JPH01279834A

JPH01279834A - ４―（３―ホスホノ―２―プロペニル）―２―ピペラジンカルボン酸の新規用途

Info

Publication number: JPH01279834A
Application number: JP1059467A
Authority: JP
Inventors: Arnold K Dixon; アーノルド・キース・ディクソン; Julian A Gray; ジュリアン・エイ・グレイ
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1988-03-11
Filing date: 1989-03-10
Publication date: 1989-11-10
Also published as: AU3116489A; HUT52383A; FR2628322A1; IT1232818B; GB2216417B; US4939129A; HU202111B; GB2216417A; FR2628322B1; DE3907009A1; SE470251B; IT8947732A0; DK118189A; NL8900582A; PT89962A; BE1005178A3; GB8905180D0; DK118189D0; SE8900834D0; MY103844A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、式（Ｉ） ♀Ｈで示される［Ｒ−（Ｅ　）コー４（３−ホスホノ−２＝
プロペニル）−２−ピペラジンカルボン酸およびその医
薬上許容し得る塩を含む新規医薬組成物に関するもので
ある。

［発明の記載］式（１）の化合物およびその製造方法は、英国特許出願
第２２０１６７６号に記載されている。式（１）の化合
物は、カチオンおよび酸付加塩を形成し得る。カチオン
塩は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カル７ウ
ム、ピペリジン、モルフォリンまたはピロリジン塩を含
む。酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
およびトリフルオロ酢酸を用いて形成されたものを含む
。

上記塩類は、標準法によって製造し得る。その塩を含有
する式（１）の化合物は水和物ら形成し得る。

好ましい実施態様としては、式（Ｉ）の化合物はそのＩ
水和物の形態である。

この発明により、侵入者試験［エイ・ケイ・デイクソン
、トライアングル（Ｔ　ｒｉａｎｇｌｅ）　２１．９５
〜１０５頁（１９８２年）、エイ・ケイ・デイクソン、
エッチ・ピー・カイザーマン、エソファーマコロジー・
オブ・アゴニスチック・ビヘイビアー・イン・アニマル
ズ・アンド・ヒューマンズ（Ｅｔｈｏｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ　　ｏｆ　　Ａｇｏｎｉｓｔｉｃ　　Ｂｅｈａ
ｖｉｏｕｒｉｎ　　Ａ　ｎｉｍａｌｓ　　ａｎｄ　　Ｈ
ｕｍａｎｓ）、オリバー、モス、プレイン編、（１９８
７年）、マーチヌス・ニジホッフ・パブリッシャー、ド
ルトレヒト、４６〜７９の「エソファーマコロジー・オ
ブ・フライト・ビヘイビアー（Ｅｔｈｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌｏｇｙ　　ｏｒ　　ｆｌｉｇｈｔ　　ｂｅｈａｖｉ
ｏｕｒ）Ｊ］におけるマウスで、式（１）の化合物が社
会的相互作用および接近志向活性を促進することが驚く
べきことに発見された。１用量当たり８匹の雄マウス（
ＯＦ−１，サンド、バーゼル）の群を使用した。赤色光
の下で全ての観察を行なった。

この試験で、０．３〜３ｍｇ／ｋｇ（経口投与）の用量
で、式（Ｉ）の化合物は社会的調査（Ｓｌ）の頻度と期
間を増加させ、その結果状況によって発生する社会的ひ
きこもりを打ち消す。社会的相互作用における効果を考
えると、式（１）の化合物は、衝動減退および／または
社会的ひきこもり、睡眠障害または片頭痛によって特徴
づけられる疾患の処置に何州である。

この適応症において、もちろん適当な用量は、宿主、投
与の方法、および処置される状態の特性および重度によ
って変化する。しかしながら一般に、約０．３ＩＰら約
３ｍｇ／ｋｇ（動物体重当たり）の１日用量で動物での
十分な結果が得られることが示されている。大形哺乳類
、例えばひとでは、指示１日用量は、約５から約８００
ｍｇの範囲の式（Ｉ）の化合物であり、これは例えば１
日に４回までの分割投与で好便に投与される。

この発明は、衝動減退および／または社会的ひきこもり
によって特徴づけられる疾患の処置に使用するための式
（＋）の化合物または医薬上許容し得るその塩も提供す
る。

したがってこの発明は、対象に治療有効量の式（１）の
化合物または医薬上許容し得るその塩を投与することか
ら成る、上記処置を要する対象における、衝動減退およ
び／または社会的ひきこもりによって特徴づけられる疾
患の処置方法を提供する。上記塩は、式（１）の化合物
と同様のオーダーの活性を持つ。この発明は、衝動減退
および／または社会的ひきこもりによって特徴づけられ
る疾患の処置に使用するための式（１）の化合物または
医薬上許容し得るその塩から成る医薬組成物も提供する
。上記組成物は、例えば錠剤または溶液として常套の方
法によって製造し得る。

さらに、この発明によると、式（１）の化合物が、睡眠
増加、例えば睡眠誘導および睡眠促進活性を有すること
が驚くべきことに発見された。例えばエッチ・クライロ
ゲルら、ウェイキング・アンド−スリーピング（Ｗａｋ
ｉｎｇ　　ａｎｄ　　Ｓ　ｌｅｅｐｉｎｇ）、４巻、７
７〜８５頁（１９８０年）によって記述されたケーブル
記録技術を使用するラットでの睡眠ＥＥＧ（脳波）で示
され得る。調査は、４匹の雄ラット（ウィスター）を使
用して行なわれた。Ｌｌの０゜９％ＮａＣ１中にベント
パルビタールナトリウム（ネンブタール、アボット、５
０ｍｇ／ｓｌ）を含むもの５０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与
）で動物（３〜４ヶ月齢）を麻酔にかけた。耳介反射運
動がなくなった後、頭部をそり、定位装置で固定した。

頭骨を露出した後、電極を埋め込んだ。２つのＥＥＧ記
録電極を前頭部外皮に挿入しくブレグマから腹側に２ｍ
ｍおよび外側に２ｍｍに対しさせる）、２つの電極を後
頭部に挿入しくラムダから外側２　＋＋ａ＋、腹側２　
ｍｍ）、別の電極を小脳に挿入しくラムダから外側０．
５＋＋ｍ、後部２　ｍｍ）、首の筋肉に電極を挿入して
、筋電図（ＥＭＧ）を得た。全ての場合、電極は翼長２
゜５　ｍｍ１翼径０，６５ｍｍおよび頭部の直径ｌ、５
ｍ’ｍを有する銀めっきしたブラシ型スクリューである
。

挿入深度はほんの１ｍｍであった。その後部々の電極を
銀製ワイヤーでミニプラグのピンに連結する。

この工程の後、メチルメタクリレート（バラデュール、
クルゼル、バット・ハンブルグ、ドイツ連邦共和国）を
用いて頭骨、電極およびミニプラグを被覆した。縫合後
、損傷を受けたラットに０゜１ｍｌの硫酸ストレプトマ
イシン（６９０単位／ｍｇｓシグマ・アクチェゲゼルシ
ャフト）を皮下注射で投与した。電極埋め込み後、７〜
８ケ月記録を行なった。記録期間中、上記期間の間と同
じゲージでラットを飼育した。しかし、別の外箱を使用
して外部からの電気的および音響的な干渉から保護した
。２４時間の明暗周期で、環境温度２２°±３℃および
湿度４０〜７０％で動物を保持した。

水および食物は任意に与えた。１６チヤンネルモノグラ
フＥＥＧ（シエメンーエレマ）を使用して４匹のラット
から同時にＥＥＧ記録を行なった。各ラットの極から、
右前頭部および後頭部外皮からの派生物と後部筋肉由来
のＥＭＧを得た。別の後頭部派生物は約１０Ｈｚ以上で
フィルターにかけられた。振動数電圧変換によって、Ｅ
ＭＧの変換が行なわれた。薬剤投与前の４日間、胃管で
５１１１１／ｋｇの生水を経口投与した。その後、上記
ラットは腸管に３〜４日毎に用量を増加しながら滅菌水
中に式（１）の化合物を含むものを受けた。溶液は透明
で、記録約１５分前に与えた。６時間（９゜００から１
５．００まで）記録を行った。さらに、コンピューター
（１８Ｍパーソナルコンピューター、ＸＴモデル２８６
）の助けをかり、高速フーリエ変換を使用して、線上で
の連続８秒エポックの間のＥＥＧおよびＥＭＧのパワー
スペクトルを解析した。初期分解力は０．２５Ｈｚであ
った。

実験直後に、ｌから３２Ｈｚの振動数範囲を含む振動数
バンドにＥＥＧデータが減少した。パワースペクトル減
少を目的として、以下のように覚醒および睡眠の段階を
区別した。

ｌ）活動ＥＭＧでの覚醒（ＷＳ　　Ｉ）２）活動ＥＭＧ
を伴わない覚醒（ｗｓｎ）３）古典的睡眠１（ＫＬＳ　
　ｒ）４）古典的睡眠ｎ（ＫＬＳ　　ｎ）５）逆説睡眠（ＰＳ）各動物は、それ自身を対照として提供した。式（Ｉ）の
化合物を３．２、ｌＯおよび３２　ｍｇ／ｋｇ（皮下投
与）の用量で試験した。

最初の３時間、３．２ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）の化合物
の記録は逆説睡眠が顕著に増加した。さらに古典的睡眠
■から古典的睡眠■への変動があった。

１０■ｇ／ｋｇの投与は全段階を顕著に変換した。ＷＳ
ｔおよびＫＬＳ　　ＩＩを減少した。ｗｓ　　ｎ、ＫＬ
Ｓ　　Ｉおよびｐｓは増加した。

３．２ｍｇ／ｋｇで記録６時間後、ＷＳ　■を除く全段
階は顕著に変換した。ＷＳ　■およびＫＬＳ■は減少し
、ＫＬＳ　　ＩおよびＰＳは増加した。

１０匹にそれぞれ３２　Ｉ１ｇ／　ｋｇを投与した後、
これらの効果はさらに量的に著しかった。

従って、式（Ｉ）の化合物は睡眠障害の処置に使用し得
る。

この適応症において、もちろん適当な用量は、例えば宿
主、投与の方法、および処置すべき症状の特性および重
度によって変化する。しかしながら、一般に、動物につ
いて充分な結果は、約３から約１０ｍｇ／ｋｇ（動物体
重）の−日用量で得られることが示される。大型哺乳類
、例えばひとでは、指示−日用量は、眠りに入る直前に
好適に投与して、約５から約８００ｍｇの式（Ｉ）の化
合物の範囲にある。

この発明は、睡眠障害の処置に使用するための式（１）
の化合物または医薬上許容し得るその塩を提供する。

さらにこの発明は、上記対象に治療的に有効量の式（１
）の化合物または医薬上許容し得るその塩を投与するこ
とからなる、上記処置を必要とする対象における睡眠障
害の処置方法を提供する。

上記塩は、式（１）の化合物と同程度の活性を持つ。こ
の発明は、睡眠障害の処置に使用するための式（１）の
化合物または医薬上許容し得るその塩を含有する医薬組
成物も提供する。上記組成物は、常套の方法で、例えば
錠剤または溶液として成形し得る。

さらに式（Ｉ）の化合物は、ラットの前頭部外皮で法延
性抑制阻止活性を持つ［アール・マリアンヌら、プレイ
ン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、４
５７巻、（１９８８年）、２２６コ。この試験で、化合
物は、法延性抑制の閾値および伝播時間を増加し、３か
ら３０　ｍｇ／　ｋｇ（腹腔内投与）の投与時に法延性
抑制持続時間を減少する。

従って、式（Ｉ）の化合物は片頭痛、例えば古典的片頭
痛の処置に有用である。

もちろんこの適応症において、適当な用量は例えば宿主
、投与の方法、処置すべき症状の特性および重度によっ
て変化する。し力化一般的に、約３から３０ｍｇ／ｋｇ
（動物体重）の−日用量で充分な結果が得られることが
示された。大型哺乳類、例えばひとでは、指示−日用量
は、例えば−日４回までの分割投与で好適に投与して、
約５から約８００ｍｇの式（１）の化合物の範囲にある
。

従ってこの発明は、片頭痛の処置に使用するための式（
Ｉ）の化合物または医薬上許容し得ろその塩を提供する
。

さらにこの発明は、上記対象に治療的に有効量の式（１
）の化合物または医薬上許容し得るその塩を投与するこ
とからなる、上記処置を必要とする対象に片頭痛の処置
方法を提供する。上記塩は、式（Ｉ）の化合物と同程度
の活性を持つ。この発明は、睡眠障害の処置に使用する
ための式（１）の化合物または医薬上許容し得るその塩
を含有する医薬組成物も提供する。上記組成物は、常套
の方法で、例えば錠剤または溶液として成形し得る。

式（１）の化合物は、全ての常套の経路によって、特に
経腸的に、望ましくは経口に、例えば錠剤またはカプセ
ルの形態で、または腹腔内に、例えば注射可能な溶液ま
たは懸濁物の形態で投与し得る。

単位用量は、約０．２５から約４００ｍｇの式（■）の
化合物またはその水和物または医薬上許容し得るその塩
を含有し得る。

医薬組成物は常套の技術によって製造し得る。

さらにこの発明は、欲求減退および／または社会的ひき
こもり睡眠障害または片頭痛によって特徴づけられる、
疾患を処置するための医薬組成物を製造するための式（
１）の化合物または医薬上許容し得るその塩を提供する
。

実施態様として、以下のものが挙げられる。

（１）衝動減退および／または社会的ひきこもり、睡眠
障害または片頭痛によって特徴づけられる、疾患を処置
するための、式（Ｉ）の化合物またはその水和物または医薬上許容し得るその
塩の使用。

（２）衝動減退および／または社会的ひきこもり、睡眠
障害または片頭痛によって特徴づけられる疾患を処置す
るための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物
またはその水和物または医薬上許容し得るその塩の使用
。

（３）対象に治療有効量の式（１）の化合物またはその
水和物または医薬上許容し得るその塩を投与することか
ら成り、上記処置を要する対象に、衝動減退および／ま
たは社会的ひきこもり、睡眠障害または片頭痛によって
特徴づけられる、疾患を処置する方法。

（４）式（Ｉ）の化合物またはその水和物または医薬上
許容し得るその塩を含む、衝動減退および／または社会
的ひきこもりによって特徴づけられる、疾患を処置する
のに使用する医薬組成物。

（５）式（１）の化合物またはその水和物または医薬上
許容し得るその塩を含む、睡眠障害を処置するのに使用
する医薬組成物。

（６）式（１）の化合物またはその水和物または医薬上
許容しうるその塩を含む、片頭痛を処置するのに使用す
る医薬組成物。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）の化合物またはその水和物または医薬上許容し得るその
塩の、衝動および／または投与中止、睡眠障害または片
頭痛によって特徴づけられる疾患の処置における使用。
（２）式（ I ）の化合物またはその水和物または医薬
上許容し得るその塩を使用して、衝動減退および／また
は社会的ひきこもり、睡眠障害または片頭痛によって特
徴づけられる疾患を処置するための医薬組成物を製造す
る方法。
（３）対象に治療有効量の式（ I ）の化合物またはそ
の水和物または医薬上許容し得るその塩を投与すること
から成る、上記処置を要する対象に、衝動減退および／
または社会的ひきこもり、睡眠障害または片頭痛によっ
て特徴づけられる疾患を処置する方法。
（４）式（ I ）の化合物またはその水和物または医薬
上許容しうるその塩を含む、衝動減退および／または社
会的ひきこもりによって特徴づけられる疾患の処置用医
薬組成物。
（５）式（ I ）の化合物またはその水和物または医薬
上許容し得るその塩を含む、睡眠障害を処置するのに使
用する医薬組成物。
（６）式（ I ）の化合物またはその水和物または医薬
上許容しうるその塩を含む、片頭痛を処置するのに使用
する医薬組成物。