JPH0125746B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は、一般式 （式中、R¹はアミノ基、アルキルアミノ基、
保護されたアミノ基、保護されたアルキルアミノ
基またはヒドロキシ基、R⁴は水素またはハロゲ
ン、Ｗはカルボキシ基または保護されたカルボキ
シ基をそれぞれ意味する） で示されるチアゾール誘導体およびその塩類に関
するものである。 この発明の目的化合物（）は、例えば下記に
示す製造法により製造することができる。 （式中、R¹′は保護されたアミノ基または保護
されたアルキルアミノ基、R¹″はアミノ基または
アルキルアミノ基、R⁴′はハロゲン、Ｚは保護さ
れたカルボキシ基をそれぞれ意味する） この発明の目的化合物（）は、例えば一般式 （式中、R¹およびR⁴はそれぞれ前と同じ意味、
R²は水素、アシルオキシ基、ピリジニウム基ま
たは適当な置換基を有していてもよい複素環チオ
基、R³はカルボキシ基またはその誘導体、また
はR²とR³が結合して基−COO−、ここでR²がピ
リジニウム基である場合には、R³は基−COO^-を
意味する） で示される抗菌剤として有用なセフアロ化合物ま
たはその塩類を合成するための原料として有用で
ある。 このセフアロ化合物(A)は、次の方法で製造する
ことができる。 （式中、R¹，R²，R³およびR⁴はそれぞれ前と
同じ意味） この発明の目的化合物（）および化合物（
ａ）、（ａ）、（ｂ）、（ｇ）〜（ｍ）、（
）
〜（）および(A)は互変異性体を包含する。即
ち、これらの目的化合物および原料化合物中の式

【式】（式中R⁴は前と同じ意味、ただし R¹はアミノ基、アルキルアミノ基、保護された
アミノ基またはヒドロキシ基を意味する）で示さ
れる基が式

【式】（式中R¹およびR⁴は 前と同じ意味）で示される基である場合には、こ
の基はその互変異性体である式

【式】 （式中R⁴は前と同じ意味、R^1aはイミノ基、アル
キルイミノ基、保護されたイミノ基またはオキソ
基を意味する）で表わすこともできる。即ち、こ
れらの基は平衡関係にあり、下記の平衡式で示す
ことができる。 （式中、R¹，R^1aおよびR⁴は前と同じ意味） 上記したようなアミノもしくはヒドロキシ化合
物と、対応するイミノもしくはオキソ化合物との
互変異性体は周知であり、両者が相互に変換で
き、実質的に同じ化合物として扱い得ることも当
業者に周知である。この明細書の説明および特許
請求の範囲では、これらの目的化合物および原料
化合物を、便宜的に互変異性体の一方の表現方法
である式

【式】（式中R¹およびR⁴は前 と同じ意味）で示したが、これに限定されるもの
ではなく、他方の互変異性体もこの発明の範囲に
包含されるものである。 この発明の目的化合物（）の塩類としては、
そのアミノ基またはカルボキシ基における塩類が
挙げられ、ここでアミノ基における塩類として
は、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、ベンゼン
スルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸
との塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩
等の無機酸との塩等の酸塩が挙げられ、またカル
ボキシ基における塩類としては、ナトリウム塩、
カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩等の有機塩基との
塩が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 アルキルアミノ基および保護されたアルキルア
ミノ基におけるアルキル部分としては、直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは低級アル
キル基が挙げられる。 保護されたアミノ基および保護されたアルキル
アミノ基における保護基としては、後記した様な
アシル基、ベンジル基等の様な慣用されるアミノ
保護基が挙げられる。 前記のアシル基およびアシルオキシ基における
アシル部分としては、例えばカルバモイル基、チ
オカルバモイル基、脂肪族アシル基、芳香環また
は複素環を含むアシル基が挙げられ、さらに詳細
には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチ
リル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、
オキサリル、サクシニル、ピバロイル等のアルカ
ノイル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピ
ルエトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、第３級ブトキシカルボ
ニル、ペンチルオキシカルボニル、第３級ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等のアルコキシカルボニル基、メシル、エタンス
ルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンス
ルホニル、ブタンスルホニル等のアルカンスルホ
ニル基、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニ
ル等のアレーンスルホニル基、ベンゾイル、トル
オイル、ナフトイル、フタロイル、インダンカル
ボニル等のアロイル基、フエニルアセチル、フエ
ニルプロピオニル等のアラルカノイル基、ベンジ
ルオキシカルボニル、フエネチルオキシカルボニ
ル等のアラルコキシカルボニル基が挙げられ、こ
れらの基は、例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含
むハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル等のアルキル基、ビニ
ル、アリル等のアルケニル基等の適当な置換分を
１個以上有していてもよい。 上記したアシル基の好ましい例としては、例え
ばカルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピ
ルカルバモイル等の低級アルキルカルバモイル
基、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバ
モイル、プロピルチオカルバモイル、イソプロピ
ルチオカルバモイル等の低級アルキルチオカルバ
モイル基、ホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル
等の低級アルカノイル基、トリクロロアセチル、
トリフルオロアセチル等のトリハロ低級アルカノ
イル基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、１−シクロプロピル
エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、第３級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基、メシル、エタンスルホニル、プロパンスル
ホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホ
ニル等の低級アルカンスルホニル基、ベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニル等のアレーンスル
ホニル基が挙げられる。 適当な置換基を有していてもよい複素環チオ基
における複素環部分としては、飽和もしくは不飽
和の、単環もしくは多環の、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等のヘテロ原子を１個以上含む複素
環式基を意味し、さらに詳細には、ピロリル、ピ
ロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル
もしくはそのＮ−オキサイド、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、4H−１，２，４−トリ
アゾリル、1H−１，２，３−トリアゾリル、2H
−１，２，３−トリアゾリル等のトリアゾリル、
1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリル等のテト
ラゾリル等の窒素含有不飽和単環複素環式基、ピ
ロリジニル、イミダゾリニル、ピペリジノ、ピペ
ラジニル等の窒素含有飽和単環複素環式基、イン
ドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベン
ズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イン
ダゾリル、ベンゾトリアゾリル等の窒素含有不飽
和縮合複素環式基、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４
−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ
リル等のオキサジアゾリル等の酸素含有不飽和単
環複素環式基、モルホリニルの様な酸素および窒
素含有飽和単環複素環式基、ベンズオキサゾリ
ル、ベンゾオキサジアゾリル等の酸素および窒素
含有不飽和縮合複素環式基、チアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジア
ゾリル、１，２，５−チアジアゾリル等のチアジ
アゾリル等の硫黄および窒素含有不飽和単環複素
環式基、チアゾリジニルの様な硫黄および窒素含
有飽和単環複素環式基、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾチアジアゾリル等の硫黄および窒素含有不飽和
縮合複素環式基等が挙げられ、これらの基は、例
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチ
ル、ヘキシル、シクロヘキシル等のアルキル基、
ビニル、アリル、ブテニル等のアルケニル基、フ
エニル、トリル等のアリール基、塩素、臭素、沃
素、弗素を含むハロゲン、アミノ基等の適当な置
換基を１個以上有していてもよい。 上記の適当な置換基を有していてもよい複素環
チオ基の複素環部分の好ましい例としては、例え
ばトリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾ
リル、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリル
等の低級アルキル基で置換されるか、または置換
されない窒素含有不飽和単環複素環式基、オキサ
ジアゾリル、メチルオキサジアゾリル、エチルオ
キサジアゾリル等の低級アルキル基で置換される
か、または置換されない酸素および窒素含有不飽
和単環複素環式基、チアゾリル、チアジアゾリ
ル、メチルチアジアゾリル、エチルチアジアゾリ
ル等の低級アルキル基で置換されるか、または置
換されない硫黄および窒素含有不飽和単環複素環
式基が挙げられる。 カルボキシ誘導体としては、例えば−COO^-で
示される基、保護されたカルボキシ基が挙げられ
る。 保護されたカルボキシ基としては、エステルが
挙げられ、エステルとしては、例えばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等のアルキルエステル、２−ヨード
エチルエステル、２，２，２−トリクロロエチル
エステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハ
ロアルキルエステル、アセトキシメチルエステ
ル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチル
エステル、ピバロイルオキシメチルエステル、２
−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニル
オキシエチルエステル等のアルカノイルオキシア
ルキルエステル、メシルメチルエステル、エタン
スルホニルエチルエステル等のアルカンスルホニ
ルアルキルエステル等の１個以上の適当な置換分
を有するアルキルエステル、ビニルエステル、ア
リルエステル等のアルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等のアルキニルエ
ステル、ベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ジフエニル
メチルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチ
ルエステル、３，４−ジメトキシベンジルエステ
ル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル等の１個以上の適当な置換基を有
していてもよいアラルキルエステル、フエニルエ
ステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステルが挙げら
れる。 ハロゲンとしては、塩素、臭素、沃素、弗素を
包含する。 次にセフアロ化合物(A)の製造法について説明す
る。 方 法 化合物(A)またはその塩類は、化合物（）もし
くはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
れらの塩類に、化合物（ａ）もしくはそのカル
ボキシ基における反応性誘導体またはそれらの塩
類を反応させることにより製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、例えば化合物（）とカルボニル化合
物との反応により生成するシツフの塩素（イミノ
型）もしくはそのエナミン型の異性体、化合物
（）とビス（トリメチルシリル）アセトアミド
の様なシリル化合物との反応により生成するシリ
ル誘導体または化合物（）と３塩化燐、ホスゲ
ン等との反応により生成する誘導体等のアミド化
反応において慣用されるものはすべて包含され
る。また化合物（）および化合物（ａ）の塩
類としては、目的化合物（）について例示した
ものが挙げられる。 また化合物（ａ）のカルボキシ基における反
応性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、特に繁用されるものとしては酸クロリド、酸
アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フエニル燐
酸混合無水物、ジフエニル燐酸混合無水物、ジベ
ンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無水
物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無
水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、ア
ルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（たと
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロロ酢酸）混合無水
物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合
無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾ
ール、４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸アミ
ド、シアノメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルイミノメチル〔（CH₃）₂N⁺＝CH
−〕エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ−ニトロフエニルエステル、２，４−
ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ペンタクロロフエニルエステル、メシ
ルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエス
テル、フエニルチオエステル、ｐ−ニトロフエニ
ルチオエステル、ｐ−クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８
−キノリルチオエステル、またはＮ，Ｎ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−
（1H）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−ク
ロロベンゾトリアゾール等の１−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール類とのエステル等のエステル類等
が挙げられ、これらは使用する化合物（ａ）の
種類に応じて適宜選択される。 この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその他の
反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒
中で行なわれ、これらのうち、親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。 この反応において化合物（ａ）を遊離酸もし
くはその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ，
N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シ
クロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ−シクロヘキシル−N′−（４−ジエチ
ルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ，
N′−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′−ジイソ
プロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−N′−（３
−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、
Ｎ，N′−カルボニルビス（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、ジフエニルケテン−Ｎ−シクロヘキ
シルイミン、アルコキシアセチレン、１−アルコ
キシ−１−クロロエチレン１−（４−クロロベン
ゼンスルホニルオキシ）−６−クロロベンゾトリ
アゾールのようなスルホン酸エステル型縮合剤、
亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチルエ
ステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オキシ
塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサリルク
ロリド、トリフエニルホスフイン、Ｎ−エチルベ
ンズイソキサゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フエ
ニルイソキサゾリウム−3′−スルホナート、その
他（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロ
リドのような雑誌「化学の領域」第19巻第12号第
12〜26頁（1965年）に記載されているようなビル
スマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に行なうのが
有利である。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ
−ジアルキルベンジルアミン、アルカリ金属アル
コキサイド、ピリジン等の有機もしくは無機の塩
基の存在下に行なつてもよく、塩基もしくは前述
の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用で
きる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないしは室温で行なわれることが多い。 以下に目的化合物の製造法を説明する。 (1) （）→（）、（ｉ）→（ａ）および
（ｌ）→（ｂ）の製造法 化合物（）、（ａ）および（ｂ）は、それ
ぞれ対応する化合物（）、（ｉ）および（
ｌ）もしくはそれらのアミノ基における反応性誘
導体またはそれらの塩類に、アミノ保護化剤を反
応させることにより製造される。 化合物（）、（ｉ）および（ｌ）のアミノ
基における反応性誘導体およびそれらの塩類とし
ては、化合物（）のアミノ基における反応性誘
導体およびそれらの塩類として前記したものと同
じものが挙げられる。 アミノ保護化剤としては、例えば脂肪族、芳香
族もしくは複素環のカルボン酸（もしくはスルホ
ン酸もしくは炭酸エステルもしくはカルバミン
酸）およびそれらの相当するチオ酸およびそれら
の酸の反応性誘導体および脂肪族、芳香族もしく
は複素環のイソシアネート（もしくはチオイソシ
アネート）等を包含するアシル化剤が挙げられ、
上記酸の反応性誘導体としては、化合物（ａ）
のカルボキシ基における反応性誘導体として例示
したものと同様なものが挙げられる。 また上記アミノ保護化剤により、化合物（）、
（ｉ）および（ｌ）のアミノ基に導入される
アミノ保護基としては、保護されたアミノ基の保
護基として前記に例示したものと同じものが挙げ
られる。 この発明の反応は、前記方法１で説明したもの
と同様な反応条件で行なわれる。 (2) （）→（ａ）および（）→（ｇ）の
製造法 化合物（ａ）および（ｇ）は、それぞれ対
応する化合物（）および（）を酸化すること
により製造される。 酸化方法としては、２酸化セレン、例えば３価
の酢酸マンガン〔Mn（OAc）₃〕、２酸化マンガ
ン、過マンガン酸カリウムの様なマンガン化合物
等を使用する方法の他、いわゆる活性メチレン基
をカルボニル基に変換する方法として慣用される
すべての方法が包含される。この反応は、例えば
水、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはその
他のこの反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒
中で行なわれることが多い。 この反応温度は特に限定されないが、加温〜加
熱下に行なわれることが多い。 (3) （ａ）→（ｂ）、（ｇ）→（ｈ）およ
び（ｊ）→（ｋ）の製造法 化合物（ｂ）、（ｈ）および（ｋ）は、そ
れぞれの対応する化合物（ａ）、（ｇ）および
（ｊ）をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造される。 この脱離反応には、例えば加水分解、還元等の
カルボキシ保護基の脱離方法として慣用されるす
べての方法が適用できる。加水分解反応は、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグ
ネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属もし
くはそれらの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキ
ルアミン、ピコリン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノン−５−エン、１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン、１，８−ジア
ザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７等の有
機もしくは無機の塩基またはぎ酸、酢酸、プロピ
オン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の有機もしく
は無機の酸等の存在下に有利に進行する場合が多
い。還元方法としては、例えば亜鉛、亜鉛アマル
ガム等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロム等
のクロム塩化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸
等の有機もしくは無機の酸とを併用する還元、白
金線、白金海綿、白金黒、コロイド白金等の白金
触媒、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラ
ジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム、パラジウム−炭素、パラジウム
−シリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジウ
ム触媒もしくは還元ニツケル、酸化ニツケル、ラ
ネーニツケル、うるしばらニツケル等のニツケル
触媒等の慣用される触媒を使用する還元方法等が
挙げられる。この脱離反応の温度は特に限定され
ず、カルボキシ保護基の種類、脱離方法の種類等
により適宜選択される。 (4) （ａ）→（ｉ）の製造法 化合物（ｉ）またはその塩類は、化合物（
ａ）をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより
製造される。 アミノ保護基の脱離反応には、加水分解、還元
等のアミノ保護基の脱離方法として慣用されるす
べての方法が包含され、例えば加水分解には酸、
塩基、ヒドラジン等を使用する方法が含まれる。
これらの方法の中、酸を使用する加水分解は最も
一般的な方法の１つであり、例えば第３級ペンチ
ルオキシカルボニル基のようなアルコキシカルボ
ニル基、置換アルコキシカルボニル基、シクロア
ルコキシカルボニル基、置換もしくは非置換アラ
ルコキシカルボニル基、トリチルの様なアラルキ
ル基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン
基、置換シクロアルキリデン基、置換アラルキリ
デン基等の基の脱離に適用される。また酸として
は、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸等の有機およ
び無機の酸が挙げられ、これらの中、ぎ酸、トリ
フルオロ酢酸等の様に蒸留の様な慣用される方法
により容易に除去できるものが好ましい。これら
の酸は脱離されるアミノ保護基の種類に応じて適
宜選択される。この脱離反応で酸を使用する場合
には、無溶媒下もしくは水、有機溶媒もしくはそ
れらの混合溶媒等の溶媒の存在下のいずれでも反
応を行なうことができる。 ヒドラジンを使用する加水分解は、例えばサク
シニル、フタロイル等の基の脱離に適用される。 還元的脱離方法としては、例えばトリクロロエ
トキシカルボニルの様なハロアルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニルの様な置換もし
くは非置換アラルコキシカルボニル基、ピリジル
メトキシカルボニル等の基の脱離に適用される。 還元的脱離方法としては例えば水素化ほう素ナ
トリウムの様な水素化ほう素アルカリ金属による
還元方法、錫、亜鉛、鉄等の金属もしくはこれら
の金属と塩化クロム、酢酸クロム等のクロム塩化
合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機もし
くは無機の酸とを併用する還元方法およびラネー
ニツケル、酸化白金、パラジウム−炭素等の慣用
される触媒を使用する接触還元方法等が挙げられ
る。 アミノ保護基がアシル基である場合には、これ
らは一般的に加水分解により脱離される。アシル
基が、例えばトリフルオロアセチル基である場合
には、単に水と接触させるだけで容易に脱離さ
れ、ハロアルコキシカルボニル基、８−キノリル
オキシカルボニル基等である場合には、銅、亜鉛
等の重金属で処理することにより脱離される。 またアミノ保護基がアシル基である場合には、
イミノハロゲン化剤、ついでイミノエーテル化剤
を作用させた後、必要に応じて加水分解すること
により脱離される。イミノハロゲン化剤として
は、例えば塩化チオニル、オキシ塩化燐、３塩化
燐、５塩化燐等が挙げられ、イミノエーテル化剤
としては、例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール等のアルカノールの様なアルコールもし
くは金属アルコキサイド類が挙げられる。 アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特
に限定されず、例えばアミノ保護基の種類、脱離
方法の種類等に応じて適宜選択されるが、冷却下
ないし室温程度の緩和な条件で行なわれることが
多い。 (5) （ａ）→（ｊ）の製造法 化合物（ｊ）は、化合物（ａ）にハロゲン
化剤を反応させることにより製造される。 ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素等の
ハロゲン、トリクロロイソシアヌル酸のようなト
リハロイソシアヌル酸、Ｎ−クロロサクシンイミ
ド、Ｎ−ブロモサクシンイミド等のＮ−ハロサク
シンイミド等が挙げられる。 この反応は例えばジメチルホルムアミド、ジオ
キサン、酢酸等の他この反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒中で行なわれることが多い。 この反応温度は特に限定されないが、加温ない
し加熱下に行なわれることが多い。 (6) （）→（ｍ）の製造法 化合物（ｍ）は、化合物（）にグリオキシ
ル酸を反応させることにより製造される。 この反応は、例えば水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミド等の他この反応に悪影響を及ぼさない
溶媒中で行なわれることが多い。またこの反応
は、例えば水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、炭酸水素アルカリ金属等の塩基の存在下に行
なわれることが多い。 この反応の温度は特に限定されないが、加温な
いし加熱下に行なわれることが多い。 (7) （ｍ）→（ｌ）の製造法 化合物（ｌ）は、化合物（ｍ）を酸化する
ことにより製造される。 酸化方法としては、例えば２酸化マンガンを使
用する方法の他ヒドロキシメチレン基をカルボニ
ル基に変換する方法として慣用されるすべての方
法が包含される。この反応は、例えば水、ジオキ
サン、テトラヒドロフランまたはその他のこの反
応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒中で行なわ
れることが多い。 反応温度は特に限定されないが、加温ないし加
熱下に行なわれることが多い。 前記したこの発明における互変異性体は、各工
程の反応中および（または）それらの反応の後処
理中に相互に別の異性体に変ることがあるが、も
ちろんこれらの場合もこの発明の範囲に包含され
る。 次にこの発明を実施例により説明する。 実施例 (1) (a) ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸エチルエステル（14ｇ）をピリジ
ン（40ｇ）および塩化メチレン（300ml）の混
液に溶かした液に、クロロ義酸第３級ペンチル
エステル（0.35モル）を含むジエチルエーテル
溶液（70ml）を、−20℃に冷却撹拌下10分間を
要して加え、同温度で２時間撹拌後、０℃でさ
らに30分間撹拌する。反応後、反応混合物を水
（200ml）中に注入し、有機層を分取する。有機
層を2N塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水
溶液ついで水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥後溶媒を留去すると、暗かつ色油状の２
−（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミ
ノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチ
ルエステル（12ｇ）を得る。 IR（液膜）：1667，1660（CO）cm^-1 NMR δ^CDCl3 _ppn：3.75（2H，ｓ）、6.75（1H，ｓ） (b) ２酸化セレン（0.11ｇ）をジオキサン（2.5
ml）および水（0.1ml）に溶かした液に、２−
（２−第３級ペンチルオキシカルボニルアミノ
−１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチル
エステル（0.3ｇ）およびジオキサン（2.5ml）
を、110℃に加熱撹拌下に加え、同温度で30分
間撹拌する。さらに２酸化セレン（0.055ｇ）
を反応液に加え、同温度で1.5時間撹拌する。
反応後、反応液をデカンテーシヨンにより分取
し、残留物を少量のジオキサンで洗浄し、両者
の液を合した後、溶媒を留去する。残留物を酢
酸エチルに溶解し、水洗後溶媒を留去すると、
かつ色油状の２−（２−第３級ペンチルオキシ
カルボニルアミノ−１，３−チアゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチルエステル（0.22
ｇ）を得る。 IR（液膜）：1720，1690（CO）cm^-1 NMR δ^CDCl3 _ppn：8.3（1H，ｓ） (c) ２−（２−第３級ペンチルオキシカルボニル
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリ
オキシル酸エチルエステル（2.8ｇ）およびエ
タノール（10ml）の混合物を、水酸化ナトリウ
ム（0.54ｇ）を水（20ml）に溶かした液と混合
し、室温で１時間撹拌する。反応液から少量の
エタノールを留去し、残留物をジエチルエーテ
ルで洗浄後、水層を分取する。水層に酢酸エチ
ルを加え、10％塩酸でPH１〜２に調節後酢酸エ
チル層を分取する。酢酸エチル層を塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、活性炭で処理後、溶媒を留去すると、
黄かつ色粉末状の２−（２−第３級ペンチルオ
キシカルボニルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸（1.75ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1730，1680（CO）cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：8.4
（1H，ｓ） 実施例 (2) (a) ２酸化セレン（0.33ｇ）、ジオキサン（15ml）
および水（0.3ml）を110℃に加熱撹拌すること
により得られた溶液に、２−（２−オキソ−２，
３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸エチルエステル（0.56ｇ）を加え、
110℃で30分間撹拌する。反応後、液体を分取
し、残留物を少量のジオキサンで洗浄し、両者
の液体を合した後、溶媒を留去する。残留物に
酢酸エチルを加え、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を留去すると、固体の２−（２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチルエステル（0.55
ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1720，1630−1680（CO）cm^-1 NMR δ^CDCl3 _ppn：7.96（1H，ｓ） (b) ２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，
３−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸エ
チルエステル（1.45ｇ）および1N水酸化ナト
リウム水溶液（21ml）の混合物を室温で30分間
放置する。反応後、反応混合物をジエチルエー
テルで洗浄し、10％塩酸でPH１に調節する。析
出物を取し、水およびジエチルエーテルで洗
浄後乾燥すると、粉末状の２−（２−オキソ−
２，３−ジヒドロ−１，３−チアゾール−４−
イル）グリオキシル酸（0.30ｇ）を得る。一
方、液を酢酸エチルで抽出後溶媒を留去する
と、さらに同じ目的化合物（0.40ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1740，1660，1620（CO）cm^-1 実施例 (3) (a) ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸エチルエステル（40ｇ）およびピ
リジン（200ml）の混合物を窒素気流中40℃で
撹拌し、ついでこれに、プロパンスルホニルク
ロライド（61.3ｇ）および塩化メチレン（100
ml）の混合物を２時間を要して滴下後、同温度
で２時間撹拌する。反応後、ピリジンおよび塩
化メチレンを留去し、残留物を酢酸エチルに溶
解する。水、1/2Ｎ塩酸ついで水で順次洗浄し、
乾燥後、溶媒を留去する。残留物を酢酸エチル
およびジエチルエーテルの混液で洗浄後乾燥す
ると、mp140−142℃の２−（２−プロパンスル
ホニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸エチルエステル（16.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1740（CO）cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：3.62
（2H，ｓ）， 6.56（1H，ｓ） (b) ２酸化セレン（6.2ｇ）、ジオキサン（320ml）
および水（6.4ml）を50−60℃で撹拌すること
により得られた溶液に、２−（２−プロパンス
ルホニルアミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸エチルエステル（16.3ｇ）を加え、１
時間加熱還流する。ついでこれに、２酸化セレ
ン（0.6ｇ）を加え、30分間加熱還流後、さら
に２酸化セレン（0.3ｇ）を加え、30分間加熱
還流する。反応後、反応液を過し、ジオキサ
ンを留去する。残留物を加熱下に酢酸エチルに
溶解し、活性炭処理後溶媒を留去する。残留物
を少量の酢酸エチル、ついてジエチルエーテル
で順次洗浄し、乾燥すると、mp132−134℃の
２−（２−プロパンスルホニルアミノ−１，３
−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸エチ
ルエステル（12.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1690，1725（CO）cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−アセトン ：8.3（1H，ｓ） (c) ２−（２−プロパンスルホニルアミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸エ
チルエステル（12.0ｇ）および1N水酸化ナト
リウム水溶液（93ml）の混合物を氷冷下１時間
撹拌する。反応後、1N塩酸（93ml）を加え、
塩化ナトリウム飽和下に酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、乾燥後溶媒を留去する。残留物をジエチル
エーテル中で洗浄し、取後乾燥すると、
mp148−150℃の２−（２−プロパンスルホニル
アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリ
オキシル酸（7.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1685，1720（CO）cm^-1 NMR δ^d6 _ppn：8.3（1H，ｓ） 実施例 (4) (a) ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸エチルエステル（5.6ｇ）、メシル
クロライド（6.9ｇ）、ピリジン（15ml）および
塩化メチレン（45ml）の混合物を５時間加熱還
流する。反応後、反応液を濃縮し、残留物を氷
水（150ml）中に注入後撹拌する。析出物を
取し、水およびジエチルエーテルで順次洗浄後
乾燥すると、淡かつ色粉末状の２−（２−メシ
ルアミノ−１，３−チアゾール−４−イル）酢
酸エチルエステル（6.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1730（CO）cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：2.95
（3H，ｓ）， 3.73（2H，ｓ），6.7（1H，ｓ） (b) ２酸化セレン（0.22ｇ）、ジオキサン（10ml）
および水（0.2ml）の混合物を110℃で10分間撹
拌することにより得られた溶液に、２−（２−
メシルアミノ−１，３−チアゾール−４−イ
ル）酢酸エチルエステル（0.53ｇ）を加え、１
時間加熱還流する。反応後、反応混合物を活性
炭処理後、析出物を取し、乾燥すると、
mp222−225℃、白色結晶の２−（２−メシルア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸エチルエステル（0.22ｇ）を得る。一
方、液を濃縮し、残留物を水およびジエチル
エーテルで順次洗浄後乾燥すると、さらに同じ
目的化合物（0.12ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1685，1720（CO）cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：3.05
（3H，ｓ） 8.36（1H，ｓ） 実施例 (5) (a) ２−（２−メチルアミノ−１，３−チアゾー
ル−４−イル）酢酸エチルエステル（８ｇ）を
ピリジン（80ml）および塩化メチレン（40ml）
の混液に溶かした液に、クロロ義酸第３級ペン
チルエステルを−25〜−20℃に冷却撹拌下に２
時間を要して滴下後、同温度で30分間撹拌す
る。反応後、反応液を水（200ml）中に注入し、
酢酸エチル（300ml）で抽出する。抽出液を2N
塩酸、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液つい
で水の順序で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去すると油状の２−〔２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−第３級ペンチルオキシカルボニルア
ミノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕酢酸
エチルエステル（14.5ｇ）を得る。 NMR δ^CDCl3 _ppn：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），1.25
（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），1.52（6H，ｓ），1.9
（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），3.55（3H，ｓ），3.7
（2H，ｓ），4.17（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），
6.75（1H，ｓ） (b) ２酸化セレン（0.452ｇ）、ジオキサン（９
ml）および水（0.36ml）の混合物を110℃で加
熱還流することにより得られた溶液に、２−
〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ペンチルオキシ
カルボニルアミノ）−１，３−チアゾール−４
−イル〕酢酸エチルエステル（1.07ｇ）をジオ
キサン（９ml）に溶かした液を加え、同温度で
4.5時間撹拌する。反応後、反応液を過し、
液から減圧下にジオキサンを留去する。残留
物に水および酢酸エチルを撹拌下に加え、酢酸
エチル層を分取する。酢酸エチル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後濃縮すると油状の２−〔２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ペンチルオキシカル
ボニルアミノ）−１，３−チアゾール−４−イ
ル〕グリオキシル酸エチルエステル（0.45ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：1730，1690cm^-1 NMR δ^CDCl3 _ppn：0.95（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），1.4
（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），1.53（6H，ｓ），1.9
（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），3.6（3H，ｓ），4.42
（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），8.17（1H，ｓ） (c) ２−〔２−（Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ペンチル
オキシカルボニルアミノ）−１，３−チアゾー
ル−４−イル〕グリオキシル酸エチルエステル
（3.1ｇ）をエタノール（40ml）に溶かした液
に、1N水酸化ナトリウム水溶液（1.42ml）を
氷冷撹拌下に加え、30分間同温度で撹拌する。
反応後、エタノールを減圧下20℃以下で留去
し、残留物に水（50ml）を加え、ついで酢酸エ
チルを積層後2N塩酸でPH３に調節する。酢酸
エチル層を分取し、水洗し、硫酸マグネシウム
で乾燥後活性炭処理をする。酢酸エチル層から
溶媒を留去すると、固体の２−〔２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−第３級ペンチルオキシカルボニルアミ
ノ）−１，３−チアゾール−４−イル〕グリオ
キシル酸（2.4ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1743，1700，1650cm^-1 NMR δ^CDCl3 _ppn：0.92（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），1.54
（6H，ｓ），1.84（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），3.6
（3H，ｓ），8.54（1H，ｓ） 実施例 (6) (a) ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸エチルエステ
ル（6.9ｇ）をジメチルホルムアミド（40ml）
にけんだくした液を60℃に加熱すると溶液とな
る。この溶液に、トリクロロイソシアヌル酸
（2.8ｇ）をジメチルホルムアミド（10ml）に溶
かした液を同温で撹拌下、15分間を要して滴下
後同温度で１時間撹拌する。反応後、反応液を
氷水中に注入し、析出物を取し、水洗後乾燥
すると、mp151−153℃の２−（２−ホルミルア
ミノ−５−クロロ−１，３−チアゾール−４−
イル）グリオキシル酸エチルエステル（7.1ｇ）
を得る。一方残りの液を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥
後溶媒を留去すると、さらに同一目的化合物
（0.75ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3150，1740，1675（幅広い）
cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：1.33
（3H，ｔ，Ｊ＝13Hz），4.40，4.57（2H，
ABq，Ｊ＝13Hz），8.67（1H，ｓ），12.9−
13.2（1H，ｍ） (b) ２−（２−ホルミルアミノ−５−クロロ−１，
３−チアゾール−４−イル）グリオキシル酸エ
チルエステル（1.3ｇ）を1N水酸化カリウム水
溶液（10ml）に室温撹拌下に溶解後、同温度で
５分間撹拌する。反応後、反応液を氷冷後10％
塩酸でPH１に調節する。析出物を取し、水洗
後乾燥するとmp148−152℃（分解）の２−（２
−ホルミルアミノ−５−クロロ−１，３−チア
ゾール−４−イル）グリオキシル酸（0.91ｇ）
を得る。一方、残りの液と洗液を合し、酢酸
エチルで抽出し、抽出液を水洗し、硫酸マグネ
シウムで乾燥後溶媒を留去すると、さらに同一
目的化合物（0.23ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：3130，2400−3000，1735，
1670，1640cm^-1 実施例 (7) (a) 無水酢酸（384ml）に、義酸（169.2ml）を35
℃以下に冷却下15〜20分間を要して滴下後、55
〜60℃で１時間撹拌する。ついでこれに、２−
（２−アミノ−１，３−チアゾール−４−イル）
酢酸エチルエステル（506ｇ）を氷冷撹拌下に
15〜20分間を要して加えた後、同温度で１時間
撹拌する。反応後、溶媒を留去し、残留物にジ
イソプロピルエーテル（2500ml）を加えた後、
１時間室温で撹拌する。析出物を取し、ジイ
ソプロピルエーテルで洗浄後乾燥すると、
mp125−126℃の２−（２−ホルミルアミノ−
１，３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエ
ステル（451.6ｇ）を得る。一方、残りの液
を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル
（500ml）で洗浄後乾燥すると、さらに同一目的
化合物（78.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1737，1700cm^-1 NMR δ^CDCl3 _ppn：1.25（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），3.7
（2H，ｓ），4.18（2H，ｑ，Ｊ＝８Hz），6.9
（1H，ｓ），8.7（1H，ｓ） (b)−(i) ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チ
アゾール−４−イル）酢酸エチルエステル
（250ｇ）を前記(5)(b)と同様に処理すると、２−
（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール−
４−イル）グリオキシル酸エチルエステル
（140.5ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1738，1653cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：1.34
（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz），4.38（2H，ｑ，Ｊ
＝８Hz），8.52（1H，ｓ），8.57（1H，ｓ） (b)−(ii) 酢酸マンガン・４水和物（120ｇ）、酢酸
（1000ml）および無水酢酸（100ml）の混合物を
130〜135℃の油浴中で20分間撹拌し、ついでこ
れに過マンガン酸カリウム（20ｇ）を105〜110
℃に加熱撹拌下、５分間を要して加えた後、
130〜135℃で30分間撹拌する。ついでこれを室
温まで冷却し、２−（２−ホルミルアミノ−１，
３−チアゾール−４−イル）酢酸エチルエステ
ル（53.5ｇ）を加えた後、38〜40℃で空気を毎
分6000mlの速度で導入しながら15時間撹拌す
る。反応後、析出物を取し、酢酸ついで水で
順次洗浄後乾燥すると、mp232−233℃（分解）
の２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸エチルエステ
ル（41.5ｇ）を得る。 (c) ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸エチルエステ
ル（281ｇ）を前記(5)(c)と同様に処理すると、
mp133−136℃（分解）の２−（２−ホルミルア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸（234ｇ）を得る。 NMR δ^NaDCO3 _ppn：8.27（1H，ｓ），8.6（1H，ｓ） 実施例 (8) (a) ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸エチルエステ
ル（31.3ｇ）をエタノール（600ml）にけんだ
くした液に、オキシ塩化燐（41.9ｇ）を氷冷撹
拌下に滴下後、50℃で30分間撹拌する。反応
後、溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテル
で洗浄後乾燥すると、mp263−264℃（分解）
の２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸エチルエステル塩酸塩
を定量的に得る。 IR（ヌジヨール）：1748，1697cm^-1 (b) ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸エチルエステル塩酸塩
（30ｇ）を水（150ml）に溶かした液を活性炭処
理後、炭酸水素ナトリウム（10.7ｇ）で室温撹
拌下に中和する。析出物を取し、水洗後乾燥
すると、mp186−187℃（分解）の２−（２−ア
ミノ−１，３−チアゾール−４−イル）グリオ
キシル酸エチルエステル（21.8ｇ）を得る。 (c) ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）グリオキシル酸エチルエステル（20
ｇ）およびメチルイソチオシアネート（73ｇ）
の混合物を90〜95℃で５時間撹拌する。反応
後、反応混合物にジエチルエーテルを加える。
析出物を取し、ジエチルエーテルで洗浄後乾
燥すると、mp121−123℃の２−〔２−〔３−（メ
チル）チオウレイド〕−１，３−チアゾール−
４−イル〕グリオキシル酸エチルエステル
（21.3ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1730，1683cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：1.38
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz），3.05（3H，ｓ），
4.43（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz），8.33（1H，ｓ） (d) ２−〔２−〔３−（メチル）チオウレイド〕−
１，３−チアゾール−４−イル〕グリオキシル
酸エチルエステル（21ｇ）、エタノール（200
ml）および水（100ml）の混合物に、1N水酸化
ナトリウム水溶液（154ml）を氷冷撹拌下に加
えた後10分間同温度で撹拌する。反応液を1N
塩酸（154ml）で中和し、析出物を取し、水
洗後乾燥すると、mp＞250℃の２−〔２−〔３−
（メチル）チオウレイド〕−１，３−チアゾール
−４−イル〕グリオキシル酸（17.8ｇ）を得
る。 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：3.01
（3H，ｓ）， 8.25（1H，ｓ） 実施例 (9) (a) ２−アミノ−１，３−チアゾール（36.3ｇ）
グリオキシル酸・１水和物（50ｇ）および1N
水酸化ナトリウム（543ml）の混合物を90〜93
℃で1.5時間撹拌する。反応後、反応混合物を
活性炭処理後、濃塩酸でPH３に調節し、氷室で
１夜放置する。析出物を取し、水洗後乾燥す
ると、mp140−200℃（分解）の２−ヒドロキ
シ−２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−
５−イル）酢酸・１水和物（48.1ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1622−1642cm^-1 NMR δ^DCl _ppn：5.65（1H，ｄ，Ｊ＝1.2Hz）， 7.35（1H，ｓ） (b) ２−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−１，３
−チアゾール−５−イル）酢酸（0.92ｇ）およ
び水（10ml）の混合物を10％水酸化ナトリウム
水溶液でPH７〜7.5に調節し、ついでこれに２
酸化マンガン（1.74ｇ）を加えた後、50〜60℃
で５時間撹拌する。反応後、２酸化マンガンを
取し、これを少量の水で洗浄する。液およ
び洗液を合し、濃塩酸でPH１に調節後氷冷下に
15分間撹拌する。析出物を取し、水洗後乾燥
すると、mp185−250℃（分解）の２−（２−ア
ミノ−１，３−チアゾール−５−イル）グリオ
キシル酸（0.53ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1690，1650cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：8.25
（1H，ｓ） 実施例 (10) ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−５−
イル）グリオキシル酸（３ｇ）を前記(7)(a)と同様
に処理すると、mp180−210℃の２−（２−ホルミ
ルアミノ−１，３−チアゾール−５−イル）グリ
オキシル酸（３，15ｇ）を得る。 IR（ヌジヨール）：1712，1689，1665cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：8.22
（1H，ｓ）， 8.67（1H，ｓ） 実施例 (11) (a) ２−（２−アミノ−１，３−チアゾール−４
−イル）酢酸メチルエステル（100ｇ）を前記
(7)(a)と同様に処理すると、mp154−155℃の２
−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾール
−４−イル）酢酸メチルエステル（109.9ｇ）
を得る。 IR（ヌジヨール）：1733，1680cm^-1 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：3.72
（3H，ｓ）， 3.89（2H，ｓ），7.01（1H，ｓ）， 8.45（1H，ｓ） (b) ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）酢酸メチルエステル（60ｇ）
を前記(7)(b)−(ii)と同様に処理すると、mp223−
225℃（分解）の２−（２−ホルミルアミノ−
１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシル
酸メチルエステル（27.1ｇ）を得る。 NMR δ^d6 _ppn−ジメチルスルホキサイド ：3.95
（3H，ｓ）， 8.2（1H，ｓ），8.3（1H，ｓ） (c) ２−（２−ホルミルアミノ−１，３−チアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸メチルエステ
ルを前記(7)(c)と同様に処理すると、mp133−
136℃（分解）の２−（２−ホルミルアミノ−
１，３−チアゾール−４−イル）グリオキシル
酸を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹はアミノ基、アルキルアミノ基、
   保護されたアミノ基、保護されたアルキルアミノ
   基またはヒドロキシ基、R⁴は水素またはハロゲ
   ン、Ｗはカルボキシ基または保護されたカルボキ
   シ基をそれぞれ意味する） で示されるチアゾール誘導体およびその塩類。