JPS6335628B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は抗菌性物質として有用な一般式 ［式中R¹は式

【式】または

【式】 （式中R^4aはハロアルカンアミド基、アルカン
スルホンアミド基、アレーンスルホンアミド基、
ウレイド基またはアルキルウレイド基、R^4bはア
ミノ基または保護されたアミノ基、R⁵は水素ま
たはアルキル基をそれぞれ意味する） で示される基、R²はアシルオキシ基または適当
な置換基を有していてもよい複素環チオ基、R³
はカルボキシ基または保護されたカルボキシ基、
Ａはアルキレン基をそれぞれ意味する］ で示される新規な３―置換―７―置換アルカンア
ミド―３―セフエム―４―カルボン酸化合物およ
びその塩類の原料化合物として有用である R¹―Ａ―COOH （） ［式中R¹は式

【式】（式中R^4aはハ ロアルカンアミド基、アルカンスルホンアミド
基、アレーンスルホンアミド基、ウレイド基また
はアルキルウレイド基、R⁵は水素またはアルキ
ル基をそれぞれ意味する）で示される基または式

【式】（式中R⁵は前と同じ意味、R^4b はアミノ基または保護されたアミノ基を意味す
る）で示される基、Ａはアルキレン基をそれぞれ
意味する］ で示されるカルボン酸類またはその塩類に関する
ものである。 化合物（）またはその塩類は新規化合物であ
り、下記方法により化合物（）に導くことがで
きる。 方 法

【表】 （式中、R¹、R²、R³およびＡはそれぞれ前と
同じ意味） 上記原料化合物（）は公知であり、３―複素
環チオメチル―７―アミノ―３―セフエム―４―
カルボン酸化合物は、例えばアメリカ特許第
3516997号明細書記載の方法により製造すること
ができる。 この発明の化合物（）は、例えば下記製造法
１―４により製造することができる。 製造法 １ 製造法 ２ 製造法 ３ 製造法 ４ （式中R¹、R³、R⁴、R⁵およびＡはそれぞれ前
と同じ意味、R³′は保護されたカルボキシ基、
R^4cは保護されたアミノ基、R^4dは保護されたウレ
イド基、Z′はハロゲンをそれぞれ意味する） 上記化合物（）、（）および（ａ）〜（
ｇ）は互変異性体を包含する。即ち、これらの化
合物が、式

【式】（式中R⁵は前と同じ 意味、R^4eはアミノ基または保護されたアミノ基
を意味する）で示される基を有している場合に
は、この基はその互変異性体である式

【式】 （式中R⁵は前と同じ意味、R^4e′はイミノ基ま
たは保護されたイミノ基を意味する）で示される
基で表わすこともできる。即ち、これらの基は平
衡関係にあり、下記の平衡式で示すことができ
る。 （式中、R^4e、R^4e′およびR⁵は前と同じ意味） 上記したようなアミノ化合物と、対応するイミ
ノ化合物との互変異性は周知であり、両者が容易
に変換でき、同じ化合物に属することも当業者に
周知である。この明細書の説明および特許請求の
範囲では、これらの目的化合物および原料化合物
を、便宜的に互変異性体の一方の表現方法である
式

【式】（式中R^4eおよびR⁵は前と同 じ意味）で示したが、これに限定されるものでは
なく、両者の互変異性体がこの発明の範囲に包含
されるものである。 化合物（）の塩類としては、例えば、ナトリ
ウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩等の無機塩基との塩、トリメ
チルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン塩等の有
機塩基との塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩
酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸
との塩、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グル
タミン酸塩等のアミノ酸との塩等が挙げられる。 次に上記一般式の定義について説明する。 アルキル基およびアルキルウレイド基における
アルキル部分としては、直鎖状または分枝鎖状の
アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ベンチル、ヘキシル等が
挙げられ、好ましくは低級アルキル基が挙げられ
る。 保護されたカルボキシ基としては、エステルが
挙げられ、エステルとしては、例えばメチルエス
テル、エチルエステル、プロピルエステル、イソ
プロピルエステル、ブチルエステル、イソブチル
エステル、第３級ブチルエステル、ペンチルエス
テル、ヘキシルエステル、１―シクロプロピルエ
チルエステル等のアルキルエステル、アセトキシ
メチルエステル、プロピオニルオキシメチルエス
テル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、２―アセトキシエチルエ
ステル、２―プロピオニルオキシエチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル等のアルカ
ノイルオキシアルキルエステル、メシルメチルエ
ステル、エタンスルホニルエチルエステル等のア
ルカンスルホニルアルキルエステル、２―ヨード
エチルエステル、２，２，２―トリクロロエチル
エステル等のモノ（もしくはジもしくはトリ）ハ
ロアルキルエステル等の１個以上の適当な置換分
を有するアルキルエステル、ビニルエステル、ア
リルエステル等のアルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等のアルキニルエ
ステル、ベンジルエステル、４―メトキシベンジ
ルエステル、４―ニトロベンジルエステル、フエ
ネチルエステル、トリチルエステル、ジフエニル
メチルエステル、ビス（メトキシフエニル）メチ
ルエステル、３，４―ジメトキシベンジルエステ
ル、４―ヒドロキシ―３，５―ジ第３級ブチルベ
ンジルエステル等の１個以上の適当な置換基を有
していてもよいアラルキルエステル、フエニルエ
ステル、トリルエステル、第３級ブチルフエニル
エステル、キシリルエステル、メシチルエステ
ル、クメニルエステル等の１個以上の適当な置換
基を有していてもよいアリールエステルが挙げら
れる。 アルキレン基としては、直鎖状または分枝鎖状
のアルキレン基、例えばメチレン、エチレン、ト
リメチレン、プロピレン、テトラメチレン等が挙
げられ、好ましくは低級アルキレン基、さらに好
ましくは炭素数１〜４の低級アルキレン基が挙げ
られる。 ハロアルカンアミド基としては、例えばブロモ
アセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロ
ロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ク
ロロプロピオンアミド等のモノ（もしくはジもし
くはトリ）ハロアルカンアミド基が挙げられ、好
ましくはトリハロ低級アルカンアミド基が挙げら
れる。 アレーンスルホンアミド基としては、例えばベ
ンゼンスルホンアミド、トルエンスルホンアミ
ド、ｐ―ブロモベンゼンスルホンアミド、ｍ―メ
トキシベンゼンスルホンアミド等が挙げられる。 保護されたアミノ基における保護されたアミノ
部分としては、アミノ基が後記したようなアシル
基、ベンジル、４―メトキシベンジル、３，４―
ジメトキシベンジル、フエネチル、トリチル等の
アラルキル基の様な慣用される保護基で置換され
たものが挙げられる。 アシル基およびアシルオキシ基におけるアシル
部分としては、例えばカルバモイル基、脂肪族ア
シル基、芳香環または複素環を含むアシル基が挙
げられ、さらに詳細には、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピ
バロイル等のアルカノイル基、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカル
ボニル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキ
シカルボニル基、メシル、エタンスルホニル、プ
ロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブ
タンスルホニル等のアルカンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアレー
ンスルホニル基、ベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニル等のア
ロイル基、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニル等のアラルカノイル基、ベンジルオキシカル
ボニル、フエネチルオキシカルボニル等のアラル
コキシカルボニル基が挙げられ、これらの基は、
例えば塩素、臭素、沃素、弗素を含むハロゲン、
シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル等のアルキル基、ビニル、アリル等の
アルケニル基等の適当な置換分を１個以上有して
いてもよい。 上記したアシル基の好ましい例としては、例え
ばカルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカ
ルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピ
ルカルバモイル等の低級アルキルカルバモイル
基、ホルミル、アセチル、プロピオリル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等の低
級アルカノイル基、トリクロロアセチル、トリフ
ルオロアセチル等のトリハロ低級アルカノイル
基、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、１―シクロプロピルエト
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカ
ルボニル基、メシル、エタンスルホニル、プロパ
ンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル基、ベン
ゼンスルホニル、トルエンスルホニル等のアレー
ンスルホニル基が挙げられる。 適当な置換基を有していてもよい複素環チオ基
における複素環部分としては、飽和もしくは不飽
和の、単環もしくは多環の、酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等のヘテロ原子を１個以上含む複素
環式基を意味し、さらに詳細には、ピロリル、ピ
ロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル
もしくはそのＮ―オキサイド、ピリミジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾ
リル等の窒素含有不飽和単環複素環式基、ピロリ
ジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラ
ジニル等の窒素含有飽和単環複素環式基、インド
リル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズ
イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダ
ゾリル、ベンゾトリアゾリル等の窒素含有不飽和
縮合複素環式基、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、オキサジアゾリル等の酸素含有不飽和単環複
素環式基、モルホリニルの様な酸素および窒素含
有飽和単環複素環式基、ベンズオキサゾリル、ベ
ンゾオキサジアゾリル等の酸素および窒素含有不
飽和縮合複素環式基、チアゾリル、チアジアゾリ
ル等の硫黄および窒素含有不飽和単環複素環式
基、チアゾリジニルの様な硫黄および窒素含有飽
和単環複素環式基、ベンゾチアゾリル、ベンゾチ
アジアゾリル等の硫黄および窒素含有不飽和縮合
複素環式基等が挙げられ、これらの基は、例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘ
キシル、シクロヘキシル等のアルキル基、アミノ
メチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノ
ブチル等のアミノアルキル基、ホルムアミドメチ
ル、アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチ
アセトアミドエチル等のアルカンアミドアルキル
基の様なアシルアミノアルキル基、ビニル、アリ
ル、ブテニル等のアルケニル基、フエニル、トリ
ル等のアリール基、塩素、臭素、沃素、弗素を含
むハロゲン等の適当な置換基を１個以上有してい
てもよい。 上記の適当な置換基を有していてもよい複素環
チオ基の複素環部分の好ましい例としては、例え
ばトリアゾリル、メチルトリアゾリル、テトラゾ
リル、メチルテトラゾリル、エチルテトラゾリ
ル、ビニルテトラゾリル、アリルテトラゾリル等
の低級アルキル基もしくは低級アルケニル基で置
換されるか、または置換されない窒素含有不飽和
単環式基、チアゾリル、チアジアゾリル、メチル
チアジアゾリル、エチルチアジアゾリル、アセト
アミドメチルチアジアゾリル等の低級アルキル基
もしくは低級アルカンアミド低級アルキル基で置
換されるか、また置換されない硫黄および窒素含
有不飽和単環複素環式基が挙げられる。 保護されたウレイド基としては、ウレイド基
が、前記保護されたアミノ基の説明で例示した様
な保護基で置換されるか、またはトリクロロメチ
ル、トリフルオロメチル等のトリハロメチル基の
ようなハロアルキル基、トリメチルシリル、トリ
エチルシリル等のトリアルキルシリル基のような
アルキルシリル基等のウレイド保護基として慣用
される保護基で置換されたものが挙げられ、好ま
しくは、トリハロメチルウレイド基が挙げられ
る。 次にこの発明の化合物（）から化合物（）
の製造法について説明する。 方法１について この発明の目的化合物（）は、化合物（）
もしくはそのアミノ基における反応性誘導体また
はそれらの塩類に、化合物（）もしくはそのカ
ルボキシ基における反応性誘導体を反応させた
後、所望に応じてアミノ保護基の脱離反応に付す
ことにより製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、例えば化合物（）とカルボニル化合
物との反応により生成するシツフの塩基（イミノ
型）もしくはそのエナミン型の異性体、化合物
（）とビス（トリメチル）アセトアミドの様な
シリル化合物との反応により生成するシリル誘導
体または化合物（）と３塩化燐、ホスゲン等と
の反応により生成する誘導体等のアミド化反応に
おいて慣用されるものはすべて包含される。また
化合物（）の塩類としては、そのアミノ基また
はカルボキシ基における塩類が挙げられ、ここで
アミノ基における塩類としては、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩等の有機酸との塩、塩酸塩、臭
化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩等
の酸塩が挙げられ、またカルボキシ基における塩
類としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアル
カリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の無機塩
基との塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩等の有機塩基との塩が挙げられる。 また化合物（）のカルボキシ基における反応
性誘導体としては、例えば酸ハライド、酸無水
物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる
が、特に繁用されるものとしては酸クロリド、酸
アジド、ジアルキル燐酸混合無水物、フエニル燐
酸混合無水物、ジフエニル燐酸混合無水物、ジベ
ンジル燐酸混合無水物、ハロゲン化燐酸混合無水
物、ジアルキル亜燐酸混合無水物、亜硫酸混合無
水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混合無水物、ア
ルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸（たと
えばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２―エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合無水
物、芳香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合
無水物、対称形酸無水物等の酸無水物、イミダゾ
ール、４―置換イミダゾール、ジメチルピラゾー
ル、トリアゾール、テトラゾールなどとの酸アミ
ド、シアノメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルイミノメチル［（CH₃）₂N＝CH
―］エステル、ビニルエステル、プロパルギルエ
ステル、ｐ―ニトロフエニルエステル、２，４―
ジニトロフエニルエステル、トリクロロフエニル
エステル、ペンタクロロフエニルエステル、メシ
ルフエニルエステル、フエニルアゾフエニルエス
テル、フエニルチオエステル、ｐ―ニトロフエニ
ルチオエステル、ｐ―クレジルチオエステル、カ
ルボキシメチルチオエステル、ピラニルエステ
ル、ピリジルエステル、ピペリルエステル、８―
キノリルチオエステル、Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドロ
キシルアミン、１―ヒドロキシ―２―（1H）―
ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ―
ヒドロキシフタルイミド、１―ヒドロキシベンゾ
トリアゾール、１―ヒドロキシ―６―クロロベン
ゾトリアゾール等の１―ヒドロキシベンゾトリア
ゾール類とのエステル等のエステル類等が挙げら
れ、これらの使用する化合物（）の種類に応じ
て適宜選択される。 この反応は通常水、アセトン、ジオキサン、ア
セトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
ジメチルホルムアミド、ピリジンまたはその他の
反応に悪影響を及ぼさない一般有機溶媒等の溶媒
中で行なわれ、これらのうち、親水性の溶媒は水
と混合して使用することもできる。 この反応において化合物（）を遊離酸もしく
はその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ，
N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ―シ
クロヘキシル―N′―モルホリノエチルカルボジ
イミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４―ジエ
チルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、
Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，N′―ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ―エチル―
N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、Ｎ，N′―カルボニルビス（２―メチル
イミダゾール）、ペンタメチレンケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン、ジフエニルケテン―Ｎ―シ
クロヘキシルイミン、アルコキシアセチレン、１
―アルコキシ―１―クロロエチレン、１―（４―
クロロベンゼンスルホニルオキシ）―６―クロロ
ベンゾトリアゾールのようなスルホン酸エステル
型縮合剤、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐
酸エチルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエステ
ル、オキシ塩化燐、３塩化燐、塩化チオニル、オ
キサリルクロリド、トリフエニルホスフイン、Ｎ
―エチルベンズイソキサゾリウム塩、Ｎ―エチル
―５―フエニルイソキサゾリウム―3′―スルホナ
ート、その他（クロロメチレン）ジメチルアンモ
ニウムクロリドのような雑誌「化学の領域」第19
巻第12号第12〜26頁（1965年）に記載されている
ようなビルスマイヤー試薬等の縮合剤の存在下に
行なうのが有利である。 また、この反応は水酸化アルカリ金属、炭酸水
素アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、トリアルキ
ルアミン、Ｎ，Ｎ―ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ
―ジアルキルベンジルアミン、アルカリ金属アル
コキサイド、ピリジン等の有機もしくは無機の塩
基の存在下に行なつてもよく、塩基もしくは前述
の縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用で
きる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないしは室温で行なわれることが多い。 こうして得られた生成物が保護されたアミノ基
を有している場合には、所望に応じて生成物をア
ミノ保護基の脱離反応に対して対応するアミノ基
を有する化合物に導いもよい。アミノ保護基の脱
離反応には、加水分解、還元等のアミノ保護基の
脱離方法として慣用されるすべての方法が包含さ
れ、例えば加水分解には酸、塩基、ヒドラジン等
を使用する方法が含まれる。これらの方法の中、
酸を使用する加水分解は一般的な方法の１つであ
り、例えば置換もしくは非置換アルコキシカルボ
ニル基、シクロアルコキシカルボニル基、置換も
しくは非置換アラルコキシカルボニル基、トリチ
ルの様なアラルキル基、置換フエニルチオ基、置
換アルキリデン、置換シクロアルキリデン、置換
アラルキリデン等の基の脱離に適用される。また
酸としては、ぎ酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼン
スルホン酸、ｐ―トルエンスルホン酸、塩酸等の
有機および無機の酸が挙げられ、これらの中、ぎ
酸、トリフルオロ酢酸等の様に蒸留の様な慣用さ
れる方法により容易に除去できるものが好まし
い。これらの酸は脱離されるアミノ保護基の種類
に応じて適宜選択される。この脱離反応で酸を使
用する場合には、無溶媒下もしくは水、有機溶媒
もしくはそれらの混合溶媒等の溶媒の存在下のい
ずれでも反応を行なうことができる。 ヒドラジンを使用する加水分解は、例えばサク
シニル、フタロイル等の基の脱離に適用される。 還元的脱離方法としては、例えばトリクロロエ
トキシカルボニルの様なハロアルコキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニルの様な置換もし
くは非置換アラルコキシカルボニル基、ピリジル
メトキシカルボニル等の基の脱離に適用される。
還元的脱離方法としては、例えば水素化ほう素ナ
トリウムの様な水素化ほう素アルカリ金属による
還元方法、錫、亜鉛、鉄等の金属もしくはこれら
の金属と塩化クロム、酢酸クロム等のクロム塩化
合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機もし
くは無機の酸とを併用する還元方法およびラネー
ニツケル、酸化白金、パラジウム―炭素等の慣用
される触媒を使用する接触還元方法等が挙げられ
る。 アミノ保護基がアシル基である場合には、これ
らは一般的に加水分解により脱離される。アシル
基が、例えばトリフルオロアセチル基である場合
には、単に水と接触させるだけで容易に脱離さ
れ、ハロアルコキシカルボニル基、８―キノリル
オキシカルボニル基等である場合には、銅、亜鉛
等の重金属で処理することにより脱離される。 アミノ保護基の脱離反応における反応温度は特
に限定されず、例えばアミノ保護基の種類、脱離
方法の種類等に応じて適宜選択されるが、冷却下
ないし室温程度の緩和な条件で行なわれることが
多い。 この反応およびその後処理において、保護され
たカルボキシ基が、遊離のカルボニル基に転じた
化合物が得られることがあるが、もちろんこれら
の場合もこの発明の範囲に包含される。 次に化合物（ｂ）、（ｄ）、（ｅ）および
（ｇ）の製造法について説明する。 化合物（ｂ）は、化合物（ａ）もしくはそ
のアミノ基における反応性誘導体またはそれらの
塩類にアミノ保護化剤を反応させることにより製
造される。 化合物（ａ）のアミノ基における反応性誘導
体およびそれらの塩類としては、化合物（）の
アミノ基における反応性誘導体およびそれらの塩
類として前記したものと同じものが挙げられる。 アミノ保護化剤としては、例えば脂肪族、芳香
族もしくは複素環のカルボン酸（もしくはスルホ
ン酸もしくは炭酸エステルもしくはカルバミン
酸）およびそれらの相当するチオ酸およびそれら
の酸の反応性誘導体および脂肪族、芳香族もしく
は複素環のイソシアネート等を包含するアシル化
剤、塩化ベンジル、臭化ジフエニルメチル、塩化
トリチル、臭化４―メトキシベンジル等のハロゲ
ン化アラルキル等の様なアラルカノールの反応性
誘導体等が挙げられ、上記酸の反応性誘導体とし
ては、化合物（）のカルボキシ基における反応
性誘導体として例示したものと同様なものが挙げ
られる。 また上記アミノ保護化剤により、化合物（
ａ）のアミノ基に導入されるアミノ保護基として
は、保護されたアミノ基の保護基として前記に例
示したものと同じものが挙げられる。 この発明の反応は、前記方法で説明したものと
同様な反応条件で行なわれる。 化合物（ｄ）は、化合物（ｃ）をウレイド
保護基の脱離反応に付すことにより製造される。 脱離反応は、例えば加水分解等の常法により行
なわれる。加水分解反応は、例えばナトリウム、
カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カル
シウム等のアルカリ土類金属もしくはそれらの水
酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、トリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコ
リン、1.5―ジアザビシクロ［４，３，０］ノン
―５―エン、１，４―ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン、１，８―ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデセン―７等の有機もしくは無機の
塩基またはぎ酸、酢酸、プロピオン酸、塩酸、臭
化水素酸、硫酸等の有機もしくは無機の酸等の存
在下に有利に進行する場合が多い。この反応の温
度は特に限定されないが、通常室温〜加温下に行
なわれることが多い。 化合物（ｅ）は、化合物（）と化合物
（）もしくはその反応性誘導体とを反応させ
ることにより製造される。 化合物（）の反応性誘導体としては、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属
塩、マグネシウム塩の様なアルカリ土類金属塩等
の金属塩が挙げられる。化合物（）と化合物
（）との反応は、例えば水、アセトン、クロ
ロホルム、ニトロベンゼン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホ
ルムアミド、メタノール、エタノール、ジメチル
スルホキサイドもしくはこれらの混合溶媒等のこ
の反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる
ことが多い。この反応は中性付近で行なわれるこ
とが多い。また化合物（XII）および（もしくは）
化合物（）を遊離の状態で使用する場合に
は、この反応は、例えば水酸化アルカリ金属、炭
酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリア
ルキルアミン、ピリジン等の有機もしくは無機の
塩基の存在下に有利に進行する場合が多い。この
反応の温度は特に限定されないが、通常室温〜加
温下で行なわれることが多い。 原料化合物（ｇ）は化合物（ｆ）をカルボ
キシ保護基の脱離反応に付すことにより製造され
る。 この脱離反応には、例えば加水分解、還元等の
カルボキシ保護基の脱離方法として慣用されるす
べての方法が適用できる。加水分解反応は、例え
ばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、マグ
ネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属もし
くはそれらの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、トリ
メチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキ
ルアミン、ピコリン、1.5―ジアザビシクロ［４，
３，０］ノン―５―エン、１，４―ジアザビシク
ロ［２，２，２］オクタン、１，８―ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデセン―７等の有機もし
くは無機の塩基またはぎ酸、酢酸、プロピオン
酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の有機もしくは無
機の酸等の存在下に有利に進行する場合が多い。
還元方法としては、例えば亜鉛、亜鉛アマルガム
等の金属もしくは塩化クロム、酢酸クロム等のク
ロム塩化合物と、酢酸、プロピオン酸、塩酸等の
有機もしくは無機の酸とを併用する還元、白金
線、白金海綿、白金黒、コロイド白金等の白金触
媒、パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジ
ウム、パラジウム―硫酸バリウム、パラジウム―
炭酸バリウム、パラジウム―炭酸、パラジウム―
シリカゲル、コロイドパラジウム等のパラジウム
触媒もしくは還元ニツケル、酸化ニツケル、ラネ
ーニツケル、うるしばらニツケル等のニツケル触
媒等の接触還元用金属触媒の存在下に還元する方
法等が挙げられる。この脱離反応の温度は特に限
定されず、カルボキシ保護基の種類、脱離方法の
種類等により適宜選択される。 次にこの発明を参考例により説明する。 参考例 １ ２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イル
酢酸（2.2ｇ）を乾燥塩化メチレン（80ml）に懸
濁した液に、乾燥塩化水素ガスを氷冷下に10分間
導入する。ついでこれに５塩化燐（6.1ｇ）を
徐々に加え、室温で溶液になるまで撹拌した後塩
化メチレンを留去する。残留物にベンゼンを加え
た後減圧下に濃縮する。残留物を乾燥アセトンお
よびｎ―ヘキサン混液中で粉末化し、濾取し、ｎ
―ヘキサンで洗浄した後乾燥する。こうして得ら
れた粉末物質を、３―（１―メチル―1H―テト
ラゾール―５―イル）チオメチル―７―アミノ―
３―セフエム―４―カルボン酸（3.3ｇ）および
炭酸水素ナトリウム（4.2ｇ）をアセトン：水
（１：１）の混液（80ml）に溶かした液に、20％
炭酸ナトリウム水溶液でPH７〜8.2に調節しなが
ら氷冷撹拌下に徐々に加える。ついでこれを30分
間同温度で撹拌した後、ベンゼンで洗浄する。こ
れに酢酸エチルを加え、10％塩酸でPH６に調節
し、酢酸エチルで洗浄した後酢酸エチルを加え、
10％塩酸でPH２に調節する。不溶物を濾去して水
洗する。一方濾液から水層は分取し、先に得られ
た洗液と合した後低温減圧下に濃縮する。析出物
を濾取した後乾燥すると、黄褐色粉末状の３―
（１―メチル―1H―テトラゾール―５―イル）チ
オメチル―７―（２―アミノ―４―メチルチアゾ
ール―５―イル）アセトアミド―３―セフエム―
４―カルボン酸（1.8ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3200―3500，1770，1670cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O―NaHCO₃，
δ） 5.70（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.17（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），4.27（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），4.10（3H，
ｓ），3.75（2H，ｓ），3.66（2H，ABq，Ｊ＝18
Hz），2.18（1H，ｓ） 参考例 ２ 下記化合物を参考例１と同様にして製造する。 (1) ３―（５―メチル―１，３，４―チアジアゾ
ール―２―イル）チオメチル―７―（２―アミ
ノ―４―メチルチアゾール―５―イル）アセト
アミド―３―セフエム―４―カルボン酸 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3200―3500，1770，1645cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O―NaHCO₃，
δ） 5.60（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），5.06（1H，ｄ，Ｊ＝
５Hz），4.21（2H，ABq，Ｊ＝14Hz），3.65（2H，
ｓ），3.56（2H，ABq，Ｊ＝17Hz），2.72（3H，
ｓ），2.13（3H，ｓ） (2) ３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―７―（２―メタンスルホ
ンアミドチアゾール―４―イル）アセトアミド
―３―セフエム―４―カルボン酸 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3300，1775，1705，1664cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O―NaHCO₃，
δ） 6.57（1H，ｓ），5.60（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.05（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.17（2H，ABq，Ｊ
＝14Hz），4.02（3H，ｓ），3.61（2MH，Ｓ），
3.58（2H，ABq，Ｊ＝17Hz），3.02（3H，ｓ） (3) ３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―７―（２―メタンスルホ
ンアミドチアゾール―５―イル）アセトアミド
―３―セフエム―４―カルボン酸 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3300（broad），1770，1710，1650cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O―NaHCO₃，
δ） 7.07（1H，ｓ），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.23（2H，ABq，Ｊ
＝14Hz），4.05（3H，ｓ），3.80（2H，ｓ），3.62
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz），3.10（3H，ｓ） (4) ３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―７―（２―ベンゼンスル
ホンアミドチアゾール―４―イル）アセトアミ
ド―３―セフエム―４―カルボン酸 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3200，1780，1650cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（D₂O―NaHCO₃，
δ） 7.80（2H，broad），7.40（3H，broad），6.40
（1H，ｓ），5.60（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）5.00
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz），4.20（2H，ABq，Ｊ＝
13Hz），3.93（3H，ｓ），3.55（2H，ｓ），3.45
（2H，ABq，Ｊ＝18Hz） (5) ３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―７―［22―（３―メチル
ウレイド）チアゾール―４―イル］アセトアミ
ド―３―セフエム―４―カルボン酸 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3500，3400，3360，1770，1700，1660，1550，
1410，1355，1250，1170，1095，1065cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（d₆―ジメチルスルホ
キサイド，δ） 8.90（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），6.70（1H，ｓ），
6.43（1H，broad ｑ，Ｊ＝４Hz），5.70（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝5and8Hz），5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.33（2H，ｓ）3.95（3H，ｓ），3.70（2H，
ｓ），3.53（2H，ｓ）2.70（3H，ｄ，Ｊ＝４Hz） (6) ３―（１―メチル―1H―テトラゾール―５
―イル）チオメチル―７―（２―ウレイドチア
ゾール―４―イル）アセトアミド―３―セフエ
ム―４―カルボン酸 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3450，3350，3200，1775，1690，1550，1400，
1360，1240，1175，1100，1060cm^-1 核磁気共鳴吸収スペクトル（d₆―ジメチルスルホ
キサイド，δ 9.28（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz），6.70（1H，ｓ），
6.40（1H，ｓ），５−６（2H，broad），5.73
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝5and8Hz），5.08（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz），4.48（2H，ｓ），3.93（23H，ｓ），
3.70（2H，ｓ），3.53（2H，ｓ） 実施例 (1) ２―メタンスルホンアミドチアゾール―４―
イル酢酸 (a) ２―アミノチアゾール―４―イル酢酸エチル
エステ（18.6ｇ）を乾燥塩化メチレン（140ml）
に溶かした液にピリジンを加え、ついでこの混
液に、メシルクロライド（17.2ｇ）を乾燥塩化
メチレン（20ml）に溶かした液を、氷冷撹拌下
に滴下した後５時間室温で撹拌する。反応液に
水と酢酸エチルの混液を加え、10％塩酸で氷冷
下にPH２に調節する。析出物を濾取し、酢酸エ
チルで洗浄した後乾燥するとmp207〜208℃の
２―メタンスルホンアミドチアゾール―４―イ
ル酢酸エチルエステル（9.2ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3100，1725cm^-1 (b) ２―メタンスルホンアミドチアゾール―４―
イル酢酸エチルエステル（9.1ｇ）を、水酸化
カリウム（2.9ｇ）を水（80ml）に溶かした液
に、氷冷撹拌下に加えた後１時間室温で撹拌下
に加えた後１時間室温で撹拌する。反応終了
後、反応液に水と酢酸エチルの混液を加え、水
層を分取する。残りの酢酸エチル層を10％塩酸
で２回抽出する。この抽出液を先に分取した水
層と合した後氷冷下に塩酸で酸性にする。析出
する結晶を濾取し、水洗した後乾燥すると
mp158〜160℃（分解）の２―メタンスルホン
アミドチアゾール―４―イル酢酸（5.94ｇ）を
得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3200，1730cm^-1 (2) ２―メタンスルホンアミドチアゾール―５―
イル酢酸 (a) ２―アミノチアゾール―５―イル酢酸エチル
エステル（32ｇ）を塩化メチレン（160ml）に
溶かした液にピリジン（27.2ｇ）を氷冷下に加
え、ついでこの混液に、メシルクロライド
（29.6ｇ）を塩下メチレン（29.6ml）に溶かし
た液を８〜10℃で30分間を要して滴下した後８
時間室温で撹拌する。反応終了後、反応液から
塩化メチレンを留去し、残留物に水（300ml）
および酢酸エチル（300ml）を加えた後10％塩
酸で氷冷下にPH２に調節する。析出物を濾取
し、酢酸エチルで洗浄した後エタノール（600
ml）から再結晶するとmp153〜155℃の２―メ
タンスルホンアミドチアゾール―５―イル酢酸
エチルエステル（27.3ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3075（NH），1722（CO）cm^-1 一方再結晶した後のエタノールの母液を濃縮
するとmp175〜177℃の２―メタンスルホンイ
ミド―２，３―ジヒドロチアゾール―５―イル
酢酸エチルエステル（3.3ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3120（NH），1724（CO）cm^-1 (b) ２―メタンスルホンアミドチアゾール―５―
イル酢酸エチルエステル（26ｇ）を、1N水酸
化カリウム水溶液（246ml）をエタノール（52
ml）に溶かした液に、氷冷撹拌下に１分間を要
して加えた後約５分間撹拌すると均一溶液とな
る。この溶液をさらに５分間撹拌し、ついで10
％塩酸で氷冷下にPH２に調節した後さらに20分
間同温度で撹拌する。析出結晶を濾取し、一夜
空気乾燥した後５酸化燐で乾燥するとmp232〜
234℃（分解）、無色結晶の２―メタンスルホン
アミドチアゾール―５―イル酢酸（16.6ｇ）を
得る。 (3) ２―トリフルオロアセトアミドチアゾール―
４―イル酢酸 (a) ２―アミノチアゾール―４―イル酢酸エチル
エステル（18.6ｇ）をテトラヒドロフラン
（140ml）に溶かした液にピリジン（11ｇ）を加
え、ついでこの混液に、トリフルオロ酢酸無水
物（23.1ｇ）を氷冷撹拌下に滴下した後同温度
で２時間撹拌する。反応液から溶媒を留去し、
残留物に酢酸エチルと水の混液を加えた後酢酸
エチル層を分取する。酢酸エチル層を希塩酸お
よび塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、つい
で硫酸マグネシウムで乾燥した後酢酸エチルを
留去する。残留する淡黄色固体にｎ―ヘキサン
を加え、固体を濾取した後乾燥するとmp119〜
121℃の２―トリフルオロアセトアミドチアゾ
ール―４―イル酢酸エチルエステル（23.4ｇ）
を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3200（NH），1730（COOCH₃およびCOCF₃）
cm^-1 (b) ２―トリフルオロアセトアミドチアゾール―
４―イル酢酸エチルエステル（14.1ｇ）を、水
酸化カリウム（4.2ｇ）を水（100ml）に溶かし
た液に、室温で撹拌下に加えた後１時間同温度
で撹拌する。反応終了後、反応液を酢酸エチル
で洗浄した後10％塩酸で氷冷撹拌下にPH３に調
節する。析出物を濾取し、５酸化燐で乾燥する
とmp117〜120℃の２―トリフルオロアセトア
ミドチアゾール―４―イル酢酸（8.5ｇ）を得
る。 (4) ２―ベンゼンスルホンアミドチアゾール―４
―イル酢酸 (a) ２―アミノチアゾール―４―イル酢酸エチル
エステル（18.6ｇ）をピリジン（140ml）に溶
かした液に、ベンゼンスルホニルクロライド
（17.7ｇ）を加え、90〜100℃で50分間撹拌した
後ピリジンを減圧下に留去する。残留物に10％
塩酸（200ml）を加えた後、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、活性炭で処理した後乾燥する。抽出液か
ら酢酸エチルを留去する。析出結晶を濾取し、
ジエチルエーテルで洗浄した後乾燥すると
mp129〜130℃の２―ベンゼンスルホンアミド
チアゾール―４―イル酢酸エチルエステル
（19.0ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3090，1730cm^-1 (b) ２―ベンゼンスルホンアミドチアゾール―４
―イル酢酸エチルエステル（9.1ｇ）を、水酸
化カリウム（5.0ｇ）を水（150ml）に溶かした
液に、10℃で撹拌下に加えた後30分間室温で撹
拌する。反応液を無水酢酸でPH４〜4.5に調節
し、結晶が析出するまで氷冷下に撹拌する。析
出結晶を濾取した後乾燥するとmp94〜96℃
（分解）の２―ベンゼンスルホンアミドチアゾ
ール―４―イル酢酸（7.7ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3050，1690，1650cm^-1 (5) ２―（３―メチルウレイド）チアゾール―４
―イル酢酸 (a) ２―アミノチアゾール―４―イル酢酸エチル
エステル（27.4ｇ）をジメチルホルムアミド
（135ml）に溶かした液に、メチルイソシアネー
ト（13.05ｇ）を室温で撹拌下に滴下した後40
℃で３時間撹拌する。反応終了後、反応液を水
（500ml）に注いだ後酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水および塩化ナトリウム飽和水溶液で順
次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を留去する。残留物をジエチルエーテル中で粉
末化し、濾取した後乾燥するとmp158〜159℃、
無色結晶の２―（３―メチルウレイド）チアゾ
ール―４―イル酢酸エチルエステル（25.7ｇ）
を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3400，3200，3100，1730，1680，1655cm^-1 (b) ２―（３―メチルウレイド）チアゾール―４
―イル酢酸エチルエステル（12.8ｇ）をメタノ
ール（240ml）および水（240ml）の混液に溶か
した液に、1N水酸化カリウム水溶液（527ml）
を室温で撹拌下に滴下した後１夜同温度で撹拌
する。反応液から減圧下にメタノールを留去
し、残留する水層を酢酸エチルで洗浄した後、
1N塩酸（52.7ml）を氷冷下に加える。析出す
る結晶を濾取し、水洗した後乾燥にすると
mp190℃（分解）、無色結晶の２―（３―メチ
ルウレイド）チアゾール―４―酢酸（9.7ｇ）
を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3400，3230，3100，1730，1680cm^-1 (6) ２―ウレイドチアゾール―４―イル酢酸 (a) ２―アミノチアゾール―４―イル酢酸エチル
エステル（1.86ｇ）を乾燥酢酸エチル（37ml）
に溶かした液に、トリクロロメチルイソシアネ
ート（1.6ｇ）を氷冷撹拌下に滴下し、ついで
室温で２時間撹拌した後、さらにトリクロロメ
チルイソシアネート（0.32ｇ）を加えて１時間
室温で撹拌する。反応終了後、反応液を濾過
し、濾液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒
を留去する。残留物をジエチルエーテルで粉末
化し、濾取した後乾燥すると、無色結晶の２―
（３―トリクロロメチルウレイド）チアゾール
―４―イル酢酸エチルエステル（1.72ｇ）を得
る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3250，3150，1740，1700cm^-1 (b) ２―（３―トリクロロメチルウレイド）チア
ゾール―４―イル酢酸エチルエステル（6.32
ｇ）をメタノール（400ml）および水（150ml）
の混液に溶かした液を、炭酸水素ナトリウム水
溶液で室温で撹拌下にPH７〜7.6に調節した後、
同温度で70分間撹拌する。反応液からメタノー
ルを減圧下に留去する。析出物を濾取し、水洗
した後乾燥するとmp173〜174℃、無色結晶の
２―ウレイドチアゾール―４―イル酢酸エチル
エステル（3.45ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3475，3150，1735，1750，1680cm^-1 (c) ２―ウレイドチアゾール―４―イル酢酸エチ
ルエステル（3.1ｇ）をメタノール（62ml）お
よび水（41ml）に溶かした液に、1N水酸化カ
リウム水溶液（13.6ml）を氷冷撹拌下に滴下し
た後、室温で１夜撹拌する。反応液から溶媒を
留去し、残留物を水（150ml）に溶解し、つい
で酢酸エチルで洗浄した後、10％塩酸でPH3.5
に調節する。ついでこれを氷冷し、析出物を濾
取し、冷水で洗浄した後乾燥するとmp189℃
（分解）、無色結晶の２―ウレイドチアゾール―
４―イル酢酸（2.44ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 3550，3280，3050，1725cm^-1 (7) ２―アミノ―４―メチルチアゾール―５―イ
ル酢酸の臭化水素酸塩 ３―ブロモ―４―オキソ吉草酸（4.0ｇ）およ
びメタノール（50ml）の混合物に粉末状のチオ尿
素（1.6ｇ）を加え室温で３時間撹拌した後、析
出する結晶を濾取した後乾燥すると２―アミノ―
４―メチルチアゾール―５―イル酢酸の臭化水素
酸塩（1.5ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジヨール） 1710，1630cm^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 R¹―Ａ―COOH ［式中R¹は式【式】（式中R^4aはハ ロアルカンアミド基、アルカンスルホンアミド
   基、アレーンスルホンアミド基、ウレイド基また
   はアルキルウレイド基、R⁵は水素またはアルキ
   ル基をそれぞれ意味する）で示される基またはた
   は式【式】（式中R⁵は前と同じ意味、 R^4bはアミノ基または保護されたアミノ基を意味
   する）で示される基、Ａはアルキレン基をそれぞ
   れ意味する］ で示される化合物またはその塩類。