JPH01279867A - 新規環状アントラニル酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 本発明は、免疫調節作用及び強力な抑制性Ｔ細胞の誘導
能を有し、かつリウマチ性関節炎に対する治療効果を有
する新規な環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
塩又はアルカリ塩並びにその製造法及びそれらを有効成
分とする抗リウマチ薬並びに自己免疫疾患治療薬に関す
る。

（従来の技術〕 いわゆる環状アントラニル酸を合成する方法は、１，７
−トリメチレンイサチン類をアルカリ中で過酸化水素に
より酸化する方法（Ｅ、　Ｚｉｅｇｌｅｒｅｔ　ａｌ、
、　ＨＯｎａｔＳｈ、　ｃｈｅｍ、、　９４．６９８　
（１９６３）。

同誌肱、　５９　（１９６４）　）　、その他キノリン
ー８−カルボン酸の還元や環化反応によって合成されて
いる（Ｃ，５ａｔｙｅｎｄｒａｎａｔｈ　ｅｔ　ａｔ、
、　Ｊ。

Ａｎｎａｍｅｌａｉ　Ｕｎｉｖ、、　２．２２７　（１
９３３）、　Ｌ、　Ｓ。

Ｐｏｖａｒｏｖ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｉｚｖ、　Ａｋａｄ
、　Ｎａｕｋ　５ＳＳＲ。

Ｓｅｒｋｈｉｍ、　　１４４　（１９６６）、　Ｃ，Ｇ
、　Ｗａｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２．４１４　
（１９６５））　。しかしながら、いずれも極めて限ら
れた化合物が知られているにすぎず、薬理活性に関する
報告は認められていない。

また、免疫応答の関与する慢性疾患には、関節リウマチ
や他の自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、乾痕性
関節炎、アトピー性皮膚炎。

硬直性を陽炎など）があり、これらの疾患は細菌、ウィ
ルスあるいは自己抗原によって、あるいはＴ細胞による
サイト力イン調節の破綻によって惹起されると考えられ
ている。特に、関節リウマチ患者においては抑制性Ｔ細
胞の機能低下、ＢＩＩＢ胞の機能九進を含む種々の免疫
異常が明らかにされている。

関節リウマチや免疫異常に基づく疾病の治療には、非ス
テロイド系抗炎症薬が第−選択薬として現在汎用されて
いる。これらの薬剤は、当該疾患における諸症状を軽減
するが、根本にある免疫異常や病状の進行を変えたりは
しない。

更に、これらの薬剤を長期に連用することにより、重篤
な副作用も報告されている。

これに対して、金製剤やＤ−ペニシラミンのような抗リ
ウマチ薬は、急性炎症に対する効果はほとんど認められ
ないが、組織破壊や、特に関節障害の進行を遅延したり
停止したりする。

また、これらの薬剤は免疫調節作用も有している。した
がって、免疫応答の調節を目的とする治療は、免疫応答
が関与する慢性症状に対する理論的アプローチと考えら
れる。

（発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段） 本発明者らは、抗リウマチ剤の開発に関して鋭意研究を
重ねた結果、−数式［Ｉ］で表される新規な環状アント
ラニル酸誘導体、それらの酸付加塩又はアルカリ塩が免
疫調節作用及び強力な抑制性Ｔ細胞の誘導能を有し、か
つリウマチ性関節炎に対する治療効果を有することを見
出し、本発明を完成した。

Ｊ ［式中、Ｒ１，Ｒ２及びＲ３は同−又は相異なって水素
原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、
炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基
、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチ
ル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基。

アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基
、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニ
ル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３
の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベ
ンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホ
ニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホ
ニルアミノ基を、時又は子は同−又は相異なって水素原
子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カルボ
キシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていてもよい
フェニル基又はベンジル基を、躇は水素原子、炭素数１
〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘはメチレン
基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又はスルフ
ォニル基を表す］。

一般式［Ｉ］において、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルカノイルアミノ基。

低級アルキルスルホニルアミノ基等の低級アルキルとは
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
基など直鎖状又は分校状の炭素数１から３のものが挙げ
られる。また、ハロゲン原子としては、例えばフッ素、
塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。置換されていても
よいベンゾイルメチル基、置換されていてもよいフェニ
ルスルホニルアミノ基、置換されていてもよいベンゾイ
ルアミノ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
等の置換されたフェニルとは、ベンゼン環上任意の位置
に１〜３のハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、もしくはヒドロキシ基を有するものが挙げられ
る。

本発明によれば、−数式［Ｉ］で表される化合物は以下
に述べる経路により製造することができる。

（１）−数式［Ｉ］で団が水素原子である化合物、即ち
一般式［ｎｌ］の化合物は、−数式［ＩＩ］で表される
化合物をアルカリ処理した後、酸化することにより製造
される。典型的には、−数式［ＩＩ］で表される化合物
を適当な溶媒、例えば水あるいは含水アルコール中でや
や過剰モル量の適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムや
水酸化カリウム溶液を加えることによって加水分解し、
ついで等モル以上の温和な酸化剤、例えば過酸化水素水
、過酢酸等で酸化することにより製造される。反応温度
は０〜５０℃であり、反応時間は３０分〜３時間が好ま
しい。

一般式［ＩＩ］でＸがイオウ原子を表す場合、加えられ
る酸化剤の聞及び実ｔ１Ｍ温度を調節するとによってＸ
がイオウ原子、スルフィニル基及びスルフォニル基であ
る化合物をそれぞれ優位に生成させることができる。

本製造方法の原料である一般式［ＩＩ］の化合物は、一
部のものは公知（特開昭６０−２４３０８８＠　）であ
り、他のものは類似の方法によって容易に製造すること
ができる。

Ｊ ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＸは前述の
通りである］ １（Ｊ １式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＸは前述の
通りである］ （２）−数式［Ｉ］で団が炭素数１〜３の低級アルキル
基又はベンジル基である化合物、叩ら一般式［ＩＶ］の
化合物は、前述の一般式［Ｉ［１］で表される化合物を
ハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化ベンジルと反応
させることにより製造される。典型的には、−数式［１
１１］の化合物に適当な溶媒、例えばジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、アセトン。

ジオキサン等の中で適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム
、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の存在下、室温も
しくは加熱撹拌下に適当なハロゲン化アルキル、例えば
ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等又はハロゲン化ベンジル
を作用させることにより製造される。

１（Ｊ ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及び×は前）ホ
の通りであり、Ｒ７は低級アルキル基又はベンジル基を
表す］ （３）−数式［Ｉ１１］の化合物は、−数式［１ｖ］で
表される化合物を加水分解又は接触還元することにより
製造される。典型的には、Ｒ７が炭素数１〜３の低級ア
ルキル基である場合は、−数式［１ｖ］の化合物を適当
な溶媒、例えばメタノール、エタノール等の中で適当な
塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存
在下、室温もしくは加熱撹拌下に加水分解することによ
り製造される。Ｒ７がベンジル基である場合は、−数式
［ＩＶ］の化合物を適当な溶媒、例えばジメチルホルム
アミド等の中で適当な触媒、例えば１０％パラジウム炭
素の存在下に接触還元することにより製造される。

（４）−数式［Ｉ］でＸが硫黄原子である化合物、即ち
一般式［ＶＩ］の化合物は、−数式［Ｉ］でＸがスルフ
ィニル基又はスルフォニル基である化合物、即ち一般式
［Ｖ］の化合物を還元することにより製造される。典型
的には、−数式［Ｖ］の化合物を、適当な溶媒、例えば
メタノール、水又は塩化メチレン等の中で、適当な還元
剤、例えば塩化第−スズ、三塩化チタン、四ヨウ化ニリ
ン等、場合によっては水素化ホウ素ナトリウムや水素化
リチウムアルミニウム等を用い、室温もしくは加熱撹拌
下で還元することにより製造される。

ＫＪ　　　（す）ｎ ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，時、Ｒ５及び団は前述の通
りであり、ｎは１又は２を表す］ べＪ ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ：ｌ、団、Ｒ５及び時は前述の
通りである］ （５）−数式［Ｖコの化合物は、一般弐Ｆ］の化合物を
酸化することにより製造される。典型的には、−数式［
ＶＩ］の化合物を、等量もしくは過剰の温和な酸化剤、
例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水等の存在下
に、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、アルコール等の
中で、室温もしくは加熱撹拌下に酸化することにより製
造される。

（６）−数式［Ｉ］でＸがスルフォニル基である化合物
、即ち一般式［■コの化合物は、−数式［Ｉ］でＸがス
ルフィニル基である化合物、即ち一般式［ＶＩ］の化合
物を酸化することにより製造される。典型的には、−数
式［■］の化合物を、等量もしくは過剰の温和な酸化剤
、例えばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素水等の存在
下に、適当な溶媒、例えば塩化メチレン、アルコール等
の中で、室温もしくは加熱撹拌下に酸化することにより
製造される。

［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及び時は前述の
通りである］ ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５及びＲ６は前述
の通りである］ （７）−数式［Ｉ］でＲ２がアミノ基である化合物、即
ち一般式［Ｘ］の化合物は、−数式［Ｉ］で望がニトロ
基である化合物、即ち一般式［ＩＸ］で表される化合物
を接触還元することにより製造される。典型的には、−
数式［ＩＸ］の化合物を適当な溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド等の中で適当な触媒、例えば１０％パラジウ
ム炭素の存在下に接触還元することにより製造される。

ｉ； ［式中、印、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＸは前述の
通りである］ ベー ［式中、Ｒ’、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ＲＩ３及びＸは前
述の通りである］ （８）−数式［Ｉ］で望が炭素数１〜３の低級アルカノ
イルアミノ基、置換されていてもよいベンゾイルアミノ
基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニルアミノ基又
は置換されていてもよいフェニルスルホニルアミノ基で
ある化合物、即ち一般式［Ｘ［］の化合物は、−数式［
Ｉ］でＲ２がアミノ基である化合物、即ち一般式［Ｘ］
の化合物に一般式［ＸＩ］の化合物を作用させることに
より製造される。典型的には、−数式［Ｘ］の化合物に
適当な溶媒、例えばジオキサン、ジメチルスルホキシド
等　・の中で、適当な塩基、例えばトリエチルアミン、
ピリジン等の存在下、−数式［ＸＩ］のハロゲン化物を
室温撹拌下で作用させることにより製造される。

澤−Ｙ　　　　　　　［ＸＩ］ ［式中、Ｒは炭素数１〜３の低級アルカノイル基、置換
されていてもよいベンゾイル基、炭素数１〜３の低級ア
ルキルスルホニル基又は置換されていてもよいフェニル
スルホニル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］ Ｊ ［式中、Ｒ’、Ｒ３，げ、　Ｒ５，Ｒ６，Ｒ８及びＸは
前述の通りである］ （９）−数式［Ｉ］で沼がシアノ基である化合物、即ち
一般式［店］の化合物は、−数式［Ｉ］でＲ２が臭素原
子である化合物、即ち一般式［ＸＩ］の化合物にシアノ
化剤を作用させることにより製造される。典型的には、
−数式［ＸＩ］の化合物に適当な溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド、ピリジン、Ｎ−メチルピロリドン等の中
で適当なシアノ化剤、例えばシアン化銅、シアン化カリ
ウム、シアン化ナトリウム等を加熱撹拌下に作用させる
ことにより製造される。

ト（− ［式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｆ？４．　Ｒ５，Ｒ６及びＸは前
述の通りである］ ［式中、Ｒ１，Ｒ３，時、　Ｒ”、　Ｒ６及びＸは前述
の通りである］ （１０）−数式［Ｉ］でＲ２がカルバモイル基、カルボ
キシル基である化合物、即ち一般式［ＸＶ］の化合物は
、−数式［Ｉ］でＲ２がシアノ基である化合物、即ち一
般式［店］の化合物を加水分解することにより製造され
る。典型的には一般式［店］の化合物を適当な溶媒、例
えばエタノール、メタノール等の中で適当な塩基、例え
ば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等により、加水分
解することにより製造される。

ベー ［式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ５，ＲＥｉ及びＸは前
述の通りであり、時はカルバモイル基又はカルボキシル
基を表すコ （１１）−数式［Ｉ］でＲ２が置換されていてもよいフ
ェニルエチニル基又は置換されていてもよいエチニル基
である化合物、即ち一般式［ＸＶＩＩコの化合物は、−
数式［Ｉ］でＲ２がヨウ素原子である化合物、即ち一般
式　［ＸＶＩ］の化合物に、置換されていてもよいフェ
ニルアセチレン又は置換されていてもよいアセチレンを
作用させることにより製造される。典型的には、−数式
　［ＸＶＩ］の化合物と適当な溶媒、例えばジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン等の中でごストリフェ
ニルホスフィンパラジウムジアセテート、ビストリフェ
ニルホスフィンパラジウムジクロライド等の存在下、置
換されていてもよいフェニルアセチレン又は置換されて
いてもよいアセチレンをトリエチルアミン及びヨウ化鋼
と共に加熱することにより製造される。

Ｊ ［式中、Ｒ’、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６及びＸは前述
の通りである］ 一 ［式中、Ｒ’、　Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，ＲＢ及びＸは前）
ホの通りであり、ＲＩＤは置換されていてもよいフェニ
ルエチニル基、置換されていてもよいエチニル基を表す
］ （１２）−数式［Ｉ］でＲ２がアセチル基又は置換され
ていてもよいベンゾイルメチル基である化合物、即ち一
般式　［ＸＶＩ［Ｉ］の化合物は、−数式［Ｉ］でＲ２
が置換されていてもよいフエニルエチニル基又は置換さ
れていてもよいエチニル基である化合物、即ち一般式　
［ＸＶＩＩ］の化合物を水和することにより製造される
。典型的には、一般式　［ＸＶＩＩ］の化合物を適当な
溶媒、例えば含水アセトンの中で、Ｉ！硫酸。

硫酸水銀等と共に加熱することにより製造される。

Ｊ ［式中、Ｒ１，Ｒ３，Ｒ’、　Ｒ１１ｉ、　Ｒ６及びＸ
は前述の通りであり、Ｒｌｍは置換されていてもよいベ
ンゾイルメチル基、アセチル基を表す］ 次に、一般式［Ｉ］で表される化合物は所望ならば、常
法に従ってその塩に変換することができる。酸付加塩と
しては、例えば塩酸、硫酸。

−燐酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸、乳酸、酢
酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸との塩等が挙げられる
。また、アルカリ塩としてはナトリウム、カリウム等の
金属塩が挙げられる。

〔実施例〕

次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例に
よって本発明が限定されるものではない。

参考例１ ５．６−ジヒドロ−４日−ピロロ［３，２，１−ｉ　ｊ
　］］キノリンー１，２−ジオ ンキザリルクロライド２２ｄを乾燥テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）１００ｒｄに加え、還流下、１゜２．３．４
−テトラヒドロキノリン１８．５　ｇを乾燥ＴＨＥ１５
０ｍに溶解した溶液を滴下した。滴下後３．５時間還流
した。冷却後、濃縮して得られた残渣に二硫化炭素８０
０　ｒｎｌを加え、よく撹拌上還流する。この溶液に無
水塩化アルミニウム３５ｇを２〜３ｇずつ５時間かけて
加えた。更に３時間還流し、−晩室温にて放置した。反
応物を冷却しながら製塩Ｍ１５０ｒｄを加え、更に水１
５０　ｒｎｌを加えた。クロロホルムにて抽出、よく水
洗した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濃縮した。

得られた残渣をエタノールで再結晶し２１ｇ（８０％）
の目的物を暗赤色針状晶として得た。

融点１９８〜２００℃ 参考例２ ８−ニトロ−５，６−ジヒドロ−４日−ピロロ［３，２
゜１−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン 発煙硝酸２０ｒｄを０℃に冷却し、撹拌下５，６−シヒ
ドロー４日−ビロロ［３，２，１−ｉ　ｊ　］］キノリ
ンー１，２−ジオン５を温度があまり上昇しない程度に
少量ずつ加えた。

更に１時間撹拌後、冷蔵庫に一晩放置した。

反応液を氷水に注ぎ、結晶をか取した。水洗後、得られ
た結晶を加熱乾燥し、エタノール−ヘキサンにて再結晶
した。３．８　ｇ（６１％）の目的物を橙色結晶として
）ｑた。

融点１９８〜１９９℃ 参考例３ ８−ニトロ−２，３−ジヒドロピロｏ　［１，２，３−
ｄ　ｅ　］−］１，４−ベンズオキサジンー５，６ジオ
ン２．３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄ　ｅ　］　
−］１．４−ベンズオキサジンー５，６ジオン３３．１
９を酢酸−無水酢酸（１：１）２００ｄに溶解し、水冷
下に撹拌した。この溶液に発煙硝酸９．４−をゆっくり
と滴下し、そのままの温度で３０分間撹拌し、室温に戻
して１時間撹拌した。反応液を氷水５００ｄに注ぎ、析
出した結晶を枦取した。得られた結晶を水洗後、乾燥し
、２６．９ｇ（６５，５％）の目的物を得た。また、水
層をクロロホルム抽出し、水、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、更に２．９ｇの目的
物を得た。このものをアセトニトリルから再結晶すると
橙色結晶となる。

融点２３０〜２３２℃ 参考例４ ３−フェニル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−
ｄ　ｅ　］−］１．４−ベンズオキサジンー５．６シオ
ン（ａ）　３．４−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−１
，４−ベンズオキサジンカルボニルメチルピリジニウム
クロライド ３．４−ジヒドロ−３−フェニル−２Ｈ−１，４−ベン
ズオキサジン１５．６ｇ及びピリジン５．８５９を含む
ベンゼン２５０　ＩＩｄｌ溶液に水冷下、クロロアセチ
ルクロライド８．３６ｇのベンゼン５０ｄ溶液を滴下し
た。室温に戻して３時間撹拌後、反応液に水３００　ｍ
を加え、析出物を溶解した。

ベンゼン抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し２１．３ｇの
１−クロロアセチル−３，４−ジヒドロ−３−７エニル
ー２８−１．４−ベンズオキサジンを得た。これをエタ
ノールから再結晶すると白色針状晶となる。

融点１３１〜１３２℃ 上記クロロアセチル誘導体をピリジン１５０ｄに溶解し
、１０分間加熱還流した。冷却俊、ベンゼンを加え、溶
媒をデカントにより除き、残渣にアセトンを加え固化さ
せ、析出物を枦取した。得られた結晶をアセトン洗浄後
、乾燥し２７．１ｇ（７０％）の目的物を得た。

（ｂ）　３．４−ジヒドロ−１−［２−（ｐ−ジメチル
アミノフェニル）イミノアセチル］−３−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジン　Ｎ′−オキシド 前記ピリジニウムクロライド１１．９ｇを水５０ｄに溶
解し、ｐ−ニトロソ−Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン４．８
ｇのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｒＲ１溶液を
加え、０℃にて撹拌した。この溶液を激しく撹拌しなが
ら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｄを滴下し、室温で
２時間撹拌した。水３００−を加え激しく撹拌し、生成
した固形物を枦取した。得られた結晶を水洗後、乾燥し
５．５　＝ｊ　（４２，８％）の目的物を得た。この結
晶をアセトニトリルより再結晶して黄緑色結晶を得た。

融点１８０〜１８３℃ （Ｃ）３−フェニル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２
，３−ｄ　ｅ　］　−］１．４−ベンズオキサジンー５
，６ジオン水冷下、製塩１４０ｄに上記生成物５．５ｇ
を少量ずつ加えた。反応液を１時間撹拌後、−晩装置し
、水４０ｔｄを加えた。赤色沈澱物を枦取し水洗後、乾
燥し、３．５９　（９６，３％）の目的物を得た。この
結晶をアセトニトリルより再結晶して暗赤色針状晶を得
た。

融点１６９〜１７１℃ 参考例５ ２−フェニル−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−
ｄ　ｅ　］−］１，４−ベンズオキサジンー５，６ジオ
ン出発原料として３，４−ジヒドロ−２−フェニル−２
Ｈ−１，４−ベンズオキサジンを用い、参考例４と同様
にして目的物を総数率５８．３％で得た。

参考例６〜１０ 以上の参考例と同様にして、参考例６〜１０の化合物を
合成した。

Ｌ； ［− ［ ［− 参考例１１ ８−ブロモ−５，６−シヒドロー４Ｈ−ピロロ［３，２
゜１−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン ５．６−ジヒドロ−４日−ピロロ［３，２，１−ｉ　ｊ
　］］キノリンー１，２−ジオン１０とＮ−ブロモコハ
ク酸イミド１０９のＤ　Ｍ　Ｆ　６０ｄ溶液を７０℃に
て５時間撹拌した。冷却後、反応液に酢酸エチル５００
ｄを加え、水、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。溶媒を留去して、残渣をエタノール
より再結晶し、１４９　（９８，４％）の目的物を暗赤
色針状晶として得た。

参考例１２ ５．６−シヒドロー８−ヨード−４Ｈ−ピロロ［３，２
゜１−ｉｊ］キノリン−１，２−ジオン ５．６−ジヒドロ−４日−ピロロ［３，２，１−ｉ　ｊ
　］］キノリンー１，２−ジオン５と一塩化ヨウ素５ｇ
の酢酸３０ｄｌ溶液を５時間加熱還流した。冷却後、氷
水に反応液を注ぎ、クロロホルム抽出した。

有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液。

飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
した。溶媒を留去して、残渣をエタノールより再結晶し
、６．２　ｇ（７３，８％）の目的物を暗赤色針状品と
して得た。

参考例１３ ８−プローＥ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−
ｄ　ｅ　］−］１，４−ベンゾチアジンー５，６ジオン
２．３−ジヒドロピロＯ［１，２，３−ｄ　ｅ　］　−
］１．４−ベンゾチアシンー５．６シオン２．０５ｇの
酢酸４０ｄ溶液に臭素０．５−の酢酸１０７溶液をゆっ
くりと滴下した。室温にて５時間撹拌後、反応液を氷水
２００　ｍに注ぎ、析出した結晶を炉取し、水洗。

乾燥して目的物２．１０ｇ（７３，９％）を得た。この
化合物をアセトニトリルから再結晶すると暗赤色針状晶
となる。

融点１９６℃ 実施例１ ７−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−５−カルボン酸 ８−りＤロー２．３−ジヒドロピロロ［１，２，３−ｄ
　ｅ　］−］１．４−ベンズオキサジンー５，６ジオン
４．４７９を水５０ｄに懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液３０−を加え澄明溶液になるまで撹拌した。次い
で３０％過酸化水素水２０−を滴下し、１時間撹拌した
。不溶物を枦去し、炉液を濃塩酸で弱酸性として析出し
た淡黄色結晶を炉取した。この結晶を良く水洗後、乾燥
し、３．４４９　（８０，５％）の目的物を得た。これ
をベンゼン７５−より再結晶すると淡黄色針状晶となる
。

融点２０９〜２１０℃ 元素分析値（％）：　Ｃ９Ｈｅ　Ｃ，ｌ！Ｎｏ３とＬＴ
ＣＩ−（Ｎ 計算値：　５０．６０　　３’、ｒｒ　　　６．５Ｂ実
測値：　５０．７３　　３．７３　　６．５０実施例２ ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸 ８−プローＥ−２，３−ジヒドロピロロ［１，２，３−
ｄ　ｅ　ｌ−１，４−ベンゾチアジン−５，６−シオン
４．６ｇを水５０ｒｎｌに懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム３０ｒＲ１を加えて溶解した。内温を１５℃に保ち３
５％過酸化水素水４ｒＩ！ｌを加え３０分間撹拌した。

濃塩酸で弱酸性とした後、析出した結晶を炉取した。得
られた結晶を水洗、乾燥し、４．１　ｇ（９２，３％）
の目的物を得た。このものをエタノールより再結晶する
と淡黄色針状晶となる。

融点２０５〜２０６℃（分解） 元素分析＠（％）：　Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ０ｚＳとしてＨＮ 計算値：　３９．４３　　２，９４　　５．１１実測値
：　３９．３１　　２．８７　　５．１０実施例３ ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸−１，１−ジオキシド８−ブ
ロモ−２，３−ジヒドロピロｏ　［１，２，３−ｄ　ｅ
　］−］１．４−ベンゾチアジンー５，６ジオン６ｇを
水５０ｄに懸濁し、２Ｎ水酸化ナトリウム３０ｄを加え
て溶解した。３５％過酸化水素水２０−を加え温度の上
昇するままに１時間撹拌した。濃塩酸で弱酸性とした後
、析出した結晶を戸数した。１ｑられた結晶を水洗、乾
燥し、５．８０ｇ（９０，３％）の目的物を得た。この
ものをエタノールより再結晶すると白色結晶となる。

融点２５０〜２５１℃（分解） 元素分析値（％）：Ｃ９Ｈ８ＢｒＮ０４ＳとしてＨＮ 計算値：　３５．３１　　２．６３　　４．５８実測値
：　３５．２１　　２．６２　　４．１１実施例４ ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸−１−オキシド７−ブロモ−
３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾチアジン−５
−カルボンｇｓｏｏｍｙをメタノール８０ｄに溶解し、
０．０５Ｍメタ過ヨウ素醗ナトリウム水溶液４０ｍ１を
加え、￥温にて５時間撹拌した。

反応液に水５００　ｍを加え、溶媒を濃縮した。析出し
た結晶を更改し、３００　ｒｎｇ（５７，５％）の目的
物を得た。この化合物はエタノールから再結晶すると微
黄色結晶となる。

融点２５４〜２５５℃（分解） 元素分析値（％）　二Ｃ９Ｈ８Ｂｒ’Ｎｏ３ＳとしてＨ
Ｎ 計籠値＝３１．２６　　２．１８　　４．８３実測値：
３７゜２９　　２．６６　　４．８２実施例５〜３０ 実施例１〜４と同様にして表２〜４に示した化合物（実
施例５〜３０）を合成した。

００ＲＩｉ 実施例３１ ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸 ６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸４．５９を０ＭＦ２００ｄに溶解し、１
０％パラジウム炭素１ｇを加え、水素気流下、５時間接
触還元した。触媒を枦去後、炉液を濃縮し、３．７２ｇ
（９６，８％）の目的物を得た。このものはＤＭＦ−エ
タノールから再結晶すると褐色結晶となる。

融点２０７〜２０８℃ 元素分析１直（％）：Ｃｌ０Ｈ１２Ｎ２０２としてＨＮ 計算値：　６２．４９　　　Ｂ、　２９　　１４．５７
実測値：６２．０７　　６．３３　　１４．４５実施例
３２ ６−ｐ−トルエンスルホニルアミノ−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸 （ａ）６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−８−カルボン酸メチルエステル ６−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸９．５９をＤＭＦ２００ｍに溶解し、ヨ
ウ化メチル６．６ｄ、炭酸カリウム１７．８３９を加え
室温で１時間撹拌した。無機残漬を枦去し、炉液を濃縮
後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、無水ｔｉｉＩ酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、９．７２ｇ（９６，４％）のエステル体を
得た。この化合物を実施例３１と同様に処理し、目的物
を収率９２％で褐色結晶として得た。

（ｂ）６−Ｄ−１−ルエンスルホニルアミノ−１，２，
３゜４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸上記化
合物４．１２９をジオキサン２００　ＩＩｄｌに溶解し
、トリエチルアミン１．７ＩＩＪＩｌ、ｐ−トルエンス
ルホニルクロライド４．５７９を加え、室温にて２時間
撹拌した。反応液に水５００−を加え、酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１：２）で精
製し、６．４７ｇ（８９，８％）の黄色結晶を得た。

この結晶６．４７ｇをエタノール２００　ｄに溶解し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５４５！１２を加え、３時
間還流した。冷却後、水３００　＠ｇを加え、８１塩酸
にて弱酸性とした。析出した結晶を戸数し、水洗後、乾
燥して５．７９ｇ（９３，０％）の目的物を得た。この
ものをエタノールから再結晶すると白色結晶となる。

融点２５１℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１７Ｈ２Ｓ　Ｎ２０４３とし
てＨＮ 計算値：５８．９４　　５゜２４　　８．０９実測値：
　５８．９２　　５．１６　　８．０４実施例３３ ６−メタンスルホニルアミノ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−８−カルボン酸 ｐ−トルエンスルホニルクロライドの替わりにメタンス
ルホニルクロライドを使用し、実施例３２と同様に処理
し、エタノールから再結晶して７９．９％で目的物を黄
色結晶として１ｑた。

融点２４４℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１１ＨＩ３　Ｎ２０４３とし
てＨＮ 計算値：４８．８８　　５．２２　１０．３６実測値：
　４８．８８　　５．２９　１０．２８実施例３４ ６−アセチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−８−カルボン酸 ６−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン９４．８０（ｊをジオキサン６０ｍに溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６０ｒ／ｄｌ及び塩化
アセチル２．５７を加え、室温にて８時間撹拌した。

塩析し、酢酸エチルで抽出後、水、飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン
：エタノール＝９：１）にて精製し、９８０　／＃　（
１６，８％）の目的物を１ｑだ。このものはエタノール
から再結晶すると黄色結晶となる。

融点２５８〜２５９℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｌ２Ｈ１４Ｎ２０３としてＨ
Ｎ 計算値：　６１．５３　　６．０２　１１．９６実測値
：６１．３８　　６□０２　１１．９２実施例３５ ３．４−ジヒドロ−７−１）−トルエンスルホニルアミ
ノ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−５−カルボン酸 ３．４−ジヒドロ−７−二トロー２１−１−１．４−ベ
ンズオキサジン−５−カルボン酸を原料として、実施例
３１及び３２（ｂ）と同様に処理し、５．３％の仝収率
で目的物を得た。このものはエタノールから再結晶する
と白色結晶となる。

融点２１３〜２１５℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１６Ｈ２Ｓ　Ｎ２０ｓ　Ｓと
してＨＮ 計算値：　５５．１６　　４．６３　　８．０４実測値
：　５４．８７　　４．８８　　７．７５実施例３６ ツーアセチルアミノ−３，４−ジヒドロ−２８−１，４
−ベンズオキサジン−５−カルボン酸 ３．４−ジヒドロ−７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンズ
オキサジン−５−カルボン酸を原料として、実施例３１
及び３４と同様に処理し、１７．８％の仝収率で目的物
を得た。このものはエタノールから再結晶すると黄色結
晶となる。

融点２５３℃ 元素分析値（％）　：Ｃｔｔ　Ｈ２Ｎ２０４　Ｓとして
ＨＮ 計算値：　５５．９３　　５．１２　１１．８６実測値
：　５５．８６　　５．０６　１１．８４実施例３７ ローシアノー１．２，３．４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸 （ａ）６−ジアツー１．２，３．４−テトラヒドロキノ
リン−８−カルボン酸ベンジルエステル ６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸４．９１ｇをＤ　Ｍ　Ｆ　８０ｍｅに溶
解し、臭化ベンジル２．５　ｍ及び炭酸カリウム７．８
８９を加え、室温にて１時間撹拌した。無機物を枦去し
、炉液に酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：１）４００ｒ
／ＩＩｌを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水＠
酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を留去し、６．７１ｇ（定量的）のエステル体を黄
色結晶として得た。

このエステル体６．７１９をＤＭＦ２０．ｇに溶解し、
シアン化銅２．２７ｇを加え、２０時間還流した。反応
液を塩化鉄・六水和物８ｇ、ｍ硫酸２ｍの水溶液１ｏｏ
−に加え、６０℃で３０分間撹拌した。酢酸エチル−ベ
ンゼン（１：１）で抽出し、水、６Ｎ塩酸、水、１０％
水酸化ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘ
キサン＝１：３）で精製し、４．３１９　（７７，６％
）の目的物を得た。

（ｂ）６−ジアツー１．２，３．４−テトラヒドロキノ
リン−８−カルボン酸 上記エステル体を実施例３１と同様に処理し、収率８９
゜２％で目的物を得た。このものはエタノールから再結
晶すると、黄色針状晶となる。

融点２３８℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｏ　Ｈｌｏ　Ｎ２０２として
ＨＮ 計算値：　６５．３４　　４．９８　１３．８５実測値
：６５．１７　　４．９６　１３．６８実施例３８ ６−カルバモイル− ン−８−カルボン酸 ６−ジアツー１．２，３．４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸ベンジルエステル２．５ｇをエタノール
２０１ｒ１１に溶解し、３５％過酸化水素水３ｄ及び６
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．　３３ｄを加え、４０〜
４５℃にて７時間撹拌した。析出した結晶を更改し、エ
タノールにて洗浄して、１．１０ｇ（４１．７％）の白
色結晶を得た。この結晶を実施例３１と同様に処理し、
定量的に目的物を得た。ＤＭＦーエタノールから再結晶
すると微黄色結晶となる。

融点２６８〜２６９°Ｃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１ｌ　Ｈｉ２Ｎ２０３として
ＨＮ 計算値：　５９．９９　　５．４９　１２．７２実測値
：５９．５６　　５．４７　１２．５４実施例３９ １．２，３．４−テトラヒドロキノリン−６，８−ジカ
ルボン酸 ６−ジアツー１．２，３．４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸ベンジルエステル２．０９をエタノール
２０−に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０７を
加え、１０時間還流した。濃塩酸で酸性とし、析出した
結晶を戸数し、水洗後、乾燥して１．４７ｇ（９８％）
の目的物を得た。ＤＭＦ−エタノールから再結晶すると
黄色結晶となる。

融点２９８〜２９９℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１＋　Ｈ＋ｌ　ＮＯ４として
ＨＮ 計算値：　５９．７３　　５．０１　　　Ｂ、３３実測
値：　５９．４９　　４．９４　　６．２９実施例４０ ７−ジアツー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸 ７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸を原料として実施例３７と同
様に処理し、目的物を７．８％の収率で得た。

エタノールから再結晶すると黄色針状晶となる。

融点２４１〜２４２℃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１ｏ　Ｈａ　Ｎ２０２３とし
てＨＮ 計算値：５４．５３　　３．６６　１２．７２実測値：
　５４．４７　　３．７０　１２．５３実施例４１ ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−５
゜７−ジカルボン酸 ７−ジアツー３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸ベンジルエステルを原料とし
て実施例３９と同様に処理し、目的物を７２．２％の収
率で得た。ＤＭＦ−エタノールから再結晶すると黄色結
晶となる。

融点３００℃以上 元素分析値（％）　：　Ｃ１０Ｈ９ＮＯａ　ＳとしてＨ
Ｎ 計算値：　５０．２０　　３．７９　　５．８５実測ｉ
ｆｉ：５０．１３　　３．８５　　５．８７実施例４２ ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−５
゜７−ジカルボン酸−１−オキシド ７−ジアツー３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸ベンジルエステルを原料とし
て実施例４と同様に処理、７−シアツー３゜４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−５−カルボン酸ベ
ンジルエステル−１−オキシドを収率８８．９％で得た
。この化合物を実施例４１と同様に処理し、目的物を８
１．７％の収率で得た。ＤＭＦ−エタノールから再結晶
すると白色結晶となる。

融点３００℃以上 元素分析値（％）　：　ＣＩＯＨ９ＮＯｓ　ＳとしてＨ
Ｎ 計算値：　４７．０６　　３．５５　　５．４９実測値
：４Ｂ、８４　　３．５８　　５．５８実施例４３ ６−（２−フェニルエチニル）　−１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリン−８−カルボン酸 ６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸を原料とし、実施例３２（ａ）と同様に
してメチルエステルとする（定量的〉。この化合物２ｇ
、ビストリフェニルホスフィンパラジウムジクロライド
４４０　ｍｇ、ヨウ化第−銅１２０ηをＤ　Ｍ　Ｆ　８
（７！に溶解し、トリエチルアミン７ｄ１フエニルアセ
チレン７ＢＯＩｎ！ｊを加え、８０℃にて１０時間撹拌
した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（酢酸エブール：ｎ−ヘキサン＝１ニア）に
て精製した。この化合物をエタノール３０ｄに溶解し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｆ！を加え、５時間
速流した。

濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を戸数、水洗後、乾燥
して、５１０　ｍｓ　（２９，２％）の目的物を得た。

このものはエタノールから再結晶すると黄色結晶となる
。

融点１８７〜１８８°Ｃ 元素分析値（％）　：　Ｃ１８１−ｈ５　Ｎ　０２とし
てＨＮ 計算値：　７７．９６　　５．４５　　５．０５実測値
ニア８゜１９５゜５０　　５．０１実施例４４ ６−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
−８−カルボン酸 ６−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−カルボン酸を原料とし、実施例４３と同様にして６
−（２−トリメチルシリルエチニル）　−１，２，３゜
４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メチルエス
テルを収率８４．６％で１ｑだ。この化合物６．５２３
をテトラヒドロフラン１００ｒｄに溶解し、テトラノル
マルブチルアンモニウムフルオライド８゜５９ｇを加え
、アルゴン気流下、１７時間室温で撹拌した。反応液に
水２００　ｄを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄復、無水ｌ１ｉｌＩ酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−１：４）にて精製し、
３．７６ｇの黄色結晶を得た。

この化合物２．２６ｇを７０％含水アセトン７５ｄに溶
解し、ｍ硫酸７．７ｇ、硫酸水銀３．１１グを加え、１
０時間還流した。反応液に水３００　ｍｌを加え、炭酸
ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、水、
飽和食塩水で順次洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（酢酸エチ／Ｌｚ：ｎ−ヘキサン＝１ニア）で精
製し、２．０４ｇ（８３，８％）の６−アセチル−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−カルボン酸メ
チルエステルを１琴だ。このエステル２．０４９をエタ
ノール３０ｍに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム２０ｍＡ
を加え、３．５時間還流した。反応液に水１５０−を加
え、濃塩酸にて酸性とし、析出した結晶を戸数、水洗後
、乾燥し、１．８３９　（９６％）の目的物を得た。エ
タノールから再結晶すると黄色針状晶となる。

融点２２９℃ 元素分析値（％）　：　Ｃｖ　８１３　ＮＯ３としてＨ
Ｎ 計算値：　６５，７４　　５．９８　　６．３９実測値
：　６５．４９　　６．００　　６．３０実施例４５ ８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸 ８−クロＤ−３，４−ジヒドロ−２８−１，４−ベンゾ
チアジン−５−カルボン酸−１−オキシド２．５ｇ、塩
化第一スズ・二水和物４．５１　ｇ及びメタノール２０
ｄの混合物を２１時間加熱還流した。反応液に酢酸エチ
ル２００　ｄを加え、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝９：１）で
精製し、４５０η（１９，６％）の目的物を得た。エタ
ノールから再結晶すると、黄色針状晶となる。

融点２２０℃ 元素分析値（％）：　Ｃ９）−１８Ｃ１Ｎ０ｚＳとして
ＨＮ 計算値：　４７．０６　　３．５１　　６．１０実測値
：　４７．１２　　３．５０　　６．０９〔発明の効果
〕 本発明化合物が、生体内で免疫調節機能及び抗炎症作用
を有すること、ひいては免疫調節薬として関節リウマチ
や他の自己免疫疾患に対し有用であることを、以下の実
験において示す。

実験例１　ヒツジ赤血球に対する抗体産生増強効果 ＢＡＬＢ／ｃ系マウス（雄）にヒツジ赤血球１Ｘ１０７
個を静注した。被検化合物は、０．３％ＣＭＣ（カルボ
キシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁して、静注
直後に経口投与した。ヒツジ赤血球感作２日後に牌臓を
摘出し、プラーク法　（八．　　Ｊ．　　Ｃｕｎｎｉｎ
ｇｈａｍ　　ａｎｄ　　Ａ．　　Ｓｚｅｎｂｅｒｇ。

Ｉｍｍｕｎｏ＋ｏｇｙ旦，　５９９　（１９６８））に
て牌臓あたりの抗体産生細胞を計測した。結果を表５に
示す。

表　　　５ 被検化合物　　　　　抗体産生細胞数 対　　　照　０．３％ＣＭ０　　　　　　４８０　±４
８実施例１　１００　ｊｎ’Ｊ／Ｋｇ９０９±７２゜実
施例１９　１００　ｍｇｌＫｌ　　　　　６４９±２３
＊＊、＊＊：対照と比較してそれぞれＰ　＜　０．０１
０及び０、００５で有意差あり 表５に示すように、少量のヒツジ赤血球で免疫したマウ
スに本発明化合物を投与することにより、牌臓の抗体産
生細胞数は有意に増加した。

実験例２　抑制性下細胞の誘導促進作用ＢＡＬＢ／Ｃ系
マウス（雄）に０．３％ＣＭＣ溶液に懸濁した被検化合
物を経口投与し、投与直後にフンカナバリンＡ　（Ｃｏ
ｎ　Ａ、　５０μｇ）を静注した。２４時間後に２　Ｘ
　１０日個のヒツジ赤血球を腹腔内に注射した。ヒツジ
赤血球感作５日後に牌臓を摘出し、プラーク法にて抗体
産生細胞数を計測した。結果を表６に示す。

表　　６ 対　　照　０．３％ＣＨｃ　　　−５６２±１８−＋　
　４５３±１７　　　１９．４ 実施例１　５０ｍｇ／に！ｊ−４６６＋１０　　１７．
１＋　　　１２６±１４”　　　７７．６　　　　３０
０．０実施例８５０ｍＶＫｇ　　　−５６５±１３−＋
２０９±１２１６２．８　２２３．９表６に示すように
、Ｃｏｎ　Ａによる抑制性Ｔ細胞の誘導は、本発明化合
物の投与により有意に促進された。

実験例３　ルイス系ラットのアジュバント関節炎に対す
る治療効果 アジュバント関節炎は、流動パラフィンに懸濁したマイ
コバクテリウム・ブチリカム（）ｌｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｃｕｍ　、死菌、０．５１ｒｔｇ
／ｒａｔ）をルイス系ラット（雄、−群８匹）の右後肢
に注射して発症させた。アジュバント注目０日後から連
日７日間、０．３％ＣＭＣ溶液に懸濁した被検化合物の
経口投与を行った。以後、経口的に非注射肢の腫脹を容
積法で測定し、増加量を求めた。アジュバント注射から
１７日、２１日、２４日及び２８日後の値を表７に示す
。

表７に示すように、本発明化合物の経口投与によりアジ
ュバント関節炎に対する有意な治療効果が認められた。

実験例４　　ＳＤ系ラットのアジュバント関節炎に対す
る治療効果 ＳＤ系ラット（雄、−群８匹）を用いて、実験例３に準
じてアジュバント関節炎に対する治療効果を見た（但し
マイコバクテリウム・ブチリカムは０．６　ＩＩｔｇ／
ｒａｔ）。アジュバント注射１４８俊から連日７日間、
０．３％ＣＭＣ溶液に懸濁した被検化合物の経口投与を
行った。以侵、経日的に非注射肢の腫脹を容積法で測定
し、増加量を求めた。アジュバント注射から１７日、２
１日及び２７日後の値を表８に示す。

表　　８ 対　　照　０．３ＸＣ）Ｉｃ　　　１．６２±０．２６
　１．８６±０．３０　２．０２＋０．４４実施例１２
　５０１！１９／Ｋｌ　　１．４３±０．３０　１．６
１±０．３０　１．５５±０．５１実施例１８　１０Ｆ
Ｊ／に５Ｆ　　１．５９±０．４０　１．９８±０．３
８　１．２５±０，２７５０１１ｔ’ｊ／Ｋｌ　１．１
７±０．１８１．１３±０．２７１．０８±０．２７実
施例２０　　ｉｏ！Ｉｔｇ、、’Ｋｉ　　１．５４±０
．２９　１．６８±０．２６　１．３６±０．２５実施
例２１　５０１Ｋｇ／Ｋｇ１．５４±０．２２　１．７
１±０．２０　１．７１±０．３８対　　照　０．３χ
ＣＨＣ１，６６±０．３０　１．８１±０．３５　１．
８０＋０．３２実施例３２　１０Ｉｒｒｇ／？（ｙ　　
１．２５±０．２１　１．６５±０．２９　１．６０＋
０．３２表８に示すように、本発明化合物の経口投与に
より、ＳＤ系ラットのアジュバント関節炎に対する顕著
な治療効果が認められた。更に、被検化合物の体薬後に
も、治療効果の持続が認められた。

以上のように、一般式［Ｉ］で表される本発開化合物は
、免疫調節作用を有し、かつラットのアジュバント関節
炎に対し治療効果を示すことから、慢性関節リウマチの
みならずＴ細胞機能不全による諸種自己免疫性疾患に対
する治療効果が期待される。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
   て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
   基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
   ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
   チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
   〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
   いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
   ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
   ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はには同一又は相異なつ
   て水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基
   、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されてい
   てもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原
   子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、
   Ｘはメチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル
   基又はスルフォニル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩。
2. （２）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なつ
   て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
   基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
   ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフエニルエ
   チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
   〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
   いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
   ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
   ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
   なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
   ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
   ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｘはメチレ
   ン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又はスル
   フォニル基を表す］ で示される化合物をアルカリ処理した後、酸化すること
   を特徴とする一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
3. （３）一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なつ
   て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
   基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
   ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフエニルエ
   チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
   〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
   いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
   ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
   ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
   なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
   ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
   ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｘはメチレ
   ン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又はスル
   フォニル基を表す］ で示される化合物をハロゲン化低級アルキル又はハロゲ
   ン化ベンジルと反応させることを特徴とする一般式［I
   V］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   Ｘは前記に同じ、Ｒ＾７は炭素数１〜３の低級アルキル
   基又はベンジル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
4. （４）一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なつ
   て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
   基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
   ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフエニルエ
   チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
   〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
   いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
   ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
   ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
   なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
   ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
   ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾７は炭
   素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘはメ
   チレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又は
   スルフォニル基を表す］ で示される化合物を加水分解又は接触還元することを特
   徴とする一般式［III］ 素子［III］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
5. （５）一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
   て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
   基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
   ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフエニルエ
   チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
   〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
   いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
   ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
   ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
   なつて水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
   ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
   ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水
   素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基
   を、ｎは１又は２を表す］ で示される化合物を還元することを特徴とする一般式［
   VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   Ｒ＾６は前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
6. （６）一般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VI］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なつ
   て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
   基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
   ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフエニルエ
   チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
   〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
   いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
   ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
   ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
   なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
   ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
   ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水
   素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基
   を表す］ で示される化合物を酸化することを特徴とする一般式［
   Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｖ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及びＲ
   ＾６は前記に同じ、ｎは１又は２を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
7. （７）一般式［VII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VII］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なつ
   て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
   ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
   トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
   ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
   基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
   ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフエニルエ
   チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
   〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
   いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
   ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
   ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
   なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
   ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
   ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水
   素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基
   を表す］ で示される化合物を酸化することを特徴とする一般式［
   VIII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［VIII］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
   Ｒ＾６は前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
8. （８）一般式［IX］ ▲数式、化学式、表等があります▼［IX］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なつて水素原
   子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
   素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
   ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
   基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
   チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
   チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
   、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
   級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
   イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
   アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
   アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なつて水
   素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
   ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
   よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
   炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
   メチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又
   はスルフォニル基を表す］ で示される化合物を還元することを特徴とする一般式［
   Ｘ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｘ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
   Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
9. （９）一般式［Ｘ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｘ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なって水素原
   子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
   素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
   ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
   基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
   チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
   チルチオ基、置換されていてもよいフエニルエチニル基
   、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
   級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
   イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
   アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
   アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
   素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
   ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
   よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
   炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
   メチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又
   はスルフォニル基を表す］ で示される化合物に一般式［Ｘ I ］ Ｒ＾８−Ｙ［Ｘ I ］ ［式中、Ｒ＾８は炭素数１〜３の低級アルカノイル基、
   置換されていてもよいベンゾイル基、炭素数１〜３の低
   級アルキルスルホニル基又は置換されていてもよいフェ
   ニルスルホニル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］ で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式
   ［ＸII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
   ＾８及びＸは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
   塩又はアルカリ塩の製造法。
10. （１０）一般式［ＸIII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸIII］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なつて水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
    メチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又
    はスルフォニル基を表す］ で示される化合物をニトリル化することを特徴とする一
    般式［ＸIV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸIV］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
11. （１１）一般式［ＸIV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸIV］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸIV］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なつて水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフエニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
    メチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又
    はスルフォニル基を表す］ で示される化合物を加水分解することを特徴とする一般
    式［ＸＶ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸＶ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ、Ｒ＾９はカルバモイル基又はカルボキ
    シル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
12. （１２）一般式［ＸVI］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸVI］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なつて水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフエニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
    メチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又
    はスルフォニル基を表す］ で示される化合物に置換されていてもよいフェニルアセ
    チレン又は置換されていてもよいアセチレンを作用させ
    ることを特徴とする一般式［ＸVII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸVII］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ、Ｒ＾１＾０は置換されていてもよいフ
    エニルエチニル基又は置換されていてもよいエチニル基
    を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
13. （１３）一般式［ＸVII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸVII］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なつて水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｒ＾
    １＾０は置換されていてもよいフエニルエチニル基又は
    置換されていてもよいエチニル基を、Ｘはメチレン基、
    酸素原子、イオウ原子、スルフィニル基又はスルフォニ
    ル基を表す］ で示される化合物を水和することを特徴とする一般式［
    ＸVIII］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ＸVIII］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ、Ｒ＾１＾１は置換されていてもよいベ
    ンゾイルメチル基又はアセチル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
14. （１４）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なつ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフエニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
    なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
    ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
    ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基
    を、Ｘはメチレン基、酸素原子、イオウ原子、スルフィ
    ニル基又はスルフォニル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の少なくとも一種以上を有効成分とす
    る抗リウマチ薬並びに自己免疫疾患治療薬。