４．５℃の融点を有する白色針状結晶
３．６８ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー電
気泳動及び薄層クロマトグラフィーの分析は生成物が表
記の化合物であることを示した。
工程２ Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニルアラニン
フェニルエステル (i)工程１からの生成物２ｇをアニソール２．０ｍに
加え、そして氷−アセトン浴に冷却した。３０分間室温
で無水ＴＦＡ４ｍと共に混合物をかきまぜることによ
ってＮα−Ｂｏｃ基を除去した。回転蒸発器を用いて３
０℃でＴＦＡを除去した。白色結晶が最初に現われるま
で高真空下蒸発器を用いて３０℃でＴＦＡとアニソール
を除去した。
フェニルエステル (i)工程１からの生成物２ｇをアニソール２．０ｍに
加え、そして氷−アセトン浴に冷却した。３０分間室温
で無水ＴＦＡ４ｍと共に混合物をかきまぜることによ
ってＮα−Ｂｏｃ基を除去した。回転蒸発器を用いて３
０℃でＴＦＡを除去した。白色結晶が最初に現われるま
で高真空下蒸発器を用いて３０℃でＴＦＡとアニソール
を除去した。
（ii）次にエタノール中の０．５Ｍ塩化水素１０ｍを
加え、そして室温で１０分間この混合物をかきまぜた。
無水エーテル１５ｍを加えそして３０分間この混合物
を氷浴で冷却した。溶液をろ過し、そしてエーテルで数
回結晶を洗浄した。ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真
空デシケーター中で夜通し結晶を乾燥して１６４．５−
１６５℃の分解点を有する白色結晶１．０３ｇを生じ
た。
加え、そして室温で１０分間この混合物をかきまぜた。
無水エーテル１５ｍを加えそして３０分間この混合物
を氷浴で冷却した。溶液をろ過し、そしてエーテルで数
回結晶を洗浄した。ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真
空デシケーター中で夜通し結晶を乾燥して１６４．５−
１６５℃の分解点を有する白色結晶１．０３ｇを生じ
た。
（iii）この生成物、即ち、Ｌ−チオフェニルアラニン
フェニルエステルの塩酸塩１．１２ｇを激しくかきまぜ
ながらエチルアセテート１５ｍに懸濁させた。次に室
温で塩化ベンゾイル０．４５ｍを加えた。この混合物
に水１０ｍ中のＮａ２ＣＯ３１．０１ｇの溶液を滴下
で加えそして生成する混合物を更に３０分間激しくかき
まぜた。次にこの混合物を３０分間氷浴で冷却しそして
ろ過した。残渣を冷水で７回、冷エチルアセテートで１
回、そして無水エーテルで２回洗浄した。次に残渣を数
時間ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター
中で乾燥して１８２〜１８３℃の分解点を有する白色結
晶１．３２ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、紙電気泳
動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生成物の分析
は生成物が表記の化合物であることを示した。
フェニルエステルの塩酸塩１．１２ｇを激しくかきまぜ
ながらエチルアセテート１５ｍに懸濁させた。次に室
温で塩化ベンゾイル０．４５ｍを加えた。この混合物
に水１０ｍ中のＮａ２ＣＯ３１．０１ｇの溶液を滴下
で加えそして生成する混合物を更に３０分間激しくかき
まぜた。次にこの混合物を３０分間氷浴で冷却しそして
ろ過した。残渣を冷水で７回、冷エチルアセテートで１
回、そして無水エーテルで２回洗浄した。次に残渣を数
時間ＮａＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター
中で乾燥して１８２〜１８３℃の分解点を有する白色結
晶１．３２ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、紙電気泳
動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生成物の分析
は生成物が表記の化合物であることを示した。
工程３ Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−チオフェニルアラニン
の合成 窒素流を無水エタノール２５ｍ中のＮａＳＨ１．０１
ｇの溶液へ激しくかきまぜながらかつ３５−４０℃に保
った温度で起泡させた。工程２からの生成物２．１７ｇ
を１５分間にわたって加えた。添加の最後には反応混合
物の温度を約２０℃に下げた。この混合物を１1/2時間
２０℃で激しくかきまぜた。エタノールを３２℃で回転
蒸発器で除去した。水３０ｍを加えそして溶液を氷浴
で冷却した。次に５０％Ｈ２ＳＯ４を使用して溶液をpH
２に酸性化した。この混合物を３０分間氷浴に放置しそ
して次にろ過した。残渣を冷水で数回洗浄しそしてＮａ
ＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター中で夜通
し乾燥した。残渣をベンゼン−ヘキサンから再結晶させ
ると１０８．５〜１０９．５℃の分解点を有する白色針
状結晶１．４５ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペー
パー電気泳動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生
成物の分析はこの生成物が表記の化合物であることを示
した。
の合成 窒素流を無水エタノール２５ｍ中のＮａＳＨ１．０１
ｇの溶液へ激しくかきまぜながらかつ３５−４０℃に保
った温度で起泡させた。工程２からの生成物２．１７ｇ
を１５分間にわたって加えた。添加の最後には反応混合
物の温度を約２０℃に下げた。この混合物を１1/2時間
２０℃で激しくかきまぜた。エタノールを３２℃で回転
蒸発器で除去した。水３０ｍを加えそして溶液を氷浴
で冷却した。次に５０％Ｈ２ＳＯ４を使用して溶液をpH
２に酸性化した。この混合物を３０分間氷浴に放置しそ
して次にろ過した。残渣を冷水で数回洗浄しそしてＮａ
ＯＨペレットとＰ２Ｏ５上に真空デシケーター中で夜通
し乾燥した。残渣をベンゼン−ヘキサンから再結晶させ
ると１０８．５〜１０９．５℃の分解点を有する白色針
状結晶１．４５ｇを生じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペー
パー電気泳動及び薄層クロマトグラフィーを使用する生
成物の分析はこの生成物が表記の化合物であることを示
した。
工程４ ３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程３からの生成物２８５mg及びトルエン２ｍ中のメ
タクリル酸８６．１ｍの懸濁液を、薄層クロマトグラ
フィーとペーパー電気泳動により示されるように反応が
実質上完了するまで数時間環流させた。次にこの混合物
を室温で夜通し貯蔵した。３５℃で高真空下回転蒸発器
で溶媒を除去して油状残渣を生じた。この残渣を結晶化
しそしてベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶させた１２
０〜１２２．５℃の融点を有する白色結晶１９５mgを生
じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフィーによる生成物の分析は生成物が表記
の化合物であることを示した。
ルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 工程３からの生成物２８５mg及びトルエン２ｍ中のメ
タクリル酸８６．１ｍの懸濁液を、薄層クロマトグラ
フィーとペーパー電気泳動により示されるように反応が
実質上完了するまで数時間環流させた。次にこの混合物
を室温で夜通し貯蔵した。３５℃で高真空下回転蒸発器
で溶媒を除去して油状残渣を生じた。この残渣を結晶化
しそしてベンゼン−ｎ−ヘキサンから再結晶させた１２
０〜１２２．５℃の融点を有する白色結晶１９５mgを生
じた。ＩＲ．nmr.元素分析、ペーパー電気泳動及び薄層
クロマトグラフィーによる生成物の分析は生成物が表記
の化合物であることを示した。
工程５ ３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニ
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 (A)工程４からの生成物をベンゼンから繰返し結晶化し
て表記の化合物を生じた。この繰返し結晶化法において
種結晶を利用することによって、表記の化合物が更に迅
速にかつより高い収量で得られる。
ルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸を生ずる分割 (A)工程４からの生成物をベンゼンから繰返し結晶化し
て表記の化合物を生じた。この繰返し結晶化法において
種結晶を利用することによって、表記の化合物が更に迅
速にかつより高い収量で得られる。
(B)工程４からの生成物をベンゼンに溶解する。１当量
のジシクロヘキシルアミンをこの溶液に加えそして数時
間かきまぜる。この混合物を４℃で夜通し放置しそして
次にろ過する。この結晶を洗浄し、次に真空デシケータ
で乾燥する。この結晶を水とエチルアセテートの混合物
に溶解する。この混合物を氷浴に濃ＨＣｌでpH２に酸性
化する。次にこの混合物を飽和ＮａＣｌの溶液で洗浄し
そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液をろ過しそして回転
蒸発器で溶媒を除去する。次に表記の生成物をベンゼン
から結晶化する。工程６Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイ
ル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 (A)(i) 工程５からの生成物２．５ｍモルをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）３ｍに溶解しそして氷−アセト
ン浴で０℃に冷却する。ＤＭＦ１．５ｍ中のＤＣＣ
２．５ｍモルを加え、そして０℃で５分間この混合物を
かきまぜる。この溶液にＤＭＦ１．５ｍ中のＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステル２．５ｍを加える。この反応
混合物を４℃で夜通しかきまぜる。反応混合物をエチル
アセテート１０ｍの添加とろ過により作り上げる。沈
殿物をエチルアセテート２０ｍで洗浄する。組合わせ
たエチルアセテート画分をフリーザで冷却する。有機相
を飽和ＮａＣｌで３回、冷０．１Ｎ ＮａＨＣＯ３で１
回、そして飽和ＮａＣｌで３回洗浄する。有機相を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転蒸発器で
高真空下除去して白色残渣を生ずる。
のジシクロヘキシルアミンをこの溶液に加えそして数時
間かきまぜる。この混合物を４℃で夜通し放置しそして
次にろ過する。この結晶を洗浄し、次に真空デシケータ
で乾燥する。この結晶を水とエチルアセテートの混合物
に溶解する。この混合物を氷浴に濃ＨＣｌでpH２に酸性
化する。次にこの混合物を飽和ＮａＣｌの溶液で洗浄し
そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶液をろ過しそして回転
蒸発器で溶媒を除去する。次に表記の生成物をベンゼン
から結晶化する。工程６Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイ
ル−Ｌ−フェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロ
パノイル〕−Ｌ−プロリンの合成 (A)(i) 工程５からの生成物２．５ｍモルをジメチルホ
ルムアミド（ＤＭＦ）３ｍに溶解しそして氷−アセト
ン浴で０℃に冷却する。ＤＭＦ１．５ｍ中のＤＣＣ
２．５ｍモルを加え、そして０℃で５分間この混合物を
かきまぜる。この溶液にＤＭＦ１．５ｍ中のＬ−プロ
リンｔ−ブチルエステル２．５ｍを加える。この反応
混合物を４℃で夜通しかきまぜる。反応混合物をエチル
アセテート１０ｍの添加とろ過により作り上げる。沈
殿物をエチルアセテート２０ｍで洗浄する。組合わせ
たエチルアセテート画分をフリーザで冷却する。有機相
を飽和ＮａＣｌで３回、冷０．１Ｎ ＮａＨＣＯ３で１
回、そして飽和ＮａＣｌで３回洗浄する。有機相を無水
ＭｇＳＯ４で乾燥しかつろ過する。溶媒を回転蒸発器で
高真空下除去して白色残渣を生ずる。
（ii）この残渣をアニソール４ｍに懸濁し、そしてか
きまぜながら、室温で１1/2時間ＴＦＡ８ｍで反応さ
せる。高真空下回転蒸発器でＴＦＡを除去する。残渣を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍに溶解しそしてク
ロマトグラフにかけた。所望の画分を蒸発乾固し、少量
のイソプロパノールに溶解しそして再びクロマトグラフ
にかけた。油を生ずる所望の画分をＴＨＦに溶解し、次
にＮ２流の下でこのＴＨＦを蒸発させる。高真空下回転
蒸発器で残りの溶媒を除去した後に最終生成物が得られ
る。
きまぜながら、室温で１1/2時間ＴＦＡ８ｍで反応さ
せる。高真空下回転蒸発器でＴＦＡを除去する。残渣を
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１ｍに溶解しそしてク
ロマトグラフにかけた。所望の画分を蒸発乾固し、少量
のイソプロパノールに溶解しそして再びクロマトグラフ
にかけた。油を生ずる所望の画分をＴＨＦに溶解し、次
にＮ２流の下でこのＴＨＦを蒸発させる。高真空下回転
蒸発器で残りの溶媒を除去した後に最終生成物が得られ
る。
(B) ＤＭＦ中のＤＣＣ２．５ｍモルの冷却溶液を工程
５からの生成物２．５ｍモルとＤＭＦ中のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド２．５ｍモルの混合物に０℃で滴下で
加える。この反応混合物を０℃で３０分間そして４℃で
夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキシル
尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄す
る。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除去しそして残
渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化する。この結晶を冷
ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦ／水中のＬ−Ｐ
ｒｏ２．５ｍモル及びＮａＨＣＯ３２．５ｍモルの冷溶
液に加える。反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。３
５℃でこのＴＨＦを回転蒸発器で除去する。水をこの混
合しそして固体ＮａＨＣＯ３を使用してこのpHを９に調
整する。水相をエチルアセテートで抽出する。水相を氷
浴で冷却し、次にエチルアセテートの存在で１Ｎ ＨＣ
ｌを使用してpH２に酸性化する。この有機相を冷水で２
回、次に飽和ＮａＣｌで２回洗浄する。有機相を無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で
除去しそして残渣をエチル−ヘキサンから結晶化して表
記の化合物を生ずる。
５からの生成物２．５ｍモルとＤＭＦ中のＮ−ヒドロキ
シスクシンイミド２．５ｍモルの混合物に０℃で滴下で
加える。この反応混合物を０℃で３０分間そして４℃で
夜通しかきまぜる。ろ過により結晶性ジシクロヘキシル
尿素を除去しそして沈殿物をエチルアセテートで洗浄す
る。組合わせたろ液からの溶媒を減圧下除去しそして残
渣をベンゼン−ヘキサンから結晶化する。この結晶を冷
ＴＨＦに溶解し、次にこの溶液をＴＨＦ／水中のＬ−Ｐ
ｒｏ２．５ｍモル及びＮａＨＣＯ３２．５ｍモルの冷溶
液に加える。反応混合物を室温で夜通しかきまぜる。３
５℃でこのＴＨＦを回転蒸発器で除去する。水をこの混
合しそして固体ＮａＨＣＯ３を使用してこのpHを９に調
整する。水相をエチルアセテートで抽出する。水相を氷
浴で冷却し、次にエチルアセテートの存在で１Ｎ ＨＣ
ｌを使用してpH２に酸性化する。この有機相を冷水で２
回、次に飽和ＮａＣｌで２回洗浄する。有機相を無水Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で
除去しそして残渣をエチル−ヘキサンから結晶化して表
記の化合物を生ずる。
参考例２ 工程１． Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニンの
合成J.Biol.Chem.１３８， ６２７（１９４１）に実質上記載
した方法を使用してＮａＯＨ溶液中でモル当量の塩化ベ
ンゾイルとＬ−Ｐｈｅを反応させることによって表記の
生成物を合成する。
合成J.Biol.Chem.１３８， ６２７（１９４１）に実質上記載
した方法を使用してＮａＯＨ溶液中でモル当量の塩化ベ
ンゾイルとＬ−Ｐｈｅを反応させることによって表記の
生成物を合成する。
工程２． ３−メルカプト−２−メチルプロピオン酸の
合成 チオ酢酸（５０ｇ）とメタクリル酸（４０．７ｇ）の混
合物を１時間蒸気浴で加熱し、次に１８時間室温で貯蔵
する。メタクリル酸の完全な反応が行なわれたことをnm
r分光分析により確認後、反応混合物を真空中蒸留し、
沸点１２８．５〜１３１℃を有する画分で所望の３−ア
セチルチオ−２−メチルプロピオン酸を分離しそして濃
縮乾固する。生成物（３．４ｇ）を水（１０．５ｍ）
と濃アンモニア（６．４ｍ）の混合物な溶解する。１
時間後反応混合物を水と共に希釈しそしてろ過する。こ
のろ液をエチルアセテートで抽出し、次に濃ＨＣｌで酸
性化し、ＮａＣｌで飽和させ、そしてエチルアセテート
で２回抽出する。このエチルアセテート抽出物を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄しそして濃縮乾固して表記の化合物を生ず
る。
合成 チオ酢酸（５０ｇ）とメタクリル酸（４０．７ｇ）の混
合物を１時間蒸気浴で加熱し、次に１８時間室温で貯蔵
する。メタクリル酸の完全な反応が行なわれたことをnm
r分光分析により確認後、反応混合物を真空中蒸留し、
沸点１２８．５〜１３１℃を有する画分で所望の３−ア
セチルチオ−２−メチルプロピオン酸を分離しそして濃
縮乾固する。生成物（３．４ｇ）を水（１０．５ｍ）
と濃アンモニア（６．４ｍ）の混合物な溶解する。１
時間後反応混合物を水と共に希釈しそしてろ過する。こ
のろ液をエチルアセテートで抽出し、次に濃ＨＣｌで酸
性化し、ＮａＣｌで飽和させ、そしてエチルアセテート
で２回抽出する。このエチルアセテート抽出物を飽和Ｎ
ａＣｌで洗浄しそして濃縮乾固して表記の化合物を生ず
る。
工程３． ３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラ
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したエチルアセテート中のＮαのベンゾイル−Ｌ
−Ｐｈｅ ２５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライ
アイス浴に−２０℃で加える。この溶液にＮ−エチルモ
ルホリン２５ｍモル、続いてイソブチルクロロホルメー
ト２５ｍモルを加えそしてこの溶液を−１５℃で数分間
かきまぜる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド酸５０ｍモ
ルを加えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2
時間かきまぜる。反応混合物を室温に徐徐に加温し、Ｎ
−エチルモルホリンで中和した３−メルカプト−２−メ
チルプロピオン酸２５ｍモルを加え、次に薄層クロマト
グラフィーにより判断して反応が完了するまでかきまぜ
る。エチルアセテートを加え、混合物を氷浴に冷却し、
そして１Ｎ ＨＣｌでpH３に酸性化する。有機相を冷水
及び冷飽和ＮａＣｌで数回洗浄する。次にこの有機相を
無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸
発器で除去する。この残渣をベンゼン−石油エーテルか
ら結晶化させて表記の化合物を生ずる。
ニルチオ）−２−メチルプロピオン酸の合成 再蒸留したエチルアセテート中のＮαのベンゾイル−Ｌ
−Ｐｈｅ ２５ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライ
アイス浴に−２０℃で加える。この溶液にＮ−エチルモ
ルホリン２５ｍモル、続いてイソブチルクロロホルメー
ト２５ｍモルを加えそしてこの溶液を−１５℃で数分間
かきまぜる。Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド酸５０ｍモ
ルを加えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2
時間かきまぜる。反応混合物を室温に徐徐に加温し、Ｎ
−エチルモルホリンで中和した３−メルカプト−２−メ
チルプロピオン酸２５ｍモルを加え、次に薄層クロマト
グラフィーにより判断して反応が完了するまでかきまぜ
る。エチルアセテートを加え、混合物を氷浴に冷却し、
そして１Ｎ ＨＣｌでpH３に酸性化する。有機相を冷水
及び冷飽和ＮａＣｌで数回洗浄する。次にこの有機相を
無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸
発器で除去する。この残渣をベンゼン−石油エーテルか
ら結晶化させて表記の化合物を生ずる。
工程４． Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンを生ずる分割 方法Ｉ、工程５に記載した方法に従って表記の化合物が
得られる。
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンを生ずる分割 方法Ｉ、工程５に記載した方法に従って表記の化合物が
得られる。
工程５． Ｎα−〔３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フェ
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 再蒸留したエチルアセテート中の工程４からの生成物１
０ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴で−
２０℃に冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリン１
０ｍモル、続いてイソブチルクロロホルメート１０ｍモ
ルを加え、そしてこの溶液を−１５℃で数分間かきまぜ
る。次にＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０ｍモルを加
えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2時間か
きまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温し、次に更に
２時間かきまぜる。エチルアセテートを加え、この混合
物を氷浴で冷却する。この有機相を冷水、冷１Ｎ Ｎａ
ＨＣＯ３そして最後に冷飽和ＮａＣｌで数回洗浄する。
次に有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。
溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣をベンゼン−石油エ
ーテルから結晶化して３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを生ずる。この
生成物をＴＨＦに溶解し、次にＮａＨＣＯ３を含有する
ＴＨＦ：水（１：１）中のＬ−Ｐｒｏ １０ｍモルの冷
溶液に前記の溶液を加える。この混合物を室温で夜通し
かきまぜる。エチルアセテートを加えそして混合物を氷
浴で冷却する。有機相を冷水、１Ｎクエン酸、冷飽和Ｎ
ａＣｌ、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ３、及び最後に冷飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄する。次にこの有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾
燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。残
渣をエーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を
生ずる。
ニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロパノイル〕−
Ｌ−プロリンの合成 再蒸留したエチルアセテート中の工程４からの生成物１
０ｍモルの溶液をメタノール−氷−ドライアイス浴で−
２０℃に冷却する。この溶液にＮ−エチルモルホリン１
０ｍモル、続いてイソブチルクロロホルメート１０ｍモ
ルを加え、そしてこの溶液を−１５℃で数分間かきまぜ
る。次にＮ−ヒドロキシスクシンイミド１０ｍモルを加
えそして生成する反応混合物を−１５℃で１1/2時間か
きまぜる。反応混合物を室温に徐々に加温し、次に更に
２時間かきまぜる。エチルアセテートを加え、この混合
物を氷浴で冷却する。この有機相を冷水、冷１Ｎ Ｎａ
ＨＣＯ３そして最後に冷飽和ＮａＣｌで数回洗浄する。
次に有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥しそしてろ過する。
溶媒を回転蒸発器で除去する。残渣をベンゼン−石油エ
ーテルから結晶化して３−（Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−フ
ェニルアラニルチオ）−２−Ｄ−メチルプロピオン酸の
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルを生ずる。この
生成物をＴＨＦに溶解し、次にＮａＨＣＯ３を含有する
ＴＨＦ：水（１：１）中のＬ−Ｐｒｏ １０ｍモルの冷
溶液に前記の溶液を加える。この混合物を室温で夜通し
かきまぜる。エチルアセテートを加えそして混合物を氷
浴で冷却する。有機相を冷水、１Ｎクエン酸、冷飽和Ｎ
ａＣｌ、冷１Ｎ ＮａＨＣＯ３、及び最後に冷飽和Ｎａ
Ｃｌで洗浄する。次にこの有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾
燥しそしてろ過する。溶媒を回転蒸発器で除去する。残
渣をエーテル−ヘキサンから結晶化して表記の生成物を
生ずる。
本発明を特定の具体例に関連して記載したが、別の変型
が可能であること、そして本出願は一般に本発明の原理
に従って本発明の任意の変型、用途又は応用をカバーす
るものであり、本発明が属する技術分野で公知の又は習
慣のプラクチス内に入り、前記の必須の特徴に適合でき
そして特許請求の範囲内に入るような本発明から展開し
たものを含むものであることは了解されよう。
が可能であること、そして本出願は一般に本発明の原理
に従って本発明の任意の変型、用途又は応用をカバーす
るものであり、本発明が属する技術分野で公知の又は習
慣のプラクチス内に入り、前記の必須の特徴に適合でき
そして特許請求の範囲内に入るような本発明から展開し
たものを含むものであることは了解されよう。
Claims (2)
- 【請求項１】式： （式中、Ｒはベンゾイルであり；Ａはフェニルアラニル
であり、そのα−アミノ基がＲとアミド結合しており；
Ｒ１は水素又はメチルであり；Ｒ２はＬ−プロリンであ
り、そのイミノ基は隣接の とアミド結合しており；ｎは１であり、そしてＲ１がメ
チルである時、 部分はＤ構造である）を有する化合物の製造法におい
て； 式： （式中Ｒ１、Ｒ２及びｎは上記定義に同じである）を有
する化合物と式Ｒ−Ａ（式中Ｒ及びＡは上記定義に同じ
である）を有する化合物とを反応させること、次いで必
要に応じて 部分がＤ構造である生成物を分割すること、からなる上
記の製造法。 - 【請求項２】Ｒがベンゾイルであり、Ａがフェニルアラ
ニルであり、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＬ−プロリン
でありそしてｎが１である特許請求の範囲第１項記載の
製造法。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12895380A | 1980-03-10 | 1980-03-10 | |
| US15827880A | 1980-06-10 | 1980-06-10 | |
| US158278 | 1980-06-10 | ||
| US128953 | 1980-06-10 | ||
| AU73631/81A AU7363181A (en) | 1980-03-10 | 1981-07-31 | Anti-ace peptide preparative methods |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3445781A Division JPS56164154A (en) | 1980-03-10 | 1981-03-10 | Manufacture of antihypertensive |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02209865A JPH02209865A (ja) | 1990-08-21 |
| JPH0667902B2 true JPH0667902B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=27156035
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP64000821A Expired - Lifetime JPH0667903B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP64000820A Expired - Lifetime JPH0667902B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
| JP64000819A Expired - Lifetime JPH0667901B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP64000821A Expired - Lifetime JPH0667903B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP64000819A Expired - Lifetime JPH0667901B2 (ja) | 1980-03-10 | 1989-01-05 | ３―チオプロピオン酸誘導体の製造法 |
Country Status (14)
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|---|---|
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| JP (3) | JPH0667903B2 (ja) |
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| AU (1) | AU7363181A (ja) |
| CS (1) | CS174581A2 (ja) |
| DD (1) | DD156805A5 (ja) |
| DK (1) | DK105981A (ja) |
| ES (5) | ES500254A0 (ja) |
| FI (1) | FI810725L (ja) |
| GR (1) | GR74795B (ja) |
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| PL (1) | PL230076A1 (ja) |
| PT (1) | PT72635B (ja) |
| SU (1) | SU1567125A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
| CN111039838B (zh) * | 2019-12-31 | 2022-04-05 | 杭州乐敦科技有限公司 | 一种3-乙酰巯基-2-甲基丙酸的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA802420B (en) * | 1979-05-18 | 1981-04-29 | Squibb & Sons Inc | Aminoacyl derivatives of mercaptoacyl amino acids |
-
1981
- 1981-03-06 EP EP81300941A patent/EP0038117A1/en not_active Withdrawn
- 1981-03-09 NO NO810795A patent/NO156695C/no unknown
- 1981-03-09 FI FI810725A patent/FI810725L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-03-09 PT PT72635A patent/PT72635B/pt unknown
- 1981-03-09 DK DK105981A patent/DK105981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-03-10 PL PL23007681A patent/PL230076A1/xx unknown
- 1981-03-10 GR GR64350A patent/GR74795B/el unknown
- 1981-03-10 DD DD81228170A patent/DD156805A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-03-10 CS CS811745A patent/CS174581A2/cs unknown
- 1981-03-10 ES ES500254A patent/ES500254A0/es active Granted
- 1981-03-11 KR KR1019810000779A patent/KR850001629B1/ko not_active Expired
- 1981-07-31 AU AU73631/81A patent/AU7363181A/en not_active Abandoned
-
1983
- 1983-02-04 ES ES519567A patent/ES519567A0/es active Granted
- 1983-02-04 ES ES519564A patent/ES8403104A1/es not_active Expired
- 1983-02-04 ES ES519565A patent/ES519565A0/es active Granted
- 1983-02-04 ES ES519566A patent/ES519566A0/es active Granted
- 1983-03-28 NO NO831114A patent/NO831114L/no unknown
- 1983-03-28 NO NO831111A patent/NO831111L/no unknown
- 1983-03-28 NO NO831113A patent/NO831113L/no unknown
- 1983-03-28 NO NO831112A patent/NO831112L/no unknown
-
1986
- 1986-01-28 SU SU864015500A patent/SU1567125A3/ru active
-
1989
- 1989-01-05 JP JP64000821A patent/JPH0667903B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 JP JP64000820A patent/JPH0667902B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-01-05 JP JP64000819A patent/JPH0667901B2/ja not_active Expired - Lifetime
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