JPH0127076B2 - - Google Patents
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- JPH0127076B2 JPH0127076B2 JP54098316A JP9831679A JPH0127076B2 JP H0127076 B2 JPH0127076 B2 JP H0127076B2 JP 54098316 A JP54098316 A JP 54098316A JP 9831679 A JP9831679 A JP 9831679A JP H0127076 B2 JPH0127076 B2 JP H0127076B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
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- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
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Description
この発明は細菌感染症予防・治療剤として有用
な、一般式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2はヒドロキシ基、保護されたヒドロキ
シ基、アミノ基、保護されたアミノ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル
チオ基、イソキサゾリル基および１個の低級アル
キルで置換されていてもよいチアゾリル基よりな
る群から選択される１つの基で置換された低級ア
ルキル基、R3はカルボキシ基またはその官能性
誘導体をそれぞれ意味する）で示される化合物ま
たはその塩類およびそれらの製造法に関するもの
である。 この発明の原料化合物および目的化合物を表わ
す式について以下に説明する。 (a) 一般式 で示される部分構造は、下記の幾何異性体を共に
意味するものである。
な、一般式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2はヒドロキシ基、保護されたヒドロキ
シ基、アミノ基、保護されたアミノ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル
チオ基、イソキサゾリル基および１個の低級アル
キルで置換されていてもよいチアゾリル基よりな
る群から選択される１つの基で置換された低級ア
ルキル基、R3はカルボキシ基またはその官能性
誘導体をそれぞれ意味する）で示される化合物ま
たはその塩類およびそれらの製造法に関するもの
である。 この発明の原料化合物および目的化合物を表わ
す式について以下に説明する。 (a) 一般式 で示される部分構造は、下記の幾何異性体を共に
意味するものである。
【式】
および
【式】
式（Ｓ）の幾何異性体は「シン異性体」と称
し、(A)のそれは「アンチ異性体」と呼ばれてい
る。 構造と活性の相関々係という点からみると、化
合物（）のシン異性体は、対応するアンチ異性
体に比べて極めて抗菌性を有しており、したがつ
て治療及び予防上の効果については、前者の方が
後者より優れている。 (b) 式 （式中、R1は前と同じ意味） で表されるチアゾリル基は、よく知られている様
に、式 （式中、R1はイミノ基または保護されたイミ
ノ基を意味する。 で示されるチアゾリニル基との間で互変異性の関
係にある。 上記両者の互変異性は、下記の平衡式に示す通
りである。 （式中、R1およびR1′はそれぞれ前と同じ意
味） 従つて上記２つの基は実質的に同一のものであ
り、これらの基を含む互変異性体は、同一物質と
して当業者により取り扱われている。そのため、
分子中に上記のような基を有する両互変異性化合
物は、共に本発明中に含まれ、便宜上「チアゾリ
ル」という一方の表現、即ち式 （式中、R1は前と同じ意味） で示されるものをもつて代表的に示すものとす
る。 つぎに、一般式の各定義について説明する。 「低級」の用語は、特にことわらない限り、炭
素数１〜６のものを意味する。 保護されたアミノ基における保護基としては、
常用されるアミノ保護基を意味し、具体的には、
アシル基、置換もしくは非置換アリール（低級）
アルキル基（例えばベンジル、ベンツヒドリル、
トリチル、４―メトキシベンジル、３，４―ジメ
トキシベンジル等）、ハロ（低級）アルキル基
（例えばトリクロロメチル、トリクロロエチル、
トリフルオロメチル等）、テトラヒドロピラニル
基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン基、
置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基等が挙げられる。 アミノ保護基として好ましいアシル基として
は、脂肪族アシル基の他、芳香環又は複素環を含
むアシル基が挙げられ、具体例を挙げると、低級
アルカノイル基（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピ
バロイル等）、好ましくは炭素１〜４、より好ま
しくは炭素１〜２のアルカノイル基、炭素２〜７
の低級アルコキシカルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１―シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、好ましくは
炭素２〜６のアルコキシカルボニル基、低級アル
カンスルホニル基（例えばメシル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホ
ニル、ブタンスルホニル等）、アレンスルホニル
基（例えばベンゼンスルホニル、トシル等）、ア
ロイル基（例えばベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニル等）、
アル（低級）アルカノイル基（例えばフエニルア
セチル、フエニルプロピオニル等）、アル（低級）
アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル、フエネチルオキシカルボニル等）、
などが例示される。 上記のアシル基は１〜３個の置換基を有してい
てもよく、その置換基としては、ハロゲン（例え
ば塩素、臭素、沃素又は弗素）、ヒドロキシ基、
シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等）、低級アル
ケニル基（例えばビニル、アリル等）、アリール
基（例えばフエニル、トリル等）などが例示さ
れ、これらアシル基の好ましい例としては、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイ
ル基（例えばクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等）などが例示され
る。 また、アミノ保護基としては、シラン化合物、
硼素化合物、アルミニウム化合物または燐化合物
とアミノ基との反応生成物も含まれる。これらの
好ましい例としては、トリメチルシリルクロリ
ド、トリメトキシシリルクロリド、ポロントリク
ロリド、ブトキシボロンジクロリド、アルミニウ
ムトリクロリド、ジエトキシアルミニウムクロリ
ド、ホスホラスジブロミド、フエニルホスホラン
スジブロミド等が挙げられる。 低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖
状または分岐状アルカン残基を含み、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素１
〜４のアルキル基が挙げられる。 保護されたヒドロキシ基における保護基として
は、常用されるヒドロキシ保護基例えば上記のア
シル基などが例示される。 低級アルコキシ基としては、炭素１〜６の直鎖
状または分岐状アルコキシ基を含み、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられるが、好ま
しくは炭素１〜４のアルコキシ基が挙げられる。 低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６の
直鎖状または分岐状アルキルチオ基を含み、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第
３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げら
れるが、好ましくは炭素１〜４のアルキルチオ基
が挙げられる。 低級アルケニルチオ基としては、炭素２〜６の
直鎖状または分岐状アルケニルチオ基を含み、例
えばビニルチオ、アリルチオ、１―ブテニルチ
オ、２―ペンテニルチオ、４―ペンテニルチオ、
５―ヘキセニルチオ等が例示されるが、好ましく
は炭素２〜４のアルケニルチオ基が挙げられる。 R2で示されるものの好ましい例としては、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル基（例えばヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル
等）； 保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基：低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基（例え
ばホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ホ
ルミルオキシエチル、アセトキシエチル、ホルミ
ルオキシプロピル、ホルミルオキシブチル等）、
ベンゾイルオキシ（低級）アルキル基（例えばベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンゾイルオキシプロピル、ベンゾイルオキ
シブチル等）など； アミノ（低級）アルキル基（例えばアミノメチ
ル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチ
ル、アミノペンチル等）； 保護されたアミノ（低級）アルキル基：低級ア
ルコキシカルボキサミド（低級）アルキル基（例
えばメトキシカルボキサミドメチル、エトキシカ
ルボキサミドエチル、プロポキシカルボキサミド
メチル、ブトキシカルボキサミドエチル、第３級
ブトキシカルボキサミドメチル、第３級ブトキシ
カルボキサミドエチル、第３級ブトキシカルボキ
サミドブチル、第３級ブトキシカルボキサミドペ
ンチル、第３級ブトキシカルボキサミドヘキシル
等）など； 低級アルコキシ（低級）アルキル基（例えばメ
トキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピ
ル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシ
プロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、
エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキ
シエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチ
ル、ブトキシペンチル、ペンチルオキシペンチル
等）； 低級アルキルチオ（低級）アルキル基（例えば
メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチ
オプロピル、メチルチオブチル、メチルチオペン
チル、メチルチオヘキシル、エチルチオメチル、
エチルチオエチル、エチルチオプロピル、プロピ
ルチオエチル、ブチルチオペンチル、ペンチルチ
オヘキシル等）； 低級アルケニルチオ（低級）アルキル基（例え
ばビニルチオメチル、アリルチオメチル、１―プ
ロペニルチオメチル、ビニルチオエチル、アリル
チオエチル、１―プロペニルチオエチル、ブテニ
ルチオエチル、ペンテニルチオプロピル、ヘキセ
ニルチオペンチル等）； イソキサゾリル（低級）アルキル基（例えば３
―イソキサゾリルメチル、３―イソキサゾリルエ
チル等）； チアゾリル（低級）アルキル基（例えば４―チ
アゾリルメチル、４―チアゾリルエチル等）であ
り、このチアゾリル基は１個の低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されて
いてもよい；などが例示されている。 低級アルコキシカルボキサミド基としては、メ
トキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミ
ド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボ
キサミド、第３級ブトキシカルボキサミド等が挙
げられる。 ハロゲンとしては、塩素、沃素、臭素および弗
素が挙げられる。 カルボキシ基の官能性誘導体としては、エステ
ル化されたカルボキシ基、アミド化されたカルボ
キシ基等が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基におけるエステ
ルあるいはエステル残基の好ましい例としては、
低級アルキルエステル（例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
―シクロプロピルエステル等）； 低級アルケニルエステル（例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等）； 低級アルキニルエステル（例えばエチニルエス
テル、プロピニルエステル等）； 低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（例
えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１―
メトキシエチルエステル、１―エトキシエチルエ
ステル等）； 低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル
（例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオ
メチルエステル、エチルチオエチルエステル、イ
ソプロピルチオメチルエステル等）； ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２―ヨ
ードエチルエステル、２，２，２―トリクロロエ
チルエステル等）； 低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２―アセトキシエチルエ
ステル、２―プロピオニルオキシエチルエステル
等）； 低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル（例えばメシルメチルエステル、２―メシル
エチルエステル等）； アル（低級）アルキルエステル例えば、１個以
上の適当な置換分を有していてもよいフエニル
（低級）アルキルエステル（例えばベンジルエス
テル、４―メトキシベンジルエステル、４―ニト
ロベンジルエステル、フエネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンツヒドリルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４―
ジメトキシベンジルエステル、４―ヒドロキシ―
３，５―ジ第３級ブチルベンジルエステル等）； １個以上の適当な置換分を有していてもよいア
リールエステル（例えばフエニルエステル、トリ
エステル、第３級ブチルフエニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル、サリチルエステル等）； トリ（低級）アルキルシリル化合物、ジ（低
級）アルキルアルコキシシリル化合物またはトリ
（低級）アルコキシシリル化合物等のシリル化合
物とのエステル、例えばばトリ（低級）アルキル
シリルエステル（例えばトリメチルシリルエステ
ル、トリエチルシリルエステル等）、ジ（低級）
アルキルアルコキシシリルエステル（例えばジメ
チルメトキシシリルエステル、ジメチルエトキシ
シリルエステル、ジエチルメトキシシリルエステ
ル等）あるいは、トリ（低級）アルコキシシリル
エステル（例えばトリメトキシシリルエステル、
トリエトキシシリルエステル等）などが挙げられ
る。 更に好ましくはエステルとしては、ニトロフエ
ニル（低級）アルキルエステル（例えば４―ニト
ロベンジルエステル、４―ニトロフエネチルエス
テル等）、低級アルキルエステル（例えばメチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、第３級ブチルエステル、ベンチル
エステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等）などが例示される。 R1で示される保護されたアミノ基、R2で示さ
れる低級アルキル基上の置換分である保護された
アミノ基、R2で示される低級アルキル基上の置
換分である保護されたヒドロキシ基およびR3で
示されるカルボキシ基の官能性誘導体は、化学操
作による目的物質の合成上の意味を示すだけでな
く、目的物質自身の生理的及び薬理的性質上にお
ける意味合いも含むものである。 即ち、合成上の意味においては、R1及びR2で
示される遊離アミノ基、R2で示される遊離ヒド
ロキシ基ならびに／またはR3で示される遊離カ
ルボキシ基は、反応を行なう際、好ましくない副
反応が生じることを防ぐ目的で、上記したような
保護されたアミノ基、保護されたヒドロキシ基な
らびに／またはカルボキシ基の官能性誘導体に転
換され、反応終了後は夫々対応する遊離アミノ
基、遊離ヒドロキシ基ならびに／または遊離カル
ボキシ基に戻すことができる。 一方、目的物質の生理的および薬理上の意味に
おいては、保護されたアミノ基、保護されたヒド
ロキシ基ならびに／またはカルボキシ基の官能性
誘導体は、対応する遊離基を有する化合物の溶解
性、安定性、吸収性、毒性等を改善する場合に用
いられるものである。 目的物質（）の塩類としては、例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、
アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等）などの金属塩、アンモニウム塩、
無機酸塩（例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩等）などの無機塩基や無機
酸との塩 例えばアミン塩（例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ―
メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩、フエネチルベンジルアミン
塩等）、有機カルボン酸又はスルホン酸の塩（例
えば、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩等）、塩基性又は
酸性のアミノ酸の塩（例えばアルギニン酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セ
リン塩等）の有機塩基や有機酸との塩が例示され
る。 この発明の目的化合物（）は新規化合物であ
り例えば下記に示す方法Ａ〜Ｅにより製造するこ
とができる。 （式中、R1，R2およびR3は前と同じ意味、R1 a
は保護されたアミノ基、 R2 cは保護されたヒドロキシ基で置換された低
級アルキル基、 R2 dはヒドロキシ基で置換された低級アルキル
基、 R2 eは保護されたアミノ基で置換された低級ア
ルキル基、 R2 fはアミノ基で置換された低級アルキル基、 R3 aはカルボキシ基の官能性誘導体、 をそれぞれ意味する） 方法Ａ Ｎ―アシル化 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはアミノ基における反応性誘導体またはそ
の塩類に化合物（）もしくはカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類を作用させるこ
とにより製造される。 原料物質（）は公知および新規物質の両方を
含み、これらのうち新規化合物（）は、後記の
方法に従つて製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、アミド化反応において使用される一般
的な反応性誘導体が含まれ、例えばイソシアナ
ト、イソチオアナト、化合物（）とシリル化合
物（例えばトリメチルシリルアセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド等）の反応に
より生成する誘導体、化合物（）とアルデヒド
化合物（例えばアセトアルデヒド、イソペントア
ルデヒド、ベンツアルデヒド、サリチルアルデヒ
ド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ―ニトロベン
ツアルデヒド、ｍ―クロロベンツアルデヒド、ｐ
―クロロベンツアルデヒド、ヒドロキシナフトア
ルデヒド、フルフラール、チオフエンカルボアル
デヒド等あるいは対応する水化物、アセタール、
ヘミアセタール、それらのエノレート等の反応に
より生成する誘導体、化合物（）とケトン化合
物（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、アセチルアセトン、アセト
酢酸エチル等、あるいは、対応するケタール、ヘ
ミケタール、それらのエノレート等）の反応によ
り生成する誘導体、化合物（）と燐化合物（例
えばオキシ塩化燐、３塩化燐等）の反応により生
成する誘導体、化合物（）と硫黄化合物（例え
ば塩化チオニル等）の反応により生成する誘導体
等が例示される。 化合物（）の好ましい塩類としては、化合物
（）の塩類として例示したものがそのまま挙げ
られる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等が例示され、さらに詳細に
は、酸クロリドや酸ブロミド等の酸ハライド、置
換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、
ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐
酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば
ピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２―エチル酪
酸、トリクロロ酢酸等）、芳香族カルボン酸（例
えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称
形酸無水物；イミダゾール、４―置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール或はテト
ラゾール等との活性酸アミド；活性エステル（例
えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルアミノメチルエステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、４―ニトロフエ
ニルエステル、２，４―ジニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロ
フエニルエステル、メシルフエニルエステル、フ
エニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエス
テル、ｐ―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエス
テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ
ペリジルエステル、８―キノリルチオエステル、
Ｎ―ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ―ジメチル
ヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―２―
（1H）―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、１―ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１―ヒドロキシ―６―ク
ロロベンゾトリアゾール等）とのエステル等が好
適なものとして例示される。 化合物（）の好ましい塩類としては、アルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、
アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等）などの無機塩基との塩；第３級アミン塩
（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン塩、ピリジン塩
等）などの有機塩基との塩、塩酸塩、臭酸塩等の
無機酸との塩が例示される。 化合物（）および（）の好ましい反応性誘
導体は化合物（）および（）の種類ならびに
反応条件によつて適宜選択される。 この反応は、一般に通常、溶媒中で行われ、例
えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジン、ある
いはその他反応に悪影響を与えない溶媒が挙げら
れ、さらにこれらの混合溶媒中で行なわれてもよ
い。 この反応において、アシル化剤（）を遊離酸
又は塩の状態で使用する際、縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。 縮合剤としては、カルボジイミド化合物（例え
ばＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ―シクロヘキシル―N′―モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４
―ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′―ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ―エチ
ル―N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等）、ビスイミダゾリド化合物（例え
ばＮ，N′―カルボニルビス（２―メチルイミダ
ゾール）等）、イミン化合物（例えばペンタメチ
レンケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジフエ
ニルケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミン等）、オ
レフイン系或はアセチレン系のエーテル化合物
（例えばエトキシアセチレン、β―クロロビニル
エチルエーテル等）、１―（４―クロロベンゼン
スルホニルオキシ）―６―クロロ―1H―ベンゾ
トリアゾール、Ｎ―エチルベンツイソキサゾリウ
ム塩、Ｎ―エチル―５―フエニルイソキサゾリウ
ム―3′―スルホン酸塩、燐化合物（例えばポリ燐
酸、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチ
ルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オ
キシ塩化燐（塩化ホスホリル）、３塩化燐、クロ
ロ亜燐酸ジエチル等）、塩化チオニル、しゆう酸
クロリド、ジメチルホルムアミドに塩化チオニ
ル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、ホスゲン
等との反応によつて得られるビルスマイヤー試薬
等が例示される。 なお、この反応において、目的化合物（）の
シン異性体は、化合物（）のシン異性体と化合
物（）を例えば上記のビルスマイヤー試薬の存
在下、中性付近の条件で反応を行なうことによつ
て選択的且つ高収率に得られる。 目的物質（）との塩類は抗菌剤として有用で
あり、その一部は以下に示す方法の出発物質とし
て利用することもできる。 方法Ｂ アミノ保護基の脱離反応 化合物（ｄ）又はその塩類は、化合物（
ｃ）又はその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付
することによつて製造される。 脱離反応は、加水分解や還元等の常法に従つて
行なわれる。これらの方法は、脱離さるべき保護
基の種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸（酸性加水分解）、塩基（塩基性
加水分解）、ヒドラジンを使う方法などを含む。 これらの方法のうち、酸を使用する加水分解
は、アシル基例えば置換もしくは非置換低級アル
カノイル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ
カルボニル基、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコキシカルボニル基、低級シクロアルコキシ
カルボニル基等、置換フエニルチオ基、置換アル
キリデン基、置換アラルキリデン基、置換シクロ
アルキリデン基などの保護基の脱離に用いられ
る。殊にアミノ保護基として例示したものの脱離
において特に好ましい方法である。 この酸性加水分解で使用する好ましい酸として
は、無機及び有機酸例えばギ酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸、塩酸、陽イオン系交換樹脂等が例示される。
好ましい酸としては、中和あるいは減圧蒸留のよ
うな常法によつて反応混合物から容易に分離でき
る酸、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が例示
される。また、反応に好適な酸としては、脱離す
べき保護基の種類、原料物質及び目的物質の化学
的性質によつて選択することができる。酸性加水
分解は溶媒の存在下及び非存在下に行なうことが
できる。好ましい溶媒としてはこの反応の進行に
悪影響を及ぼさない一般有機溶媒、水、および、
それらの混合物質が使用される。殊にトリフルオ
ロ酢酸によつて加水分解を行なうときは、アニソ
ールの添加によつて反応促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基好ましくは
例えばハロアルカノイル（例えばトリフルオロア
セチル等）等の保護基を脱離する場合に適用され
る。好ましい塩基としては、例えば水酸化アルカ
リ金属（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等）、水酸化アルカリ土類金属（例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等）、炭酸アル
カリ金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水素アルカリ
金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等）、燐酸アルカリ土類金属（例えば燐酸マ
グネシウム、燐酸カルシウム等）、燐酸水素アル
カリ金属（例えば燐酸水素２ナトリウム、燐酸水
素２カリウム等）等の無機塩基や、例えば酢酸ア
ルカリ金属（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、
トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、アルカリ金属アルコキサ
イド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、ナトリウムプロポキサイド等）、
ピコリン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―メチルモ
ルホリン、１，５―ジアザビシクロ［4.3.0］―
５―ノネン、１，４―ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン、１，５―ジアザビシクロ［5.4.0］―
７―ウンデセン等の有機塩基、陰イオン系交換樹
脂等が例示され、これらを用いる加水分解は、通
常水または常用の有機溶媒またはそれらの混合溶
媒中で行われる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、例えばサクシ
ニル、フタロイル等の２塩基酸アシル基のような
保護基を脱離する場合に適用される。 還元による脱離は、例えばハロ（低級）アルコ
キシカルボニル基（例えばトリクロロエトキシカ
ルボニル等）、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル、４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等）、２―ピリジルメトキシカルボニル等のア
シル基、アラルキル基（例えばベンジル、ベンツ
ヒドリル、トリチル等）等の保護基の脱離の場合
に適用される。好ましい還元方法としては、水素
化ほう素アルカリ金属（例えば水素化ほう素ナト
リウム等）による還元方法や、汎用されている接
触還元法等が例示される。 更に、ハロ（低級）アルコキシカルボニルや８
―キノリルオキシカルボニル等の保護基は、銅、
亜鉛等の重金属で処理することにより脱離させる
ことができる。 反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種
類や脱離反応の種類、出発物質や反応生成物の性
質を考慮して適宜選択されるが、好ましくは、冷
却下、室温下もしくは加温下等の如く緩和な条件
下で行なわれる。 又、R2で示される低級アルキル上の置換分で
ある保護されたアミノ残基および／またはR3で
示されるカルボキシ基の官能性誘導体が反応の進
行中あるいは後処理段階で、対応する遊離アミノ
基および／または遊離カルボキシ基に転換される
こともあり、これらもこのプロセスの範囲に含ま
れる。 方法Ｃ カルボキシ基の形成反応 化合物（ｆ）またはその塩類は、化合物（
ｅ）またはその塩類におけるカルボキシ基の官能
性誘導体を遊離のカルボキシに転換することによ
つて製造される。 本方法は、カルボキシ基の官能性誘導体を有す
る化合物（ｅ）またはその塩類に比べて一般的
により高い抗菌活性を有する遊離のカルボキシ基
を有する化合物（ｆ）またはその塩類を製造す
る為に行なわれる。 本方法に適用される方法には、一般的な方法と
して加水分解や還元等が含まれる。 加水分解法には、酸、塩酸、酵素もしくは酵素
製剤を用いる常法が含まれる。 酸および塩基の好ましい例としては、方法Ｂに
おいて例示されたものが例示され、酸性もしくは
塩基性加水分解は、方法Ｂと同様に実施される。 好適な酵素としては、エステラーゼ、または該
エステラーゼ活性を有するエステラーゼ製剤が用
いられ、後者のものとしては、微生物培養物、培
地処理物、動物または植物の組織の処理物等が例
示される。 酵素加水分解に用いられるエステラーゼは、純
品だけではなく粗製のままでもよい。 本方法における還元は、上記方法Ｂの場合と同
様に実施される。 方法Ｄ ヒドロキシ保護基の脱離反応 化合物（ｈ）またはその塩類は、化合物（
ｇ）またはその塩類を、ヒドロキシ保護基の脱離
反応に付することによつて製造される。 この反応は、加水分解や還元等の常法に従つて
行われるが、脱離される保護基の種類に応じて適
宜選択される。 加水分解法としては、酸（酸性加水分解）、塩
基（塩基性加水分解）、ヒドラジン等を用いる方
法等が例示され、方法Ｂで述べた加水分解法と同
様に行われる。 また、R1で示される保護されたアミノ基およ
び／またはR2で示される低級アルキル基上の置
換分である保護されたヒドロキシ基が、反応の進
行中または後処理段階で、対応する遊離のアミノ
基および／またはヒドロキシ基に転換されること
もあり、これらもこの方法の範囲に含まれる。 方法Ｅ：R2 eで示されるアミノ保護基の脱離反
応化合物（ｊ）またはその塩類は、化合物（
ｉ）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に
付することによつて製造される。 この方法は、方法Ｂと実質的に同様の方法で行
なわれる。従つて、方法Ｂで述べた方法がそのま
まこの方法にも適用される。 上記各方法で得られる化合物は、常法に従つて
単離および精製される。 目的化合物（）が、分子中に遊離のカルボキ
シ基、ヒドロキシ基もしくはアミノ基を有する場
合には、常法に従つて塩類に導くこともできる。 目的物質（）またはその塩類はグラム陽性お
よび陰性細菌を含む広範な病原菌の成長を阻止す
る抗菌活性を有し、細菌感染症予防・治療剤とし
て有用である。 目的物質（）の有用性を示す為に、化合物
（）の代表的化合物の試験結果を以下に示す。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法 通常の寒天平板希釈法により、抗菌活性を測定
した。 各被検菌株をトリプテイケースソイ・ブロス中
で一夜培養した培養液の100倍希釈液の１白金耳
を、試験化合物を段階毎の濃度で含むハート・イ
ンフユージヨン・アガー（HI―agar）に接種し、
37℃で20時間培養した。最低発育阻止濃度
（MIC）を測定し、μg／mlで表示する。 (2) 試験化合物 １…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体） ２…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（シン異性体） ３…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（メチルチオメトキシイミノ）ア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体） ４…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（３―イソキサゾリルメトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体）
し、(A)のそれは「アンチ異性体」と呼ばれてい
る。 構造と活性の相関々係という点からみると、化
合物（）のシン異性体は、対応するアンチ異性
体に比べて極めて抗菌性を有しており、したがつ
て治療及び予防上の効果については、前者の方が
後者より優れている。 (b) 式 （式中、R1は前と同じ意味） で表されるチアゾリル基は、よく知られている様
に、式 （式中、R1はイミノ基または保護されたイミ
ノ基を意味する。 で示されるチアゾリニル基との間で互変異性の関
係にある。 上記両者の互変異性は、下記の平衡式に示す通
りである。 （式中、R1およびR1′はそれぞれ前と同じ意
味） 従つて上記２つの基は実質的に同一のものであ
り、これらの基を含む互変異性体は、同一物質と
して当業者により取り扱われている。そのため、
分子中に上記のような基を有する両互変異性化合
物は、共に本発明中に含まれ、便宜上「チアゾリ
ル」という一方の表現、即ち式 （式中、R1は前と同じ意味） で示されるものをもつて代表的に示すものとす
る。 つぎに、一般式の各定義について説明する。 「低級」の用語は、特にことわらない限り、炭
素数１〜６のものを意味する。 保護されたアミノ基における保護基としては、
常用されるアミノ保護基を意味し、具体的には、
アシル基、置換もしくは非置換アリール（低級）
アルキル基（例えばベンジル、ベンツヒドリル、
トリチル、４―メトキシベンジル、３，４―ジメ
トキシベンジル等）、ハロ（低級）アルキル基
（例えばトリクロロメチル、トリクロロエチル、
トリフルオロメチル等）、テトラヒドロピラニル
基、置換フエニルチオ基、置換アルキリデン基、
置換アラルキリデン基、置換シクロアルキリデン
基等が挙げられる。 アミノ保護基として好ましいアシル基として
は、脂肪族アシル基の他、芳香環又は複素環を含
むアシル基が挙げられ、具体例を挙げると、低級
アルカノイル基（例えばホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、オキサリル、サクシニル、ピ
バロイル等）、好ましくは炭素１〜４、より好ま
しくは炭素１〜２のアルカノイル基、炭素２〜７
の低級アルコキシカルボニル基（例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、１―シクロプロピルエトキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、第３級ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、好ましくは
炭素２〜６のアルコキシカルボニル基、低級アル
カンスルホニル基（例えばメシル、エタンスルホ
ニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホ
ニル、ブタンスルホニル等）、アレンスルホニル
基（例えばベンゼンスルホニル、トシル等）、ア
ロイル基（例えばベンゾイル、トルオイル、ナフ
トイル、フタロイル、インダンカルボニル等）、
アル（低級）アルカノイル基（例えばフエニルア
セチル、フエニルプロピオニル等）、アル（低級）
アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル、フエネチルオキシカルボニル等）、
などが例示される。 上記のアシル基は１〜３個の置換基を有してい
てもよく、その置換基としては、ハロゲン（例え
ば塩素、臭素、沃素又は弗素）、ヒドロキシ基、
シアノ基、ニトロ基、低級アルコキシ基（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ等）、低級アルキル基（例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル等）、低級アル
ケニル基（例えばビニル、アリル等）、アリール
基（例えばフエニル、トリル等）などが例示さ
れ、これらアシル基の好ましい例としては、モノ
（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルカノイ
ル基（例えばクロロアセチル、ジクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等）などが例示され
る。 また、アミノ保護基としては、シラン化合物、
硼素化合物、アルミニウム化合物または燐化合物
とアミノ基との反応生成物も含まれる。これらの
好ましい例としては、トリメチルシリルクロリ
ド、トリメトキシシリルクロリド、ポロントリク
ロリド、ブトキシボロンジクロリド、アルミニウ
ムトリクロリド、ジエトキシアルミニウムクロリ
ド、ホスホラスジブロミド、フエニルホスホラン
スジブロミド等が挙げられる。 低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖
状または分岐状アルカン残基を含み、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル等が挙げられ、好ましくは炭素１
〜４のアルキル基が挙げられる。 保護されたヒドロキシ基における保護基として
は、常用されるヒドロキシ保護基例えば上記のア
シル基などが例示される。 低級アルコキシ基としては、炭素１〜６の直鎖
状または分岐状アルコキシ基を含み、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、
ブトキシ、イソブトキシ、第３級ブトキシ、ペン
チルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられるが、好ま
しくは炭素１〜４のアルコキシ基が挙げられる。 低級アルキルチオ基としては、炭素数１〜６の
直鎖状または分岐状アルキルチオ基を含み、例え
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソ
プロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第
３級ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチ
オ、イソペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げら
れるが、好ましくは炭素１〜４のアルキルチオ基
が挙げられる。 低級アルケニルチオ基としては、炭素２〜６の
直鎖状または分岐状アルケニルチオ基を含み、例
えばビニルチオ、アリルチオ、１―ブテニルチ
オ、２―ペンテニルチオ、４―ペンテニルチオ、
５―ヘキセニルチオ等が例示されるが、好ましく
は炭素２〜４のアルケニルチオ基が挙げられる。 R2で示されるものの好ましい例としては、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル基（例えばヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピ
ル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチル
等）； 保護されたヒドロキシ（低級）アルキル基：低
級アルカノイルオキシ（低級）アルキル基（例え
ばホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ホ
ルミルオキシエチル、アセトキシエチル、ホルミ
ルオキシプロピル、ホルミルオキシブチル等）、
ベンゾイルオキシ（低級）アルキル基（例えばベ
ンゾイルオキシメチル、ベンゾイルオキシエチ
ル、ベンゾイルオキシプロピル、ベンゾイルオキ
シブチル等）など； アミノ（低級）アルキル基（例えばアミノメチ
ル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチ
ル、アミノペンチル等）； 保護されたアミノ（低級）アルキル基：低級ア
ルコキシカルボキサミド（低級）アルキル基（例
えばメトキシカルボキサミドメチル、エトキシカ
ルボキサミドエチル、プロポキシカルボキサミド
メチル、ブトキシカルボキサミドエチル、第３級
ブトキシカルボキサミドメチル、第３級ブトキシ
カルボキサミドエチル、第３級ブトキシカルボキ
サミドブチル、第３級ブトキシカルボキサミドペ
ンチル、第３級ブトキシカルボキサミドヘキシル
等）など； 低級アルコキシ（低級）アルキル基（例えばメ
トキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピ
ル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシ
プロピル、エトキシブチル、エトキシペンチル、
エトキシヘキシル、プロポキシメチル、プロポキ
シエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチ
ル、ブトキシペンチル、ペンチルオキシペンチル
等）； 低級アルキルチオ（低級）アルキル基（例えば
メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチ
オプロピル、メチルチオブチル、メチルチオペン
チル、メチルチオヘキシル、エチルチオメチル、
エチルチオエチル、エチルチオプロピル、プロピ
ルチオエチル、ブチルチオペンチル、ペンチルチ
オヘキシル等）； 低級アルケニルチオ（低級）アルキル基（例え
ばビニルチオメチル、アリルチオメチル、１―プ
ロペニルチオメチル、ビニルチオエチル、アリル
チオエチル、１―プロペニルチオエチル、ブテニ
ルチオエチル、ペンテニルチオプロピル、ヘキセ
ニルチオペンチル等）； イソキサゾリル（低級）アルキル基（例えば３
―イソキサゾリルメチル、３―イソキサゾリルエ
チル等）； チアゾリル（低級）アルキル基（例えば４―チ
アゾリルメチル、４―チアゾリルエチル等）であ
り、このチアゾリル基は１個の低級アルキル基
（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル等）で置換されて
いてもよい；などが例示されている。 低級アルコキシカルボキサミド基としては、メ
トキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミ
ド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボ
キサミド、第３級ブトキシカルボキサミド等が挙
げられる。 ハロゲンとしては、塩素、沃素、臭素および弗
素が挙げられる。 カルボキシ基の官能性誘導体としては、エステ
ル化されたカルボキシ基、アミド化されたカルボ
キシ基等が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基におけるエステ
ルあるいはエステル残基の好ましい例としては、
低級アルキルエステル（例えばメチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピ
ルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステ
ル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、
第３級ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
―シクロプロピルエステル等）； 低級アルケニルエステル（例えばビニルエステ
ル、アリルエステル等）； 低級アルキニルエステル（例えばエチニルエス
テル、プロピニルエステル等）； 低級アルコキシ（低級）アルキルエステル（例
えば、メトキシメチルエステル、エトキシメチル
エステル、イソプロポキシメチルエステル、１―
メトキシエチルエステル、１―エトキシエチルエ
ステル等）； 低級アルキルチオ（低級）アルキルエステル
（例えばメチルチオメチルエステル、エチルチオ
メチルエステル、エチルチオエチルエステル、イ
ソプロピルチオメチルエステル等）； ハロ（低級）アルキルエステル（例えば２―ヨ
ードエチルエステル、２，２，２―トリクロロエ
チルエステル等）； 低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエス
テル（例えばアセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメ
チルエステル、バレリルオキシメチルエステル、
ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２―アセトキシエチルエ
ステル、２―プロピオニルオキシエチルエステル
等）； 低級アルカンスルホニル（低級）アルキルエス
テル（例えばメシルメチルエステル、２―メシル
エチルエステル等）； アル（低級）アルキルエステル例えば、１個以
上の適当な置換分を有していてもよいフエニル
（低級）アルキルエステル（例えばベンジルエス
テル、４―メトキシベンジルエステル、４―ニト
ロベンジルエステル、フエネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンツヒドリルエステル、ビス
（メトキシフエニル）メチルエステル、３，４―
ジメトキシベンジルエステル、４―ヒドロキシ―
３，５―ジ第３級ブチルベンジルエステル等）； １個以上の適当な置換分を有していてもよいア
リールエステル（例えばフエニルエステル、トリ
エステル、第３級ブチルフエニルエステル、キシ
リルエステル、メシチルエステル、クメニルエス
テル、サリチルエステル等）； トリ（低級）アルキルシリル化合物、ジ（低
級）アルキルアルコキシシリル化合物またはトリ
（低級）アルコキシシリル化合物等のシリル化合
物とのエステル、例えばばトリ（低級）アルキル
シリルエステル（例えばトリメチルシリルエステ
ル、トリエチルシリルエステル等）、ジ（低級）
アルキルアルコキシシリルエステル（例えばジメ
チルメトキシシリルエステル、ジメチルエトキシ
シリルエステル、ジエチルメトキシシリルエステ
ル等）あるいは、トリ（低級）アルコキシシリル
エステル（例えばトリメトキシシリルエステル、
トリエトキシシリルエステル等）などが挙げられ
る。 更に好ましくはエステルとしては、ニトロフエ
ニル（低級）アルキルエステル（例えば４―ニト
ロベンジルエステル、４―ニトロフエネチルエス
テル等）、低級アルキルエステル（例えばメチル
エステル、エチルエステル、プロピルエステル、
イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、第３級ブチルエステル、ベンチル
エステル、ネオペンチルエステル、ヘキシルエス
テル等）などが例示される。 R1で示される保護されたアミノ基、R2で示さ
れる低級アルキル基上の置換分である保護された
アミノ基、R2で示される低級アルキル基上の置
換分である保護されたヒドロキシ基およびR3で
示されるカルボキシ基の官能性誘導体は、化学操
作による目的物質の合成上の意味を示すだけでな
く、目的物質自身の生理的及び薬理的性質上にお
ける意味合いも含むものである。 即ち、合成上の意味においては、R1及びR2で
示される遊離アミノ基、R2で示される遊離ヒド
ロキシ基ならびに／またはR3で示される遊離カ
ルボキシ基は、反応を行なう際、好ましくない副
反応が生じることを防ぐ目的で、上記したような
保護されたアミノ基、保護されたヒドロキシ基な
らびに／またはカルボキシ基の官能性誘導体に転
換され、反応終了後は夫々対応する遊離アミノ
基、遊離ヒドロキシ基ならびに／または遊離カル
ボキシ基に戻すことができる。 一方、目的物質の生理的および薬理上の意味に
おいては、保護されたアミノ基、保護されたヒド
ロキシ基ならびに／またはカルボキシ基の官能性
誘導体は、対応する遊離基を有する化合物の溶解
性、安定性、吸収性、毒性等を改善する場合に用
いられるものである。 目的物質（）の塩類としては、例えばアルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、
アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグ
ネシウム塩等）などの金属塩、アンモニウム塩、
無機酸塩（例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、燐酸
塩、炭酸塩、重炭酸塩等）などの無機塩基や無機
酸との塩 例えばアミン塩（例えばトリメチルアミン塩、
トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン
塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，N′―ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ―
メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチ
ルアミノ）メタン塩、フエネチルベンジルアミン
塩等）、有機カルボン酸又はスルホン酸の塩（例
えば、酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ―トルエンスルホン酸塩等）、塩基性又は
酸性のアミノ酸の塩（例えばアルギニン酸塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩、リジン塩、セ
リン塩等）の有機塩基や有機酸との塩が例示され
る。 この発明の目的化合物（）は新規化合物であ
り例えば下記に示す方法Ａ〜Ｅにより製造するこ
とができる。 （式中、R1，R2およびR3は前と同じ意味、R1 a
は保護されたアミノ基、 R2 cは保護されたヒドロキシ基で置換された低
級アルキル基、 R2 dはヒドロキシ基で置換された低級アルキル
基、 R2 eは保護されたアミノ基で置換された低級ア
ルキル基、 R2 fはアミノ基で置換された低級アルキル基、 R3 aはカルボキシ基の官能性誘導体、 をそれぞれ意味する） 方法Ａ Ｎ―アシル化 化合物（）またはその塩類は、化合物（）
もしくはアミノ基における反応性誘導体またはそ
の塩類に化合物（）もしくはカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類を作用させるこ
とにより製造される。 原料物質（）は公知および新規物質の両方を
含み、これらのうち新規化合物（）は、後記の
方法に従つて製造される。 化合物（）のアミノ基における反応性誘導体
としては、アミド化反応において使用される一般
的な反応性誘導体が含まれ、例えばイソシアナ
ト、イソチオアナト、化合物（）とシリル化合
物（例えばトリメチルシリルアセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド等）の反応に
より生成する誘導体、化合物（）とアルデヒド
化合物（例えばアセトアルデヒド、イソペントア
ルデヒド、ベンツアルデヒド、サリチルアルデヒ
ド、フエニルアセトアルデヒド、ｐ―ニトロベン
ツアルデヒド、ｍ―クロロベンツアルデヒド、ｐ
―クロロベンツアルデヒド、ヒドロキシナフトア
ルデヒド、フルフラール、チオフエンカルボアル
デヒド等あるいは対応する水化物、アセタール、
ヘミアセタール、それらのエノレート等の反応に
より生成する誘導体、化合物（）とケトン化合
物（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトン、アセチルアセトン、アセト
酢酸エチル等、あるいは、対応するケタール、ヘ
ミケタール、それらのエノレート等）の反応によ
り生成する誘導体、化合物（）と燐化合物（例
えばオキシ塩化燐、３塩化燐等）の反応により生
成する誘導体、化合物（）と硫黄化合物（例え
ば塩化チオニル等）の反応により生成する誘導体
等が例示される。 化合物（）の好ましい塩類としては、化合物
（）の塩類として例示したものがそのまま挙げ
られる。 化合物（）のカルボキシ基における反応性誘
導体としては、酸ハライド、酸無水物、活性アミ
ド、活性エステル等が例示され、さらに詳細に
は、酸クロリドや酸ブロミド等の酸ハライド、置
換燐酸（例えばジアルキル燐酸、フエニル燐酸、
ジフエニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐
酸等）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、
硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン酸（例えば
ピバリン酸、吉草酸、イソ吉草酸、２―エチル酪
酸、トリクロロ酢酸等）、芳香族カルボン酸（例
えば安息香酸等）等の酸との混合酸無水物；対称
形酸無水物；イミダゾール、４―置換イミダゾー
ル、ジメチルピラゾール、トリアゾール或はテト
ラゾール等との活性酸アミド；活性エステル（例
えばシアノメチルエステル、メトキシメチルエス
テル、ジメチルアミノメチルエステル、ビニルエ
ステル、プロパルギルエステル、４―ニトロフエ
ニルエステル、２，４―ジニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロ
フエニルエステル、メシルフエニルエステル、フ
エニルアゾフエニルエステル、フエニルチオエス
テル、ｐ―ニトロフエニルチオエステル、ｐ―ク
レジルチオエステル、カルボキシメチルチオエス
テル、ピラニルエステル、ピリジルエステル、ピ
ペリジルエステル、８―キノリルチオエステル、
Ｎ―ヒドロキシ化合物（例えばＮ，Ｎ―ジメチル
ヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―２―
（1H）―ピリドン、Ｎ―ヒドロキシサクシンイミ
ド、Ｎ―ヒドロキシフタルイミド、１―ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、１―ヒドロキシ―６―ク
ロロベンゾトリアゾール等）とのエステル等が好
適なものとして例示される。 化合物（）の好ましい塩類としては、アルカ
リ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）、
アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウ
ム塩等）などの無機塩基との塩；第３級アミン塩
（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン
塩、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリン塩、ピリジン塩
等）などの有機塩基との塩、塩酸塩、臭酸塩等の
無機酸との塩が例示される。 化合物（）および（）の好ましい反応性誘
導体は化合物（）および（）の種類ならびに
反応条件によつて適宜選択される。 この反応は、一般に通常、溶媒中で行われ、例
えば水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ピリジン、ある
いはその他反応に悪影響を与えない溶媒が挙げら
れ、さらにこれらの混合溶媒中で行なわれてもよ
い。 この反応において、アシル化剤（）を遊離酸
又は塩の状態で使用する際、縮合剤の存在下に行
なうのが好ましい。 縮合剤としては、カルボジイミド化合物（例え
ばＮ，N′―ジシクロヘキシルカルボジイミド、
Ｎ―シクロヘキシル―N′―モルホリノエチルカ
ルボジイミド、Ｎ―シクロヘキシル―N′―（４
―ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，N′―ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
N′―ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ―エチ
ル―N′―（３―ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等）、ビスイミダゾリド化合物（例え
ばＮ，N′―カルボニルビス（２―メチルイミダ
ゾール）等）、イミン化合物（例えばペンタメチ
レンケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミン、ジフエ
ニルケテン―Ｎ―シクロヘキシルイミン等）、オ
レフイン系或はアセチレン系のエーテル化合物
（例えばエトキシアセチレン、β―クロロビニル
エチルエーテル等）、１―（４―クロロベンゼン
スルホニルオキシ）―６―クロロ―1H―ベンゾ
トリアゾール、Ｎ―エチルベンツイソキサゾリウ
ム塩、Ｎ―エチル―５―フエニルイソキサゾリウ
ム―3′―スルホン酸塩、燐化合物（例えばポリ燐
酸、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチ
ルエステル、ポリ燐酸イソプロピルエステル、オ
キシ塩化燐（塩化ホスホリル）、３塩化燐、クロ
ロ亜燐酸ジエチル等）、塩化チオニル、しゆう酸
クロリド、ジメチルホルムアミドに塩化チオニ
ル、オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）、ホスゲン
等との反応によつて得られるビルスマイヤー試薬
等が例示される。 なお、この反応において、目的化合物（）の
シン異性体は、化合物（）のシン異性体と化合
物（）を例えば上記のビルスマイヤー試薬の存
在下、中性付近の条件で反応を行なうことによつ
て選択的且つ高収率に得られる。 目的物質（）との塩類は抗菌剤として有用で
あり、その一部は以下に示す方法の出発物質とし
て利用することもできる。 方法Ｂ アミノ保護基の脱離反応 化合物（ｄ）又はその塩類は、化合物（
ｃ）又はその塩類をアミノ保護基の脱離反応に付
することによつて製造される。 脱離反応は、加水分解や還元等の常法に従つて
行なわれる。これらの方法は、脱離さるべき保護
基の種類に応じて適宜選択される。 加水分解は酸（酸性加水分解）、塩基（塩基性
加水分解）、ヒドラジンを使う方法などを含む。 これらの方法のうち、酸を使用する加水分解
は、アシル基例えば置換もしくは非置換低級アル
カノイル基、置換もしくは非置換低級アルコキシ
カルボニル基、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコキシカルボニル基、低級シクロアルコキシ
カルボニル基等、置換フエニルチオ基、置換アル
キリデン基、置換アラルキリデン基、置換シクロ
アルキリデン基などの保護基の脱離に用いられ
る。殊にアミノ保護基として例示したものの脱離
において特に好ましい方法である。 この酸性加水分解で使用する好ましい酸として
は、無機及び有機酸例えばギ酸、トリフルオロ酢
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ―トルエンスルホン
酸、塩酸、陽イオン系交換樹脂等が例示される。
好ましい酸としては、中和あるいは減圧蒸留のよ
うな常法によつて反応混合物から容易に分離でき
る酸、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸等が例示
される。また、反応に好適な酸としては、脱離す
べき保護基の種類、原料物質及び目的物質の化学
的性質によつて選択することができる。酸性加水
分解は溶媒の存在下及び非存在下に行なうことが
できる。好ましい溶媒としてはこの反応の進行に
悪影響を及ぼさない一般有機溶媒、水、および、
それらの混合物質が使用される。殊にトリフルオ
ロ酢酸によつて加水分解を行なうときは、アニソ
ールの添加によつて反応促進される。 塩基を用いる加水分解は、アシル基好ましくは
例えばハロアルカノイル（例えばトリフルオロア
セチル等）等の保護基を脱離する場合に適用され
る。好ましい塩基としては、例えば水酸化アルカ
リ金属（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等）、水酸化アルカリ土類金属（例えば水酸化
マグネシウム、水酸化カルシウム等）、炭酸アル
カリ金属（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等）、炭酸アルカリ土類金属（例えば炭酸マグネ
シウム、炭酸カルシウム等）、炭酸水素アルカリ
金属（例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等）、燐酸アルカリ土類金属（例えば燐酸マ
グネシウム、燐酸カルシウム等）、燐酸水素アル
カリ金属（例えば燐酸水素２ナトリウム、燐酸水
素２カリウム等）等の無機塩基や、例えば酢酸ア
ルカリ金属（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等）、
トリアルキルアミン（例えばトリメチルアミン、
トリエチルアミン等）、アルカリ金属アルコキサ
イド（例えばナトリウムメトキサイド、ナトリウ
ムエトキサイド、ナトリウムプロポキサイド等）、
ピコリン、Ｎ―メチルピロリジン、Ｎ―メチルモ
ルホリン、１，５―ジアザビシクロ［4.3.0］―
５―ノネン、１，４―ジアザビシクロ［2.2.2］
オクタン、１，５―ジアザビシクロ［5.4.0］―
７―ウンデセン等の有機塩基、陰イオン系交換樹
脂等が例示され、これらを用いる加水分解は、通
常水または常用の有機溶媒またはそれらの混合溶
媒中で行われる。 ヒドラジンを用いる加水分解は、例えばサクシ
ニル、フタロイル等の２塩基酸アシル基のような
保護基を脱離する場合に適用される。 還元による脱離は、例えばハロ（低級）アルコ
キシカルボニル基（例えばトリクロロエトキシカ
ルボニル等）、置換もしくは非置換アル（低級）
アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシ
カルボニル、４―ニトロベンジルオキシカルボニ
ル等）、２―ピリジルメトキシカルボニル等のア
シル基、アラルキル基（例えばベンジル、ベンツ
ヒドリル、トリチル等）等の保護基の脱離の場合
に適用される。好ましい還元方法としては、水素
化ほう素アルカリ金属（例えば水素化ほう素ナト
リウム等）による還元方法や、汎用されている接
触還元法等が例示される。 更に、ハロ（低級）アルコキシカルボニルや８
―キノリルオキシカルボニル等の保護基は、銅、
亜鉛等の重金属で処理することにより脱離させる
ことができる。 反応温度は特に限定されず、アミノ保護基の種
類や脱離反応の種類、出発物質や反応生成物の性
質を考慮して適宜選択されるが、好ましくは、冷
却下、室温下もしくは加温下等の如く緩和な条件
下で行なわれる。 又、R2で示される低級アルキル上の置換分で
ある保護されたアミノ残基および／またはR3で
示されるカルボキシ基の官能性誘導体が反応の進
行中あるいは後処理段階で、対応する遊離アミノ
基および／または遊離カルボキシ基に転換される
こともあり、これらもこのプロセスの範囲に含ま
れる。 方法Ｃ カルボキシ基の形成反応 化合物（ｆ）またはその塩類は、化合物（
ｅ）またはその塩類におけるカルボキシ基の官能
性誘導体を遊離のカルボキシに転換することによ
つて製造される。 本方法は、カルボキシ基の官能性誘導体を有す
る化合物（ｅ）またはその塩類に比べて一般的
により高い抗菌活性を有する遊離のカルボキシ基
を有する化合物（ｆ）またはその塩類を製造す
る為に行なわれる。 本方法に適用される方法には、一般的な方法と
して加水分解や還元等が含まれる。 加水分解法には、酸、塩酸、酵素もしくは酵素
製剤を用いる常法が含まれる。 酸および塩基の好ましい例としては、方法Ｂに
おいて例示されたものが例示され、酸性もしくは
塩基性加水分解は、方法Ｂと同様に実施される。 好適な酵素としては、エステラーゼ、または該
エステラーゼ活性を有するエステラーゼ製剤が用
いられ、後者のものとしては、微生物培養物、培
地処理物、動物または植物の組織の処理物等が例
示される。 酵素加水分解に用いられるエステラーゼは、純
品だけではなく粗製のままでもよい。 本方法における還元は、上記方法Ｂの場合と同
様に実施される。 方法Ｄ ヒドロキシ保護基の脱離反応 化合物（ｈ）またはその塩類は、化合物（
ｇ）またはその塩類を、ヒドロキシ保護基の脱離
反応に付することによつて製造される。 この反応は、加水分解や還元等の常法に従つて
行われるが、脱離される保護基の種類に応じて適
宜選択される。 加水分解法としては、酸（酸性加水分解）、塩
基（塩基性加水分解）、ヒドラジン等を用いる方
法等が例示され、方法Ｂで述べた加水分解法と同
様に行われる。 また、R1で示される保護されたアミノ基およ
び／またはR2で示される低級アルキル基上の置
換分である保護されたヒドロキシ基が、反応の進
行中または後処理段階で、対応する遊離のアミノ
基および／またはヒドロキシ基に転換されること
もあり、これらもこの方法の範囲に含まれる。 方法Ｅ：R2 eで示されるアミノ保護基の脱離反
応化合物（ｊ）またはその塩類は、化合物（
ｉ）またはその塩類をアミノ保護基の脱離反応に
付することによつて製造される。 この方法は、方法Ｂと実質的に同様の方法で行
なわれる。従つて、方法Ｂで述べた方法がそのま
まこの方法にも適用される。 上記各方法で得られる化合物は、常法に従つて
単離および精製される。 目的化合物（）が、分子中に遊離のカルボキ
シ基、ヒドロキシ基もしくはアミノ基を有する場
合には、常法に従つて塩類に導くこともできる。 目的物質（）またはその塩類はグラム陽性お
よび陰性細菌を含む広範な病原菌の成長を阻止す
る抗菌活性を有し、細菌感染症予防・治療剤とし
て有用である。 目的物質（）の有用性を示す為に、化合物
（）の代表的化合物の試験結果を以下に示す。 １ 試験管内抗菌活性試験 (1) 試験方法 通常の寒天平板希釈法により、抗菌活性を測定
した。 各被検菌株をトリプテイケースソイ・ブロス中
で一夜培養した培養液の100倍希釈液の１白金耳
を、試験化合物を段階毎の濃度で含むハート・イ
ンフユージヨン・アガー（HI―agar）に接種し、
37℃で20時間培養した。最低発育阻止濃度
（MIC）を測定し、μg／mlで表示する。 (2) 試験化合物 １…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体） ２…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―セフエム―４―カルボ
ン酸（シン異性体） ３…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（メチルチオメトキシイミノ）ア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体） ４…７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（３―イソキサゾリルメトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―
カルボン酸（シン異性体）
【表】
方法Ａで用いられる出発物質（）のうち、新
規化合物は一般式 （式中、R1はアミノ基又は保護されたアミノ
基、 R2 gはヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、
アミノ基、低級アルコキシカルボキサミド基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
ケニルチオ基、イソキサゾリル基および１個の低
級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル基
よりなる群から選択される１つの基で置換された
低級アルキル基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはそのエステルまたはそれ
らの塩類として表わされる。 出発物質（ａ）は次の方法によつて製造する
ことができる。
規化合物は一般式 （式中、R1はアミノ基又は保護されたアミノ
基、 R2 gはヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、
アミノ基、低級アルコキシカルボキサミド基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アル
ケニルチオ基、イソキサゾリル基および１個の低
級アルキルで置換されていてもよいチアゾリル基
よりなる群から選択される１つの基で置換された
低級アルキル基をそれぞれ意味する） で示される化合物またはそのエステルまたはそれ
らの塩類として表わされる。 出発物質（ａ）は次の方法によつて製造する
ことができる。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
（式中、R1，R1 a，R2 c，R2 d，R2 fおよびR2 gは前と
同じ意味、Ｘはハロゲン、R2 hはハロゲンで置換
された低級アルキル基、R2′は低級アルケニル基、
R2 iは低級アルケニルチオ基で置換された低級ア
ルキル基、R2 jは低級アルコキシカルボキサミド
基で置換された低級アルキル基、Ｚはエステル化
されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） 方法１：エーテル化 化合物（ｂ）またはそのエステルまたはその
塩類もしくは、化合物（ａ）またはそのエステ
ルまたはその塩類は、化合物（ａ）またはその
エステルまたはその塩類、もしくは化合物（
ｅ）またはそのエステルまたはその塩類に夫々エ
ーテル化剤を作用させることによつて製造するこ
とができる。 エーテル化剤は、 一般式 R2 g―Ｘ （式中、R2 gは前と同じ意味、Ｘはハロゲンを
意味する） で示される化合物を含むものである。 この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒とし
ては、例えば水、アセトン、エタノール、ジエチ
ルエーテル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドまた
は反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒等が挙げら
れる。また反応は冷却ないし加熱の間の任意の温
度で行なうのが一般的であるが、好ましくは、上
記方法Ｂで述べた様な有機塩基または無機塩基の
様な塩基の存在下で行われる。 方法２：ハロゲン化 化合物（ｃ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｂ）またはそのエステルまた
はその塩類にハロゲン化剤を作用させることによ
つて製造される。 好ましいハロゲン化剤としては、ハロゲン（例
えば臭素、塩素等）、ハロゲン化スルフリル（例
えば臭化スルフリル、塩化スルフリル等）Ｎ―ハ
ロサクシンイミド（例えばＮ―ブロモサクシンイ
ミド等）などが挙げられる。 この反応は、通常、アセトン、ジエチルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、酢酸、または反応に悪影
響を与えない様な他の溶媒等の溶媒中で行なわれ
る。反応温度は特に制限されないが、好ましくは
冷却ないし加温下の条件で行なわれる。 方法３：チアゾール環の形成 化合物（a′）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｃ）またはそのエステルまた
はその塩類にチオ尿素化合物を作用させることに
よつて製造される。 反応は、通常、水、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、ベンゼン、アセトン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または反応
に悪影響を与えない様な他の溶媒等の溶媒中で行
なわれる。 反応温度は特に制限されないが、室温ないし、
加熱下の条件で行なうのが好ましい。 方法４：オキシム化 化合物（ａ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｄ）またはそのエステルまた
はその塩類に式（）で示される化合物またはそ
の塩類を作用させることによつて製造される。ヒ
ドロキシルアミン誘導体（）の塩としては、塩
酸塩、臭酸塩、硫酸塩等が挙げられる。 反応は、通常、水、アルコール、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、またはこれらの混合物等の溶媒中で行
なわれる。反応温度は特に制限されず、緩和な条
件例えば冷却下ないし室温下に行なうのが好まし
い。 ヒドロキシルアミン誘導体（）の塩を反応試
剤として用いるときは、上記方法Ｂで述べた様な
常用の塩基の存在下に反応を行なうのが好まし
い。 方法５： 化合物（ｂ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｆ）またはそのエステルまた
はその塩類に、アリルメルカプタン、３―ブテニ
ルメルカプタン、４―ペンテニルメルカプタン等
の低級アルケニルメルカプタン（）を反応させ
ることによつて製造される。 反応は、通常、水、アルコール、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、ピリジンまたはその他反応に悪影響を
及ぼさない溶媒またはこれらの混合物等の溶媒中
で行なわれる。反応温度については特に制限がな
く、好ましくは冷却ないし室温等の緩和な条件下
に行われる。 なお、この反応は、上記方法Ｂで述べた様な常
用される塩基の存在下に行なうのが好ましい。 方法６：アミノ保護基の導入 化合物（ｄ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｃ）またはそのエステルまた
はその塩類に、アミノ保護基の導入剤を作用させ
ることによつて製造される。 アミノ保護基の導入化剤としては、アシル化剤
等が挙げられる。 反応は、通常、水、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、または反応に悪影響を与えない溶媒等
の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されず、好ましくは冷却な
いし室温下の温度範囲の下で行われる。 方法７：アミノ保護基の脱離反応 化合物（ｃ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｄ）またはそのエステルまた
はその塩類を、アミノ保護基の脱離反応に付する
ことによつて製造される。 この反応は、上記方法Ｂで説明した方法と実質
的に同様の方法によつて行なわれる。 方法８：カルボキシ基の形成 化合物（ａ）またはその塩類は、化合物（
ｅ）またはその塩類におけるエステル化されたカ
ルボキシ基を遊離のカルボキシ基に転換すること
によつて製造される。 この反応は、上記方法Ｃで説明した方法と実質
的に同様の方法によつて行なわれる。 方法９：低級アルコキシカルボニル基の導入 化合物（ｈ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｇ）またはそのエステルまた
はその塩類に低級アルコキシカルボニル基導入化
剤を作用させることによつて製造される。 低級アルコキシカルボニル基導入化剤の好まし
い例としては、２―（低級）アルコキシカルボニ
ルオキシイミノ―２―シアノアセトアミド（例え
ば２―エトキシカルボニルオキシイミノ―２―シ
アノアセトアミド、２―イソブトキシカルボニル
オキシイミノ―２―シアノアセトアミド等）、２
―（低級）アルコキシカルボニルオキシイミノマ
ロン酸ジ（低級）アルキル（例えば２―第３級ブ
トキシカルボニルオキシイミノマロン酸ジエチル
等）、２―（低級）アルコキシカルボニルオキシ
イミノ―２―シアノ酢酸低級アルキル（例えば２
―イソブトキシカルボニルオキシイミノ―２―シ
アノ酢酸エチル等）、２―（低級）アルコキシカ
ルボニルオキシイミノアセト酢酸低級アルキル
（例えば２―第３級ブトキシカルボニルオキシイ
ミノアセト酢酸エチル等）、低級アルコキシカル
ボニルオキシイミノ―２―フエニルアセトニトリ
ル（例えば第３級ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ―２―フエニルアセトニトリル等）などが例示
される。 反応は通常、水、メタノール、エタノール、ア
セトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンの他、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒等の存在下に行わ
れる。 反応温度は特に制限はなく、好ましくは室温な
いし加温の範囲内で行われる。 なお、R1で示されるアミノ基が、反応の進行
中または後処理段階において、R1で示されるア
ルコキシカルボニルアミノ基に変換されることも
あるが、この場合もこの方法の範囲に含まれる。 方法10：ヒドロキシ保護基の脱離反応 化合物（ｊ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｉ）またはそのエステルまた
はその塩類を、R2 cで示される保護されたヒドロ
キシ基におけるヒドロキシ保護基の脱離反応に付
することによつて製造される。 この反応は上記の方法Ｂで説明した方法と実質
的に同様の方法によつて行なわれる。 方法11：ヒドロキシ保護基の導入 化合物（ｉ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｊ）またはそのエステルまた
はその塩類に、ヒドロキシ保護基の導入化剤を反
応させることによつて製造される。 ヒドロキシ保護基導入化剤の好ましい例として
はアシル化剤等が例示される。 この反応は、方法６に記載した方法と実質的に
同様の方法によつて行なわれる。 なお、R1で示されるアミノ基が、反応の進行
中または後処理段階においてR1で示される保護
されたアミノ基に変換されることもあり、この場
合もこの方法の範囲に含まれる。 次にこの発明を実施例により説明する。 実施例 Ａ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体：100ｇ）、炭酸カリウム（87
ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（200
ml）の混合物を氷冷下に撹拌しつつ、これに
１，２―ジブロモエタン（177ｇ）を10分間で
滴下し、室温で４時間撹拌した。得られた反応
混合物を濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。
濾液と洗液を合し減圧下に濃縮した。残渣に水
（600ml）を加え、塩化メチレンで３回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に濃
縮すると、油状の２―（２―ブロモエトキシイ
ミノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：
168ｇ）が得られた。 I.R.ν液膜 max：1740，1670，1500cm-1 N.M.R.δ（CCl4，ppm）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、２，34（3H，ｓ）、3.52（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）、4.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.48（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz） (2) ２−（２―ブロモエトキシイミノ）―３―オ
キソ酪酸エチル（シン異性体：168ｇ）、塩化ス
ルフリル（87.3ｇ）及びギ酸（168ml）からな
る混合物を40℃で10分撹拌し、更に室温で5.5
時間撹拌した。反応溶液に水（１）を加えた
後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を、水、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧下に濃縮すると、油状の２―
（２―ブロモエトキシイミノ）―４―クロロ―
３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：156ｇ）
が得られた。 I.R.ν液膜 max：1735，1710，1460，1435cm-1 N.M.R.δ（CCl4，ppm）：1.36（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、3.54（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.1―4.8
（4H，ｍ）、4.48（2H，ｓ） (3) ２―（２―ブロモエトキシイミノ）―４―ク
ロロ―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：
156ｇ）、チオ尿素（39.4ｇ）、酢酸ナトリウム
３水和物（70.5ｇ）、水（300ml）及びエタノー
ル（500ml）の混合物を40℃で１時間撹拌した。
これを減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで２
回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減
圧下に濃縮した。油状残渣にジエチルエーテル
（１）を加え、溶解物を傾斜法で分離した後、
溶液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで結晶化し、沈殿物を濾取すると、２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―ブロモエトキシイミノ）酢酸エチル（シ
ン異性体：46.4ｇ）が得られた。 mp：111〜114℃ I.R.νヌジヨール max：3440，3250，3125，1725，
1535cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.30（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、3.65（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.8―
4.6（4H，ｍ）、6.94（1H，ｓ）、7.15（2H，ブ
ロードｓ） (4) 無水酢酸（15.9ｇ）とギ酸（7.15ｇ）の混合
物を50℃で１時間撹拌した。冷却後、２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―
ブロモエトキシイミノ）酢酸エチル（シン異性
体：25ｇ）をこの溶液に加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を水の中に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３回）
及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧
下に濃縮し、抽状残渣をジイソプロピルエーテ
ルとジエチルエーテルの混合物で粉末化し、沈
殿物を濾取すると、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（２―ブロモエト
キシイミノ）酢酸エチル（シン異性体：16.75
ｇ）が得られた。 mp：95〜98℃ I.R.νヌジヨール max：3170，3110，3060，1730，
1695cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.34（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、3.74（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.1―
4.6（4H，ｍ）、7.70（1H，ｓ）、8.60（1H，
ｓ）、12.67（1H，ｓ） (5) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ブロモエトキシイミノ）酢酸
エチル（シン異性体：５ｇ）及び炭酸カリウム
（3.95ｇ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（50ml）に懸濁し、これにアリルメルカプタン
（2.12ｇ）を氷冷下に撹拌しながら滴下し、同
温度で10分間、更に室温で５時間撹拌を続け
た。反応液に水（300ml）を加えた後、酢酸エ
チルで３度抽出した。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後減圧下に濃縮した。油状残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフに展開し、クロ
ロホルムで溶出した。溶出液を減圧濃縮する
と、２―（２―アリルチオエトキシイミノ）―
２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）酢酸エチル（シン異性体：4.0ｇ）が得ら
れた。 mp 62〜64℃ I.R.νヌジヨール max：3170，3110，3060，1730，
1695，1630cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、2.77（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.24
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、4.0―4.7（4H，ｍ）、
4.9―6.2（3H，ｍ）、7.64（1H，ｓ）、8.58
（1H，ｓ）、12.64（1H，ブロードｓ） (6) ２―（２―アリルチオエトキシイミノ）―２
―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
酢酸エチル（シン異性体：5.1ｇ）、メタノール
（37.2ml）1N水酸化ナトリウム水溶液（37.2ml）
及びテトラヒドロフラン（35ml）からなる混合
物を35℃で5.5時間撹拌した。反応液を減圧下
に濃縮し、残渣を酢酸エチルで２回洗浄した。
水性溶液を10％塩酸でPH１とし、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をｎ―ヘキサンで結晶
化し濾取すると、２―（２―アリルチオエトキ
シイミノ）―２―（２―ホルムアミドチアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体：2.03ｇ）が
得られた。 mp：70〜78℃ I.R.νKBr nax：3030（ブロード）、1700（肩）、1630、
1545cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：2.75（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz）、3.24（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、4.29
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.9―6.2（3H，ｍ）、
7.58（1H，ｓ）、8.56（1H，ｓ）、12.68（1H，
ブロードｓ） 実施例 Ｂ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体：40ｇ）、臭化エトキシエタン
（41.1ｇ）、炭酸カリウム（54.1ｇ）、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド（65ml）及び酢酸エチル
（65ml）を実施例Ａ―(1)と同様に処理すると、
２―（２―エトキシエトキシイミノ）―３―オ
キソ酪酸エチル（シン異性体：56.8ｇ）が得ら
れた。 (2) ２―（２―エトキシエトキシイミノ）―３―
オキソ酪酸エチル（シン異性体：56ｇ）、塩化
スルフリル（32.7ｇ）及び酢酸（56ml）を実施
例Ａ―(2)と同様に処理すると、４―クロロ―２
―（２―エトキシエトキシイミノ）―３―オキ
ソ酪酸エチル（シン異性体：57.1ｇ）が得られ
た。 (3) ４―クロロ―２―（２―エトキシエトキシイ
ミノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：
56.5ｇ）、チオ尿素（19.4ｇ）、酢酸ナトリウム
（20.9ｇ）、エタノール（140ml）及び水（140
ml）からなる混合物を40℃で５時間撹拌した。
反応液からエタノールを減圧留去した後、炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH6.5とし、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出液を氷冷下撹拌
し、濃塩酸を加えると結晶が析出した。これを
濾取し、冷水及びジエチルエーテルで順次洗浄
した。これを減圧下に５酸化燐で乾燥すると、
２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル
塩酸塩（シン異性体：23ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3400，3220，3100，1725，
1630cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.4
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.62（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、4.24（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.32（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、7.16（1H，ｓ）、7.88（2H，
ブロードｓ） (4) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチ
ル塩酸塩（シン異性体：16.9ｇ）を水（170ml）
と酢酸エチル（200ml）の混合物に加えてなる
懸濁液に炭酸水素ナトリウムを加えてPH6.5と
し、酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチ
ル（100ml）で抽出して先の酢酸エチル層に加
え、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
後減圧濃縮した。油状残渣をｎ―ヘキサンで粉
末化し、濾取後ｎ―ヘキサンで洗浄すると、２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル
（シン異性体：13ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3450，3350，3150，3100，
1730，1720，1620cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.10（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.48
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.56（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、4.20（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.28（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、6.86（1H，ｓ）、7.26（2H，
ブロードｓ） (5) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチ
ル（シン異性体：11.5ｇ）、無水酢酸（8.2ｇ）
及びギ酸（3.7ｇ）を実施例Ａ―(4)と同様に処
理すると、２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）―２―（２―エトキシエトキシイ
ミノ）酢酸エチル（シン異性体：8.6ｇ）が得
られた。 I.R.νヌジヨール max：3170，3140，3050，1730，
1700cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.10（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.42
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.58（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、4.23（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.30（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、7.58（1H，ｓ）、8.52（1H，
ｓ） (6) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）酢
酸エチル（シン異性体：4.35ｇ）の1N水酸化
ナトリウム水溶液（33ml）溶液を10℃以下で３
時間撹拌した。反応液を氷冷下濃塩酸でPH7.0
に調整し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液に酢
酸エチルを加え、氷冷下塩酸を加えてHz1.5と
した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を合し、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、乾燥減圧濃縮した。油状
残渣をジエチルエーテルに溶解し、更に澄明な
液になる迄ｎ―ヘキサンを加えた。この溶液を
１時間撹拌し、折出する結晶を濾取しｎ―ヘキ
サンで洗浄すると、２―（２―エトキシエトキ
シイミノ）―２―（２―ホルムアミドチアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体：3.2ｇ）が
得られた。 I.R.νヌジヨール max：3350，3140，1740，1700cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.14（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、3.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.66
（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.30（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、7.58（1H，ｓ）、8.58（1H，ｓ） 実施例 Ｃ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体：15.7ｇ）、安息香酸―２―ブ
ロモエチル（27.5ｇ）、炭酸カリウム（20.7
ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（25ml）
及び酢酸エチル（25ml）からなる混合物を実施
例Ａ―(1)と同様に処理すると、２―（２―ベン
ゾイルオキシエトキシイミノ）―３―オキソ酪
酸エチル（シン異性体：28ｇ）が得られた。 (2) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸（シン異性体：28ｇ）、
塩化スルフリル（13.5ｇ）及び酢酸（300ml）
の溶液を実施例Ａ―(2)と同様に処理すると、２
―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）―
４―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シン異性
体：29ｇ）が得られた。 (3) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―４―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シ
ン異性体：29ｇ）、チオ尿素（7.76ｇ）、酢酸ナ
トリウム（8.37ｇ）、水（75ml）及びエタノー
ル（75ml）を、実施例Ａ―(3)と同様に処理する
と、２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
―２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）酢酸エチル（シン異性体：９ｇ）が得られ
た。 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.28（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、4.34（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.56
（4H，ｍ）、6.44（2H，ブロードｓ）、6.68
（1H，ｓ）、7.68―7.34（3H，ｍ）、8.06（2H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz、２Hz） (4) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）
酢酸エチル（シン異性体：8.5ｇ）を、1N水酸
化ナトリウム水溶液（35ml）、メタノール（40
ml）及びテトラヒドロフラン（40ml）の混液に
溶解してなる溶液を処理すると、２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―ヒド
ロキシエトキシイミノ）酢酸（シン異性体：
3.3ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3350，3075，1680，1620cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：3.64（2H，ｔ，Ｊ
＝５Hz）、4.10（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、6.84
（1H，ｓ）、7.16（2H，ｍ） (5) ギ酸（1.6ｇ）及び無水酢酸（3.6ｇ）からな
る混液を50℃で１時間撹拌した。冷却後、この
溶液に２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）
酢酸（シン異性体：１ｇ）を加え、室温で３時
間撹拌した。これにジイソプロピルエーテルを
加え、析出物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて粉末化
した後濾取すると、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（２―ホルミルオ
キシエトキシイミノ）酢酸（シン異性体：0.7
ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3200，1710，1690cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：4.38（4H，ｓ）、
7.58（1H，ｓ）、8.26（1H，ｓ）、8.54（1H，
ｓ） 実施例 Ｄ (1) ２―アミノオキシエチルアミン２塩酸塩
（1.0ｇ）のメタノール（10ml）懸濁液に、フエ
ノールフタレイン（２滴）を加えて、1Nナト
リウムメトキサイド溶液でPH６に調整した。析
出物を濾取した後、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）グリオキシル酸（1.04
ｇ）を室温下濾液に加え、同温度で５時間撹拌
した。析出物を濾取すると、２―（２―ホルム
アミドチアゾール―４―イル）―２―（２―ア
ミノエトキシイミノ）酢酸（シン異性体：0.80
ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3100，1680，1590cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：3.53（2H，ｍ）、
4.17（2H，ブロードｓ）、7.37（1H，ｓ）、
8.47（1H，ｓ） (2) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―アミノエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体：0.80ｇ）及びトリエチルアミン
（0.45ｇ）からなる混合物を、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（４ml）、テトラヒドロフラン
（35ml）及び水（25ml）からなる溶液中に加え
たものを、塩酸でPH8.5に調整した。これを撹
拌しつつ２―フエニル―２―（第３級ブトキシ
カルボニルオキシイミノ）アセトニトリル
（0.77ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反
応液からテトラヒドロフランを留去した後、水
溶液をジエチルエーテルで洗浄し、85％燐酸で
PH1.5に調整した。この溶液を酢酸エチル（50
ml）で抽出し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液（10ml）で洗浄した。これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に濃縮すると、２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―（２―第３級ブトキシカルボニルアミノエ
トキシイミノ）酢酸（シン異性体：0.40ｇ）が
得られた。 実施例 Ｅ ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）グリオキシル酸（1.59ｇ）、Ｎ―アミノオキ
シエチルカルバミン酸第３級ブチル（1.40ｇ）及
びメタノール（25ml）からなる混合物を室温で６
時間撹拌した。反応液から減圧下にメタノールを
留去した後、残渣にジエチルエーテルを加えて粉
末化し、これを濾取すると、２―（２―ホルムア
ミドチアゾール―４―イル）―２―（２―第３級
ブトキシカルボニルアミノエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体：2.20ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3140，1698，1604cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.37（9H，ｓ）、
3.20（2H，ｍ）、3.97（2H，ｍ）、6.73（1H，ブ
ロードｓ）、7.33（1H，ｓ）、8.50（1H，ｓ） 実施例 Ｆ (1) クロロメチルチオメタン（7.97ｇ）、粉末沃
化カリウム（15.1ｇ）及びアセトン（79ml）か
らなる混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合
物を濾過した後少量のアセトンで洗浄した。洗
液と濾液を合し、これを２―（２―ホルムアミ
ドチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイ
ミノ酢酸エチル（シン異性体：17.5ｇ）及び粉
末炭酸カリウム（15.5ｇ）のアセトン（300ml）
懸濁液中に撹拌下加えた。これを室温で３時間
撹拌し、濾過後アセトンで洗浄した。洗液と濾
液を合し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液で２度洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフに展開し、クロロホルムで溶出すると、２
―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸エチル
（シン異性体：2.4ｇ）が得られた。 mp：130〜131℃ I.R.νヌジヨール max：3160，3125，3050，1740，
1695cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、2.22（3H，ｓ）、4.38（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz）、5.33（2H，ｓ）、7.67（1H，ｓ）、
8.56（1H，ｓ） (2) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸エチ
ル（シン異性体：2.4ｇ）、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液（23.8ml）及びメタノール（19.8ml）
からなる混合物を、30℃で2.5時間撹拌した。
反応液に10％塩酸を加えてPH７とし、減圧下に
メタノールを留去した。水溶液に氷冷下10％塩
酸を加えてPH１とし、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮す
ると、２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸
（シン異性体：1.13ｇ）が得られた。 mp：157℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3210，3160，3075，1700，
1555cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：2.24（3H，ｓ）、
5.31（2H，ｓ）、7.61（1H，ｓ）、8.57（1H，
ｓ）、12.73（1H，ｓ） 実施例 Ｇ ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）グリオキシル酸（５ｇ）、（３―イソキサゾリ
ル）メトキシアミン塩酸塩（4.53ｇ）、炭酸水素
ナトリウム（4.2ｇ）及び水（200ml）からなる厚
合物をPH5.0に維持しながら室温で４時間撹拌し
た。不溶物を濾去した後、濾液に10％塩酸を加え
てPH1.5とし、５℃で30分撹拌した。析出物を濾
取水洗後乾燥すると、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―［（３―イソキサゾ
リル）メトキシイミノ］酢酸（シン異性体：5.68
ｇ）が得られた。 mp：110℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3270，3130，1680，1540cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：5.38（2H，ｓ）、
6.65（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.67（1H，ｓ）、
8.62（1H，ｓ）、8.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、
12.72（1H，ブロードｓ） 実施例 Ｈ ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）グリオキシル酸（1.10ｇ）及び２―メチルチ
アゾール―４―イルメトキシアミン（0.99ｇ）の
メタノール（17ml）混合物を室温で３時間撹拌し
た。析出物を濾取し、メタノールで洗浄すると、
２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
―２―（２―メチルチアゾール―４―イルメトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体：1.17ｇ）が得られ
た。 I.R.νヌジヨール max：1680，1650，1618cm-1 実施例 １ (1) Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.36ｇ）と
酢酸エチル（２ml）の溶液に、塩化スルホリル
（0.754ｇ）を−10ないし−５℃で滴下し、同温
度で30分間撹拌する。この混合物に、酢酸エチ
ル（13ml）および２―（２―ホルムアミドチア
ゾール―４―イル）―２―メチルチオメトキシ
イミノ酢酸（シン異性体、1.13ｇ）を−10ない
し−５℃で加え、同温度で30分間撹拌して活性
化された酸の溶液を得る。７―アミノ―３―セ
フエム―４―カルボン酸（0.82ｇ）とビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（4.17ｇ）を酢
酸エチル（8.2ml）に溶かした溶液に上記の溶
液を−20℃で加え、得られる反応混合物を−10
ないし−５℃で30分間撹拌する。得られる溶液
に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉
末化し、沈殿物を濾取し、乾燥すると、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―メチルチオメトキシイミノアセトア
ミド］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体、0.26ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3100（ブロード）、
1780，1690，1540cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.21
（3H，ｓ）、3.60（2H，ｓ）、5.41（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.29（2H，ｓ）、5.88（1H，ｄ，
d.J＝５Hz，８Hz）、6.48（1H，ｔ，Ｊ＝３
Hz）、7.59（1H，ｓ）、8.53（1H，ｓ）、9.76
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、12.62（1H，ブロード
ｓ） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―メチルチオメトキシイミノア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体、0.22ｇ）、濃塩酸（0.25ｇ）およ
びメタノール（3.3ml）の混合物を、室温で2.3
時間撹拌する。得られる溶液を減圧下に濃縮
し、残留物を水中に注ぎ、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH７に調整し、酢酸エチルで洗浄す
る。水溶液を10％塩酸で氷冷下にPH３に調整
し、同温度で30分間撹拌する。沈殿物を濾取
し、水洗後乾燥すると、７―［２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メチルチオメ
トキシイミノアセトアミド］―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体、0.1ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400，3250，
1770，1655，1620cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.20
（3H，ｓ）、3.59（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.12
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.19（2H，ｓ）、5.83
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.48（1H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）、6.78（1H，ｓ）、7.28（2H，
ｓ）、9.63（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ (1) ７―アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸
（1.2ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド
（6.3ｇ）を酢酸エチル（40ml）に溶かした溶液
と、２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイ
ミノ）酢酸（シン異性体、1.72ｇ）、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド（0.48ｇ）および塩化ホ
スホリル（1.61ｇ）を酢酸エチル（22ml）に溶
かした溶液を、実施例１―(1)と同様に処理する
と、７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエト
キシイミノ）アセトアミド］―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体、2.2ｇ）を得る。 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.60
（2H，ブロードｓ）、4.36（4H，ｓ）、5.12
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.86（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝４Hz，８Hz）、6.48（1H，ｍ）、7.43（1H，
ｓ）、8.22（1H，ｓ）、8.5（1H，ｓ）、9.66
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体、2.1ｇ）、濃塩酸
（1.8ml）、メタノール（15ml）およびテトラヒ
ドロフラン（15ml）の混合物を、室温で５時間
撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水
を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPHを4.0
に調整する。非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオ
ンHP―20」（商標名、三菱化成社製）を用い
て溶液をカラムクロマトグラフイーに付し、20
％イソプロピルアルコールで溶離する。溶離液
を減圧下に濃縮し、残留物を凍結乾燥すると、
７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体、0.56ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3340，3230，
1775，1660cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.63
（4H，ｍ）、4.10（2H，ｍ）、5.17（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４Hz，
８Hz）、6.48（1H，ｍ）、6.75（1H，ｓ）、7.22
（2H，ブロードｓ）、9.48（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 実施例 ３ (1) ７―アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸
（1.3ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド
（7.0ｇ）を酢酸エチル（30ml）に溶かした溶液
と、２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）
酢酸（シン異性体、1.72ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド（0.48ｇ）および塩化ホスホリ
ル（1.01ｇ）を酢酸エチル（25ml）に溶かした
溶液を、実施例１―(1)と同様に処理すると、７
―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体、2.35ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3100，1780，1720
（肩）、1680cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.13
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.83―3.23（6H，ｍ）、
4.28（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、5.17（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）、5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８
Hz）、6.53（1H，ｍ）、7.45（1H，ｓ）、8.57
（1H，ｓ）、9.70（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―エトキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カル
ボン酸（シン異性体、2.2ｇ）、濃塩酸（２ml）
およびメタノール（30ml）の混合物を、室温で
1.6時間撹拌する。得られる溶液を減圧下に濃
縮し、残留物に水を加え、炭酸水素ナトリウム
でPHを6.5に調整し、酢酸エチルで洗浄する。
水溶液を活性炭で処理し、濃塩酸でPH3.0に調
整する。沈殿物を濾取し、水洗し、５酸化燐で
減圧下に乾燥すると、７―［２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）―２―（２―エトキシ
エトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体、0.87ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3310，1760，1650
cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.12
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.87―3.28（6H，ｍ）、
4.22（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、5.13（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）、5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，５
Hz）、6.52（1H，ｍ）、6.73（1H，ｓ）、7.27
（2H，ブロードｓ）、9.58（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 実施例 ４ (1) Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.19ｇ）、
塩化ホスホリル（0.40ｇ）、２―（２―ホルム
アミドチアゾール―４―イル）―２―（２―第
３級ブトキシカルボキサミドエトキシイミノ）
酢酸（シン異性体、0.72ｇ）および酢酸エチル
（8.5ml）を実施例１―(1)と同様に処理して、活
性化された酸の溶液を得る。７―アミノ―３―
セフエム―４―カルボン酸（0.40ｇ）、トリメ
チルシリルアセトアミド（1.35ｇ）およびビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（1.2ml）を
酢酸エチル（４ml）に溶かした溶液に、上記の
溶液を−10℃で加え、同温度で1.5時間撹拌す
る。得られる溶液に水（10ml）および酢酸エチ
ル（７ml）を加え、酢酸エチル層で分離し、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液（10ml）で抽出す
る。抽出液を85％燐酸でPH5.0に調整し、酢酸
エチル（50ml）で抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―第３級ブトキシカルボキサミ
ドエトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体、0.65ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3220，3050，
1780，1680cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.33
（9H，ｓ）、3.22（2H，ｍ）、3.57（2H，ブロ
ードｓ）、4.07（2H，ｍ）、5.10（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）、）5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８
Hz）、6.45（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.37（1H，
ｓ）、8.50（1H，ｓ）、9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―第３級ブトキシカルボ
キサミドエトキシイミノ）アセトアミド］―３
―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
0.70ｇ）濃塩酸（0.48ｇ）およびメタノール
（７ml）の混合物を、室温で４時間撹拌する。
得られる溶液を減圧下に濃縮した後、残留物を
メタノール（10ml）に溶かし、ジイソプロピル
エーテル（20ml）を加えて結晶化させる。沈殿
物を濾取し、メタノール：ジイソプロピルエー
テル（１：１）混合物で洗浄し、乾燥すると、
７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―アミノエトキシイミノ）アセ
トアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
塩酸塩（シン異性体、0.58ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3380，3180，
1770，1630cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.23
（2H，ｍ）、3.65（2H，ブロードｓ）、4.40
（2H，ｍ）、5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.82
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.52（1H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.04（1H，ｓ）、8.37（2H，
ブロードｓ）、9.86（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―アリル（allyl）チオエトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体、1.95ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド（0.543ｇ）、塩化ホスホリル
（1.14ｇ）およびテトラヒドロフラン（19ml）
を実施例１―(1)と同様に処理して、活性化され
た酸の溶液を得る。７―アミノ―３―セフエム
―４―カルボン酸（1.24ｇ）をアセトン（12.4
ml）と水（6.2ml）の混合物にけんだくした液
を、20％炭酸ナトリウム水溶液でPH７に調整す
る。この溶液に、活性化された酸の溶液を、−
５ないし０℃でPHを7.0ないし7.5に保ちながら
滴下し、同温度で30分間撹拌する。有機溶媒を
減圧下に留去した後、水溶液を10％塩酸でPH２
に調整し、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をジエチルエーテル中で粉末化し、沈殿物を
濾取すると、７―［２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（２―アリルチオ
エトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体、2.1ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250，3050，
1780，1695，1655，1630cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.77
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.23（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、3.61（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、4.27（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、4.9―5.4（3H，ｍ）、5.4―6.2
（2H，ｍ）、6.50（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.44
（1H，ｓ）、8.53（1H，ｓ）、9.65（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、12.68（1H，ブロードｓ） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―アリルチオエトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体、1.5ｇ）、濃塩酸（1.19
ｇ）、テトラヒドロフラン（7.5ｇ）およびメタ
ノール（22.5ml）を実施例１―(2)と同様に処理
すると、７―［２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―（２―アリルチオエトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体、1.2ｇ）の粉末を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3160，1775，
1655，1530cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.71
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.17（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、3.58（2H，ｓ）、4.18（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）、4.8―5.3（3H，ｍ）、5.4―6.0（2H，
ｍ）、6.47（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、6.74（1H，
ｓ）、7.22（2H，ｓ）、9.54（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz） 実施例 ６ (1) 塩化ホスホリル（1.02ｇ）、２―（２―ホル
ムアミドチアゾール―４―イル）―２―（３―
イソオキサゾリルメトキシイミノ）酢酸（シン
異性体、1.0ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド（0.448ｇ）およびテトラヒドロフラン（10
ml）を実施例５―(1)と同様に処理して、活性化
された酸の溶液を得る。他方、７―アミノ―３
―セフエム―４―カルボン酸（0.91ｇ）、テト
ラヒドロフラン（10ml）、アセトン（５ml）お
よび水（５ml）の混合物を、20％炭酸ナトリウ
ム水溶液を用いて、０ないし−５℃でPH7.5に
調整する。この溶液に、活性化された酸の溶液
を、０ないし−５℃でPHを7.5ないし8.0に保ち
ながら滴下する。混合物を実施例５―(1)と同様
に処理して、７―［２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（３―イソオキサ
ゾリルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、1.25
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3230（ブロード），
3060，1780，1690，1660cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.62
（2H，ブロードｓ）、5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）、5.32（2H，ｓ）、5.93（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝５Hz，８Hz）、6.53（1H，ブロードｓ）、
6.70（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.50（1H，ｓ）、
8.56（1H，ｓ）、8.91（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、
9.82（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（３―イソオキサゾリルメト
キシイミノ）アセトアミド］―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体、1.20ｇ）および
濃塩酸（1.09ｇ）をメタノール（18ml）および
テトラヒドロフラン（９ml）に溶かした溶液
を、室温で２時間撹拌する。溶液を実施例５―
(2)と同様に処理し、７―［２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）―２―（３―イソキサゾ
リルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸（シン異性体、0.83
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3460，3320，
3150，3080，1780，1660，1630cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.62
（2H，ブロードｓ）、5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）、5.25（2H，ｓ）、5.86（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝５Hz，８Hz）、6.49（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、
6.64（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.81（1H，ｓ）、
7.27（2H，ブロードｓ）、8.88（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz）、9.67（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（メチルチアゾール―４―イルメト
キシイミノ）酢酸（シン異性体、0.50ｇ）、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.123ｇ）、塩化ホ
スホリル（0.259ｇ）および酢酸エチル（６ml）
を実施例１―(1)と同様に処理して、活性化され
た酸の溶液を得る。この溶液と、７―アミノ―
３―セフエム―４―カルボン酸（0.306ｇ）、ト
リメチルシリルアセトアミド（1.03ｇ）および
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（0.90
ml）を酢酸エチル（３ml）に溶かした溶液を、
実施例１―(1)と同様に処理する。得られる混合
物に水（10ml）を加え、酢酸エチル層を分離
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―メチルチアゾール―４―イル
メトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体、0.48ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3170，1770，
1680，1650cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.62
（3H，ｓ）、3.53（2H，AB―ｑ，Ｊ＝18Hz）、
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.21（2H，ｓ）、
5.85（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，５Hz）、6.45
（1H，ｔ，Ｊ＝３Hz）、7.41（2H，ｓ）、8.50
（1H，ｓ）、9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―メチルチアゾール―４
―イルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、240
mg）、濃塩酸（71mg）およびメタノール（2.5
ml）の混合物を、室温で6.5時間撹拌する。得
られた溶液から溶媒を減圧下に除き、残留物を
ジイソプロピルエーテル中で粉末化する。沈殿
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する
と、無色結晶の７―［２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―（２―メチルチアゾー
ル―４―イルメトキシイミノ）アセトアミド］
―３―セフエム―４―カルボン酸塩酸塩（シン
異性体、236mg）を得る。 実施例 ８ (1) Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.6ｇ）お
よび塩化ホスホリル（1.2ｇ）から常法により
ビルスマイヤー試薬を調製する。２―（２―ホ
ルムアミドチアゾール―４―イル）―２―（３
―第３級ブトキシカルボキサミドプロポキシイ
ミノ）酢酸（シン異性体、2.6ｇ）を、ビルス
マイヤー試薬と酢酸エチル（30ml）のけんだく
液に撹拌氷冷下に加え、同温度で30分撹拌する
［以下、溶液Ｂという］。 ７―アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸
（1.4ｇ）と酢酸エチル（20ml）のけんだく液
に、トリメチルシリルアセトアミド（5.5ｇ）
を撹拌下に加え、混合物を40℃で30分間撹拌す
る。この溶液に上記溶液Ｂを−10ないし−30℃
で加え、同温度で１時間撹拌する。反応混合物
に水および酢酸エチル（100ml）を−10℃で加
え、酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層に
水を加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH
7.5に調整する。水溶液を分離し酢酸エチルを
加える。混合物を、10％塩酸で氷冷下にPH2.8
に調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を
ジイソプロピルエーテル中で粉末化すると、７
―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（３―第３級ブトキシカルボキサ
ミドプロポキシイミノ）アセトアミド］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、2.2
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400―3150，
1780，1680，1660，1540cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.43
（9H，ｓ）、1.83（2H，ｍ）、3.03（2H，ｍ）、
3.67（2H，ブロードｓ）4.17（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）、5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.92（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.53（1H，ｍ）、
7.45（1H，ｓ）、8.57（1H，ｓ）、9.65（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、12.7（1H，ブロードｓ） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（３―第３級ブトキシカルボ
キサミドプロポキシイミノ）アセトアミド］―
３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
2.1ｇ）をメタノール（30ml）に溶かした溶液
に、濃塩酸（1.6ml）を加え、室温で3.5時間撹
拌する。減圧下に溶媒を留去した後、残留物に
メタノールを加え、混合物を再び減圧下に濃縮
する。残留物を水（30ml）に溶かし、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で氷冷下にPH3.5に調整
する。非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP
―20」（商標名、三菱化成社製）を用いて溶液
をカラムクロマトグラフイーに付し、30％水性
イソプロピルアルコールで溶離する。溶離液を
減圧下に濃縮し、凍結乾燥すると、７―［２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（３―アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体、1.0ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400―3100，
1770，1670―1580、1520cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.97
（2H，ｍ）、2.92（2H，ｍ）、3.67（2H，ｍ）、
4.17（2H，ｍ）、4.97（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、
5.72（1H，ｍ）、6.07（1H，ｍ）、6.77（1H，
ｓ）
同じ意味、Ｘはハロゲン、R2 hはハロゲンで置換
された低級アルキル基、R2′は低級アルケニル基、
R2 iは低級アルケニルチオ基で置換された低級ア
ルキル基、R2 jは低級アルコキシカルボキサミド
基で置換された低級アルキル基、Ｚはエステル化
されたカルボキシ基をそれぞれ意味する） 方法１：エーテル化 化合物（ｂ）またはそのエステルまたはその
塩類もしくは、化合物（ａ）またはそのエステ
ルまたはその塩類は、化合物（ａ）またはその
エステルまたはその塩類、もしくは化合物（
ｅ）またはそのエステルまたはその塩類に夫々エ
ーテル化剤を作用させることによつて製造するこ
とができる。 エーテル化剤は、 一般式 R2 g―Ｘ （式中、R2 gは前と同じ意味、Ｘはハロゲンを
意味する） で示される化合物を含むものである。 この反応は、通常、溶媒中で行われ、溶媒とし
ては、例えば水、アセトン、エタノール、ジエチ
ルエーテル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミドまた
は反応に悪影響を及ぼさない他の溶媒等が挙げら
れる。また反応は冷却ないし加熱の間の任意の温
度で行なうのが一般的であるが、好ましくは、上
記方法Ｂで述べた様な有機塩基または無機塩基の
様な塩基の存在下で行われる。 方法２：ハロゲン化 化合物（ｃ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｂ）またはそのエステルまた
はその塩類にハロゲン化剤を作用させることによ
つて製造される。 好ましいハロゲン化剤としては、ハロゲン（例
えば臭素、塩素等）、ハロゲン化スルフリル（例
えば臭化スルフリル、塩化スルフリル等）Ｎ―ハ
ロサクシンイミド（例えばＮ―ブロモサクシンイ
ミド等）などが挙げられる。 この反応は、通常、アセトン、ジエチルエーテ
ル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、酢酸エチル、酢酸、または反応に悪影
響を与えない様な他の溶媒等の溶媒中で行なわれ
る。反応温度は特に制限されないが、好ましくは
冷却ないし加温下の条件で行なわれる。 方法３：チアゾール環の形成 化合物（a′）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｃ）またはそのエステルまた
はその塩類にチオ尿素化合物を作用させることに
よつて製造される。 反応は、通常、水、アルコール（例えばメタノ
ール、エタノール等）、ベンゼン、アセトン、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、ジオキサン、または反応
に悪影響を与えない様な他の溶媒等の溶媒中で行
なわれる。 反応温度は特に制限されないが、室温ないし、
加熱下の条件で行なうのが好ましい。 方法４：オキシム化 化合物（ａ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｄ）またはそのエステルまた
はその塩類に式（）で示される化合物またはそ
の塩類を作用させることによつて製造される。ヒ
ドロキシルアミン誘導体（）の塩としては、塩
酸塩、臭酸塩、硫酸塩等が挙げられる。 反応は、通常、水、アルコール、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシ
ド、ピリジン、または反応に悪影響を及ぼさない
他の溶媒、またはこれらの混合物等の溶媒中で行
なわれる。反応温度は特に制限されず、緩和な条
件例えば冷却下ないし室温下に行なうのが好まし
い。 ヒドロキシルアミン誘導体（）の塩を反応試
剤として用いるときは、上記方法Ｂで述べた様な
常用の塩基の存在下に反応を行なうのが好まし
い。 方法５： 化合物（ｂ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｆ）またはそのエステルまた
はその塩類に、アリルメルカプタン、３―ブテニ
ルメルカプタン、４―ペンテニルメルカプタン等
の低級アルケニルメルカプタン（）を反応させ
ることによつて製造される。 反応は、通常、水、アルコール、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、ピリジンまたはその他反応に悪影響を
及ぼさない溶媒またはこれらの混合物等の溶媒中
で行なわれる。反応温度については特に制限がな
く、好ましくは冷却ないし室温等の緩和な条件下
に行われる。 なお、この反応は、上記方法Ｂで述べた様な常
用される塩基の存在下に行なうのが好ましい。 方法６：アミノ保護基の導入 化合物（ｄ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｃ）またはそのエステルまた
はその塩類に、アミノ保護基の導入剤を作用させ
ることによつて製造される。 アミノ保護基の導入化剤としては、アシル化剤
等が挙げられる。 反応は、通常、水、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、ベンゼン、ジエチルエーテル、クロ
ロホルム、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、または反応に悪影響を与えない溶媒等
の溶媒中で行なわれる。 反応温度は特に制限されず、好ましくは冷却な
いし室温下の温度範囲の下で行われる。 方法７：アミノ保護基の脱離反応 化合物（ｃ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｄ）またはそのエステルまた
はその塩類を、アミノ保護基の脱離反応に付する
ことによつて製造される。 この反応は、上記方法Ｂで説明した方法と実質
的に同様の方法によつて行なわれる。 方法８：カルボキシ基の形成 化合物（ａ）またはその塩類は、化合物（
ｅ）またはその塩類におけるエステル化されたカ
ルボキシ基を遊離のカルボキシ基に転換すること
によつて製造される。 この反応は、上記方法Ｃで説明した方法と実質
的に同様の方法によつて行なわれる。 方法９：低級アルコキシカルボニル基の導入 化合物（ｈ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｇ）またはそのエステルまた
はその塩類に低級アルコキシカルボニル基導入化
剤を作用させることによつて製造される。 低級アルコキシカルボニル基導入化剤の好まし
い例としては、２―（低級）アルコキシカルボニ
ルオキシイミノ―２―シアノアセトアミド（例え
ば２―エトキシカルボニルオキシイミノ―２―シ
アノアセトアミド、２―イソブトキシカルボニル
オキシイミノ―２―シアノアセトアミド等）、２
―（低級）アルコキシカルボニルオキシイミノマ
ロン酸ジ（低級）アルキル（例えば２―第３級ブ
トキシカルボニルオキシイミノマロン酸ジエチル
等）、２―（低級）アルコキシカルボニルオキシ
イミノ―２―シアノ酢酸低級アルキル（例えば２
―イソブトキシカルボニルオキシイミノ―２―シ
アノ酢酸エチル等）、２―（低級）アルコキシカ
ルボニルオキシイミノアセト酢酸低級アルキル
（例えば２―第３級ブトキシカルボニルオキシイ
ミノアセト酢酸エチル等）、低級アルコキシカル
ボニルオキシイミノ―２―フエニルアセトニトリ
ル（例えば第３級ブトキシカルボニルオキシイミ
ノ―２―フエニルアセトニトリル等）などが例示
される。 反応は通常、水、メタノール、エタノール、ア
セトン、ベンゼン、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、クロロホルム、塩化メチレンの他、
反応に悪影響を及ぼさない溶媒等の存在下に行わ
れる。 反応温度は特に制限はなく、好ましくは室温な
いし加温の範囲内で行われる。 なお、R1で示されるアミノ基が、反応の進行
中または後処理段階において、R1で示されるア
ルコキシカルボニルアミノ基に変換されることも
あるが、この場合もこの方法の範囲に含まれる。 方法10：ヒドロキシ保護基の脱離反応 化合物（ｊ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｉ）またはそのエステルまた
はその塩類を、R2 cで示される保護されたヒドロ
キシ基におけるヒドロキシ保護基の脱離反応に付
することによつて製造される。 この反応は上記の方法Ｂで説明した方法と実質
的に同様の方法によつて行なわれる。 方法11：ヒドロキシ保護基の導入 化合物（ｉ）またはそのエステルまたはその
塩類は、化合物（ｊ）またはそのエステルまた
はその塩類に、ヒドロキシ保護基の導入化剤を反
応させることによつて製造される。 ヒドロキシ保護基導入化剤の好ましい例として
はアシル化剤等が例示される。 この反応は、方法６に記載した方法と実質的に
同様の方法によつて行なわれる。 なお、R1で示されるアミノ基が、反応の進行
中または後処理段階においてR1で示される保護
されたアミノ基に変換されることもあり、この場
合もこの方法の範囲に含まれる。 次にこの発明を実施例により説明する。 実施例 Ａ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体：100ｇ）、炭酸カリウム（87
ｇ）及びＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（200
ml）の混合物を氷冷下に撹拌しつつ、これに
１，２―ジブロモエタン（177ｇ）を10分間で
滴下し、室温で４時間撹拌した。得られた反応
混合物を濾過し、残渣をアセトンで洗浄した。
濾液と洗液を合し減圧下に濃縮した。残渣に水
（600ml）を加え、塩化メチレンで３回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に濃
縮すると、油状の２―（２―ブロモエトキシイ
ミノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：
168ｇ）が得られた。 I.R.ν液膜 max：1740，1670，1500cm-1 N.M.R.δ（CCl4，ppm）：1.34（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、２，34（3H，ｓ）、3.52（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）、4.27（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.48（2H，
ｔ，Ｊ＝６Hz） (2) ２−（２―ブロモエトキシイミノ）―３―オ
キソ酪酸エチル（シン異性体：168ｇ）、塩化ス
ルフリル（87.3ｇ）及びギ酸（168ml）からな
る混合物を40℃で10分撹拌し、更に室温で5.5
時間撹拌した。反応溶液に水（１）を加えた
後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を、水、
炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウ
ム飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧下に濃縮すると、油状の２―
（２―ブロモエトキシイミノ）―４―クロロ―
３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：156ｇ）
が得られた。 I.R.ν液膜 max：1735，1710，1460，1435cm-1 N.M.R.δ（CCl4，ppm）：1.36（3H，ｔ，Ｊ＝７
Hz）、3.54（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.1―4.8
（4H，ｍ）、4.48（2H，ｓ） (3) ２―（２―ブロモエトキシイミノ）―４―ク
ロロ―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：
156ｇ）、チオ尿素（39.4ｇ）、酢酸ナトリウム
３水和物（70.5ｇ）、水（300ml）及びエタノー
ル（500ml）の混合物を40℃で１時間撹拌した。
これを減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで２
回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減
圧下に濃縮した。油状残渣にジエチルエーテル
（１）を加え、溶解物を傾斜法で分離した後、
溶液を減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエ
ーテルで結晶化し、沈殿物を濾取すると、２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―ブロモエトキシイミノ）酢酸エチル（シ
ン異性体：46.4ｇ）が得られた。 mp：111〜114℃ I.R.νヌジヨール max：3440，3250，3125，1725，
1535cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.30（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、3.65（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、3.8―
4.6（4H，ｍ）、6.94（1H，ｓ）、7.15（2H，ブ
ロードｓ） (4) 無水酢酸（15.9ｇ）とギ酸（7.15ｇ）の混合
物を50℃で１時間撹拌した。冷却後、２―（２
―アミノチアゾール―４―イル）―２―（２―
ブロモエトキシイミノ）酢酸エチル（シン異性
体：25ｇ）をこの溶液に加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を水の中に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３回）
及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄した
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を減圧
下に濃縮し、抽状残渣をジイソプロピルエーテ
ルとジエチルエーテルの混合物で粉末化し、沈
殿物を濾取すると、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（２―ブロモエト
キシイミノ）酢酸エチル（シン異性体：16.75
ｇ）が得られた。 mp：95〜98℃ I.R.νヌジヨール max：3170，3110，3060，1730，
1695cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.34（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、3.74（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.1―
4.6（4H，ｍ）、7.70（1H，ｓ）、8.60（1H，
ｓ）、12.67（1H，ｓ） (5) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ブロモエトキシイミノ）酢酸
エチル（シン異性体：５ｇ）及び炭酸カリウム
（3.95ｇ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド
（50ml）に懸濁し、これにアリルメルカプタン
（2.12ｇ）を氷冷下に撹拌しながら滴下し、同
温度で10分間、更に室温で５時間撹拌を続け
た。反応液に水（300ml）を加えた後、酢酸エ
チルで３度抽出した。抽出液を塩化ナトリウム
飽和水溶液で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後減圧下に濃縮した。油状残渣をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフに展開し、クロ
ロホルムで溶出した。溶出液を減圧濃縮する
と、２―（２―アリルチオエトキシイミノ）―
２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）酢酸エチル（シン異性体：4.0ｇ）が得ら
れた。 mp 62〜64℃ I.R.νヌジヨール max：3170，3110，3060，1730，
1695，1630cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、2.77（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.24
（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、4.0―4.7（4H，ｍ）、
4.9―6.2（3H，ｍ）、7.64（1H，ｓ）、8.58
（1H，ｓ）、12.64（1H，ブロードｓ） (6) ２―（２―アリルチオエトキシイミノ）―２
―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
酢酸エチル（シン異性体：5.1ｇ）、メタノール
（37.2ml）1N水酸化ナトリウム水溶液（37.2ml）
及びテトラヒドロフラン（35ml）からなる混合
物を35℃で5.5時間撹拌した。反応液を減圧下
に濃縮し、残渣を酢酸エチルで２回洗浄した。
水性溶液を10％塩酸でPH１とし、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。残渣をｎ―ヘキサンで結晶
化し濾取すると、２―（２―アリルチオエトキ
シイミノ）―２―（２―ホルムアミドチアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体：2.03ｇ）が
得られた。 mp：70〜78℃ I.R.νKBr nax：3030（ブロード）、1700（肩）、1630、
1545cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：2.75（2H，ｔ，Ｊ
＝６Hz）、3.24（2H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、4.29
（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz）、4.9―6.2（3H，ｍ）、
7.58（1H，ｓ）、8.56（1H，ｓ）、12.68（1H，
ブロードｓ） 実施例 Ｂ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体：40ｇ）、臭化エトキシエタン
（41.1ｇ）、炭酸カリウム（54.1ｇ）、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド（65ml）及び酢酸エチル
（65ml）を実施例Ａ―(1)と同様に処理すると、
２―（２―エトキシエトキシイミノ）―３―オ
キソ酪酸エチル（シン異性体：56.8ｇ）が得ら
れた。 (2) ２―（２―エトキシエトキシイミノ）―３―
オキソ酪酸エチル（シン異性体：56ｇ）、塩化
スルフリル（32.7ｇ）及び酢酸（56ml）を実施
例Ａ―(2)と同様に処理すると、４―クロロ―２
―（２―エトキシエトキシイミノ）―３―オキ
ソ酪酸エチル（シン異性体：57.1ｇ）が得られ
た。 (3) ４―クロロ―２―（２―エトキシエトキシイ
ミノ）―３―オキソ酪酸エチル（シン異性体：
56.5ｇ）、チオ尿素（19.4ｇ）、酢酸ナトリウム
（20.9ｇ）、エタノール（140ml）及び水（140
ml）からなる混合物を40℃で５時間撹拌した。
反応液からエタノールを減圧留去した後、炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH6.5とし、酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出液を氷冷下撹拌
し、濃塩酸を加えると結晶が析出した。これを
濾取し、冷水及びジエチルエーテルで順次洗浄
した。これを減圧下に５酸化燐で乾燥すると、
２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル
塩酸塩（シン異性体：23ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3400，3220，3100，1725，
1630cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.04（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、1.24（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.4
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.62（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、4.24（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.32（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、7.16（1H，ｓ）、7.88（2H，
ブロードｓ） (4) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチ
ル塩酸塩（シン異性体：16.9ｇ）を水（170ml）
と酢酸エチル（200ml）の混合物に加えてなる
懸濁液に炭酸水素ナトリウムを加えてPH6.5と
し、酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチ
ル（100ml）で抽出して先の酢酸エチル層に加
え、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥
後減圧濃縮した。油状残渣をｎ―ヘキサンで粉
末化し、濾取後ｎ―ヘキサンで洗浄すると、２
―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチル
（シン異性体：13ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3450，3350，3150，3100，
1730，1720，1620cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.10（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.48
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.56（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、4.20（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.28（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、6.86（1H，ｓ）、7.26（2H，
ブロードｓ） (5) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―エトキシエトキシイミノ）酢酸エチ
ル（シン異性体：11.5ｇ）、無水酢酸（8.2ｇ）
及びギ酸（3.7ｇ）を実施例Ａ―(4)と同様に処
理すると、２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）―２―（２―エトキシエトキシイ
ミノ）酢酸エチル（シン異性体：8.6ｇ）が得
られた。 I.R.νヌジヨール max：3170，3140，3050，1730，
1700cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.10（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、1.28（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.42
（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.58（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、4.23（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.30（2H，
ｑ，Ｊ＝７Hz）、7.58（1H，ｓ）、8.52（1H，
ｓ） (6) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）酢
酸エチル（シン異性体：4.35ｇ）の1N水酸化
ナトリウム水溶液（33ml）溶液を10℃以下で３
時間撹拌した。反応液を氷冷下濃塩酸でPH7.0
に調整し、酢酸エチルで洗浄した。水溶液に酢
酸エチルを加え、氷冷下塩酸を加えてHz1.5と
した。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を合し、塩化ナトリウム
飽和水溶液で洗浄し、乾燥減圧濃縮した。油状
残渣をジエチルエーテルに溶解し、更に澄明な
液になる迄ｎ―ヘキサンを加えた。この溶液を
１時間撹拌し、折出する結晶を濾取しｎ―ヘキ
サンで洗浄すると、２―（２―エトキシエトキ
シイミノ）―２―（２―ホルムアミドチアゾー
ル―４―イル）酢酸（シン異性体：3.2ｇ）が
得られた。 I.R.νヌジヨール max：3350，3140，1740，1700cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.14（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、3.50（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、3.66
（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、4.30（2H，ｔ，Ｊ＝
４Hz）、7.58（1H，ｓ）、8.58（1H，ｓ） 実施例 Ｃ (1) ２―ヒドロキシイミノ―３―オキソ酪酸エチ
ル（シン異性体：15.7ｇ）、安息香酸―２―ブ
ロモエチル（27.5ｇ）、炭酸カリウム（20.7
ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（25ml）
及び酢酸エチル（25ml）からなる混合物を実施
例Ａ―(1)と同様に処理すると、２―（２―ベン
ゾイルオキシエトキシイミノ）―３―オキソ酪
酸エチル（シン異性体：28ｇ）が得られた。 (2) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―３―オキソ酪酸（シン異性体：28ｇ）、
塩化スルフリル（13.5ｇ）及び酢酸（300ml）
の溶液を実施例Ａ―(2)と同様に処理すると、２
―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）―
４―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シン異性
体：29ｇ）が得られた。 (3) ２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）―４―クロロ―３―オキソ酪酸エチル（シ
ン異性体：29ｇ）、チオ尿素（7.76ｇ）、酢酸ナ
トリウム（8.37ｇ）、水（75ml）及びエタノー
ル（75ml）を、実施例Ａ―(3)と同様に処理する
と、２―（２―アミノチアゾール―４―イル）
―２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミ
ノ）酢酸エチル（シン異性体：９ｇ）が得られ
た。 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.28（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、4.34（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz）、4.56
（4H，ｍ）、6.44（2H，ブロードｓ）、6.68
（1H，ｓ）、7.68―7.34（3H，ｍ）、8.06（2H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz、２Hz） (4) ２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―
２―（２―ベンゾイルオキシエトキシイミノ）
酢酸エチル（シン異性体：8.5ｇ）を、1N水酸
化ナトリウム水溶液（35ml）、メタノール（40
ml）及びテトラヒドロフラン（40ml）の混液に
溶解してなる溶液を処理すると、２―（２―ア
ミノチアゾール―４―イル）―２―（２―ヒド
ロキシエトキシイミノ）酢酸（シン異性体：
3.3ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3350，3075，1680，1620cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：3.64（2H，ｔ，Ｊ
＝５Hz）、4.10（2H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、6.84
（1H，ｓ）、7.16（2H，ｍ） (5) ギ酸（1.6ｇ）及び無水酢酸（3.6ｇ）からな
る混液を50℃で１時間撹拌した。冷却後、この
溶液に２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）
酢酸（シン異性体：１ｇ）を加え、室温で３時
間撹拌した。これにジイソプロピルエーテルを
加え、析出物を濾去した。濾液を減圧濃縮し、
残渣にジイソプロピルエーテルを加えて粉末化
した後濾取すると、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（２―ホルミルオ
キシエトキシイミノ）酢酸（シン異性体：0.7
ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3200，1710，1690cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：4.38（4H，ｓ）、
7.58（1H，ｓ）、8.26（1H，ｓ）、8.54（1H，
ｓ） 実施例 Ｄ (1) ２―アミノオキシエチルアミン２塩酸塩
（1.0ｇ）のメタノール（10ml）懸濁液に、フエ
ノールフタレイン（２滴）を加えて、1Nナト
リウムメトキサイド溶液でPH６に調整した。析
出物を濾取した後、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）グリオキシル酸（1.04
ｇ）を室温下濾液に加え、同温度で５時間撹拌
した。析出物を濾取すると、２―（２―ホルム
アミドチアゾール―４―イル）―２―（２―ア
ミノエトキシイミノ）酢酸（シン異性体：0.80
ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3100，1680，1590cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：3.53（2H，ｍ）、
4.17（2H，ブロードｓ）、7.37（1H，ｓ）、
8.47（1H，ｓ） (2) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―アミノエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体：0.80ｇ）及びトリエチルアミン
（0.45ｇ）からなる混合物を、炭酸水素ナトリ
ウム飽和水溶液（４ml）、テトラヒドロフラン
（35ml）及び水（25ml）からなる溶液中に加え
たものを、塩酸でPH8.5に調整した。これを撹
拌しつつ２―フエニル―２―（第３級ブトキシ
カルボニルオキシイミノ）アセトニトリル
（0.77ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反
応液からテトラヒドロフランを留去した後、水
溶液をジエチルエーテルで洗浄し、85％燐酸で
PH1.5に調整した。この溶液を酢酸エチル（50
ml）で抽出し、抽出液を塩化ナトリウム飽和水
溶液（10ml）で洗浄した。これを硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に濃縮すると、２―
（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）―
２―（２―第３級ブトキシカルボニルアミノエ
トキシイミノ）酢酸（シン異性体：0.40ｇ）が
得られた。 実施例 Ｅ ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）グリオキシル酸（1.59ｇ）、Ｎ―アミノオキ
シエチルカルバミン酸第３級ブチル（1.40ｇ）及
びメタノール（25ml）からなる混合物を室温で６
時間撹拌した。反応液から減圧下にメタノールを
留去した後、残渣にジエチルエーテルを加えて粉
末化し、これを濾取すると、２―（２―ホルムア
ミドチアゾール―４―イル）―２―（２―第３級
ブトキシカルボニルアミノエトキシイミノ）酢酸
（シン異性体：2.20ｇ）が得られた。 I.R.νヌジヨール max：3140，1698，1604cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.37（9H，ｓ）、
3.20（2H，ｍ）、3.97（2H，ｍ）、6.73（1H，ブ
ロードｓ）、7.33（1H，ｓ）、8.50（1H，ｓ） 実施例 Ｆ (1) クロロメチルチオメタン（7.97ｇ）、粉末沃
化カリウム（15.1ｇ）及びアセトン（79ml）か
らなる混合物を室温で１時間撹拌し、反応混合
物を濾過した後少量のアセトンで洗浄した。洗
液と濾液を合し、これを２―（２―ホルムアミ
ドチアゾール―４―イル）―２―ヒドロキシイ
ミノ酢酸エチル（シン異性体：17.5ｇ）及び粉
末炭酸カリウム（15.5ｇ）のアセトン（300ml）
懸濁液中に撹拌下加えた。これを室温で３時間
撹拌し、濾過後アセトンで洗浄した。洗液と濾
液を合し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに
溶解し、塩化ナトリウム飽和水溶液で２度洗浄
した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮
した。油状残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフに展開し、クロロホルムで溶出すると、２
―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸エチル
（シン異性体：2.4ｇ）が得られた。 mp：130〜131℃ I.R.νヌジヨール max：3160，3125，3050，1740，
1695cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：1.32（3H，ｔ，Ｊ
＝７Hz）、2.22（3H，ｓ）、4.38（2H，ｑ，Ｊ
＝７Hz）、5.33（2H，ｓ）、7.67（1H，ｓ）、
8.56（1H，ｓ） (2) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸エチ
ル（シン異性体：2.4ｇ）、1N水酸化ナトリウ
ム水溶液（23.8ml）及びメタノール（19.8ml）
からなる混合物を、30℃で2.5時間撹拌した。
反応液に10％塩酸を加えてPH７とし、減圧下に
メタノールを留去した。水溶液に氷冷下10％塩
酸を加えてPH１とし、酢酸エチルで３回抽出し
た。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮す
ると、２―（２―ホルムアミドチアゾール―４
―イル）―２―メチルチオメトキシイミノ酢酸
（シン異性体：1.13ｇ）が得られた。 mp：157℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3210，3160，3075，1700，
1555cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：2.24（3H，ｓ）、
5.31（2H，ｓ）、7.61（1H，ｓ）、8.57（1H，
ｓ）、12.73（1H，ｓ） 実施例 Ｇ ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）グリオキシル酸（５ｇ）、（３―イソキサゾリ
ル）メトキシアミン塩酸塩（4.53ｇ）、炭酸水素
ナトリウム（4.2ｇ）及び水（200ml）からなる厚
合物をPH5.0に維持しながら室温で４時間撹拌し
た。不溶物を濾去した後、濾液に10％塩酸を加え
てPH1.5とし、５℃で30分撹拌した。析出物を濾
取水洗後乾燥すると、２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―［（３―イソキサゾ
リル）メトキシイミノ］酢酸（シン異性体：5.68
ｇ）が得られた。 mp：110℃（分解） I.R.νヌジヨール max：3270，3130，1680，1540cm-1 N.M.R.δ（DMSO―d6，ppm）：5.38（2H，ｓ）、
6.65（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.67（1H，ｓ）、
8.62（1H，ｓ）、8.98（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、
12.72（1H，ブロードｓ） 実施例 Ｈ ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）グリオキシル酸（1.10ｇ）及び２―メチルチ
アゾール―４―イルメトキシアミン（0.99ｇ）の
メタノール（17ml）混合物を室温で３時間撹拌し
た。析出物を濾取し、メタノールで洗浄すると、
２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イル）
―２―（２―メチルチアゾール―４―イルメトキ
シイミノ）酢酸（シン異性体：1.17ｇ）が得られ
た。 I.R.νヌジヨール max：1680，1650，1618cm-1 実施例 １ (1) Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.36ｇ）と
酢酸エチル（２ml）の溶液に、塩化スルホリル
（0.754ｇ）を−10ないし−５℃で滴下し、同温
度で30分間撹拌する。この混合物に、酢酸エチ
ル（13ml）および２―（２―ホルムアミドチア
ゾール―４―イル）―２―メチルチオメトキシ
イミノ酢酸（シン異性体、1.13ｇ）を−10ない
し−５℃で加え、同温度で30分間撹拌して活性
化された酸の溶液を得る。７―アミノ―３―セ
フエム―４―カルボン酸（0.82ｇ）とビス（ト
リメチルシリル）アセトアミド（4.17ｇ）を酢
酸エチル（8.2ml）に溶かした溶液に上記の溶
液を−20℃で加え、得られる反応混合物を−10
ないし−５℃で30分間撹拌する。得られる溶液
に水を加え、混合物を酢酸エチルで２回抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮
する。残留物をジイソプロピルエーテル中で粉
末化し、沈殿物を濾取し、乾燥すると、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―メチルチオメトキシイミノアセトア
ミド］―３―セフエム―４―カルボン酸（シン
異性体、0.26ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3100（ブロード）、
1780，1690，1540cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.21
（3H，ｓ）、3.60（2H，ｓ）、5.41（1H，ｄ，
Ｊ＝５Hz）、5.29（2H，ｓ）、5.88（1H，ｄ，
d.J＝５Hz，８Hz）、6.48（1H，ｔ，Ｊ＝３
Hz）、7.59（1H，ｓ）、8.53（1H，ｓ）、9.76
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz）、12.62（1H，ブロード
ｓ） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―メチルチオメトキシイミノア
セトアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸
（シン異性体、0.22ｇ）、濃塩酸（0.25ｇ）およ
びメタノール（3.3ml）の混合物を、室温で2.3
時間撹拌する。得られる溶液を減圧下に濃縮
し、残留物を水中に注ぎ、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液でPH７に調整し、酢酸エチルで洗浄す
る。水溶液を10％塩酸で氷冷下にPH３に調整
し、同温度で30分間撹拌する。沈殿物を濾取
し、水洗後乾燥すると、７―［２―（２―アミ
ノチアゾール―４―イル）―２―メチルチオメ
トキシイミノアセトアミド］―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体、0.1ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400，3250，
1770，1655，1620cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.20
（3H，ｓ）、3.59（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.12
（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.19（2H，ｓ）、5.83
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.48（1H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）、6.78（1H，ｓ）、7.28（2H，
ｓ）、9.63（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ２ (1) ７―アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸
（1.2ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド
（6.3ｇ）を酢酸エチル（40ml）に溶かした溶液
と、２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキシイ
ミノ）酢酸（シン異性体、1.72ｇ）、Ｎ，Ｎ―
ジメチルホルムアミド（0.48ｇ）および塩化ホ
スホリル（1.61ｇ）を酢酸エチル（22ml）に溶
かした溶液を、実施例１―(1)と同様に処理する
と、７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール
―４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエト
キシイミノ）アセトアミド］―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体、2.2ｇ）を得る。 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.60
（2H，ブロードｓ）、4.36（4H，ｓ）、5.12
（1H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、5.86（1H，ｄ，ｄ，
Ｊ＝４Hz，８Hz）、6.48（1H，ｍ）、7.43（1H，
ｓ）、8.22（1H，ｓ）、8.5（1H，ｓ）、9.66
（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―ホルミルオキシエトキ
シイミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４
―カルボン酸（シン異性体、2.1ｇ）、濃塩酸
（1.8ml）、メタノール（15ml）およびテトラヒ
ドロフラン（15ml）の混合物を、室温で５時間
撹拌する。溶媒を減圧下に除去し、残留物に水
を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPHを4.0
に調整する。非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオ
ンHP―20」（商標名、三菱化成社製）を用い
て溶液をカラムクロマトグラフイーに付し、20
％イソプロピルアルコールで溶離する。溶離液
を減圧下に濃縮し、残留物を凍結乾燥すると、
７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―ヒドロキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体、0.56ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3340，3230，
1775，1660cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.63
（4H，ｍ）、4.10（2H，ｍ）、5.17（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz）、5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝４Hz，
８Hz）、6.48（1H，ｍ）、6.75（1H，ｓ）、7.22
（2H，ブロードｓ）、9.48（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 実施例 ３ (1) ７―アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸
（1.3ｇ）とトリメチルシリルアセトアミド
（7.0ｇ）を酢酸エチル（30ml）に溶かした溶液
と、２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）
酢酸（シン異性体、1.72ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルホルムアミド（0.48ｇ）および塩化ホスホリ
ル（1.01ｇ）を酢酸エチル（25ml）に溶かした
溶液を、実施例１―(1)と同様に処理すると、７
―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（２―エトキシエトキシイミノ）
アセトアミド］―３―セフエム―４―カルボン
酸（シン異性体、2.35ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3100，1780，1720
（肩）、1680cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.13
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.83―3.23（6H，ｍ）、
4.28（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、5.17（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）、5.90（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８
Hz）、6.53（1H，ｍ）、7.45（1H，ｓ）、8.57
（1H，ｓ）、9.70（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―エトキシエトキシイミ
ノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カル
ボン酸（シン異性体、2.2ｇ）、濃塩酸（２ml）
およびメタノール（30ml）の混合物を、室温で
1.6時間撹拌する。得られる溶液を減圧下に濃
縮し、残留物に水を加え、炭酸水素ナトリウム
でPHを6.5に調整し、酢酸エチルで洗浄する。
水溶液を活性炭で処理し、濃塩酸でPH3.0に調
整する。沈殿物を濾取し、水洗し、５酸化燐で
減圧下に乾燥すると、７―［２―（２―アミノ
チアゾール―４―イル）―２―（２―エトキシ
エトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体、0.87ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3310，1760，1650
cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.12
（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.87―3.28（6H，ｍ）、
4.22（2H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、5.13（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）、5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，５
Hz）、6.52（1H，ｍ）、6.73（1H，ｓ）、7.27
（2H，ブロードｓ）、9.58（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） 実施例 ４ (1) Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.19ｇ）、
塩化ホスホリル（0.40ｇ）、２―（２―ホルム
アミドチアゾール―４―イル）―２―（２―第
３級ブトキシカルボキサミドエトキシイミノ）
酢酸（シン異性体、0.72ｇ）および酢酸エチル
（8.5ml）を実施例１―(1)と同様に処理して、活
性化された酸の溶液を得る。７―アミノ―３―
セフエム―４―カルボン酸（0.40ｇ）、トリメ
チルシリルアセトアミド（1.35ｇ）およびビス
（トリメチルシリル）アセトアミド（1.2ml）を
酢酸エチル（４ml）に溶かした溶液に、上記の
溶液を−10℃で加え、同温度で1.5時間撹拌す
る。得られる溶液に水（10ml）および酢酸エチ
ル（７ml）を加え、酢酸エチル層で分離し、炭
酸水素ナトリウム飽和水溶液（10ml）で抽出す
る。抽出液を85％燐酸でPH5.0に調整し、酢酸
エチル（50ml）で抽出する。抽出液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―第３級ブトキシカルボキサミ
ドエトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフ
エム―４―カルボン酸（シン異性体、0.65ｇ）
を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3220，3050，
1780，1680cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.33
（9H，ｓ）、3.22（2H，ｍ）、3.57（2H，ブロ
ードｓ）、4.07（2H，ｍ）、5.10（1H，ｄ，Ｊ
＝５Hz）、）5.83（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８
Hz）、6.45（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.37（1H，
ｓ）、8.50（1H，ｓ）、9.50（1H，ｄ，Ｊ＝８
Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―第３級ブトキシカルボ
キサミドエトキシイミノ）アセトアミド］―３
―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
0.70ｇ）濃塩酸（0.48ｇ）およびメタノール
（７ml）の混合物を、室温で４時間撹拌する。
得られる溶液を減圧下に濃縮した後、残留物を
メタノール（10ml）に溶かし、ジイソプロピル
エーテル（20ml）を加えて結晶化させる。沈殿
物を濾取し、メタノール：ジイソプロピルエー
テル（１：１）混合物で洗浄し、乾燥すると、
７―［２―（２―アミノチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―アミノエトキシイミノ）アセ
トアミド］―３―セフエム―４―カルボン酸ジ
塩酸塩（シン異性体、0.58ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3380，3180，
1770，1630cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.23
（2H，ｍ）、3.65（2H，ブロードｓ）、4.40
（2H，ｍ）、5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.82
（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.52（1H，
ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.04（1H，ｓ）、8.37（2H，
ブロードｓ）、9.86（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ５ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―アリル（allyl）チオエトキシイミ
ノ酢酸（シン異性体、1.95ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルホルムアミド（0.543ｇ）、塩化ホスホリル
（1.14ｇ）およびテトラヒドロフラン（19ml）
を実施例１―(1)と同様に処理して、活性化され
た酸の溶液を得る。７―アミノ―３―セフエム
―４―カルボン酸（1.24ｇ）をアセトン（12.4
ml）と水（6.2ml）の混合物にけんだくした液
を、20％炭酸ナトリウム水溶液でPH７に調整す
る。この溶液に、活性化された酸の溶液を、−
５ないし０℃でPHを7.0ないし7.5に保ちながら
滴下し、同温度で30分間撹拌する。有機溶媒を
減圧下に留去した後、水溶液を10％塩酸でPH２
に調整し、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液
を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮する。残留
物をジエチルエーテル中で粉末化し、沈殿物を
濾取すると、７―［２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（２―アリルチオ
エトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体、2.1ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3250，3050，
1780，1695，1655，1630cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.77
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.23（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、3.61（2H，ｄ，Ｊ＝４Hz）、4.27（2H，
ｔ，Ｊ＝７Hz）、4.9―5.4（3H，ｍ）、5.4―6.2
（2H，ｍ）、6.50（1H，ｔ，Ｊ＝５Hz）、7.44
（1H，ｓ）、8.53（1H，ｓ）、9.65（1H，ｄ，
Ｊ＝９Hz）、12.68（1H，ブロードｓ） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―アリルチオエトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体、1.5ｇ）、濃塩酸（1.19
ｇ）、テトラヒドロフラン（7.5ｇ）およびメタ
ノール（22.5ml）を実施例１―(2)と同様に処理
すると、７―［２―（２―アミノチアゾール―
４―イル）―２―（２―アリルチオエトキシイ
ミノ）アセトアミド］―３―セフエム―４―カ
ルボン酸（シン異性体、1.2ｇ）の粉末を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3160，1775，
1655，1530cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.71
（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz）、3.17（2H，ｄ，Ｊ＝
７Hz）、3.58（2H，ｓ）、4.18（2H，ｔ，Ｊ＝
７Hz）、4.8―5.3（3H，ｍ）、5.4―6.0（2H，
ｍ）、6.47（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、6.74（1H，
ｓ）、7.22（2H，ｓ）、9.54（1H，ｄ，Ｊ＝９
Hz） 実施例 ６ (1) 塩化ホスホリル（1.02ｇ）、２―（２―ホル
ムアミドチアゾール―４―イル）―２―（３―
イソオキサゾリルメトキシイミノ）酢酸（シン
異性体、1.0ｇ）、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミ
ド（0.448ｇ）およびテトラヒドロフラン（10
ml）を実施例５―(1)と同様に処理して、活性化
された酸の溶液を得る。他方、７―アミノ―３
―セフエム―４―カルボン酸（0.91ｇ）、テト
ラヒドロフラン（10ml）、アセトン（５ml）お
よび水（５ml）の混合物を、20％炭酸ナトリウ
ム水溶液を用いて、０ないし−５℃でPH7.5に
調整する。この溶液に、活性化された酸の溶液
を、０ないし−５℃でPHを7.5ないし8.0に保ち
ながら滴下する。混合物を実施例５―(1)と同様
に処理して、７―［２―（２―ホルムアミドチ
アゾール―４―イル）―２―（３―イソオキサ
ゾリルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、1.25
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3230（ブロード），
3060，1780，1690，1660cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.62
（2H，ブロードｓ）、5.16（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）、5.32（2H，ｓ）、5.93（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝５Hz，８Hz）、6.53（1H，ブロードｓ）、
6.70（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、7.50（1H，ｓ）、
8.56（1H，ｓ）、8.91（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、
9.82（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（３―イソオキサゾリルメト
キシイミノ）アセトアミド］―３―セフエム―
４―カルボン酸（シン異性体、1.20ｇ）および
濃塩酸（1.09ｇ）をメタノール（18ml）および
テトラヒドロフラン（９ml）に溶かした溶液
を、室温で２時間撹拌する。溶液を実施例５―
(2)と同様に処理し、７―［２―（２―アミノチ
アゾール―４―イル）―２―（３―イソキサゾ
リルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―セ
フエム―４―カルボン酸（シン異性体、0.83
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3460，3320，
3150，3080，1780，1660，1630cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：3.62
（2H，ブロードｓ）、5.12（1H，ｄ，Ｊ＝５
Hz）、5.25（2H，ｓ）、5.86（1H，ｄ，ｄ，Ｊ
＝５Hz，８Hz）、6.49（1H，ｔ，Ｊ＝４Hz）、
6.64（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz）、6.81（1H，ｓ）、
7.27（2H，ブロードｓ）、8.88（1H，ｄ，Ｊ＝
２Hz）、9.67（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） 実施例 ７ (1) ２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（メチルチアゾール―４―イルメト
キシイミノ）酢酸（シン異性体、0.50ｇ）、Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.123ｇ）、塩化ホ
スホリル（0.259ｇ）および酢酸エチル（６ml）
を実施例１―(1)と同様に処理して、活性化され
た酸の溶液を得る。この溶液と、７―アミノ―
３―セフエム―４―カルボン酸（0.306ｇ）、ト
リメチルシリルアセトアミド（1.03ｇ）および
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（0.90
ml）を酢酸エチル（３ml）に溶かした溶液を、
実施例１―(1)と同様に処理する。得られる混合
物に水（10ml）を加え、酢酸エチル層を分離
し、塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮すると、７―
［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―イ
ル）―２―（２―メチルチアゾール―４―イル
メトキシイミノ）アセトアミド］―３―セフエ
ム―４―カルボン酸（シン異性体、0.48ｇ）を
得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3170，1770，
1680，1650cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：2.62
（3H，ｓ）、3.53（2H，AB―ｑ，Ｊ＝18Hz）、
5.10（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.21（2H，ｓ）、
5.85（1H，ｄ，ｄ，Ｊ＝８Hz，５Hz）、6.45
（1H，ｔ，Ｊ＝３Hz）、7.41（2H，ｓ）、8.50
（1H，ｓ）、9.75（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（２―メチルチアゾール―４
―イルメトキシイミノ）アセトアミド］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、240
mg）、濃塩酸（71mg）およびメタノール（2.5
ml）の混合物を、室温で6.5時間撹拌する。得
られた溶液から溶媒を減圧下に除き、残留物を
ジイソプロピルエーテル中で粉末化する。沈殿
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄する
と、無色結晶の７―［２―（２―アミノチアゾ
ール―４―イル）―２―（２―メチルチアゾー
ル―４―イルメトキシイミノ）アセトアミド］
―３―セフエム―４―カルボン酸塩酸塩（シン
異性体、236mg）を得る。 実施例 ８ (1) Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（0.6ｇ）お
よび塩化ホスホリル（1.2ｇ）から常法により
ビルスマイヤー試薬を調製する。２―（２―ホ
ルムアミドチアゾール―４―イル）―２―（３
―第３級ブトキシカルボキサミドプロポキシイ
ミノ）酢酸（シン異性体、2.6ｇ）を、ビルス
マイヤー試薬と酢酸エチル（30ml）のけんだく
液に撹拌氷冷下に加え、同温度で30分撹拌する
［以下、溶液Ｂという］。 ７―アミノ―３―セフエム―４―カルボン酸
（1.4ｇ）と酢酸エチル（20ml）のけんだく液
に、トリメチルシリルアセトアミド（5.5ｇ）
を撹拌下に加え、混合物を40℃で30分間撹拌す
る。この溶液に上記溶液Ｂを−10ないし−30℃
で加え、同温度で１時間撹拌する。反応混合物
に水および酢酸エチル（100ml）を−10℃で加
え、酢酸エチル層を分取する。酢酸エチル層に
水を加え、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でPH
7.5に調整する。水溶液を分離し酢酸エチルを
加える。混合物を、10％塩酸で氷冷下にPH2.8
に調整する。酢酸エチル層を分取し、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶液を減圧下に濃縮し、残留物を
ジイソプロピルエーテル中で粉末化すると、７
―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―４―
イル）―２―（３―第３級ブトキシカルボキサ
ミドプロポキシイミノ）アセトアミド］―３―
セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、2.2
ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400―3150，
1780，1680，1660，1540cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.43
（9H，ｓ）、1.83（2H，ｍ）、3.03（2H，ｍ）、
3.67（2H，ブロードｓ）4.17（2H，ｔ，Ｊ＝
６Hz）、5.17（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、5.92（1H，
ｄ，ｄ，Ｊ＝５Hz，８Hz）、6.53（1H，ｍ）、
7.45（1H，ｓ）、8.57（1H，ｓ）、9.65（1H，
ｄ，Ｊ＝８Hz）、12.7（1H，ブロードｓ） (2) ７―［２―（２―ホルムアミドチアゾール―
４―イル）―２―（３―第３級ブトキシカルボ
キサミドプロポキシイミノ）アセトアミド］―
３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性体、
2.1ｇ）をメタノール（30ml）に溶かした溶液
に、濃塩酸（1.6ml）を加え、室温で3.5時間撹
拌する。減圧下に溶媒を留去した後、残留物に
メタノールを加え、混合物を再び減圧下に濃縮
する。残留物を水（30ml）に溶かし、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液で氷冷下にPH3.5に調整
する。非イオン性吸着樹脂「ダイヤイオンHP
―20」（商標名、三菱化成社製）を用いて溶液
をカラムクロマトグラフイーに付し、30％水性
イソプロピルアルコールで溶離する。溶離液を
減圧下に濃縮し、凍結乾燥すると、７―［２―
（２―アミノチアゾール―４―イル）―２―
（３―アミノプロポキシイミノ）アセトアミド］
―３―セフエム―４―カルボン酸（シン異性
体、1.0ｇ）を得る。 IRスペクトル（ヌジヨール）：3400―3100，
1770，1670―1580、1520cm-1 NMRスペクトルδ（DMSO―d6，ppm）：1.97
（2H，ｍ）、2.92（2H，ｍ）、3.67（2H，ｍ）、
4.17（2H，ｍ）、4.97（1H，ｄ，Ｊ＝５Hz）、
5.72（1H，ｍ）、6.07（1H，ｍ）、6.77（1H，
ｓ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2はヒドロキシ基、保護されたヒドロキ
シ基、アミノ基、保護されたアミノ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル
チオ基、イソキサゾリル基および１個の低級アル
キルで置換されていてもよいチアゾリル基よりな
る群から選択される１つの基で置換された低級ア
ルキル基、R3はカルボキシ基またはその官能性
誘導体をそれぞれ意味する）で示される化合物、
またはその塩類。 ２ シン異性体である特許請求の範囲第１項に記
載の化合物。 ３ 一般式 （式中、R3はカルボキシ基またはその官能性
誘導体を意味する） で示される化合物もしくはそのアミノ基における
反応性誘導体またはその塩類に一般式 （式中、R1はアミノ基または保護されたアミ
ノ基、R2はヒドロキシ基、保護されたヒドロキ
シ基、アミノ基、保護されたアミノ基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルケニル
チオ基、イソキサゾリル基および１個の低級アル
キルで置換されていてもよいチアゾリル基よりな
る群から選択される１つの基で置換された低級ア
ルキル基をそれぞれ意味する） で示される化合物もしくはそのカルボキシ基にお
ける反応性誘導体またはその塩類を作用させ、一
般式 （式中、R1，R2およびR3はそれぞれ前と同じ
意味） で示される化合物またはその塩類を得ることを特
徴とするセフエム化合物またはその塩類の製造
法。
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