JPH0128020B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、R⁴は
水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、また
はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
基、Ａは直鎖または分岐状のアルキレン基を示
す］で表される新規な置換または未置換のカルバ
モイルオキシアルキル―１，４―ジヒドロピリジ
ン誘導体、その製造法およびその用途に関するも
のである。 本発明の該カルバモイルオキシアルキル―１，
４―ジヒドロピリジン誘導体は血管拡張作用並び
に血圧降下作用を有し、循環器用剤として期待さ
れる有用な化合物である。 本発明者らは鋭意研究の結果、前記一般式
（）で表わされる該カルバモイルオキシアルキ
ル―１，４―ジヒドロピリジン誘導体が、従来よ
り知られているニフエジピン〔Nifedipine；４―
（２―ニトロフエニル）―２，６―ジメチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
メチルエステル、米国特許3485847参照〕よりも
血管拡張作用が強く、且つ毒性が極めて弱く、医
薬として有用な化合物であることを発見し、本発
明を完成した。 本発明の化合物（）に含まれるものとして、
R¹，R²，R³，R⁴およびR^4aは同一または異なつ
てもよいアルキル基であり、例えばアルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどが挙げられる。R⁴およびR^4aの
ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基
としては、フツ素、塩素、臭素もしくはヨウ素な
どで置換されていてもよいフエニル基を意味し、
好ましくはフエニル基、３―クロロフエニル基、
４―クロロフエニル基などが挙げられる。また、
R⁴およびR^4aのシクロアルキル基としてはシクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘブチルなどが挙げられる。 Ａのアルキレン基としてはメチレン、エチレ
ン、プロピレン、テトラメチレンなどが挙げられ
る。 本発明の化合物［］は、 一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
れる１，４―ジヒドロピリジン誘導体と 一般式［］ R⁵NCO ［］ ［式中、R⁵はクロロスルホニル基、アルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基、アラルキ
ル基またはハロゲン原子で置換されていてもよい
フエニル基を示す］で表されるイソシアナート、
または反応条件下で該イソシアナートを生成する
化合物を反応せしめ、次いで所望により加水分解
することによつて製造することができる。更に、
本発明化合物［］の製造法を以下の製造法Ａ及
び製造法Ｂにより詳しく説明する。 製造法 Ａ 本製造法は、一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
れる１，４―ジヒドロピリジン誘導体と、 一般式［―ａ］ R^5a−NCO ［―ａ］ ［式中、R^5aはアルキル基、シクロアルキル
基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい
フエニル基を示す］で表されるイソシアナートま
たは反応条件下で該イソシアナートを生成する化
合物を反応させることにより 一般式［―ａ］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、R^4aは
アルキル基、シクロアルキル基、またはハロゲン
原子で置換されていてもよいフエニル基、Ａは直
鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表され
るカルバモイルオキシアルキル―１，４―ジヒド
ロピリジン誘導体を製造するものである。 製造法 Ｂ 本製造法は、一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
れる１，４―ジヒドロピリジン誘導体と、 一般式［―ｂ］ R^5b−NCO ［―ｂ］ ［式中、R^5bはクロロスルホニル基を示す］で
表されるイソシアナートまたは反応条件下で該イ
ソシアナートを生成する化合物を反応させ、次い
で加水分解することにより 一般式［―ｂ］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
れるカルバモイルオキシアルキル―１，４―ジヒ
ドロピリジン誘導体を製造するものである。 特に製造法Ｂは、一般式［］のR⁴が水素原
子である化合物を製造するものであり、イソシア
ナートまたは反応条件下で該イソシアナートを生
成する化合物との反応の終了後、反応混合物に水
を加えて加水分解処理を行う必要がある。 本発明の原料化合物（）は、すでに公知化合
物であるか、または文献未載の化合物であつても
公知の方法に従つて製造することができる。例え
ば４―（２―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステルは公開
特許公報 昭52−5777に記載の方法によつて合成
できる。 本発明の一般式R⁵NCO［］［式中、R⁵は前記
の意味を有する。］で表されるイソシアナートと
しては、クロロスルホニルイソシアナート、メチ
ルイソシアナート、エチルイソシアナート、プロ
ピルイソシアナート、イソプロピルイソシアナー
ト、ブチルイソシアナート、イソブチルイソシア
ナート、第三級ブチルイソシアナート、アリルイ
ソシアナート、シクロヘキシルイソシアナート、
シクロペンチルイソシアナート、フエニルイソシ
アナート、２―，３―または４―ニトロフエニル
イソシアナート、４―クロロフエニルイソシアナ
ート、４―メトキシフエニルイソシアナート、４
―ジメチルアミノフエニルイソシアナート、ベン
ジルイソシアナート、ジフエニルメチルイソシア
ナート、フエネチルイソシアナート、２―ジメチ
ルアミノエチルイソシアナートなどが挙げられ
る。 また本発明においては一般式R⁵NCO［］［式
中、R⁵は前記の意味を有する。］で表されるイソ
シアナートの代わりに、下記反応条件下でそれを
生成しうる化合物、例えば加熱下における式中、
R⁴は前記の意味を有する］で表わされる酸アジ
ド、加熱条件下における又はトリアルキルアミン
と重金属（例えば硝酸銀もしくは塩化水銀）の存
在下における式R⁴NHCOSR［式中、R⁴は前記の
意味を有し、Ｒは低級アルキル基を示す］で表わ
されるチオールカルバメートを用いることもでき
る。 本発明の化合物（）を製造する際の反応条件
は、用いられる反応試薬の種類により適当に選択
されるが、一般式（）の１，４―ジヒドロピリ
ジン誘導体１モルに対し一般式R⁵NCO［］［式
中、R⁵は前記の意味を有する］で表されるイソ
シアナートを１〜５モル、好ましくは１〜２モル
の割合で用い、通常冷却下、室温または加温乃至
加熱下で実施される。反応溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、
クロロベンゼン、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、アセトニトリル、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。 反応は触媒の存在下で行うのが有利であり、触
媒としてはトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、Ｎ―アルキルピペリジン、Ｎ―アルキルモル
ホリン並びにＮ，Ｎ―ジアルキルアニリンなどの
三級アミン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ムなどを使用することができる。 本発明の方法により合成された目的化合物
（）は、いずれも抽出処理、カラムクロマトグ
ラフイー処理、並びに結晶化処理などの常法の操
作により精製、単離し採取することができる。 また所望により無機酸または有機酸の付加塩と
することもできる。 本発明の化合物（）は血管拡張作用並びに血
圧降下作用を有し、特に冠血管拡張作用が強く且
つ毒性が極めて弱いので高血圧症、心不全、狭心
症、心筋梗塞並びに脳血管障害などの循環器系疾
病の治療に期待される医薬品である。 本発明で提供される化合物（）のうち、次に
挙げる化合物（Ｂ〜Ｎ）について公知化合物であ
るニフエジピン(A)と比較した薬効試験並びに毒性
試験の結果を次に示す。 １ 試験化合物 Ａ：４―（２―ニトロフエニル）―２，６―ジ
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジメチルエステル〔ニフ
エジピン〕 Ｂ：４―（３―ニトロフエニル）―２―カルバ
モイルオキシメチル―６―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸ジエチルエステル Ｃ：４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
メチルカルバモイル）オキシメチル―６―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジエチルエステル Ｄ：４―（３―ニトロフエニル）―２―カルバ
モイルオキシメチル―６―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸ジメチルエステル Ｅ：４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
メチルカルバモイル）オキシメチル―６―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジメチルエステル Ｆ：４―（２―ニトロフエニル）―２―カルバ
モイルオキシメチル―６―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸ジメチルエステル Ｇ：４―（２―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
メチルカルバモイル）オキシメチル―６―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸ジエチルエステル Ｈ：４―（３―ニトロフエニル）―２―カルバ
モイルオキシメチル―６―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸 ３―エチルエステル―５―イソプロピ
ルエステル Ｉ：４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
メチルカルバモイル）オキシメチル―６―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル Ｊ：４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
エチルカルバモイル）オキシメチル―６―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，
５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル
５―イソプロピルエステル Ｋ：４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
プロピルカルバモイル）オキシメチル―６
―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステ
ル ５―イソプロピルエステル Ｌ：４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
シクロヘキシルカルバモイル）オキシメチ
ル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジ
ン―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエ
ステル ５―イソプロピルエステル Ｍ：４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
フエニルカルバモイル）オキシメチル―６
―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―
３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステ
ル ５―イソプロピルエステル Ｎ：４―（３―ニトロフエニル）―２―｛Ｎ―
（４―クロロフエニル）カルバモイル｝オ
キシメチル―６―メチル―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸 ３エ
チルエステル ５―イソプロピルエステル ２ 試験結果 ランゲンドルフの方法によるウサギの冠血管拡
張作用並びにマウス急性毒性は次の表に示す通り
である。

【表】 ３ 試験方法 ａ 冠血管拡張作用 ランゲンドルフ※ の方法に従い摘出ウサギ心蔵
の潅流標本に対する冠動脈内投与効果を求めた。
冠血管拡張作用の強さは冠動脈血流量を50％増加
させるサンプル投与量；pl₅₀により評価した。 ※ O.Langendorff；Pflu¨gers arch.ges.
Phisiol.，61，291―332（1895） ｂ 急性毒性試験 DM系雄マウス（18〜22ｇ）を用い、静脈内投
与法においてアツプアンドダウン法によりLD₅₀
値を算出した。 本発明の化合物（）は血管拡張剤並びに血圧
降下剤として有用であることが期待され、その目
的のための投与形態としては一般に静脈内、皮下
または筋肉内注射、または直腸投与などによる非
経口投与、あるいは錠剤、散剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、舌下錠またはシロツプ剤などによる経口投
与などが挙げられる。 投与量としては患者の症状、年令、体重並びに
投与形態によつて異るが、通常は成人に対して１
日量0.1乃至1000mg、好ましくは１〜100mgであ
る。 前記の各製剤はそれぞれ周知の方法により製造
することができる。 次に本発明の化合物（）およびその製造法を
実施例を挙げて詳しく説明するが、本発明はこれ
により特に限定されるものではない。 参考例 原料化合物（）の合成例 ３―ニトロベンズアルデヒド（3.4ｇ）、４，４
―ジメトキシアセト酢酸メチル（４ｇ）およびピ
ペリジン（0.3ml）をベンゼン（30ml）に混合し、
共沸脱水条件下、４時間加熱還流する。冷却後、
反応混合物を水洗並びに乾燥処理し、減圧蒸留に
より溶媒を留去する。残渣の油状物に３―アミノ
クロトン酸メチルエステル（2.6ｇ）を加えて混
合し、100℃、1.5時間次いで120℃、８時間加熱
撹拌する。反応混合物を冷却後、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水洗並びに乾燥したあと減圧蒸留
により溶媒を留去する。残渣の油状物を展開溶媒
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）を用いてシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにより分離、精
製して黄色油状の４―（３―ニトロフエニル）―
２―ジメトキシメチル―６―メチル―１，４―ジ
ヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジメチル
エステル（４，８ｇ）を得る。 この黄色油状物をアセトン（100ml）と６規定
塩酸（４ml）の混液に溶解し、室温、１時間撹拌
反応する。反応混合物を減圧濃縮し残渣（アルデ
ヒド）をエタノール（60ml）に溶解し、冷却下、
これに水素化ホウ素ナトリウム（418mg）を加え、
１時間撹拌反応する。反応混合物をPH４（１規定
塩酸）に修正したあと減圧濃縮し、残渣の油状物
を酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮する。 残渣を展開溶媒（ベンゼン：酢酸エチル＝９：
１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーにより精製処理して結晶状の４―（３―ニトロ
フエニル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル
―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボ
ン酸ジメチルエステル（12ｇ）を得る。 mp 144―146℃ IR（KBr）：3550，3360，2970，1695，1660，
1530，1475，1350，1220，1120，1095，
1020，900，830，785，750，700cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ2.4（Ｓ，
3H），3.55（ｓ，6H），4.6（ｄ，Ｊ＝５Hz，
2H），5.0（ｓ，1H），5.5（ｔ，Ｊ＝５Hz，
1H），7.3―8.0（ｍ，4H），8.5（br.s.1H）． 同様の方法により、原料化合物（）として例
えば、 ３―ニトロベンズアルデヒド、４，４―ジメト
キシアセト酢酸エチルおよび３―アミノクロトン
酸エチルエステルから４―（３―ニトロフエニ
ル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エチルエステルが、 ２―ニトロベンズアルデヒド、４，４―ジメト
キシアセト酢酸エチルおよび３―アミノクロトン
酸エチルエステルから４―（２―ニトロフエニ
ル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エチルエステルが、 ３―ニトロベンズアルデヒド、４，４―ジメト
キシアセト酢酸エチルおよび３―アミノクロトン
酸イソプロピルエステルから４―（３―ニトロフ
エニル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル―
１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸 ３―エチルエステル―５―イソプロピルエス
テルが、 ３―ニトロベンズアルデヒド、４，４―ジメト
キシアセト酢酸メチルおよび３―アミノクロトン
酸（２―クロロエチル）エステルから４―（３―
ニトロフエニル）―２―ヒドロキシメチル―６―
メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジ
カルボン酸 ３―メチルエステル―５―（２―ク
ロロエチル）エステルが、 ３―ニトロベンズアルデヒド、４，４―ジメト
キシアセト酢酸エチルおよび３―アミノクロトン
酸アリルエステルから４―（３―ニトロフエニ
ル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸
３―エチルエステル―５―アリルエステルが、 ３―ニトロベンズアルデヒド、４，４―メトキ
シアセト酢酸エチルおよび３―アミノクロトン酸
２―プロピニルエステルから４―（３―ニトロフ
エニル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル―
１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン
酸 ３―エチルエステル―５―（２―プロピニ
ル）エステルが、 ３―ニトロベンズアルデヒド、４，４―ジメト
キシアセト酢酸エチルおよび３―アミノクロトン
酸ベンジルエステルから４―（３―ニトロフエニ
ル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸
３―エチルエステル―５―ベンジルエステルが、 それぞれ合成される。 実施例 １ ４―（２―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル（390
mg）をベンセン（10ml）に溶解し、これにクロロ
スルホニルイソシアナート（0.2ml）を加え、室
温、30分間撹拌して反応する。反応混合物に冷却
下、水（10ml）を加え、室温、30分間撹拌して加
水分解処理する。この反応混合物を酢酸エチルで
抽出し酢酸エチル抽出液を減圧濃縮する。残渣を
酢酸エチル―ヘキサンから再結晶処理すると、結
晶状の４―（２―ニトロフエニル）―２―カルバ
モイルオキシメチル―６―メチル―１，４―ジヒ
ドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（210mg）を得る。 mp 128―132℃ IR（KBr）：3540，3400，3000，1710，1690，
1535，1495，1340，1205，1120，1100，
1095，780，755，715 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，350 nm NMR（90MHz，in CDC1₃）：δ1.18（ｔ，Ｊ＝７
Hz，6H），2.35（ｓ，3H），4.15（ｍ，4H），
5.38（br.s，4H），5.96（ｓ，1H） 7.1―8.0
（ｍ，5H）． 実施例 ２ ４―（２―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル（220
mg）をベンゼン（10ml）に溶解し、これにメチル
イソシアナート（0.1ml）およびトリエチルアミ
ン（0.3ml）を加え、還流下、１時間反応する。
冷却後、反応混合液中に析出した結晶を濾取し、
ジイソプロピルエーテル―ヘキサンから再結晶処
理して４―（２―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―
メチルカルバモイル）オキシメチル―６―メチル
―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボ
ン酸ジエチルエステル（140mg）を得る。 mp 165―169℃ IR（KBr）：3380，3000，1690，1680，1535，
1495，1355，1280，1205，1100，785，
760，715 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，350 nm NMR（90MHz，in CDC1₃）：δ 1.2（ｔ，Ｊ＝
７Hz，6H），2.38（ｓ，3H）2.91（ｄ，Ｊ＝
６Hz，3H），4.18（ｍ，4H），5.15（ｍ，
1H），5.38（ｓ，2H），5.98（ｓ，1H），7.2
―8.0（ｍ，5H）。 実施例 ３ クロロスルホニルイソシアナート（0.57ｇ）の
ベンセン溶液（10ml）に４―（３―ニトロフエニ
ル）―２―ヒドロキシメチル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エチルエステル（1.56ｇ）を加え、室温、30分間
撹拌して反応する。反応混合物に冷却下、水（10
ml）を加え、室温、30分間撹拌して加水分解処理
する。この反応混合物を酢酸エチルで抽出処理し
抽出液を水洗および乾燥したあと減圧濃縮する。
残渣を酢酸エチル―ヘキサンにより結晶化処理す
ると、結晶状の４―（３―ニトロフエニル）―２
―カルバモイルオキシメチル―６―メチル―１，
４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸ジ
エチルエステル（1.07ｇ）を得る。 mp 144―148℃ IR（KBr）：3540，3380，3000，1710，1690，
1490，1355，1335，1210，1105，1090，
790，760，720cm ^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in CDC1₃）：δ 1.23（ｔ，Ｊ
＝７Hz，6H），24（ｓ，3H），4.18（ｑ，Ｊ
＝７Hz，4H），5.2（ｓ，1H），5.3（ｓ，
2H），5.4（ｓ，2H），7.2―8.2（ｍ，5H）． 実施例 ４ ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸ジエチルエステル（560
mg）とメチルイソシアナート（0.1ml）を用い、
実施例２と同様の方法により反応および処理を実
施して、結晶状の４―（３―ニトロフエニル）―
２―（Ｎ―メチルカルバモイル）オキシメチル―
６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジエチルエステル（260mg）を得
る。 mp 192―193℃ IR（KBr）：3400，3300，3000，1690，1685，
1480，1355，1280，1205，1105，790，
760，720 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ 1.18（ｔ，
Ｊ＝７Hz，6H），2.38（ｓ，3H），2.67（ｄ，
Ｊ＝５Hz，3H），4.12（ｑ，Ｊ＝７Hz，
4H），5.13（ｓ，3H），7.22（ｍ，1H），7.5
―8.3（ｍ，4H），9.13（ｓ，1H）． 実施例 ５ ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸ジメチルエステル（420
mg）とクロロスルホニルイソシアナート（0.2ml）
を用い、実施例１と同様の方法により反応および
処理を実施して、結晶状の４―（３―ニトロフエ
ニル）―２―カルバモイルオキシメチル―６―メ
チル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカ
ルボン酸メチルエステル（150mg）を得る。 mp 110〜114℃ IR（KBr）：3540，3360，2980，1715，1690，
1495，1355，1340，1210，1105，1090，
830，805，790，755，710 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in CDC1₃）：δ 2.38（ｓ，
3H），3.72（ｓ，6H），5.2（ｓ，1H），5.35
（ｓ，2H），5.4（ｓ，2H），7.3―8.25（ｍ，
5H）． 実施例 ６ ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸ジメチルエステル（450
mg）とメチルイソシアナート（0.1ml）を用い、
実施例２と同様の方法により反応および処理を実
施して、結晶状の４―（３―ニトロフエニル）―
２―（Ｎ―メチルカルバモイル）オキシメチル―
６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸ジメチルエステル（200mg）を得
る。 mp 151〜153℃ IR（KBr）：3350，2950，1700，1685，1530，
1480，1350，1210，1095，780，705 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in CDC1₃）：δ 2.38（ｓ，
3H），2.88（ｄ，Ｊ＝５Hz，3H），3.72（ｓ，
6H），5.2（ｓ，2H），5.4（ｓ，2H），7.35―
8.3（ｍ，5H）． 実施例 ７ ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル（850mg）とクロロス
ルホニルイソシアナート（0.4ml）を用い、実施
例１と同様の方法により反応および処理を実施し
て、結晶状の４―（３―ニトロフエニル）―２―
カルバモイルオキシメチル―６―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸 ３
―エチルエステル―５―イソプロピルエステル
（210mg）を得る。 mp 130―132℃ IR（KBr）：3450，3350，2980，1705，1685，
1530，1485，1350，1205，1100，1080，
780，715cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in CDC1₃）：δ 1.14（ｔ，Ｊ
＝８Hz，3H），1.27（ｄ，Ｊ＝６Hz，6H），
1.42（ｓ，3H），4.15（ｑ，Ｊ＝８Hz，2H），
5.0（ｍ，Ｊ＝６Hz，1H），5.14（ｓ，1H），
5.3（ｓ，2H），6.1（ｍ，2H），7.5―8.4（ｍ，
5H）． 実施例 ８ ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル（850mg）とメチルイ
ソシアナート（0.15ml）を用い、実施例２と同様
の反応および処理を実施して、結晶状の４―（３
―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―メチルカルバモ
イル）オキシメチル―６―メチル―１，４―ジヒ
ドロピリジン―３，５―ジカルボン酸 ３―エチ
ルエステル―５―イソプロピルエステル（250mg）
を得る。 mp 194―196℃ IR（KBr）：3380，3290，3980，1680，1525，
1480，1350，1275，1250，1205，1100，
780，715 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ 1.0―1.3
（ｍ，9H），2.38（ｓ，3H），2.67（ｍ，
3H），4.1（ｑ，Ｊ＝７Hz，2H），4.93（sep，
Ｊ＝６Hz，1H），5.1（ｓ，3H），7.2（ｍ，
1H），7.4―8.2（ｍ，4H），9.1（ｓ，1H）． 実施例 ９ ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル（404mg）とエチルイ
ソシアナート（0.4ml）を用い、実施例２と同様
の反応および処理を実施して、結晶状の４―（３
―ニトロフエニル）―２（Ｎ―エチルカルバモイ
ル）オキシメチル―６―メチル―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸 ３―エチル
エステル―５―イソプロピルエステル（370mg）
を得る。 mp 153―154.5℃ IR（KBr）：3350，2980，1685，1530，1480，
1350，1275，1250，1205，1095，780，715
cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ 0.9―1.3
（ｍ，12H），2.34（ｓ，3H），3.07（ｑ，Ｊ
＝７Hz，2H），4.07（ｑ，Ｊ＝８Hz，2H），
4.9（ｍ，1H），5.06（ｓ，3H），7.28（ｔ，
Ｊ＝７Hz，1H），7.5―8.2（ｍ，4H），9.05
（br.s，1H）． 実施例 10 ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル（404mg）とプロピル
イソシアナート（0.4ml）を用い、実施例２と同
様の反応および処理を実施して、結晶状の４―
（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―プロピルカ
ルバモイル）オキシメチル―６―メチル―１，４
―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボン酸 ３
―エチルエステル―５―イソプロピルエステル
（440mg）を得る。 mp 150.5―152℃ IR（KBr）：3350，2980，1685，1530，1480，
1355，1270，1240，1207，1100，780，715
cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ 0.88（ｔ，
Ｊ＝８Hz，3H），1.0―1.3（ｍ，9H），1.48
（ｍ，2H），2.38（ｓ，3H），3.04（ｑ，Ｊ＝
７Hz，2H），4.12（ｑ，Ｊ＝８Hz，2H），
4.14（ｍ，1H），5.1（ｓ，3H），7.36（ｔ，
Ｊ＝７Hz，1H），7.6―8.3（ｍ，4H），9.1
（ｓ，1H）． 実施例 11 ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル（404mg）とシクロヘ
キシルイソシアナート（0.4ml）を用い、実施例
２と同様の反応および処理を実施して、結晶状の
４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―シクロ
ヘキシルカルバモイル）オキシメチル―６―メチ
ル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカル
ボン酸 ３―エチルエステル―５―イソプロピル
エステル（330mg）を得る。 mp 157―159.5℃ IR（KBr）：3350，2940，1680，1530，1480，
1350，1275，1207，1095，780，710 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ 1.0―1.4
（ｍ，9H），1.4―2.0（ｍ，10H），2.37（ｓ，
3H），3.35（br.s，2H），4.1（ｑ，Ｊ＝８Hz，
2H），4.93（ｍ，1H），5.1（ｓ，3H），7.26
（ｄ，Ｊ＝８Hz，1H），7.5―8.3（ｍ，4H），
9.07（ｓ，1H）． 実施例 12 ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル（404mg）とフエニル
イソシアナート（0.4ml）を用い、実施例２と同
様の反応および処理を実施して、結晶状の４―
（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―フエニルカ
ルバモイル）オキシ６―メチル―１，４―ジヒド
ロピリジン―３，５―ジカルボン酸 ３―エチル
エステル―５―イソプロピルエステル（370mg）
を得る。 mp 134―136℃ IR（KBr）：3350，2980，1685，1530，1480，
1350，1205，1100，740，710，690 cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝238，356 nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ 1.0―1.4
（ｍ，9H），2.4（ｓ，3H），4.12（ｑ，Ｊ＝
８Hz，2H），4.93（ｍ，1H），5.1（ｓ，
1H），5.25（ｓ，2H），7.0―8.3（ｍ，9H），
9.27（ｓ，1H），9.86（ｓ，1H）． 実施例 13 ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―
５―イソプロピルエステル（404mg）と４―クロ
ロフエニルイソシアナート（0.4ml）を用い、実
施例２と同様の反応および処理を実施して、結晶
状の４―（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―４
―クロロフエニルカルバモイル）オキシメチル―
６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン―３，５
―ジカルボン酸 ３―エチルエステル―５―ソプ
ロピルエステル（390mg）を得る。 mp 113―116.5℃ IR（KBr）：3380，2980，1695，1530，1350，
1220，1100，825，740，705， cm^-1 UV（in MeOH）：λ_nax＝235，355 nm NMR（90MHz，in DMSO―d₆）：δ 0.95―
1.35（ｍ，9H），2.37（ｓ，3H），4.08（ｑ，
Ｊ＝８Hz，2H），4.93（ｍ，1H），5.1（ｓ，
1H），5.36（ｓ，2H），7.3―8.3（ｍ，8H），
9.27（ｓ，1H），10.0（ｐ，1H）． 実施例 14 ４―（３―ニトロフエニル）―２―ヒドロキシ
メチル―６―メチル―１，４―ジヒドロピリジン
―３，５―ジカルボン酸 ３エチルエステル―５
―イソプロピルエステル（404mg），Ｓ―メチル―
Ｎ―シクロヘキシル―チオールカルバメート
（600mg）およびトリエチルアミン（0.4ml）を、
ピリジン（10ml）とアセトニトリル（２ml）の混
液に加える。この混合物に、冷却下、撹拌しなが
ら硝酸銀（220mg）のアセトニトリル溶液（２ml）
を滴下する。混合物を100℃、４時間加熱する。
冷却後、酢酸エチルを加え、沈澱物を濾去したあ
と、水洗および乾燥する。減圧濃縮により溶媒を
留去し、残渣をジイソプロピルエーテル―ヘキサ
ンから再結晶処理すると、融点157―159℃の４―
（３―ニトロフエニル）―２―（Ｎ―シクロヘキ
シルルカルバモイル）オキシメチル―６―メチル
―１，４―ジヒドロピリジン―３，５―ジカルボ
ン酸―３―エチルエステル―５―イソプロピルエ
ステル（250mg）を得る。このものの機器分析デ
ータは、実施例11の生成物のそれとよい一致を示
した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、R⁴は
   水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、また
   はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
   基、Ａは直鎖または分岐状のアルキレン基を示
   す］で表される１，４―ジヒドロピリジン誘導
   体。 ２ 一般式［―ａ］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、R^4aは
   アルキル基、シクロアルキル基、またはハロゲン
   原子で置換されていてもよいフエニル基、Ａは直
   鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表され
   る特許請求の範囲第１項記載の１，４―ジヒドロ
   ピリジン誘導体。 ３ 一般式［―ｂ］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
   直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
   れる特許請求の範囲第１項記載の２―カルバモイ
   ルオキシアルキル―１，４―ジヒドロピリジン誘
   導体。 ４ 一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
   直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
   れる１，４―ジヒドロピリジン誘導体と、 一般式［―ａ］ R^4a−NCO ［―ａ］ ［式中、R^4aはアルキル基、シクロアルキル
   基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい
   フエニル基を示す］で表されるイソシアナートま
   たは反応条件下でイソシアナートを生成する化合
   物を反応させることを特徴とする。 一般式［―ａ］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、R^4aは
   アルキル基、シクロアルキル基、またはハロゲン
   原子で置換されていてもよいフエニル基、Ａは直
   鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表され
   る１，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法。 ５ 一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
   直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
   れる１，４―ジヒドロピリジン誘導体と、 一般式［―ｂ］ R^4b−NCO ［―ｂ］ ［式中、R^4bはクロロスルホニル基を示す］で
   表されるイソシアナートまたは反応条件下で該イ
   ソシアナートを生成する化合物を反応させ、次い
   で加水分解することを特徴とする。 一般式［―ｂ］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、Ａは
   直鎖または分岐状のアルキレン基を示す］で表さ
   れるカルバモイルオキシアルキル―１，４―ジヒ
   ドロピリジン誘導体の製造法。 ６ 一般式［］ ［式中、R¹，R²およびR³はアルキル基、R⁴は
   水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、また
   はハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル
   基、Ａは直鎖または分岐状のアルキレン基を示
   す］で表される１，４―ジヒドロピリジン誘導体
   を有効成分とする血圧降下剤。