JPH0125752B2 - - Google Patents
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- JPH0125752B2 JPH0125752B2 JP15618484A JP15618484A JPH0125752B2 JP H0125752 B2 JPH0125752 B2 JP H0125752B2 JP 15618484 A JP15618484 A JP 15618484A JP 15618484 A JP15618484 A JP 15618484A JP H0125752 B2 JPH0125752 B2 JP H0125752B2
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- methoxyphenyl
- bis
- pyrrol
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
産業上の利用分野
本発明は新規なジフエニルピロリルチアゾール
誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする
医薬組成物に関する。さらに詳しくは、 一般式（） （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラ
ルキル基を表わす。） で示されるジフエニルピロリルチアゾール誘導
体、その製造法および該化合物を有効成分として
含有する血小板凝集阻害剤に関する。 従来の技術 従来、種々の化合物、例えば塩酸チクロピジ
ン、アスピリン等が血小板凝集阻害剤として臨床
に供せられている。 ところで米国特許4168315号公報およびJ.Med.
Chem.24，1507（1981）には血小板凝集阻害作用
を有する４，５−ジフエニル−２−置換または無
置換アルキルチアゾールが開示されており、なか
でも下式で示される４，５−ビス−（４−メトキ
シフエニル）−２−トリフルオロメチルチアゾー
ル（化合物Ａ）が代表的な化合物として例示され
ている。 また、米国特許4322428号公報には４，５−ビ
ス−（４−メトキシフエニル）−２−（４−ハロフ
エニル）チアゾールが抗炎症剤および血小板凝集
阻害剤として開示されており、血小板凝集阻害作
用についての具体的な薬理試験結果は記載されて
いないが、代表的化合物として下式で示される
４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（４−フルオロフエニル）チアゾール（化合物Ｂ）
が例示されている。 また一方、ヨーロツパ特許77024号公報には４，
５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−ピロリ
ルイミダゾール誘導体が抗炎症剤として開示され
ており、下式で示される４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）−２−（１−メチルピロール−２
−イル）イミダゾール（化合物Ｃ）が例示されて
いる。 発明が解決しようとする問題点 血小板凝集阻害作用に優れ、しかも低毒性であ
るという優れた特性を有する新しいタイプの血小
板凝集阻害剤を見い出すべく種々検討を加えた。 問題を解決するための手段 本発明者らは種々検討を重ねた結果、前記一般
式（）で示される新規ジフエニルピロリルチア
ゾール誘導体がかかる要請を満足することを見い
出し、本発明を完成した。 本発明の目的は血小板凝集に対して強い阻害作
用を示し、かつ低毒性であつて血小板凝集に起因
する種々の血栓性疾患の予防・治療に有用な新規
ジフエニルピロリルチアゾール誘導体を提供する
ことにある。本発明の他の目的は新規ジフエニル
ピロリルチアゾール誘導体を製造する方法を提供
することにある。本発明のいま一つの目的は新規
ジフエニルピロリルチアゾール誘導体を有効成分
とする血小板凝集阻害剤を提供することにある。 本発明のジフエニルピロリルチアゾール誘導体
（）におけるＲで定義される基のうち、炭素原
子数１〜８のアルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、neo−ペ
ンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２
−メチル−１−ブチル基、３−メチル−２−ブチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基が、低級
アルケニル基としては、例えばアリル基が、低級
アルキニル基としては、例えばプロパルギル基
が、アラルキル基としては、例えばベンジル基が
挙げられる。 本発明のジフエニルピロリルチアゾール誘導体
（）は、以下に示される方法（Ａ法、Ｂ法）に
よつて製造することができる。 〔Ａ法〕 Ａ法においては、本発明の化合物（）は 下式（） で示される化合物と 下式（） （式中、Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を
表わす。） で示される化合物とを反応させることによつて製
造することができる。 即ち、塩基または相間移動触媒の存在下、化合
物（）と、化合物（）に対して１〜1.2当量
の化合物（）とを反応させることによつて本発
明化合物（）を製造することができる。塩基と
して金属カリウム、金属ナトリウム、カリウム三
級ブトキシド等を用いる場合には、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）、テトラヒドロフランあるい
はジメトキシエタン中室温から溶媒の沸点温度
で、１〜24時間反応させる。また相間移動触媒と
して臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化
メチルトリオクチルアンモニウム等の四級アンモ
ニウム塩等を用いる場合には、例えばベンゼンま
たはジクロルメタンと、50％水酸化ナトリウムあ
るいは60％水酸化カリウム水溶液との二層溶液中
で０℃から溶媒の沸点温度で通常１〜10分間反応
させる。 Ａ法において原料として用いられる化合物
（）は文献未記載の新規化合物であり、例えば 下式（） で示される化合物と 下式（） （式中、Ｙは臭素原子または塩素原子を表わ
す。） で示される化合物とを反応させることによつて製
造することができる。 即ち、化合物（）と、化合物（）に対して
当量の化合物（）とを、例えばアセトニトリ
ル、DMF，DMSOまたはエタノール等のアルコ
ール類中50℃から溶媒の沸点温度で、10分〜４時
間反応させることによつて製造することができ
る。 〔Ｂ法〕 Ｂ法においては、本発明の化合物（）は 下式（） で示される化合物と 下式（） Ｒ−OH （） （式中、Ｒは前記に同じ。） で示される化合物とを反応させることによつて製
造することができる。 即ち、酸触媒の存在下、化合物（）と大過剰
の化合物（）を還流させるか、または酸触媒の
存在下、化合物（）に対して１〜10等量の化合
物（）を例えばベンゼン、トルエン中、水を共
沸下に留去しながら還流させることによつて製造
することができる。 Ｂ法において原料として用いられる化合物
（）は、例えば 下式 で示される化合物（後記実施例２の化合物）を常
法に従つてアルカリ加水分解することにより得ら
れる。 本発明化合物（）は、後述する如く強い血小
板凝集阻害作用を示し、しかも低毒性であり血小
板凝集に起因する種々の疾患、例えば血栓症、虚
血性心疾患、一過性脳虚血の予防ならびに治療に
有用であり、さらに糖尿病、高血圧、動脈硬化等
の血小板機能の亢進が関与する疾患の治療にも有
用である。 本発明化合物（）を血小板凝集に起因する各
種血栓性疾患の治療ないし予防のために使用する
には、通常経口投与剤として用いる。 経口投与剤として用いる場合は、本発明化合物
（）を通常の剤型に製剤して用いる。経口投与
剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬
カプセル剤等の固形製剤等のほか、シロツプ剤、
軟カプセル剤等の液剤が含まれる。かかる製剤の
調製は常法によつて行われる。例えば固形製剤に
ついては、通常の医薬添加物、例えば乳糖、でん
ぷん、結晶セルロース、タンク等を用いて製剤化
される。硬カプセル剤はそのようにして調製され
た細粒剤、散剤等を適当なカプセルに充填して得
られる。シロツプ剤は白糖、カルボキシメチルセ
ルロース等を含む水溶液に本発明化合物（）を
溶解または懸濁させて得られる。軟カプセル剤は
脂質賦形剤、例えば植物油、油性エマルジヨン、
グリコール類等を用いて調製された本発明化合物
（）を適当な軟カプセルに充填して得られる。 本発明の化合物（）の投与量は疾病の種類と
程度、体重、年令等によつて一定しないが、成人
１日当たり通常１〜100mgであり、これを１度に
または２〜３回に分けて投与する。 発明の効果 以下に本発明化合物（）の血小板凝集阻害作
用および急性毒性の試験結果を示す。 １ 血小板凝集阻害作用 〔供試化合物〕 (1) 実施例１〜19で得た19種の化合物（本発明化
合物） (2) 化合物Ａ、Ｂ、Ｃ（比較化合物……各々、前
記特許公報記載の化合物） (3) 塩酸チクロピジン（比較化合物） (4) アスピリン（比較化合物） 〔試験方法〕 一夜絶食したハートレイ系モルモツト（体重
300〜350ｇ、１群３匹）に、各供試化合物をコー
ン油−10％アラビアゴムエマルジヨンに溶解また
は懸濁させて経口投与し、３時間後に腹部大動脈
より採血してクエン酸塩加血液（3.8％クエン酸
ナトリウム水溶液１／10容量：血液９／10容量）
を得た。このクエン酸塩加血液を1700rpm，10分
間遠心分離し、上清より多血小板血漿（PRP）
を得、PRP採取後さらに3000rpm，10分間遠心分
離し、上清より乏血小板血漿（PPP）を得た。 このようにして得られたPRP450μを37℃で
３分間インキユベーシヨンし、凝集剤として
1.0mMのアラキドン酸ナトリウム50μを添加
後、プレートレツト・アグリゲーシヨン・プロフ
イラー（Bio Data Corp Model PAP−３）を
用いて上記PPPをブランクとして血小板凝集率
を測定した。また対照として、薬物非投与群の該
凝集率を同様にして測定した。 血小板凝集阻害率は次式により算出した。 血小板凝集阻害率（％）＝（１−供試化合物投与
群の凝集率／対照群の凝集率）×100 次に、上記血小板凝集阻害率が50％となる投与
量（ED50）を回帰式より求めた。 また、アラキドン酸ナトリウムのかわりに
100μｇ／mlのコラーゲン50μを凝集剤として上
記と同様の試験を行つた。 〔試験結果〕 次の急性毒性試験結果と併せて第１表に示し
た。 ２ 急性毒性 〔供試化合物〕 前記「血小板凝集阻害作用」に同じ。 〔試験方法〕 ddY系雄性マウス（体重18〜23ｇ、１群５匹）
を一夜絶食し、各供試化合物を１％アラビアゴム
溶液に懸濁して経口投与した。急性毒性値
（LD50）は投与後10日の死亡数よりワイル
（Weil）法を用いて算出した。 〔試験結果〕 第１表に結果を示した。
誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする
医薬組成物に関する。さらに詳しくは、 一般式（） （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラ
ルキル基を表わす。） で示されるジフエニルピロリルチアゾール誘導
体、その製造法および該化合物を有効成分として
含有する血小板凝集阻害剤に関する。 従来の技術 従来、種々の化合物、例えば塩酸チクロピジ
ン、アスピリン等が血小板凝集阻害剤として臨床
に供せられている。 ところで米国特許4168315号公報およびJ.Med.
Chem.24，1507（1981）には血小板凝集阻害作用
を有する４，５−ジフエニル−２−置換または無
置換アルキルチアゾールが開示されており、なか
でも下式で示される４，５−ビス−（４−メトキ
シフエニル）−２−トリフルオロメチルチアゾー
ル（化合物Ａ）が代表的な化合物として例示され
ている。 また、米国特許4322428号公報には４，５−ビ
ス−（４−メトキシフエニル）−２−（４−ハロフ
エニル）チアゾールが抗炎症剤および血小板凝集
阻害剤として開示されており、血小板凝集阻害作
用についての具体的な薬理試験結果は記載されて
いないが、代表的化合物として下式で示される
４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（４−フルオロフエニル）チアゾール（化合物Ｂ）
が例示されている。 また一方、ヨーロツパ特許77024号公報には４，
５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−ピロリ
ルイミダゾール誘導体が抗炎症剤として開示され
ており、下式で示される４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）−２−（１−メチルピロール−２
−イル）イミダゾール（化合物Ｃ）が例示されて
いる。 発明が解決しようとする問題点 血小板凝集阻害作用に優れ、しかも低毒性であ
るという優れた特性を有する新しいタイプの血小
板凝集阻害剤を見い出すべく種々検討を加えた。 問題を解決するための手段 本発明者らは種々検討を重ねた結果、前記一般
式（）で示される新規ジフエニルピロリルチア
ゾール誘導体がかかる要請を満足することを見い
出し、本発明を完成した。 本発明の目的は血小板凝集に対して強い阻害作
用を示し、かつ低毒性であつて血小板凝集に起因
する種々の血栓性疾患の予防・治療に有用な新規
ジフエニルピロリルチアゾール誘導体を提供する
ことにある。本発明の他の目的は新規ジフエニル
ピロリルチアゾール誘導体を製造する方法を提供
することにある。本発明のいま一つの目的は新規
ジフエニルピロリルチアゾール誘導体を有効成分
とする血小板凝集阻害剤を提供することにある。 本発明のジフエニルピロリルチアゾール誘導体
（）におけるＲで定義される基のうち、炭素原
子数１〜８のアルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、neo−ペ
ンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２
−メチル−１−ブチル基、３−メチル−２−ブチ
ル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基が、低級
アルケニル基としては、例えばアリル基が、低級
アルキニル基としては、例えばプロパルギル基
が、アラルキル基としては、例えばベンジル基が
挙げられる。 本発明のジフエニルピロリルチアゾール誘導体
（）は、以下に示される方法（Ａ法、Ｂ法）に
よつて製造することができる。 〔Ａ法〕 Ａ法においては、本発明の化合物（）は 下式（） で示される化合物と 下式（） （式中、Ｒは前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を
表わす。） で示される化合物とを反応させることによつて製
造することができる。 即ち、塩基または相間移動触媒の存在下、化合
物（）と、化合物（）に対して１〜1.2当量
の化合物（）とを反応させることによつて本発
明化合物（）を製造することができる。塩基と
して金属カリウム、金属ナトリウム、カリウム三
級ブトキシド等を用いる場合には、例えばＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）、テトラヒドロフランあるい
はジメトキシエタン中室温から溶媒の沸点温度
で、１〜24時間反応させる。また相間移動触媒と
して臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化
メチルトリオクチルアンモニウム等の四級アンモ
ニウム塩等を用いる場合には、例えばベンゼンま
たはジクロルメタンと、50％水酸化ナトリウムあ
るいは60％水酸化カリウム水溶液との二層溶液中
で０℃から溶媒の沸点温度で通常１〜10分間反応
させる。 Ａ法において原料として用いられる化合物
（）は文献未記載の新規化合物であり、例えば 下式（） で示される化合物と 下式（） （式中、Ｙは臭素原子または塩素原子を表わ
す。） で示される化合物とを反応させることによつて製
造することができる。 即ち、化合物（）と、化合物（）に対して
当量の化合物（）とを、例えばアセトニトリ
ル、DMF，DMSOまたはエタノール等のアルコ
ール類中50℃から溶媒の沸点温度で、10分〜４時
間反応させることによつて製造することができ
る。 〔Ｂ法〕 Ｂ法においては、本発明の化合物（）は 下式（） で示される化合物と 下式（） Ｒ−OH （） （式中、Ｒは前記に同じ。） で示される化合物とを反応させることによつて製
造することができる。 即ち、酸触媒の存在下、化合物（）と大過剰
の化合物（）を還流させるか、または酸触媒の
存在下、化合物（）に対して１〜10等量の化合
物（）を例えばベンゼン、トルエン中、水を共
沸下に留去しながら還流させることによつて製造
することができる。 Ｂ法において原料として用いられる化合物
（）は、例えば 下式 で示される化合物（後記実施例２の化合物）を常
法に従つてアルカリ加水分解することにより得ら
れる。 本発明化合物（）は、後述する如く強い血小
板凝集阻害作用を示し、しかも低毒性であり血小
板凝集に起因する種々の疾患、例えば血栓症、虚
血性心疾患、一過性脳虚血の予防ならびに治療に
有用であり、さらに糖尿病、高血圧、動脈硬化等
の血小板機能の亢進が関与する疾患の治療にも有
用である。 本発明化合物（）を血小板凝集に起因する各
種血栓性疾患の治療ないし予防のために使用する
には、通常経口投与剤として用いる。 経口投与剤として用いる場合は、本発明化合物
（）を通常の剤型に製剤して用いる。経口投与
剤型としては、錠剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、硬
カプセル剤等の固形製剤等のほか、シロツプ剤、
軟カプセル剤等の液剤が含まれる。かかる製剤の
調製は常法によつて行われる。例えば固形製剤に
ついては、通常の医薬添加物、例えば乳糖、でん
ぷん、結晶セルロース、タンク等を用いて製剤化
される。硬カプセル剤はそのようにして調製され
た細粒剤、散剤等を適当なカプセルに充填して得
られる。シロツプ剤は白糖、カルボキシメチルセ
ルロース等を含む水溶液に本発明化合物（）を
溶解または懸濁させて得られる。軟カプセル剤は
脂質賦形剤、例えば植物油、油性エマルジヨン、
グリコール類等を用いて調製された本発明化合物
（）を適当な軟カプセルに充填して得られる。 本発明の化合物（）の投与量は疾病の種類と
程度、体重、年令等によつて一定しないが、成人
１日当たり通常１〜100mgであり、これを１度に
または２〜３回に分けて投与する。 発明の効果 以下に本発明化合物（）の血小板凝集阻害作
用および急性毒性の試験結果を示す。 １ 血小板凝集阻害作用 〔供試化合物〕 (1) 実施例１〜19で得た19種の化合物（本発明化
合物） (2) 化合物Ａ、Ｂ、Ｃ（比較化合物……各々、前
記特許公報記載の化合物） (3) 塩酸チクロピジン（比較化合物） (4) アスピリン（比較化合物） 〔試験方法〕 一夜絶食したハートレイ系モルモツト（体重
300〜350ｇ、１群３匹）に、各供試化合物をコー
ン油−10％アラビアゴムエマルジヨンに溶解また
は懸濁させて経口投与し、３時間後に腹部大動脈
より採血してクエン酸塩加血液（3.8％クエン酸
ナトリウム水溶液１／10容量：血液９／10容量）
を得た。このクエン酸塩加血液を1700rpm，10分
間遠心分離し、上清より多血小板血漿（PRP）
を得、PRP採取後さらに3000rpm，10分間遠心分
離し、上清より乏血小板血漿（PPP）を得た。 このようにして得られたPRP450μを37℃で
３分間インキユベーシヨンし、凝集剤として
1.0mMのアラキドン酸ナトリウム50μを添加
後、プレートレツト・アグリゲーシヨン・プロフ
イラー（Bio Data Corp Model PAP−３）を
用いて上記PPPをブランクとして血小板凝集率
を測定した。また対照として、薬物非投与群の該
凝集率を同様にして測定した。 血小板凝集阻害率は次式により算出した。 血小板凝集阻害率（％）＝（１−供試化合物投与
群の凝集率／対照群の凝集率）×100 次に、上記血小板凝集阻害率が50％となる投与
量（ED50）を回帰式より求めた。 また、アラキドン酸ナトリウムのかわりに
100μｇ／mlのコラーゲン50μを凝集剤として上
記と同様の試験を行つた。 〔試験結果〕 次の急性毒性試験結果と併せて第１表に示し
た。 ２ 急性毒性 〔供試化合物〕 前記「血小板凝集阻害作用」に同じ。 〔試験方法〕 ddY系雄性マウス（体重18〜23ｇ、１群５匹）
を一夜絶食し、各供試化合物を１％アラビアゴム
溶液に懸濁して経口投与した。急性毒性値
（LD50）は投与後10日の死亡数よりワイル
（Weil）法を用いて算出した。 〔試験結果〕 第１表に結果を示した。
【表】
【表】
以上の薬理試験結果から本発明の化合物（）
が、公知の血小板凝集阻害剤である塩酸チクロピ
ジン、アスピリンおよび前記先行文献記載の化合
物Ａ，Ｂ，Ｃに比してすぐれた血小板凝集阻害作
用を有しており、しかも低毒性であり血小板凝集
に起因する種々の疾患、例えば血栓症、虚血性心
疾患、一過性脳虚血の予防ならびに治療に有用で
あり、さらに糖尿病、高血圧、動脈硬化等の血小
板機能の亢進が関与する疾患の治療にも有用であ
ることは明らかである。 実施例 次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさ
らに具体的に説明する。 参考例 １ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
ピロール−２−イル）チアゾール： ピロール−２−カルボチオアミド〔J.Org.
Chem.，38667（1973）参照〕1.51ｇ（12ミリモ
ル）およびα−ブロム−４，4′−ジメトキシデオ
キシベンゾイン〔Aust.J.Chem.，８，385（1955）
参照〕4.02ｇ（12ミリモル）をアセトニトリル
120mlに溶解し、60℃で50分間撹拌した。反応終
了後溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣にクロ
ロホルムと炭酸ナトリウム水溶液を加えて振盪し
た。次いで、クロロホルム層を分取し、さらに水
層をクロロホルムで抽出してこれと合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をリグロインから再結晶
することにより４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）−２−（ピロール−２−イル）チアゾール
3.74ｇを得た（収率86％）。 融点：131.5〜134.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.7（6H）、6.1（1H，
dd）、6.5〜6.9（6H）、7.1〜7.5（4H）、9.4〜9.8
（1H）． 元素分析値（C21H18N2O2Sとして）： 計算値（％）Ｃ，69.56；Ｈ，5.01；Ｎ，7.73 実測値（％）Ｃ，70.06；Ｈ，4.90；Ｎ，7.68 参考例 ２ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
エチル（実施例２参照）3.59ｇ（８ミリモル）、
水酸化カリウム0.90ｇ（16ミリモル）をエタノー
ル80ml中で50分間還流した。エタノールを減圧下
に留去し、得られた残渣を水に溶解した。この水
溶液に10％塩酸を加え、析出した結晶をろ取，乾
燥し、粗結晶3.20ｇを得た。ベンゼンから再結晶
することにより、２−〔４，５−ビス−（４−メト
キシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロール
−１−イル酢酸2.69ｇを得た（収率80％）。 融点：197.5〜200.5℃ NMR（DMSO−d6，δppm）：3.75（3H，ｓ）、
3.8（3H，ｓ）、5.25（2H，ｓ）、6.15（1H，dd）、
6.75（1H，dd）、6.8〜7.1（5H）、7.2〜7.55（4H）、
12.3〜13.1（1H）． 元素分析値（C23H20N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，65.70；Ｈ，4.79；Ｎ，6.66 実測値（％）Ｃ，65.75；Ｈ，4.74；Ｎ，6.48 実施例 １ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸メチル（Ａ法）： 4.5−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−ピ
ロール−２−イル）チアゾール（参考例１参照）
1.81ｇ（５ミリモル）、ブロモ酢酸メチル0.84ｇ
（5.5ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム0.16ｇ（0.5ミリモル）をジクロルメタン
20ml、50％水酸化ナトリウム水溶液20mlの二層溶
液中、室温で２分間激しく撹拌した。次いで、氷
冷下に水、ジクロルメタンを加えて振盪した。ジ
クロルメタン層を分取し、さらに水層をジクロル
メタンで抽出してこれと合わせた。水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔展開溶媒；ジクロルメタン：
シクロヘキサン（１：１）〕に対し、次いで、ｎ
−ヘキサンから再結晶することにより、２−〔４，
５−ビス−（４−メトキシフエニル）チアゾール
−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸メチル1.31
ｇを得た（収率60％）。 融点：171.5〜174.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.7（3H，ｓ）、3.8
（6H）、5.25（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95
（6H）、7.2〜7.5（4H）。 元素分析値（C24H22N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，66.34；Ｈ，5.10；Ｎ，6.45 実測値（％）Ｃ，66.41；Ｈ，4.99；Ｎ，6.43 実施例 ２ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸エチル（Ａ法）： ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（ピロール−２−イル）チアゾール（参考例１参
照）3.62ｇ（10ミリモル）、ブロモ酢酸エチル
1.67ｇ（10ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム0.32ｇ（１ミリモル）をジクロルメ
タン40ml、50％水酸化ナトリウム水溶液40mlの二
層溶液中で激しく撹拌しながら２分間還流した。
次いで、氷冷下に水、ジクロルメタンを加えて振
盪した。ジクロルメタン層を分取し、さらに水層
をジクロルメタンで抽出してこれと合わせた。水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をリグロイン
から再結晶することにより、２−〔４，５−ビス
−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イ
ル〕ピロール−１−イル酢酸エチル3.64ｇを得た
（収率81％）。 融点：132.5〜135.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：1.2（3H，ｔ）、3.8
（6H）、4.15（2H，quartet）、5.25（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C25H24N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，66.95；Ｈ，5.39；Ｎ，6.25 実測値（％）Ｃ，67.17；Ｈ，5.40；Ｎ，6.19 実施例 ３ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−プロピル（Ｂ法）： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
（参考例２参照）2.10ｇ（５ミリモル）、濃硫酸
100mgをｎ−プロバノール100ml中20分間還流し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマイトグラフイー（展開溶媒；ジクロル
メタン）に付し、次いで、シクロヘキサンから再
結晶することにより、２−〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロ
ール−１−イル酢酸ｎ−プロピル1.40ｇを得た
（収率61％）。 融点：94.0〜97.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（3H，ｔ）、1.4〜
1.75（2H）、3.8（6H）、4.05（2H，ｔ）、5.25（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.65〜6.9（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C26H26N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，67.51；Ｈ，5.67；Ｎ，6.06 実測値（％）Ｃ，67.75；Ｈ，5.48；Ｎ，6.20 実施例 ４ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸イソプロピル（Ｂ法）： ｎ−プロパノールのかわりにイソプロパノール
を用い、還流時間を２時間とする他は実施例３と
同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１
−イル酢酸イソプロピル1.40ｇを得た（収率61
％）。 融点：130.0〜133.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：1.15（6H，ｄ）、3.8
（6H）、4.8〜5.15（1H）、5.25（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.65〜6.9（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C26H26N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，67.51；Ｈ，5.67；N.6.06 実測値（％）Ｃ，67.78；Ｈ，5.64；Ｎ，6.10 実施例 ５ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−ブチル（Ｂ法）： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
（参考例２参照）1.68ｇ（４ミリモル）、ｎ−ブタ
ノール0.30ｇ（４ミリモル）、ｐ−トルエンスル
ホン酸95mg（0.5ミリモル）をベンゼン50ml中、
水を共沸下に留去しながら８時間還流した。放冷
後ベンゼンを減圧下に留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒；
ジクロルメタン）に付し、次いで、シクロヘキサ
ンから再結晶することにより、２−〔４，５−ビ
ス−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−
イル〕ピロール−１−イル酢酸ｎ−ブチル1.20ｇ
を得た（収率63％）。 融点：98.0〜101.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.85（3H，ｔ）、1.1〜
1.7（4H）、3.85（6H）、4.1（2H，ｔ）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C27H28N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.04；Ｈ，5.92；Ｎ，5.88 実測値（％）Ｃ，68.19；Ｈ，6.03；Ｎ，5.99 実施例 ６ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸イソブチル（Ａ法）： ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（ピロール−２−イル）チアゾール（参考例１参
照）1.81ｇ（５ミリモル）、ブロモ酢酸イソブチ
ル1.07ｇ（5.5ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム0.16ｇ（0.5ミリモル）をジクロ
ルメタン20ml、50％水酸化ナトリウム水溶液20ml
の二層溶液中、室温で２分間激しく撹拌した。次
いで、氷冷下に水、ジクロルメタンを加えて振盪
した。ジクロルメタン層を分取し、さらに水層を
ジクロルメタンで抽出してこれを合わせた。水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔展開溶媒；ジクロル
メタン：シクロヘキサン（１：１）〕に付し、次
いで、ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、
２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸イ
ソブチル1.31ｇを得た（収率55％）。 融点：105.5〜108.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（6H，ｄ）、1.7〜
2.0（1H）、3.5〜3.95（8H）、5.3（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C27H28N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.04；Ｈ，5.92；Ｎ，5.88 実測値（％）Ｃ，67.72；Ｈ，5.87；Ｎ，5.92 実施例 ７ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸sec−ブチル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸
sec−ブチル1.07ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は
実施例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピ
ロール−１−イル酢酸sec−ブチル1.67ｇを得た
（収率70％）。 融点：102.5〜105.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.75（3H，ｔ）、1.05
（3H，ｄ）、1.3〜1.65（2H）、3.8（6H）、4.85（1H，
quartet）、5.3（2H，ｓ）、6.2（1H，dd）、6.65〜
6.9（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C27H28N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.04；Ｈ，5.92；Ｎ，5.88 実測値（％）Ｃ，68.13；Ｈ，5.95；Ｎ，5.99 実施例 ８ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−ペンチル（Ｂ法）： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
（参考例２参照）2.10ｇ（５ミリモル）、ｎ−ペン
タノール1.76ｇ（20ミリモル）、濃硫酸200mgをベ
ンゼン50ml中、水を共沸下に留去しながら２時間
還流した。放冷後ベンゼンを減圧下に留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔展開溶媒；ジクロルメタン）に付し、次い
で、ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、２
−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）チア
ゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸ｎ−
ペンチル1.14ｇを得た（収率46％）。 融点：101.0〜104.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.85（3H，ｔ）、1.1〜
1.7（6H）、3.8（6H）、4.1（2H，ｓ）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.61；Ｈ，6.02；Ｎ，5.76 実施例 ９ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸イソペンチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりにイソペンタノール
1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸イソペンチル1.13ｇを得た（収率46％）。 融点：98.5〜101.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（6H，ｄ）、1.3〜
1.7（3H）、3.8（6H）、4.1（2H，ｔ）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.29；Ｈ，6.17；Ｎ，5.81 実施例 10 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸neo−ペンチル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸
neo−ペンチル1.15ｇ（5.5ミリモル）を用いる他
は実施例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕
ピロール−１−イル酢酸neo−ペンチル1.72ｇを
得た（収率70％）。 融点：114.5〜117.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（9H，ｓ）、3.8
（6H）、5.35（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95
（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.45；Ｈ，6.32；Ｎ，5.64 実施例 11 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸−２−メチル−１−ブチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりに２−メチル−１−
ブタノール1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実
施例８と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロ
ール−１−イル酢酸−２−メチル−１−ブチル
0.83ｇを得た（収率34％）。 融点：81.5〜84.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.7〜0.9（6H）、1.0〜
1.8（3H）、3.8（6H）、3.85〜4.05（2H）、6.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜．6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.20；Ｈ，6.10；Ｎ，5.83 実施例 12 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸−２−ペンチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりに２−ペンタノール
1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イ
ル酢酸２−ペンチル1.64ｇを得た（収率67％）。 融点：81.0〜84.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.65〜0.9（3H）、1.0〜
1.65（7H）、3.85（6H）、4.75〜5.1（1H）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.55
（4H）． 元素分析値（C2 8H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.81；Ｈ，6.33；Ｎ，5.85 実施例 13 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸３−ペンチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりに３−ペンタノール
1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸３−ペンチル1.69ｇを得た（収率69％）。 融点：94.0〜97.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.75（6H，ｔ）、1.3〜
1.65（4H）、3.85（6H）、4.9（1H，quintet）、5.4
（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2
〜7.55（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.80；Ｈ，6.25；Ｎ，5.76 実施例 14 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸３−メチル−２−ブチル（Ｂ）法： ｎ−ペンタノールのかわりに３−メチル−２−
ブタノール1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実
施例８と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロ
ール−１−イル酢酸３−メチル−２−ブチル0.71
ｇを得た（収率29％）。 融点：88.5〜91.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.75（6H，ｄ）、1.0
（3H，ｄ）、1.5〜1.9（1H）、3.85（6H）、4.65〜4.9
（1H）、5.35（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95
（6H）、7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％） Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％） Ｃ，68.37；Ｈ，6.26；Ｎ，5.72 実施例 15 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−ヘキシル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ｎ
−ヘキシル1.23ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は
実施例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピ
ロール−１−イル酢酸ｎ−ヘキシル2.12ｇを得た
（収率76％）。 融点：102.0〜105.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.85（3H）、1.1〜1.65
（8H）、3.8（6H）、4.1（2H，ｔ）、5.25（2H，ｓ）、
6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C29H32N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，69.02；Ｈ，6.39；Ｎ，5.55 実測値（％）Ｃ，69.20；Ｈ，6.28；Ｎ，5.71 実施例 16 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−オクチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりにｎ−オクタノール
2.60ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして、２−〔４，５−ビス−４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸ｎ−オクチル1.15ｇを得た（収率43％） 融点：84.5〜87.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.9（3H）、１，１〜1.7
（12H）、3.85（3H，ｓ）、3.9（3H，ｓ）、4.1（2H，
ｔ）、5.3（2H）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、
7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C31H36N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，69.90；Ｈ，6.81；Ｎ，5.26 実測値（％）Ｃ，70.01；Ｈ，7.02；Ｎ，5.30 実施例 17 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸アリル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ア
リル0.98ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は実施例
６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メト
キシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロール
−１−イル酢酸アリル1.66ｇを得た（収率72％）。 融点：97.0〜100.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.85（6H）、4.55〜4.65
（2H）、5.1〜5.35（4H）、5.6〜．6.0（1H）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C26H24N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，67.81：Ｈ，5.25；Ｎ，6.08 実測値（％）Ｃ，67.89；Ｈ，5.32；Ｎ，6.32 実施例 18 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸プロパルギル（Ａ法）： ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（ピロール−１−イル）チアゾール（参考例１参
照）2.19ｇ（６ミリモル）、カリウムtert−ブトキ
シド0.71ｇ（6.3ミリモル）をDMF10ml中、室温
で１時間撹拌したのち、ブロモ酢酸プロパルギル
1.17ｇ（6.6ミリモル）を加え、１昼夜室温で撹
拌した。次いで、水、酢酸エチルを加え酢酸エチ
ル層を分取し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔展開溶媒；
シクロヘキサン：ジクロルメタン（１：１）〕に
付し、次いで、シクロヘキサンより再結晶するこ
とにより、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸プロパルギル1.62ｇを得た（収率59％） 融点：100.0〜103.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：2.45（1H，ｔ）、3.8
（6H）、4.65（2H，ｄ）、5.3（2H，ｓ）、6.25（1H，
dd）、6.65〜6.9（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C26H22N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.10；Ｈ，4.84；Ｎ，6.11 実測値（％）Ｃ，68.29；Ｈ，4.70；Ｎ，6.05 実施例 19 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ベンジル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ベ
ンジル1.26ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は実施
例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロー
ル−１−イル酢酸ベンジル0.92ｇを得た（収率36
％）。 融点：152.0〜154.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.80（3H，ｓ）、3.85
（3H，ｓ）、5.1（2H，ｓ）、5.3（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.9（6H）、7.15〜7.5（9H）． 元素分析値（C30H26N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，70.57；Ｈ，5.13；Ｎ，5.49 実測値（％）Ｃ，70.49；Ｈ，5.02；Ｎ，5.41 実施例 20，21，22，23 実施例８に準じて以下の化合物の合成を行つ
た。（Ｂ法） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
イソブチル（収率34％） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
sec−ブチル（収率41％） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
neo−ペンチル（収率22％） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
ｎ−ヘキシル（収率46％） 得られた上記化合物は、それぞれ対応する前記
実施例記載の化合物と同じ物性値を示した。 実施例 24 製剤例 （錠剤） １錠中に有効成分として２−〔４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕
ピロール−１−イル酢酸アリル（実施例17の化合
物）２mgを含む圧縮錠剤を以下の処方により調製
した。 〔処方〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例17の化合物 ……40 結晶セルロース ……1580 乳糖 ……1600 カルボキシメチル セルロース カルシウム ……120 タルク ……40 ステアリン酸 マグネシウム ……20 上記の各成分を均一に混合し、常法に従つて１
錠170mgとなるように打錠した。 実施例 25 製剤例 （散剤） １ｇ中に有効成分として２−〔４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕
ピロール−１−イル酢酸ｎ−プロピル（実施例３
の化合物）２mgを含む散剤を以下の処方により調
製した。 〔処方〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例３の化合物 ……２ 乳 糖 ……598 でんぷん ……400 上記の各成分を十分混合して均一な粉末とし
た。 実施例 26 製剤例 （硬カプセル剤） １カプセル中に有効成分として２−〔４，５−
ビス−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２
−イル〕ピロール−１−イル酢酸イソブチル（実
施例６の化合物）２mgを含む硬カプセル剤を以下
の処方により調製した。 〔処方〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例６の化合物 ……40 結晶セルロース ……880 乳 糖 ……2000 タルク ……60 ステアリン酸 マグネシウム ……20 上記の各成分を十分混合して均一な粉末とし、
これを150mgずつ３号硬カプセルに充填した。 実施例 27 製剤例 （軟カプセル剤） １カプセル中に有効成分として２−〔４，５−
ビス−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２
−イル〕ピロール−１−イル酢酸プロパルギル
（実施例18の化合物）２mgを含む軟カプセル剤を
以下の処方により調製した。 〔処方(1)〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例18の化合物 ……40 コーン油 ……1960 〔処方(2)〕 成 分 配 合 量（ｇ） ゼラチン ……2000 グリセリン ……660 パラオキシ 安息香酸メチル ……４ パラオキシ 安息香酸プロピル ……１ 精製水 ……1600 処方(1)により実施例18の化合物をコーン油に溶
解し、次いで、これを処方(2)によつて調製したゼ
ラチン皮膜で包み軟カプセル剤を得た。
が、公知の血小板凝集阻害剤である塩酸チクロピ
ジン、アスピリンおよび前記先行文献記載の化合
物Ａ，Ｂ，Ｃに比してすぐれた血小板凝集阻害作
用を有しており、しかも低毒性であり血小板凝集
に起因する種々の疾患、例えば血栓症、虚血性心
疾患、一過性脳虚血の予防ならびに治療に有用で
あり、さらに糖尿病、高血圧、動脈硬化等の血小
板機能の亢進が関与する疾患の治療にも有用であ
ることは明らかである。 実施例 次に参考例および実施例を挙げて、本発明をさ
らに具体的に説明する。 参考例 １ ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
ピロール−２−イル）チアゾール： ピロール−２−カルボチオアミド〔J.Org.
Chem.，38667（1973）参照〕1.51ｇ（12ミリモ
ル）およびα−ブロム−４，4′−ジメトキシデオ
キシベンゾイン〔Aust.J.Chem.，８，385（1955）
参照〕4.02ｇ（12ミリモル）をアセトニトリル
120mlに溶解し、60℃で50分間撹拌した。反応終
了後溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣にクロ
ロホルムと炭酸ナトリウム水溶液を加えて振盪し
た。次いで、クロロホルム層を分取し、さらに水
層をクロロホルムで抽出してこれと合わせ、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧下に
留去した。得られた残渣をリグロインから再結晶
することにより４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）−２−（ピロール−２−イル）チアゾール
3.74ｇを得た（収率86％）。 融点：131.5〜134.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.7（6H）、6.1（1H，
dd）、6.5〜6.9（6H）、7.1〜7.5（4H）、9.4〜9.8
（1H）． 元素分析値（C21H18N2O2Sとして）： 計算値（％）Ｃ，69.56；Ｈ，5.01；Ｎ，7.73 実測値（％）Ｃ，70.06；Ｈ，4.90；Ｎ，7.68 参考例 ２ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
エチル（実施例２参照）3.59ｇ（８ミリモル）、
水酸化カリウム0.90ｇ（16ミリモル）をエタノー
ル80ml中で50分間還流した。エタノールを減圧下
に留去し、得られた残渣を水に溶解した。この水
溶液に10％塩酸を加え、析出した結晶をろ取，乾
燥し、粗結晶3.20ｇを得た。ベンゼンから再結晶
することにより、２−〔４，５−ビス−（４−メト
キシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロール
−１−イル酢酸2.69ｇを得た（収率80％）。 融点：197.5〜200.5℃ NMR（DMSO−d6，δppm）：3.75（3H，ｓ）、
3.8（3H，ｓ）、5.25（2H，ｓ）、6.15（1H，dd）、
6.75（1H，dd）、6.8〜7.1（5H）、7.2〜7.55（4H）、
12.3〜13.1（1H）． 元素分析値（C23H20N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，65.70；Ｈ，4.79；Ｎ，6.66 実測値（％）Ｃ，65.75；Ｈ，4.74；Ｎ，6.48 実施例 １ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸メチル（Ａ法）： 4.5−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−ピ
ロール−２−イル）チアゾール（参考例１参照）
1.81ｇ（５ミリモル）、ブロモ酢酸メチル0.84ｇ
（5.5ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモ
ニウム0.16ｇ（0.5ミリモル）をジクロルメタン
20ml、50％水酸化ナトリウム水溶液20mlの二層溶
液中、室温で２分間激しく撹拌した。次いで、氷
冷下に水、ジクロルメタンを加えて振盪した。ジ
クロルメタン層を分取し、さらに水層をジクロル
メタンで抽出してこれと合わせた。水洗後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下
に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー〔展開溶媒；ジクロルメタン：
シクロヘキサン（１：１）〕に対し、次いで、ｎ
−ヘキサンから再結晶することにより、２−〔４，
５−ビス−（４−メトキシフエニル）チアゾール
−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸メチル1.31
ｇを得た（収率60％）。 融点：171.5〜174.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.7（3H，ｓ）、3.8
（6H）、5.25（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95
（6H）、7.2〜7.5（4H）。 元素分析値（C24H22N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，66.34；Ｈ，5.10；Ｎ，6.45 実測値（％）Ｃ，66.41；Ｈ，4.99；Ｎ，6.43 実施例 ２ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸エチル（Ａ法）： ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（ピロール−２−イル）チアゾール（参考例１参
照）3.62ｇ（10ミリモル）、ブロモ酢酸エチル
1.67ｇ（10ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチル
アンモニウム0.32ｇ（１ミリモル）をジクロルメ
タン40ml、50％水酸化ナトリウム水溶液40mlの二
層溶液中で激しく撹拌しながら２分間還流した。
次いで、氷冷下に水、ジクロルメタンを加えて振
盪した。ジクロルメタン層を分取し、さらに水層
をジクロルメタンで抽出してこれと合わせた。水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をリグロイン
から再結晶することにより、２−〔４，５−ビス
−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イ
ル〕ピロール−１−イル酢酸エチル3.64ｇを得た
（収率81％）。 融点：132.5〜135.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：1.2（3H，ｔ）、3.8
（6H）、4.15（2H，quartet）、5.25（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C25H24N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，66.95；Ｈ，5.39；Ｎ，6.25 実測値（％）Ｃ，67.17；Ｈ，5.40；Ｎ，6.19 実施例 ３ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−プロピル（Ｂ法）： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
（参考例２参照）2.10ｇ（５ミリモル）、濃硫酸
100mgをｎ−プロバノール100ml中20分間還流し
た。溶媒を減圧下に留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマイトグラフイー（展開溶媒；ジクロル
メタン）に付し、次いで、シクロヘキサンから再
結晶することにより、２−〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロ
ール−１−イル酢酸ｎ−プロピル1.40ｇを得た
（収率61％）。 融点：94.0〜97.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（3H，ｔ）、1.4〜
1.75（2H）、3.8（6H）、4.05（2H，ｔ）、5.25（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.65〜6.9（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C26H26N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，67.51；Ｈ，5.67；Ｎ，6.06 実測値（％）Ｃ，67.75；Ｈ，5.48；Ｎ，6.20 実施例 ４ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸イソプロピル（Ｂ法）： ｎ−プロパノールのかわりにイソプロパノール
を用い、還流時間を２時間とする他は実施例３と
同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシ
フエニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１
−イル酢酸イソプロピル1.40ｇを得た（収率61
％）。 融点：130.0〜133.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：1.15（6H，ｄ）、3.8
（6H）、4.8〜5.15（1H）、5.25（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.65〜6.9（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C26H26N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，67.51；Ｈ，5.67；N.6.06 実測値（％）Ｃ，67.78；Ｈ，5.64；Ｎ，6.10 実施例 ５ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−ブチル（Ｂ法）： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
（参考例２参照）1.68ｇ（４ミリモル）、ｎ−ブタ
ノール0.30ｇ（４ミリモル）、ｐ−トルエンスル
ホン酸95mg（0.5ミリモル）をベンゼン50ml中、
水を共沸下に留去しながら８時間還流した。放冷
後ベンゼンを減圧下に留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒；
ジクロルメタン）に付し、次いで、シクロヘキサ
ンから再結晶することにより、２−〔４，５−ビ
ス−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−
イル〕ピロール−１−イル酢酸ｎ−ブチル1.20ｇ
を得た（収率63％）。 融点：98.0〜101.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.85（3H，ｔ）、1.1〜
1.7（4H）、3.85（6H）、4.1（2H，ｔ）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C27H28N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.04；Ｈ，5.92；Ｎ，5.88 実測値（％）Ｃ，68.19；Ｈ，6.03；Ｎ，5.99 実施例 ６ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸イソブチル（Ａ法）： ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（ピロール−２−イル）チアゾール（参考例１参
照）1.81ｇ（５ミリモル）、ブロモ酢酸イソブチ
ル1.07ｇ（5.5ミリモル）、臭化テトラ−ｎ−ブチ
ルアンモニウム0.16ｇ（0.5ミリモル）をジクロ
ルメタン20ml、50％水酸化ナトリウム水溶液20ml
の二層溶液中、室温で２分間激しく撹拌した。次
いで、氷冷下に水、ジクロルメタンを加えて振盪
した。ジクロルメタン層を分取し、さらに水層を
ジクロルメタンで抽出してこれを合わせた。水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒
を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー〔展開溶媒；ジクロル
メタン：シクロヘキサン（１：１）〕に付し、次
いで、ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、
２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）チ
アゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸イ
ソブチル1.31ｇを得た（収率55％）。 融点：105.5〜108.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（6H，ｄ）、1.7〜
2.0（1H）、3.5〜3.95（8H）、5.3（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C27H28N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.04；Ｈ，5.92；Ｎ，5.88 実測値（％）Ｃ，67.72；Ｈ，5.87；Ｎ，5.92 実施例 ７ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸sec−ブチル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸
sec−ブチル1.07ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は
実施例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピ
ロール−１−イル酢酸sec−ブチル1.67ｇを得た
（収率70％）。 融点：102.5〜105.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.75（3H，ｔ）、1.05
（3H，ｄ）、1.3〜1.65（2H）、3.8（6H）、4.85（1H，
quartet）、5.3（2H，ｓ）、6.2（1H，dd）、6.65〜
6.9（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C27H28N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.04；Ｈ，5.92；Ｎ，5.88 実測値（％）Ｃ，68.13；Ｈ，5.95；Ｎ，5.99 実施例 ８ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−ペンチル（Ｂ法）： ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
（参考例２参照）2.10ｇ（５ミリモル）、ｎ−ペン
タノール1.76ｇ（20ミリモル）、濃硫酸200mgをベ
ンゼン50ml中、水を共沸下に留去しながら２時間
還流した。放冷後ベンゼンを減圧下に留去し、得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー〔展開溶媒；ジクロルメタン）に付し、次い
で、ｎ−ヘキサンから再結晶することにより、２
−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）チア
ゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸ｎ−
ペンチル1.14ｇを得た（収率46％）。 融点：101.0〜104.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.85（3H，ｔ）、1.1〜
1.7（6H）、3.8（6H）、4.1（2H，ｓ）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.61；Ｈ，6.02；Ｎ，5.76 実施例 ９ ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸イソペンチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりにイソペンタノール
1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸イソペンチル1.13ｇを得た（収率46％）。 融点：98.5〜101.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（6H，ｄ）、1.3〜
1.7（3H）、3.8（6H）、4.1（2H，ｔ）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.29；Ｈ，6.17；Ｎ，5.81 実施例 10 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸neo−ペンチル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸
neo−ペンチル1.15ｇ（5.5ミリモル）を用いる他
は実施例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕
ピロール−１−イル酢酸neo−ペンチル1.72ｇを
得た（収率70％）。 融点：114.5〜117.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.8（9H，ｓ）、3.8
（6H）、5.35（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95
（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.45；Ｈ，6.32；Ｎ，5.64 実施例 11 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸−２−メチル−１−ブチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりに２−メチル−１−
ブタノール1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実
施例８と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロ
ール−１−イル酢酸−２−メチル−１−ブチル
0.83ｇを得た（収率34％）。 融点：81.5〜84.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.7〜0.9（6H）、1.0〜
1.8（3H）、3.8（6H）、3.85〜4.05（2H）、6.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜．6.95（6H）、7.2〜7.5
（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.20；Ｈ，6.10；Ｎ，5.83 実施例 12 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸−２−ペンチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりに２−ペンタノール
1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエ
ニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イ
ル酢酸２−ペンチル1.64ｇを得た（収率67％）。 融点：81.0〜84.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.65〜0.9（3H）、1.0〜
1.65（7H）、3.85（6H）、4.75〜5.1（1H）、5.3（2H，
ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.55
（4H）． 元素分析値（C2 8H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.81；Ｈ，6.33；Ｎ，5.85 実施例 13 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸３−ペンチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりに３−ペンタノール
1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸３−ペンチル1.69ｇを得た（収率69％）。 融点：94.0〜97.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.75（6H，ｔ）、1.3〜
1.65（4H）、3.85（6H）、4.9（1H，quintet）、5.4
（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2
〜7.55（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％）Ｃ，68.80；Ｈ，6.25；Ｎ，5.76 実施例 14 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸３−メチル−２−ブチル（Ｂ）法： ｎ−ペンタノールのかわりに３−メチル−２−
ブタノール1.76ｇ（20ミリモル）を用いる他は実
施例８と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−
メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロ
ール−１−イル酢酸３−メチル−２−ブチル0.71
ｇを得た（収率29％）。 融点：88.5〜91.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.75（6H，ｄ）、1.0
（3H，ｄ）、1.5〜1.9（1H）、3.85（6H）、4.65〜4.9
（1H）、5.35（2H，ｓ）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95
（6H）、7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C28H30N2O4Sとして）： 計算値（％） Ｃ，68.55；Ｈ，6.16；Ｎ，5.71 実測値（％） Ｃ，68.37；Ｈ，6.26；Ｎ，5.72 実施例 15 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−ヘキシル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ｎ
−ヘキシル1.23ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は
実施例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４
−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピ
ロール−１−イル酢酸ｎ−ヘキシル2.12ｇを得た
（収率76％）。 融点：102.0〜105.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.85（3H）、1.1〜1.65
（8H）、3.8（6H）、4.1（2H，ｔ）、5.25（2H，ｓ）、
6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C29H32N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，69.02；Ｈ，6.39；Ｎ，5.55 実測値（％）Ｃ，69.20；Ｈ，6.28；Ｎ，5.71 実施例 16 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ｎ−オクチル（Ｂ法）： ｎ−ペンタノールのかわりにｎ−オクタノール
2.60ｇ（20ミリモル）を用いる他は実施例８と同
様にして、２−〔４，５−ビス−４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸ｎ−オクチル1.15ｇを得た（収率43％） 融点：84.5〜87.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：0.9（3H）、１，１〜1.7
（12H）、3.85（3H，ｓ）、3.9（3H，ｓ）、4.1（2H，
ｔ）、5.3（2H）、6.25（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、
7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C31H36N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，69.90；Ｈ，6.81；Ｎ，5.26 実測値（％）Ｃ，70.01；Ｈ，7.02；Ｎ，5.30 実施例 17 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸アリル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ア
リル0.98ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は実施例
６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メト
キシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロール
−１−イル酢酸アリル1.66ｇを得た（収率72％）。 融点：97.0〜100.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.85（6H）、4.55〜4.65
（2H）、5.1〜5.35（4H）、5.6〜．6.0（1H）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.95（6H）、7.2〜7.55（4H）． 元素分析値（C26H24N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，67.81：Ｈ，5.25；Ｎ，6.08 実測値（％）Ｃ，67.89；Ｈ，5.32；Ｎ，6.32 実施例 18 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸プロパルギル（Ａ法）： ４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）−２−
（ピロール−１−イル）チアゾール（参考例１参
照）2.19ｇ（６ミリモル）、カリウムtert−ブトキ
シド0.71ｇ（6.3ミリモル）をDMF10ml中、室温
で１時間撹拌したのち、ブロモ酢酸プロパルギル
1.17ｇ（6.6ミリモル）を加え、１昼夜室温で撹
拌した。次いで、水、酢酸エチルを加え酢酸エチ
ル層を分取し水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥したのち、溶媒を減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー〔展開溶媒；
シクロヘキサン：ジクロルメタン（１：１）〕に
付し、次いで、シクロヘキサンより再結晶するこ
とにより、２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフ
エニル）チアゾール−２−イル〕ピロール−１−
イル酢酸プロパルギル1.62ｇを得た（収率59％） 融点：100.0〜103.0℃ NMR（CDCl3，δppm）：2.45（1H，ｔ）、3.8
（6H）、4.65（2H，ｄ）、5.3（2H，ｓ）、6.25（1H，
dd）、6.65〜6.9（6H）、7.2〜7.5（4H）． 元素分析値（C26H22N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，68.10；Ｈ，4.84；Ｎ，6.11 実測値（％）Ｃ，68.29；Ｈ，4.70；Ｎ，6.05 実施例 19 ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢
酸ベンジル（Ａ法）： ブロモ酢酸イソブチルのかわりにブロモ酢酸ベ
ンジル1.26ｇ（5.5ミリモル）を用いる他は実施
例６と同様にして、２−〔４，５−ビス−（４−メ
トキシフエニル）チアゾール−２−イル〕ピロー
ル−１−イル酢酸ベンジル0.92ｇを得た（収率36
％）。 融点：152.0〜154.5℃ NMR（CDCl3，δppm）：3.80（3H，ｓ）、3.85
（3H，ｓ）、5.1（2H，ｓ）、5.3（2H，ｓ）、6.25
（1H，dd）、6.7〜6.9（6H）、7.15〜7.5（9H）． 元素分析値（C30H26N2O4Sとして）： 計算値（％）Ｃ，70.57；Ｈ，5.13；Ｎ，5.49 実測値（％）Ｃ，70.49；Ｈ，5.02；Ｎ，5.41 実施例 20，21，22，23 実施例８に準じて以下の化合物の合成を行つ
た。（Ｂ法） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
イソブチル（収率34％） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
sec−ブチル（収率41％） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
neo−ペンチル（収率22％） ２−〔４，５−ビス−（４−メトキシフエニル）
チアゾール−２−イル〕ピロール−１−イル酢酸
ｎ−ヘキシル（収率46％） 得られた上記化合物は、それぞれ対応する前記
実施例記載の化合物と同じ物性値を示した。 実施例 24 製剤例 （錠剤） １錠中に有効成分として２−〔４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕
ピロール−１−イル酢酸アリル（実施例17の化合
物）２mgを含む圧縮錠剤を以下の処方により調製
した。 〔処方〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例17の化合物 ……40 結晶セルロース ……1580 乳糖 ……1600 カルボキシメチル セルロース カルシウム ……120 タルク ……40 ステアリン酸 マグネシウム ……20 上記の各成分を均一に混合し、常法に従つて１
錠170mgとなるように打錠した。 実施例 25 製剤例 （散剤） １ｇ中に有効成分として２−〔４，５−ビス−
（４−メトキシフエニル）チアゾール−２−イル〕
ピロール−１−イル酢酸ｎ−プロピル（実施例３
の化合物）２mgを含む散剤を以下の処方により調
製した。 〔処方〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例３の化合物 ……２ 乳 糖 ……598 でんぷん ……400 上記の各成分を十分混合して均一な粉末とし
た。 実施例 26 製剤例 （硬カプセル剤） １カプセル中に有効成分として２−〔４，５−
ビス−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２
−イル〕ピロール−１−イル酢酸イソブチル（実
施例６の化合物）２mgを含む硬カプセル剤を以下
の処方により調製した。 〔処方〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例６の化合物 ……40 結晶セルロース ……880 乳 糖 ……2000 タルク ……60 ステアリン酸 マグネシウム ……20 上記の各成分を十分混合して均一な粉末とし、
これを150mgずつ３号硬カプセルに充填した。 実施例 27 製剤例 （軟カプセル剤） １カプセル中に有効成分として２−〔４，５−
ビス−（４−メトキシフエニル）チアゾール−２
−イル〕ピロール−１−イル酢酸プロパルギル
（実施例18の化合物）２mgを含む軟カプセル剤を
以下の処方により調製した。 〔処方(1)〕 成 分 配 合 量（ｇ） 実施例18の化合物 ……40 コーン油 ……1960 〔処方(2)〕 成 分 配 合 量（ｇ） ゼラチン ……2000 グリセリン ……660 パラオキシ 安息香酸メチル ……４ パラオキシ 安息香酸プロピル ……１ 精製水 ……1600 処方(1)により実施例18の化合物をコーン油に溶
解し、次いで、これを処方(2)によつて調製したゼ
ラチン皮膜で包み軟カプセル剤を得た。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 下式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラ
ルキル基を表わす。） で示されるジフエニルピロリルチアゾール誘導
体。 ２ 下式 で示される化合物と 下式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラ
ルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。） で示される化合物とを反応させることを特徴とす
る 下式 （式中、Ｒは前記に同じ。） で示されるジフエニルピロリルチアゾール誘導体
の製造法。 ３ 下式 で示される化合物と 下式 Ｒ−OH （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラ
ルキル基を表わす。） で示される化合物とを反応させることを特徴とす
る 下式 （式中、Ｒは前記に同じ。） で示されるジフエニルピロリルチアゾール誘導体
の製造法。 ４ 下式 （式中、Ｒは炭素原子数１〜８のアルキル基、
低級アルケニル基、低級アルキニル基またはアラ
ルキル基を表わす。） で示されるジフエニルピロリルチアゾール誘導体
を有効成分とする血小板凝集阻害剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15618484A JPS6133186A (ja) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | 新規なジフエニルピロリルチアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物 |
| US06/722,322 US4659726A (en) | 1984-04-19 | 1985-04-12 | Novel 4,5-Bis (4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl) thiazoles and pharmaceutical composition containing the same |
| DE8585104786T DE3568333D1 (en) | 1984-04-19 | 1985-04-19 | Novel 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl)thiazoles, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| AT85104786T ATE40890T1 (de) | 1984-04-19 | 1985-04-19 | 4,5-bis-(4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl)thiazole, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen die sie enthalten. |
| EP85104786A EP0159677B1 (en) | 1984-04-19 | 1985-04-19 | Novel 4,5-bis(4-methoxyphenyl)-2-(pyrrol-2-yl)thiazoles, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15618484A JPS6133186A (ja) | 1984-07-25 | 1984-07-25 | 新規なジフエニルピロリルチアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6133186A JPS6133186A (ja) | 1986-02-17 |
| JPH0125752B2 true JPH0125752B2 (ja) | 1989-05-19 |
Family
ID=15622195
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15618484A Granted JPS6133186A (ja) | 1984-04-19 | 1984-07-25 | 新規なジフエニルピロリルチアゾ−ル誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6133186A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0934937T3 (da) * | 1990-11-30 | 2002-04-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Azolderivater som superoxidradikalinhibitor |
-
1984
- 1984-07-25 JP JP15618484A patent/JPS6133186A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6133186A (ja) | 1986-02-17 |
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