JPH0327357A - 新規環状アントラニル酸誘導体及びその製造法 - Google Patents

新規環状アントラニル酸誘導体及びその製造法

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JPH0327357A
JPH0327357A JP1163145A JP16314589A JPH0327357A JP H0327357 A JPH0327357 A JP H0327357A JP 1163145 A JP1163145 A JP 1163145A JP 16314589 A JP16314589 A JP 16314589A JP H0327357 A JPH0327357 A JP H0327357A
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lower alkyl
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Mitsutomo Miyashita
宮下　三朝
Yasushi Kono
靖志 河野
Eisuke Kojima
児島　英介
Koji Saito
康治 斉藤
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利川分野〕 本発明は、免疫調節作用及び強力な抑制性Ｔ細胞の誘導
能をｆｆシ、かつリウマチ性関節炎に対する治療効果を
何する新規な環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付
加塩又はアルカリ塩並びにその製造法及びそれらをｆ−
ｆ効成分とする抗リウマチくする兼びに免疫疾患治療薬
に関する。
〔従来の伎術〕
先フシ応芥の関ラ．する慢外疾患には、関節リウマチや
他の１′１己免疫疾患（全身１／Ｌエリテマトーデス、
乾ｍ　ｔｉｔ関節炎、アトピー性皮膚炎、硬直ｒＬ脊髄
炎）があり、これらの疾患は細菌、ウィルスあるいは白
己抗原によって、あるいはＴ細胞によるサイト力イン調
節の破綻によって惹起されると考えられている。特に、
関節リウマチ患音においては抑制＋ｌＥＴ細胞の機能低
下、Ｂ細胞の機能元進を含む種々の免疫異常が明らかに
されている。
関節リウマチや免疫異常に基づく疾病の治療には、非ス
テロイド系抗炎症桑が第一選択薬として現在汎川されて
いる。これらの薬剤は、当該疾患における諸症状を軽Ａ
λするが、根本にある兜疫異常や病状の進行を変えたり
はしない。
更に、これらの薬剤を長期に連用することにより、重篤
な副作用も報告されている。
これに対して、金製剤やＤ−ペニシラミンのような抗リ
ウマチ薬は、急ｔ’ｔ炎症に対する効東はほとんど認め
られないが、組織破壊や、特に関節障害の進行を遅延し
たり停止したりする。
また、これらの薬剤は免疫調節作用もｆＴＬでいる。一
方、近年発庁機構の解明にｆ１′．い、免疫異常の修正
を目的とした免１１１調整剤が開発され、そのいくつか
は関節リウマチや自己免疫疾患にかなりの治療効果を示
してはいるが、作用効果や安全性などの点でいまだ充分
とは言えない。
また、代謝＋ｋ骨疾患とは、骨粗麩症，骨軟化症，線維
外骨炎などの総称であり、全身の骨形成及び骨吸収の過
程に破綻が生じ、骨質量，骨の組Ｉ戊．骨の構造が病的
に変化したものである。各種ホルモン，ビタミンなどの
生態内調節機構の異常，先天性又は後天性の骨細胞の異
常な働きにより士じ、カルシウムとリンの代謝異常を（
ｆう。その治療剤としてはビタミンＤ製剤，カルシウム
製剤，カルシトニン製剤，リン製剤等が用いられるが、
その効果は確実ではなく、より優れた薬物の開発が強く
望まれている。
〔発明が解決しようとする諏題及び課題を解決するための手段〕
本発明音らは、抗リウマチ剤の開発に関して鋭意研究を
重ねた結果、既知の薬物とは異なった範噴の一般式［Ｉ
］で表される新規な環状アントラニル酸誘導体、それら
の酸付加塩又はアルカリ塩が免疫調節作用及び強力な抑
制性Ｔ細胞の誘導能をｆｆシ、かつリウマチ性関節炎に
対する優れた治療効果及び高い安全性を有することを見
出した。
また、本発明者らは、本発明化合物が骨破壊抑制作用を
Ｔｉすることも見出し、本発明を完成した。
［式中、Ｒｌ．Ｒ２及びＲ１は同一又は相異なって水素
原子，ハロゲン原子，炭素数１〜３の低級アルキル址，
炭素数１〜３の低級アルコキシ基．アミノ基，ニトロ基
，ヒドロキシ址．スルホンアミド基，トリフルオロメチ
ル基，シアノ基．カルボキシル基，カルバモイル基，ア
セチル基．置換されていてもよいベンゾイルメチル基．
メチルチオ基，置換されていてもよいフェニルエチニル
基，置換されていてもよいエチニル基．炭素数１〜３の
低級アルカノイルアミノ基．置換されていてもよいベン
ゾイルアミノ址．炭素数１〜３の低級アルキルスルホニ
ルアミノ是又は置換されていてもよいフエニルスルホニ
ルアミノ越を、Ｒ４又はＲ５は同一又は相異なって水素
原子，炭素数１〜３の低級アルキル県．シアノ県，カル
ボキシル基．ヒドロキシメチル基，置換されていてもよ
いフエニル基又はベンジル址を、１セ゛′は水素原子．
炭素数１〜３の低級アルキル址又はベンジル基をＸは中
結合を示すか、−ＣＨＲ’　−ＣＨＲ’（　Ｃ　Ｉ｛　
Ｒ“’　）．．．−，−０−ＣＨＲ’　−　（ＣＨＲ　
１　）　１、　　−，　　　−Ｓ　　　Ｃｏ　）　　，
．　　　−ＣＨＲ’　　　−　　　（ＣＨＲ”’　）　
．．．一あるいは一ＣＯ　（ＣＨＲ’　），．（　Ｃ　
Ｈ　Ｒ”’　）　．，．−を示し、ここでＲ’　　Ｒ’
Ｒ　”は同一又は相異なって水素原子．炭素数１〜３の
低級アルキル基，シアノ基．カルボキシ址，ヒドロキシ
メチル址．置換されていてもよいフエニル基を、ｍ，　
　ｐはそれぞれ０又は１を、ｎは０〜２の整数を表すが
、但し、Ｒ７とＲ８が共に水素原子であり、ｍがＯの時
は、Ｒ２は塩素原子又は水素原子ではない］ 一般式［１］において、低級アルキル基．低級アルコキ
シ基．低級アルカノイルアミノ基．低級アルキルスルホ
ニルアミノ基等の低級アルキルとは、例えばメチル，エ
チル．ｎ−プロビル．イソプロビル基など直鎖状又は分
枝状の炭素数１〜３のものが挙げられる。また、ハロゲ
ン原子としては、例えばフッ素，塩素，臭素又はヨウ素
が挙げられる。置換されていてもよいベンゾイルメチル
基，置換されていてもよいフエニルスルホニルアミノ基
，置換されていてもよいペンゾイルアミノ基．置換され
ていてもよいフエニルエチニル基等の置換されたフエニ
ルとは、ベンゼン環上任意の位置に１〜３のハロゲン原
子．低級アルキル基，低級アルコキシ址．もしくはヒド
ロキシ是を￥ｆするものが挙げられる。
次に、本允明化合物の製造方法について説明する。
いわゆる環状アントラニル酸を合成する方法は、１．７
−トリメチレンイサチン類をアルカリ中で過酸化水素に
より酸化する方法（Ｅ，　２ｉｅｇｌｅ＋ｅｌ　ｉｆ、
，　Ｍｏｎｘｌｓｈ，　Ｃｈｅｍ．，９４，６９８（１
９６３）、同誌９５．　５！０１９６４１米国特許３７
９４６４６号）、その他キノリン−８−カルボン酸の還
元や環化反応によって合成されている（Ｃ．　　Ｓａｌ
ｙｅｎｄｕｎａｌｈ　ｅｌ！＋．，　　Ｊ．　Ａｎｎｉ
＋ｕｌｉｉ　Ｕｎｉｖ．．　　２．　　２２７　ｆｌ９
３３）　　ＬＳ．　　Ｐｏｖａｒｏｖ　ｃｌ　ｘｌ，，
　　ｌｘｖ．Ａｋａｄ，　Ｎａａｋ　ＳＳＳＲＳｃ＋ｋ
ｈｉｍ，　　１４４（１９６６）．　Ｃ．　Ｇ，　Ｗａ
ｄ　ｅｌ　ａｔ．，　　Ｉ１１ｅ＋ｅｔｏｃｙｅｌ．　
　Ｃｈｅｎ，．　　２，　　４１４（１９６５））　ｏ
　しかしなから、いずれも極めて限られた化合物が知ら
れているにすぎず、薬理活性に関する報告は認められて
いない。
本発明によれば、一般式［」］で表される化合物は以下
に述べる経路により製造することができる。
（１）一般式［Ｉ］でＲ６が水素原子である化合物、即
ち一般式［　１ｒ［　］の化合物は、一般式［■１で表
される化合物をアルカリ処理した後、酸化することによ
り製造される。典型的には、一般式［１１］で表される
化合物を適当な溶媒、例えば水あるいは含水アルコール
中でやや過剰モル戯の適当な塩是、例えば水酸化ナトリ
ウムや水酸化カリ今ム溶液を加えることによって加水分
解し、ついで等モル以上の温和な酸化剤、例えば過酸化
水素水、過酢酸等で酸化することにより製逍される。反
応温度は０〜５０℃であり、反厄時間は３０分〜３時間
が好ましい。
一般式［ＩＩＪでＸが−Ｓ−ＣＨＲ’　−　（ＣＨＲ”
）ｎ−を表す場合、加えられる酸化剤の黴及び実施温度
を調節することによってイオウ廂子，スルフィニル基及
びスルフォニルμである化合物をそれぞれ優位に生成さ
せることができる。　本製造方法の原料である一般式［
１■」の化合物は、特匍昭６０−２４３０８８号類似の
方法によって容具に製造することができる。
１《 ［式中、Ｒ’　．Ｒ’　，Ｒ”　，Ｒ’　．Ｒ’及びＸ
は前述の通りである１ ジメチルスルホキシド，アセトン，ンオキサン等の中で
適当な塩基、例えば炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，炭
酸水素カリウム等の存在下、室温もしくは加熱撹拌下に
適当なハロゲン化アルキル、例えばヨウ化メチル，ヨウ
化エチル等又はハロゲン化ベンジルを作用させることに
より製造される。
し式中、Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ”　，Ｒ’　，Ｒ’及びＸ
は前述の通りである］ （２）一般式［１］でＲ６が炭素数ｌ〜３の低級アルキ
ル基又はベンジル基である化合物、即ち一般式ＬＩＶＩ
の化合物；土、前述の一般式［［［［］で表される化合
物をハロゲン化低級アルキル又はハロゲン化ベンジルと
反応させることにより製造される。典型的には、一般式
［ｎｌ］の化合物に適当な溶媒、例えばジメチルホルム
アミド．［式中、Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ４，Ｒ’及びＸ
は前述の辿りであり、Ｒ１“゜は低級アルキル是又はベ
ンジル基を表す］ （３）一般式［ＩＩＩ］の化合物は、一般式し■］で表
される化合物を加水分解又は接触還元することにより製
造される。典型的には、Ｒ１゜゜が炭素数１〜３の低級
アルキル基である場合は、一般式［■］の化合物を適当
な溶媒、例えばメタノ−ル．エタノール等の中で適当な
塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の存
在下、室温もしくは加熱撹拌下に加水分解することによ
り製造される。Ｒ　ＩＩ１がベンジル基である場合は、
一般式［ＩＶ］の化合物を適当な溶媒、例えばジメチル
ホルムアミド等の中で適当な触媒、例えば１０％パラジ
ウム炭素の存在ドに接触還元することにより製造される
。
（４）一般式［１］　でＸが−Ｓ−ＣＨＲ’　−　（Ｃ
ＨＲＱ）ｍ−である化合物、即ち一般式［　ＴＶ　］の
化合物は、一般式［　Ｉ　Ｊ　テ）ｌ＜−　Ｓ　＝Ｃ　
Ｈ　Ｒ’−（ＣＨＲ″）倦一又はーＳｏ，ＣＨＲ”（Ｃ
ＨＲＱ）ｓ−である化合物、即ち一般式［ＶＪの化合物
を還元することにより製造される。典型的には、一般式
［Ｖ］の化合物を、適当な溶媒、例えばメタノール，水
又は塩化メチレン等の中で、適当な還元剤、例えば塩化
第一スズ．三塩化チタン．四ヨウ化二リン等、場合によ
っては水素化ホウ素ナトリウムや水素化リチウムアルミ
ニウム等を用い、寥温もしくは加熱撹拌下で還元するこ
とにより製造される。
Ｅ式中、Ｒ’，Ｒ’，Ｒ′，Ｒ’．Ｒ’．Ｒ”ＲＭ．Ｒ
９及びｍは前述の通りであり、ｎは１又は２を表す］ Ｅ式中、Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ
’Ｒ１４．１｛９及びｍは前述の通りである］（５）一
般式［Ｖ］の化合物は、一般式［ＶＩ］の化合物を酸化
することにより製造される。典型的には、一般式［ＶＩ
］の化合物を、等屋もしくは過剰の温和な酸化剤、例え
ばｍ−クロロ過安息香酸．過酸化水素水等の存在下に、
適当な溶媒、例えば塩化メチレン．アルコール等の中で
、室温もしくは加熱撹拌下に酸化することにより製造さ
れる。
（６）一般式［１］でＸが−３０，ＣＨＲ８−　（ＣＨ
ＲＱ）ｒ＊である化合物、即ち一般式［■］の化合物は
、一般式［１１　でＸが−ＳＯＣＨＲ”−（ＣＨＲ’）
ｍである化合物、即ち一般式［ＶｆｌＪの化合物を酸化
することにより製造される。典型的には、一般式［■］
の化合物を、等阻もしくは過剰の温和な酸化剤、例えば
ｍ−クロロ過安息香酸，過酸化水素水等の存在下に、適
当な溶媒、例えば塩化メチレン．アルコール等の中で、
室温もしくは加熱撹拌下に酸化することにより製造され
る。
Ｅ式中、Ｒ’，Ｒ２，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ６Ｒ’　　
Ｉ＜Ｑ及びｍは前述の通りである」［式中、Ｒ’　，Ｒ
’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ６Ｒ’　　ＲＱ及びｍは前述
の通りである］（７）一般式［１ＦでＲ２がアミノ基で
ある化合物、即ち一般式［Ｘ］の化合物は、一般式Ｌ目
でＲ２がニトロ基である化合物、即ち一般式［ＩＸ］で
表される化合物を接触還元することにより製造される。
典型的には、一般式［ＴＸ］の化合物を適当な溶媒、例
えばジメチルホルムアミド等の中で適当な触媒、例えば
１０％パラジウム炭素の存在下に接触還元することによ
り製造される。
１ク１ ［式中、Ｒ’，Ｒ′　Ｒ’ Ｘは鋪述の通りである］ Ｒ′ Ｒ６，及び の化合物に一般式［ｘ１］の化合物を作用させることに
より製造される。典型的には、一般式［ＸＪの化合物に
適当な溶媒、例えばジオキサン．ジメチルスルホキシド
等の中で適当な塩基、例えばトリエチルアミド，ピリジ
ン等の存在下、一般式［ｘ１］のハロゲン化物を室温撹
拌下で作用させることにより製造される。
ＲＩＩＹ ［Ｘ１］ ［式中、Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ”　，及
びＸは前述の通りである］ （８）一般式［１］でＲ２が炭素数ｌ〜３の低級アルカ
ノイルアミノ基，置換されていてもよいペンゾイルアミ
ノ基．炭素数１〜３の低級アルキルスルホニルアミノ基
又は置換されていてもよいフエニルスルホニルアミノ基
である化合物、即ち一般式［ＸＩ］の化合物は、一般式
［１］でＲ２がアミノ基である化合物、即ち一般式［Ｌ
］Ｅ式中、Ｒｌ１は炭素数１〜３の低級アルヵノイル基
，置換されていてもよいベンゾイル基，炭素数１〜３の
低級アルキルスルホニル基又は置換されていてもよいフ
エニルスルホニル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］ ［式中、Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’，Ｒ６，Ｒ”及びＸは
前述の通りである］ （９）一般式［１］でＲ２がシアノ基である化合物、即
ち一般式［ＸＩＶ］の化合物は一般式［１］でＲ′が臭
素原子である化合物、即ち一般式［ＸＩ］の化合物にシ
アノ化剤を作用させることにより製造される。典型的に
は、一般式［Ｘｌ］の化合物に適当な溶媒、例えばジメ
チルホルムアミド．ピリジン．Ｎ−メチルピロリドン等
の中で適当なシアノ化剤、例えばシアン化銅，シアン化
カリウム，シアン化ナトリウム等を加熱撹拌下に作用さ
せることにより製造される。
１式中、Ｒｌ　，Ｒ′，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’及びＸは
前述の通りである］ （１０）一般式［１］でＲ２がカルバモイル基．カルボ
キシ基である化合物、即ち一般式［ＸＶＪの化合物は、
一般式ＬＨでＲ′がシアノ基である化合物、即ち一般式
［ＸＩＶ．］の化合物を加水分解することにより製造さ
れる。典型的には一般式［　ＸＮＪの化合物を適当な溶
媒、例えばエタノール，メタノール等の中で適当な塩基
、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等により、
加水分解することにより製造される。
Ｅ式中、Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’ 前述の通りである］ Ｒ′ Ｒ６及びＸは ［式中、Ｒ’，Ｒ’，Ｒ’．Ｒ’，Ｒ６及びＸは前述の
通りであり、Ｒ′′はカルバモイル基又はカルボキシル
基を表す］ （１１）一般式［１１でＲ′が置換されていてもよいフ
ェニルエチニル基又は置換されていてもよいエチニル基
である化合物、即ち一般式［ＸＶＩｌの化合物は、一般
式■］でＲ２がヨウ素原子である化合物、即ち一般式［
ＸＶｌｌの化合物に、置換されていてもよいフエニルア
セチレン又は置換されていてもよいアセチレンを作用さ
せることにより製造される。典型的には、一般式［ＸＶ
１１の化合物と適〒′１な溶燥、例えばジメチルホルム
アミド，テトラヒド口フラン等の中でビストリフエニル
ホスフィンパラジウムジアセテート．ビストリフエニル
ホスフィンパラジウムジクロライド等の存在下、訳換さ
れていてもよいフエニルアセチレン又は置換されていて
もよいアセチレンをトリエチルアミン及びヨウ化銅と共
に加熱することにより製造される。
［式中、Ｒ’，１セＩ　　Ｒ４ は前述の通りである］ Ｒ′ Ｒ６及びＸ Ｅ式中、Ｒ’　，ＩＺ’　，Ｒ’　，Ｒ’　．Ｒ６及び
Ｘは前述の通りであり、Ｒｔ’ｓは置換されていてもよ
いフェニルエチニル基，ｉ？２換されていてもよいエチ
ニル基を表す」 ｛１２）一般式［１］でＲ′がアセチル基又は置換され
ていてもよいベンゾイルメチル基である化合物、即ち一
般式［ｍｌの化合物は、一般式［１１でＲ２が置換され
ていてもよいフエニルエチニル基又は置換されていても
よいエチニル基である化合物、即ち一般式［ＸＶＩｌの
化合物を水和することにより製造される。典型的には、
一般式［ＸＶＩｌの化合物を適当な溶煤、例えば含水ア
セトンの中で、濃硫酸．硫酸水銀等と共に加熱すること
により製造される。
［式中、Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒ’　，Ｒｈ及びＸ
は前述の通りであり、Ｒ１４は置換されていてもよいベ
ンゾイルメチル基，アセチル越を表す』次に、一般式［
１］で表される化合物は所望ならば、常法に従ってその
塩に変換することができる。酸付加塩としては、例えば
塩酸，硫酸，燐酸等の無機酸との塩、メタンスルホン酸
，乳酸，酢酸．クエン酸．酒石酸等の有機酸との塩等が
挙げられる。また、アルカリ塩としてはナトリウム．カ
リウム等の金属塩が挙げられる。
〔実施例〕
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例に
よって本発明が限定されるものではない。
実施例ｌ Ｘ−アセチルー７−アミノー５−プロモインドリン工９
　／　−　ル（．４００　ｍｌ　）　．水（　ｌ　Ｏ　
Ｏ　ｍｌ　）　ｄ’）ｉｉｉ液にＸ−アセチルー５−ブ
ロモー７ニトロインドリン（１３３．１　ｇ）　，鉄粉
（１０メッシュ；７５ｇ）及び濃塩酸（５ｍｌ）を加え
、，激しく撹押しながら、５時間還流した。熱時吸引枦
過して不溶物を除き、枦液を濃縮，放冷して１１的物３
Ｂ．３ｇ　（３２．２％）を茶褐色針状品として得た。
融点＝１５４〜１５５℃ 実施例２ Ｘ−アセチルー５−プロモー７−シアノインドリン６Ｎ
塩酸（１７１１．５　ｍｌ）にＮ−アセチルー７−シア
ノ５−プロモインドリン（５１．０ｇ）を懸濁し、冷却
下撹律しながら、亜６『１酸ナトリウム（２Ｌ２ｇ）の
水（２１２　ｍｌ）溶液を内温−１℃以下で３０分間か
けて滴下する。そのままの温度で３０分間撹拌した後、
炭酸ナトリウムを加え中和した。この反応液をシアン化
銅（２７．５ｇ）及びシアン化ナトリウム（３０．７ｇ
）の水（２００　ｍｌ）溶液中にｔ１：．ぎ、一晩室温
で放置した。反応液を内温５θ℃で３０分間再度撹拌し
、冷却して析出した結晶を枦取し、水洗．乾燥する。粗
結品をアセトニトリルから再結品して［１的物４３、Ｏ
ｇ（８１．１％）を得た。
融点：１７０〜１７５℃ 実施例３ ５−プロモインドリン−７−カルボン酸濃塩酸（１７７
　ｍｌ）に＼−アセチルー５−ブロモー７シアノインド
リン（１７．７ｇ）を加え、撹拌ド、１時間還流した。
反応液を水冷し、析出した結品を枦取した。この結品と
母液を濃縮して？りたｍ結品を合わせ、水（５０＋ｎｌ
）に懸濁し、５０％水酸化ナトリウム水溶液を加え、不
溶物を冫戸去する。冫戸液に濃塩酸を加え、析出した結
晶を枦取する。史にこの操作を再度繰り点し、得られた
桔品を乾燥し、ｌ１的物Ｉｆ．　２　ｇ　（６９．　６
％）を淡黄色粉宋として１１た。
融点・２１２５〜２１３．５℃（分解）元素分析（％）
　　ｃｔｌ　Ｈｌ４［１　ｒ　ＮＯ，として言１算イ〆
（　　　Ｃ：４４．６６　　　　１１：３．３３　　　
Ｎ：５．７９実ｉ１１１１ｆｌｌ’ｌ．　　Ｃ：４４．
７１　　｝１：３．２４　　Ｎ：５．７８実施例４ Ｎ−アセチルー７−シアノ−５〜ニトロインドリン冷却
．撹押している、酢酸（３．８　ｍｌ）　，　ｆＪ塩酸
（４．７＋ｎｌ）及び発煙６１１酸（　０．　８　ｍｌ
　）の滉合液１目こＮ−アセチルー７−シアノインドリ
ンＣ２．４２ｇ）を少しずー）投入した。そのままの温
度で７．５時間撹ｈ゛シた後、反応液を氷水（５Ｑ＋ｎ
ｌ）に１１人する。析出した結品を枦取．水及びアセト
ンで洗浄後、乾燥して１１的物２．Ｏ　ｇ　（．６６．
７％）を白已粉宋として得た。
融点：２４５〜２５５℃ 実施例５ ５ニトロインドリン−７−カルボン酸 濃塩酸（６３．６ｕ＋ｌ）にＮ−アセチルー７−シアノ
ー５ニトロインドリン（５．３ｇ）を溶解し、１４０℃
で４５分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、析出した
結品を枦取した。得られた粗結晶を水（５Ｑｔ＋＋ｌ）
に懸濁し、５０％水酸化ナトリウムを加え塩基性として
、不溶物を枦去した。冫戸液に濃塩基を加え、析出した
結品を枦取．乾燥して１１的物３．７　ｇ　（７７．１
％）を黄巴粉末として得た。
融点＝２９４〜２９７℃（分解） 元素分析（％）　　Ｃ，，Ｈ．Ｎｊ　ｏ４として目算｛
直　　Ｃ：５１．９３　　　　Ｈ：：ｌ．８７　　　Ｎ
：ｌ３．４６実測埴　Ｃ　：　５１．８０　　Ｈ　：　
３．８３　　Ｎ　：　ｌ：ｌ．５５実馳例６ ４．　５．　６．　７−テトロヒドロアゼピノｔ３．　
２．　Ｉ−ｈｉｌ　　イントールー１．２−ジオン 加熱還流しているシュウ酸クロライド（２７．５ｍｌ）
のテトラヒド口フラン（ＴＩＩＦ；５００　ｍｌ）溶液
に２３．４５−テトラヒド口−１１１１−ペンズアゼピ
ン（２８．８ｇ）のＴＨＦ　（ｌ　００　＋ｎｌ　）溶
演を滴ドし、そのまま４時間還流した。冷却後，溶媒を
留去し、残清を二硫化炭素（６００　ｍｌ）に溶解し、
室温撹拌−ト、塩化アルミニウム（５２．２７　ｇ）を
少砥ずつ加え、４時間還流七た。反応液から上消を除き
、残漬に氷水（４００ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽
出した。ｆＩ機層をよく水洗し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。　残漬をアセトニトリルから
再結品し、１二１的物　２８．３２　ｇ　（７１．９％
）を暗赤色結晶として得た。融点：１３２℃ 元素分析（％）　　Ｃ　Ｉ２８　．Ｎ　０　２として計
算１／ｔ　　Ｃ：？ｌ．６３　　Ｈ：５．５１　　Ｎ：
６９６実測埴　Ｃ：？２．ｌＧ　　Ｈ：５．６３　　Ｎ
：７．ｔｌ５実施例７ ９−ブロモー４．　５，　６，　？−テトラヒドロアゼ
ビノ［３２．１−ｈｉｌ　　インドール−１，２−ジオ
ン４，　５．　６．　７−テ１・ロヒドロアゼビノ　し
３，　２．　Ｉ−ｈｉｌインドール−１．２−ジオン（
ＩＯｇ）及びＮ−プロモコハク酸イミド（１１．１７　
ｇ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ；１００　ｍｌ）
に溶解し、８０℃で１時間撹拌した後、溶媒を留去した
。残槍をクロロホルムに溶解し、水洗．力代水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去し、目的物１３．９９　ｇ
　（９５．５％）を得た。このものをアセトニトリルか
ら再結品し、賠赤色針状品を得た。
融点：１５９〜１６０℃ 元素分析（％）　　Ｃ　Ｉ２Ｈ　ＩＩＩＢ　ｒ　Ｎ　０
　２として計算値　Ｃ：５１．４５　　Ｈ：３．６０　
　Ｎ：５．００実測値　Ｃ：５１．３３　　Ｈ：３．５
６　　Ｎ：５．ＩＯ実施例８ ９−ニトロー４．　５．　６．　７−テトラヒドロアゼ
ビノ［３．２，　Ｉ−ｂｉｌ　インドール−１．２−ジ
オン氷冷ド、発煙６『１酸（８ｍｌ）に２．　３，　４
．　５−テトラヒドローＩＨ−１−ペンズアゼビン（３
．４２ｇ）を加え、同温で１時間撹拌し、その後、室温
に戻して１時間撹拌した。反応液を氷水（１００　ｍｌ
）に注ぎ、析出した結品を枦取し、水洗．乾燥して目的
物３．９７ｇ　（９０％）を得た。このものをアセトニ
トリルから再結晶し、橙色結品を得た。
融点＝１５３〜１５４℃ 元素分析（％）　　ＣＩ２８ｌ。Ｎ２０，として計算埴
　Ｃ：５ｇ．５４　　Ｈ：４．０９　　Ｎ：Ｉｌ．３８
実測１〆（　　Ｃ：５８．５６　　Ｈ：４．０６　　Ｎ
：Ｉｌ．３７実施例９ ７−プロモー２．　３，　４．　５−テトラヒドロー１
ｔ｛−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸 ９−プロモー４．　５，　６．　７−テトラヒドロアゼ
ビノ］３，　２．　１−ｈｉｌインドール−１．２−ジ
オン（１３．９９　ｇ）及び水酸化ナトリウム（１０ｇ
）を水（８００　ｍｌ）に溶解し、３５％過酸化水素水
（ＩＯ＋ａｌ）を加え、室温にて４時間撹拌した。濃塩
酸でｐＨを２とし、析出した結品を枦取．水洗．乾燥し
て１１的物１０．２４　ｇ　（７６．４％）を得た。こ
のものを酢酸エチル一〇一ヘキザンから再結品し、黄色
針状品を得た。
融点；１５７〜１５８℃ 元素分析（％）　　Ｃ　１　１　Ｈ　１　，Ｂ　ｒ　Ｎ
　Ｏ　ｉとして肝算値　Ｃ：４８．９１　　１｛：４．
４８　　Ｎ：５．Ｉ９実測値　Ｃ：４ｇ．６２　　Ｈ：
４．４０　　Ｎ：５．ｌ２実施例１０ ７・ニトロ−２．　３．　４．　５−テトラヒド口−１
　ト１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸 実施例９と同様にして９−ニトロ−４．　５，　６．　
７−テトラヒドロアゼビノ［３，　２，　Ｉ−ｈｉｌイ
ンドール−１．２〜ジオンから１１的物を８０．６％の
収率で得た。
融点＝２２４〜２２５℃ 元素分析（％）　　Ｃ＋＋Ｈ＋ａＮｚ　Ｏ４として計算
値　Ｃ：５５．９３　　Ｈ：５．Ｉ２　　Ｎ：ｌ１．８
６実測値　Ｃ：５５．８８　　Ｈ：５。１５　　Ｎ　：
　１１．８３実施例１１ ７−シアノー２．　３．　４．　５−テトラヒド口−１
１１−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸 ａｔ　７−ブロモー２．　３．　４．　５−テトラヒド
Ｏ　−１ト１−ペンズアゼピンー９−カルボン酸ベンジ
ルエステル ７−ブロモー２．　３，　４．　５−テトラヒド口−Ｉ
Ｈ−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸（８．５３ｇ
）をＤＭＦ（８０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１３
．８ｇ）及び臭化ベンジル（４．５ｍｌ）を加え、室温
にて２時間撹拌した。不溶物を枦去し、枦液を濃縮後、
残渣に酢酸エチルーベンゼン混液（１　：　１．　４０
０　ｉｆ）を加え、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し、目的物１１．３５　ｇ　（９９．７
％）を褐色浦状物として得た。
ｂ）　？−シアノー２．　３，　４．　５−テトラヒド
ローＩＨ−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸ベンジ
ルエステル 上記エスｆ　ル体１ｌ．　３５　ｇ　ヲＤＭＦ　　（４
０＋ｎｌ）　ｊ：溶解し、シアン化第一銅（３．７６ｇ
）を加え、８時間還流した。冷却後、反応液に塩化鉄・
６水和物（１０ｇ）．水（１００　ｍｌ）及び濃塩酸（
２ｍｌ）を加え、６０゜℃で３ｏ分間撹拌し、酢酸エチ
ルで抽出した。４−Ｔ機層を水、１０％塩酸，水，５％
水酸化ナトリウム水溶液．水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥．溶媒を留去した。残消をシリカゲル力
ラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル：ｎ−ヘキサン−
１＝３）で精製し、［１的物６．８１ｇ　（７０．６％
）を微黄色結品として得た。
ｃ）　７−シアノー２．　３，　４．　５−テトラヒド
ｏ−１１１−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸 上記化合物０．３０ｇ）をエタノール（２００ｍｌ）に
溶解し、１０％バラジウムー炭素（５０ｃｍｇ）を加え
、室温で接触還元した。４時問後、触媒を冫戸去し、枦
液を濃縮してｌ］的物１．８７ｇ（９４％）を得た。こ
のものを酢酸エチルｎ−へキサンから再結晶し、微眞色
結晶を得た。
融点：１７５℃ 元素分析（％）　　Ｃ，，Ｈ．，Ｎ，０２として計算｛
直　　Ｃ　シ６６．６５　　　　Ｈ：５．５９　　　Ｎ
：］２．９５実測埴　Ｃ：６６．７３　　Ｈ：５．６２
　　Ｎ：Ｉ２．９３実馳例１２ ２，　３，　４．　５−テトラヒド口−１１１−１−ペ
ンズアゼビン７９−カルボン酸 ７−シアノー２．　３．　４．　５−テトラヒド口−１
８−１〜ペンズアゼピン−９−カルボン酸ベンジルエス
テル（３．．３０ｇ）及び水酸化ナトリウム（２ｇ）の
水エタノール混合溶戚（　１　：　１　，　　６ａ＋ｎ
ｌ）を８時間還流した。冷却後、反応液に水（１００　
ｍｌ）を加え、濃塩酸でｐＨを３とした。析出した結品
を枦取し、水洗．乾燥して１」的物１．　８４　ｇ　（
’８５．　０％）を得た。このものをエタノールから再
結品し、ＷＩ黄色結晶を得た。
融点．２８７〜２８８℃ 元素分析（％）　　ＣＩ７ＨＩ’ｌＮ０．１として計算
値　Ｃ：６１．２７　　Ｈ：５．５７　　Ｎ：５．９５
実ｌ１１（１（／ｉ　　　Ｃ：６１．２９　　　　Ｈ　
　二　５，５８　　　Ｎ：６．４３実施例１３ ７−メタンスルホニルアミノー２，３．４５−テトラヒ
ド口−ＩＨ−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸１）
７−ニトロー２．　３，　４．　５−テトラヒドロ−１
ト１−ヘンズアゼピン−９−カルボン酸メチルエステル ７−ニトロ−２．　３，　４．　５−テトラヒド口−１
ト１−ペンズアゼビン−９−カルボン酸（１＋．２５ｇ
）をＤ＼ＩＦ（５０ｕ＋Ｉ）に溶解し、炭酸カリウム（
Ｉｌｇ）及びヨウ化メチル（４．９ｍｌ）を加え、室温
で２時間撹拌した。不溶物を枦去し、枦液を′ａ縮後、
残清に酢酸エチル（５θＯｍｌ）を加え、水洗，　ｊｌ
ｌ？水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留上し、ｌ１
的物６．８５ｇ（定量的）を黄色結晶として得た。
ｂｌ　　７−アミノー２．　３，　４．　５−テトラヒ
ド口−１ｔｌ−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸メ
チルエステル 上記エステル（６．６５ｇ）をＤＭＦｆ２００　ｍｌ）
に溶解し、ＩＯ％パラジウムー炭素（１ｇ）を加え、室
温で接触還元した。７時間後、触媒を枦去し、冫戸液を
濃縮して１１的物５．８６ｇ（定社的）を褐色浦状物と
して得た。
ｃ）　７−メタンスルホニルアミノー２，　３，　４．
　５−テトラヒド口−Ｉ　Ｉ＋　−　１−ペンズアゼピ
ン−９−カルボン酸メチルエステル 上記エステル（２．９０ｇ）．　　メシルクロライド（
ＭｓＣｌ，　　１．４　＋ｎｌ）及びトリエチルアミン
（２．５＋ｕｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）溶液を室温
にて６時間撹拌した。反応液に水（３０１１　ｍｌ）を
加え、酢酸エチルで抽出し、フ｝１（水硫酸ナトリウム
で乾燥し溶媒を留去しＬＩ的物２．９４ｇ（Ｂ（１．８
％）を褐色浦秋物として得た。
ｄ）７−メタンスルホニルアミノー２，　３．　４．　
５−テトラヒドロ−１　１１　−　１−ペンズアゼピン
−９−カルボン酸 前Ｊ己エステル（，２．９４ｇ）及び水酸化ナトリウム
（２ｇ）の水エタノール混合溶液（１：１，５０ｍｌ）
を４時間還流した。反応液に水（２００ｍｌ）を加え、
濃塩酸でｐ　Ｈを２とし、酢酸エチルで仙出した。４７
機層を水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥，溶媒を留去
して１１的物１．４８ｇ　（５（１．３％）を得た。こ
のらのをエタノールから再結晶し、黄已結品を得た。
融点：　２（１４〜２０５℃ 元素分析（％）　　ＣＩ，Ｈｌ，，Ｎ，ｏ．ｓとして計
算｛直　　Ｃ：５０．６９　　　　Ｈ：５．６７　　　
Ｎ：　　　９．８５実測植　Ｃ：５０．４３　　Ｈ：５
．６５　　Ｎ：　　’１．６０実胞例１４ ７−ｐ−　トルエンスホニルアミノー２．　３，　４．
　５−テトラヒド口−１■−１−ペンズアゼピン−９−
カルボン酸ｉｆ　？−９−｝ルエンスホニルアミノ−２
．　３．　４．　５−テトラヒド口−１０−１−ペンズ
アゼピン−９−カルボン酸メチルエステル ７−アミノー２．　３，　４．　５−テトラヒド口−１
１１−１−ペンズアゼピン−９−カルボン酸メチルエス
テルを用い、ｐ−｝シルク口ライトを用いて実施例１３
Ｃ）と同様に反応させ、Ｉｌ的物を９５．０％の収串で
褐色浦状物として得た。
ｂｌ　７−ｐ−トルエンスルホニルアミノー２，　３，
　４．　５−テトラヒド口−１１ｉ１−ペンズアゼピン
−９−カルボン酸 上３己化合物を実施例１０ｄ）と同様に反紀、させ、；
１的物を８７．７％の収早で得た。このものをエタノー
ルから再結品し、微１結品を碍た。
融点＝２３２〜２３３℃ 元素分析（％）　　Ｃ　＋ｓＨ　２．Ｎ　ｉ　Ｏ　＋　
Ｓとしてａｌ算値　Ｃ：５９。９８　　Ｈ：５．５９　
　Ｎ：　　７．７７実測値　Ｃ：６０．０９　　Ｈ二５
．６２　　Ｎ：　　７．８５次に本発明化合物について
、有用性を裏付ける成績を実験例によって示す。
実験例１ １｛Ｉ（管透過性抑制作川 ５％アラビアゴム水溶液に懸濁した本発明化合物をｄｄ
！系雄性マウス（６週齢）に経口投与した。投与４５分
後に１％エバンスブルーを尾静沈ｔｏ．　Ｉｍｌ／　１
０　ｇ　Ｂ，　Ｗ，　ｌ　Ｌ、直ちに１％酢酸を腹腔内
に投与（０，Ｉ＋ｕｌ／ｌａｇ　Ｂ，Ｗ．ｌＩ，た。酢
酸注射３Ｑ分後に屠殺し、腹腔内を２　ｍｌ／　ｌ（ｌ
　ｇ　Ｂ．　Ｗ．の生理食塩水で洗浄した。洗浄液を遠
心分離（３．　ＨＯｒｐｍ　）　Ｌ、上ｌｆｆ！＝ツイ
テ６３０ｎｉ　テノ吸光度をΔｔＩ１定した。検愈線か
らエバンスブルー徴を求め、対照群に対する抑制率を求
めた。
表　１ 傘　：対照に比べてｐ＜０．０１でｆ１意Ｘ−あり。
表１に示す通り、酢酸注射によって惹起される血管透過
性冗進を本発明化合物はａ意に抑制した。
実験例２ 蛋白質熱変性抑制作用 ウシ血清アルブミンを１／１５Ｍリン酸緩衝液に溶解し
、０．７％に調整した。本発明化合物溶液を加えた後、
６７℃で７〜８分加熱した。冷却後６６０ｎｉにおける
吸光度を測定し、対照の吸光度と比較して抑制率を求め
、５０％を抑制するのに必要な濃度（ＩＣ，，，）を求
めた。
第２表 表２に小すように、本発明化合物には、蛋自質の熱変Ｍ
：を抑制する作川が求められた。
実験例３ 骨吸収抑制作川 骨吸収測定のための枚射性カルシウム （”Ｃａ）でラベルされたマウス前腕骨片の作製はＲａ
ｉｓｒらの方法（Ｊ．　ＣＩｉｎ．Ｉｎｖｅｓｌ．．　
　１５５１０３　（１　９６５）　ｌに従った。即ち、
放射ヤし塩化カルシウム（”ＣａＣＬ　　：　　２００
μＣｉ）を妊娠１７日口のラットの背部皮下に注射し、
２日後に頚動脈切断により放１（Ｉｔ死させた。胎仔を
摘出し、滅菌ＰＢＳで洗浄後、胎仔の萌腕骨を取り出し
て、付着している筋肉や両端の軟骨を取り除き、ＢＧＪ
ｂ培地に入れて骨片を培養した。
次に律１１１らの方法（１，　Ｂｏｎｅ　Ｍｉｎｅｒ．
　Ｍｅｌａｂ．，１，　２０７（１９８６１）に従い、
骨吸収に対する本発明化合物の効果を測定した。方法を
以ドの述べる。
骨片をミリボアフィルター上に乗せ、０．　６　ｍｌの
ＢＧＪｂ培地を入れた２４穴プレートウエル中、３７℃
．５％二酸化炭素一Ｆで前培養した。２４時間の前培養
後、インターロイキンー１β（ＩＬ−１β）又はＩＬ−
１βと薬物を添加した試験培地へ骨をフィルターごと移
し、培養を続けた。試験培地で７２時間培捧後、上清０
．３ｍｌを採取し、骨片から枚出された”Ｃ　ａの測定
を行った。骨片は０３ｍｌの１規定塩酸に１．５時間以
上浸した後、ｌ　Ｏ　ｍｌのＡ　Ｃ　Ｓ”ｌ１を加えて
放射活ｆ’Ｌを測定した。なお、骨吸収の活性は、骨片
に含まれていた全放射活性（骨片と培養土ｔａの放射活
性の和）に占める培養上清に放出された”Ｃ　ａの割合
（百分率）で表した。一つの骨片に対し、２４穴プレー
トの１ウエルを使用し、どの実験群も１匹の奸娠ラット
から得られた胎仔の５−６個の骨片で構成した。
骨吸収抑制率（％）は゛次式によった。
以上のように本発明化合物は、 抑制作用をｆｒする。
強力な骨吸収 表 ネ

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
    なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
    ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
    ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基
    を、Ｘは単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−
    （ＣＨＲ＾９）＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾
    ９）＿ｍ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾
    ９）＿ｍ−あるいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨ
    Ｒ＾９）＿ｍ−を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９
    は同一又は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級ア
    ルキル基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル
    基、置換されていてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれ
    ぞれ０又は１を、ｎは０〜２の整数を表すが、但し、Ｒ
    ＾７とＲ＾８が共に水素原子であり、ｍが０の時は、Ｒ
    ＾２は塩素原子又は水素原子ではない］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩。
  2. （２）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
    なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
    ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
    ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｘは単結合
    を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）
    ＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−、−Ｓ
    （Ｏ）ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−あるいは
    −ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−を示
    し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又は相異なっ
    て水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基
    、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置換されていて
    もよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０又は１を、ｎ
    は０〜２の整数を表すが、但し、Ｒ＾７とＲ＾８が共に
    水素原子であり、ｍが０の時は、Ｒ＾２は塩素原子又は
    水素原子ではない］ で示される化合物をアルカリ処理した後、酸化すること
    を特徴とする、一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
    Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  3. （３）一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
    なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
    ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
    ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｘは単結合
    を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）
    ＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−、−
    Ｓ（Ｏ）＿ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−ある
    いは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−
    を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又は相異
    なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
    ノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置換されて
    いてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０又は１を
    、ｎは０〜２の整数を表すが、但し、Ｒ＾７とＲ＾８が
    共に水素原子であり、ｍが０の時は、Ｒ＾２は塩素原子
    又は水素原子ではない］ で示される化合物をハロゲン化低級アルキル又はハロゲ
    ン化ベンジルと反応させることを特徴とする一般式［I
    V］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
    Ｘは前記に同じ、Ｒ＾１＾０は炭素１〜３の低級アルキ
    ル基又はベンジル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  4. （４）一般式［IV］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
    なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
    ノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換され
    ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾１＾０
    は炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘ
    は単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨ
    Ｒ＾９）＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿
    ｍ−、−Ｓ（０）＿ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿
    ｍ−あるいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９
    ）＿ｍ−を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一
    又は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル
    基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置
    換されていてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０
    又は１を、ｎは０〜２の整数を表すが、但し、Ｒ＾７と
    Ｒ＾８が共に水素原子であり、ｍが０の時は、Ｒ＾２は
    塩素原子又は水素原子ではない］ で示される化合物を加水分解又は接触還元することを特
    徴とする一般式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び
    Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  5. （５）一般式［Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾８又はＲ＾
    ９は同一又は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級
    アルキル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメ
    チル基、置換されていてもよいフェニル基又はベンジル
    基を、Ｒ＾６は水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル
    基又はベンジル基をｍは０又は１を、ｎは１又は２を表
    す］ で示される化物を還元することを特徴とする一般式［I
    V］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾８及びＲ＾９は前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  6. （６）一般式［VI］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾８又はＲ＾
    ９は同一又は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級
    アルキル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメ
    チル基、置換されていてもよいフェニル基又はベンジル
    基を、Ｒ＾６は水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル
    基又はベンジル基をｍは０又は１を表す］ で示される化合物を酸化することを特徴とする一般式［
    Ｖ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾８及びＲ＾９は前記に同じ、ｍは０又は１を、ｎは１
    又は２を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  7. （７）一般式［VII］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基、炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニ
    トロ基、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオ
    ロメチル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル
    基、アセチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基、メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾８又はＲ＾
    ９は同一又は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級
    アルキル基、シアノ基、カルボキシル基、ヒドロキシメ
    チル基、置換されていてもよいフェニル基又はベンジル
    基を、Ｒ＾６は水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル
    基又はベンジル基を、ｍは０又は１を表す］ で示される化合物を酸化することを特徴とする一般式［
    VIII］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾８及びＲ＾９は前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  8. （８）一般式［IX］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なって水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
    単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ
    ＾９）＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ
    −、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）ｎ−
    あるいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９）＿
    ｍ−を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又は
    相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、
    シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置換さ
    れていてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０又は
    １を、ｎは０〜２の整数を表す］ で示される化合物を還元することを特徴とする一般式［
    Ｘ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  9. （９）一般式［Ｘ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なって水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６、は水素原子
    、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘ
    は単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨ
    Ｒ＾９）＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿
    ｍ−、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿
    ｍ−あるいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９
    ）＿ｍ−を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一
    又は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル
    基、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置
    換されていてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０
    又は１を、ｎは０〜２の整数を表す］ で示される化合物に一般式［Ｘ I ］ Ｒ＾１＾１−Ｙ［Ｘ I ］ ［式中、Ｒ＾１＾１は炭素数１〜３の低級アルカノイル
    基、置換されていてもよいベンゾイル基、炭素数１〜３
    の低級アルキルスルホニル基又は置換されていてもよい
    フェニルスルホニル基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す
    ］ で表される化合物を作用させることを特徴とする一般式
    ［ＸII］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
    ＾１＾１及びＸは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  10. （１０）一般式［ＸII］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なって水素原
    子、ハロゲン原子、、炭素数１〜３の低級アルキル基、
    炭素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基
    、ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチ
    ル基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、ア
    セチル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、
    メチルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル
    基、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の
    低級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベン
    ゾイルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニ
    ルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニ
    ルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって
    水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、
    カルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていて
    もよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子
    、炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘ
    は単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨ
    Ｒ＾９）＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿
    ｍ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ
    −あるいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９）
    ＿ｍ−を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又
    は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基
    、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置換
    されていてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０又
    は１を、ｎは０〜２の整数を表す］ で示される化合物をニトリル化することを特徴とする一
    般式［ＸIV］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  11. （１１）一般式［ＸIV］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なって水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
    単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ
    ＾９）＿ｍ−、−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ
    −、−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ
    −あるいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９）
    ＿ｍ−を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又
    は相異なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基
    、シアノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置換
    されていてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０又
    は１を、ｎは０〜２の整数を表す］ で示される化合物を加水分解することを特徴とする一般
    式［ＸＶ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ、Ｒ＾１＾２はカルバモイル基又はカル
    ボキシル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  12. （１２）一般式［ＸVI］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なって水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘは
    単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ
    ＾９）＿ｍ−、Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−
    、−Ｓ（Ｏ）ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−あ
    るいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｎ−（ＣＨＲ＾９）、−
    を示し、ここでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又は相異
    なって水素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シア
    ノ基、カルボキシ基、ヒドロキシメチル基、置換されて
    いてもよいフェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０又は１を
    、ｎは０〜２の整数を表す］ で示される化合物に置換されていてもよいフェニルアセ
    チレン又は置換されていてもよいアセチレンを作用させ
    ることを特徴とする一般式［ＸＶII］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ、Ｒ＾１＾３は置換されていてもよいフ
    ェニルエチニル基又は置換ていてもよいエチニル基を表
    す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  13. （１３）一般式［ＸＶII］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾３は同一又は相異なって水素原
    子、ハロゲン原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、炭
    素数１〜３の低級アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、
    ヒドロキシ基、スルホンアミド基、トリフルオロメチル
    基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アセ
    チル基、置換されていてもよいベンゾイルメチル基、メ
    チルチオ基、置換されていてもよいフェニルエチニル基
    、置換されていてもよいエチニル基、炭素数１〜３の低
    級アルカノイルアミノ基、置換されていてもよいベンゾ
    イルアミノ基、炭素数１〜３の低級アルキルスルホニル
    アミノ基又は置換されていてもよいフェニルスルホニル
    アミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異なって水
    素原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カ
    ルボキシル基、ヒドロキシメチル基、置換されていても
    よいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水素原子、
    炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｒ＾
    １＾３は置換されていてもよいフェニルエチニル基又は
    されていてもよいエチニル基を、Ｘは単結合を示すか、
    −ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−、−
    Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−、−Ｓ（Ｏ）＿
    ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−あるいは−ＣＯ
    （ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（ＣＨＲ＾９）＿ｍ−を示し、こ
    こでＲ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９は同一又は相異なって水素
    原子、炭素数１〜３の低級アルキル基、シアノ基、カル
    ボキシ基、ヒドロキシメチル基、置換されていてもよい
    フェニル基を、ｍ、ｐはそれぞれ０又は１を、ｎは０〜
    ２の整数を表す］ で示される化合物を水和することを特徴とする一般式［
    ＸＶIII］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１，Ｒ＾３，Ｒ＾４，Ｒ＾５，Ｒ＾６及び
    Ｘは前記に同じ、Ｒ＾１＾４は置換されていてもよいベ
    ンゾイルメチル基又はアセチル基を表す］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の製造法。
  14. （１４）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１，Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は相異なっ
    て水素原子，ハロゲン原子，炭素数１〜３の低級アルキ
    ル基，炭素数１〜３の低級アルコキシ基，アミノ基，ニ
    トロ基，ヒドロキシ基，スルホンアミド基，トリフルオ
    ロメチル基，シアノ基，カルボキシル基，カルバモイル
    基，アセチル基，置換されていてもよいベンゾイルメチ
    ル基，メチルチオ基，置換されていてもよいフェニルエ
    チニル基，置換されていてもよいエチニル基，炭素数１
    〜３の低級アルカノイルアミノ基，置換されていてもよ
    いベンゾイルアミノ基，炭素数１〜３の低級アルキルス
    ルホニルアミノ基又は置換されていてもよいフェニルス
    ルホニルアミノ基を、Ｒ＾４又はＲ＾５は同一又は相異
    なって水素原子，炭素数１〜３の低級アルキル基，シア
    ノ基，カルボキシル基，ヒドロキシメチル基，置換され
    ていてもよいフェニル基又はベンジル基を、Ｒ＾６は水
    素原子，炭素数１〜３の低級アルキル基又はベンジル基
    を，Ｘは単結合を示すか、−ＣＨＲ＾７−ＣＨＲ＾８−
    （ＣＨＲ＾９）＿ｍ７−，−Ｏ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ
    ＾９）＿ｍ−，−Ｓ（Ｏ）＿ｎ−ＣＨＲ＾８−（ＣＨＲ
    ＾９）＿ｍ−あるいは−ＣＯ（ＣＨＲ＾８）＿ｐ−（Ｃ
    ＨＲ＾９）＿ｍ−を示し、ここでＲ＾７，Ｒ＾８，Ｒ＾
    ９は同一又は相異なって水素原子，炭素数１〜３の低級
    アルキル基，シアノ基，カルボキシ基，ヒドロキシメチ
    ル基，置換されていてもよいフェニル基を、ｍ，ｐはそ
    れぞれ０又は１を、ｎは０〜２の整数を表すが、但し、
    Ｒ＾７とＲ＾８が共に水素原子であり、ｍが０の時は、
    Ｒ＾２は塩素原子又は水素原子ではない］ で示される環状アントラニル酸誘導体、それらの酸付加
    塩又はアルカリ塩の少なくとも一種以上を有効成分とす
    る抗リウマチ薬並びに自己免疫疾患治療薬及び代謝性骨
    疾患治療薬。
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US3941806A (en) * 1970-04-14 1976-03-02 A. H. Robins Company 7-(α-Acetylbenzyl)indoline
US3794646A (en) * 1970-04-14 1974-02-26 Robins Co Inc A H 5,7-disubstituted-1,9-tetramethylene-1,4-benzodiazepin-2-ones
JPS6223828A (ja) * 1985-07-24 1987-01-31 Mazda Motor Corp 自動車の変速時期指示装置
JPS62238288A (ja) * 1986-04-04 1987-10-19 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk 環状カルバメ−ト及び農園芸用殺菌剤
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
US4935511A (en) * 1989-09-26 1990-06-19 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzoxazine and benzoxazepine carboxamide 5-HT3 antagonists

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