JPH0714931B2 - 新規ジヒドロピリジン誘導体、その製法および用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規１，４−ジヒド
ロピリジン誘導体、その製造方法および血流に影響を与
えるための用途に関するものである。すなわち、この発
明は、新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製造
方法および医薬組成物における使用、特に血圧を調節し
血流に作用する医薬としての使用に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】ある種の１，４−ジヒドロピリジン誘導
体は、冠動脈および抗高血圧作用剤として興味ある薬理
学的性質を有する。これらは血管拡張作用を有し、血管
系の種々の領域で血流の増加を起す。ボセルトおよびフ
ァーテル、ナツールビツセンシャフテン（Ｎaturwissen
schaften）５８巻（１９７１年）５７８頁参照。他方、
このような１，４−ジヒドロピリジン類の構造修飾によ
り血管収縮および抗低血圧剤である化合物が得られる。
西独公開Ａ２７５２８２０号参照。より強く、より持続
性で、望ましくない副作用をもたない新規１，４−ジヒ
ドロピリジン類、およびこの種の化合物の治療用途の探
求は、継続している。化学構造の修飾はジヒドロピリジ
ン系の物理化学的性質の変化をもたらすと共に、効果の
持続性および選択性のような性質をも修飾する。狭心症
または不整脈にかかり血流に変化のある多数の患者が、
利尿剤および／またはベータブロッカーによる処置で成
功している。しかし、これらの薬剤は、血行動態の障害
すなわち末梢血管の抵抗を完全に正し得ないという欠点
がある。これに対し、現在開発されている１，４−ジヒ
ドロピリジン誘導体は強力な血管拡張剤として末梢血管
の抵抗を減少させ得るものである。

【０００３】これらの薬剤の血圧低下による利益を打消
す反応、すなわち心拍増加による狭心症を回避する必要
性が、なお残っている。それ故、強力な医薬としての化
合物は高レベルの心臓抑制を回避すべきであり、負の変
力作用をインビトロまたはインビボで確認する必要があ
る。種々の著者が、血管選択性が心臓選択性より大きな
ことおよび副作用が比較的低いことに基づいて高血圧の
処置用医薬用途の向上を求めている。高血しょうレニン
濃度の若年性高血圧患者に対するそれらの効果は限られ
ており、それらはしばしば頭痛、水腫、頻脈反応および
心臓抑制の発生をもたらす。ルイス、「カルシウム拮抗
剤の副作用」、ドラッグス（Ｄrugs）２５巻（１９８３
年）１９６−２２２頁参照。さらに、高血圧の長期治療
は、特に高年者において、服薬順守の低下、および、現
在得られる医薬の多回日用量による悪化状態が伴なう。

【０００４】したがって、血管選択性が心臓選択性より
大きく、効果の持続が長く、１日１回の治療適用が可能
な新規化合物の提供が、この発明の目的である。この目
的は本発明によって達成された。それ故、この発明は請
求項１〜３記載の新規１，４−ジヒドロピリジン誘導体
に関するものである。この発明の化合物は、強力かつ長
期の血管拡張作用を有し、心臓選択性より高い血管選択
性を有し、副作用をほとんど示さない。実施例４４の化
合物は血管収縮作用を有する。式（Ｉ）の化合物に於い
て、飽和の分枝しないかまたは分枝したＣ₁−Ｃ₈アルキ
ルとして定義されたＲ²の具体例は、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよび第３級
ブチルを含む。さらに、Ｒ²は式：Ｗ−Ｏ−Ｚ（ここ
で、Ｗはメチレン、エチレン、プロピレンのような分枝
しないＣ₁−Ｃ₃アルキレン、Ｚは分枝しないＣ₁−Ｃ₃ア
ルキル、例えばメチル、エチルまたはプロピルである）
で示される基でありうる。

【０００５】この発明の化合物は、それ自体既知の方法
により、例えば下記反応により製造することができる。
イ）一般式（II）

【化７】 ［式中、Ｒ¹およびｎは請求項１と同じ意味］で示され
る化合物と、一般式（III）Ｒ³−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＣＨ−
ＣＯＯＲ² （III）［式中、Ｒ²およびＲ³は請求項
１と同じ意味］で示される化合物を反応させて、一般式
（Ｉ）の化合物を生成させるか、ロ）一般式（IV）

【化８】 ［式中、ｎは前記の意味］で示される化合物を、一般式
（Ｖ）

【化９】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記の意味］で示される
化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成させ
るか、ハ）一般式（VI）Ｒ³−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ²
（VI）［式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意味］で示さ
れる化合物を、一般式（IV）［式中、ｎは前記の意味］
および一般式（VII）

【化１０】 ［式中、Ｒ¹は前記の意味］で示される化合物を反応さ
せて、一般式（Ｉ）の化合物を生成させるか、ニ）一般
式（VIII）

【化１１】 ［式中、ｎは前記の意味］で示される化合物と、一般式
（III）［式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意味］で示され
る化合物および一般式（VII）［式中、Ｒ¹は前記の意
味］で示される化合物を反応させて、それ自体既知の様
式で一般式（Ｉ）の化合物を生成させるか、ホ）一般式
（VI）［式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意味］で示される
化合物と、一般式（VIII）［式中、ｎは前記の意味］で
示される化合物および一般式（VII）［式中、Ｒ¹は前記
の意味］で示される化合物をアンモニアの存在下に反応
させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成させた。

【０００６】この発明はまた、化合物の製造上の別個の
段階、例えば上記製造方法の１段階で得られた中間体か
ら出発する段階、および上記中間体を生成する段階に関
するものである。さらに、この発明は中間体および最終
物の塩にも関するものである。ジアステレオアイソマー
またはエナンチオマー混合物が得られる場合、これら自
体成分の様々な物理化学的性質の基づいて既知の方法、
例えば分別結晶化および／またはクロマトグラフィーに
より、または不斉試薬により、または微生物を使用して
分離することができる。出発原料は既知であるか、また
は新規の場合それ自体既知の方法により製造することが
できる。

【０００７】この発明の化合物は、経口または直腸内投
与用医薬組成物として製剤することができる。これは、
式（Ｉ）の化合物を生理学的に許容される担体、不活性
な賦形剤および添加剤として配合して得られる。したが
って、請求項４−６の医薬組成物もまたこの発明の対象
である。適当な製剤の例としては、錠剤、被覆剤、カプ
セルおよび座剤並びにシロップ剤、ジュースのような液
体が含まれる。有効成分の量は通常製剤の０．１−９９
重量％、好ましくは２０−５０重量％（経口投与製剤の
場合）である。有効成分の日用量は投与方法により異な
る。一般に、１日５０−１００ｍｇが経口投与される。
以下に示す実施例はこの発明を説明するものであり、限
定するものではない。化合物の薬理活性に関する試験は
実施例の後に示す。

【０００８】実施例１２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド］−エチルエステル１５ｇ（０．０５Ｍ）のア
セチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾイ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチル
エステル、５．５５ｇ（０．０５Ｍ）の３−アミノクロ
トン酸メチルエステル及び７．２８ｇ（０．０５Ｍ）の
ニトロベンズアルデヒドの混合物を５０ｍｌの無水エタ
ノール中、環流、撹拌下、１０時間過熱する。得られる
溶液を室温に冷却し、融点１７９−１８２℃を有する黄
色固体を得る（エタノールから再結晶）。収率は６７％
である。

【０００９】実施例２２，６−ジメチル−５−エトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．０５Ｍ）の
アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
リル）−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エ
チルエステル、６．２２ｇ（０．０５Ｍ）の３−アミノ
クロトン酸エチルエステル及び７．２８ｇ（０．０５
Ｍ）の３−ニトロベンズアルデヒドの混合物を、５０ｍ
ｌの無水エタノール中、環流、撹拌下、１０時間加熱す
る。減圧下、蒸留により４０ｍｌの溶媒を除去し、８９
−９１℃の融点を有する黄色固体を得る。収率８７％。

【００１０】実施例３２，６−ジメチル−５−イソプロ
ポキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステルＡ）２−（３
−ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル５００ｇ
（１．６１Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−エチルエステル、２４２．７２ｇ（１．６
１Ｍ）の３−ニトロベンズアルデヒド、７．３ｍｌのピ
ペリジン及び１９．５ｍｌの氷酢酸の混合物を、１．５
リットルの無水イソプロパノール中の４０℃で撹拌しな
がら１時間、次いで室温で１６時間、最後に０℃で２時
間保つ。この後、得られる懸濁液を一夜−１０℃まで冷
却して１４５−１４７℃の融点を有する黄色固体を得る
（酢酸エチルから再結晶）。収率８５％。Ｂ）２，６−
ジメチル−５−イソプロポキシカルボニル−４−（３−
ニトロフェニル）１，４−ジヒドロピリジン−３−カル
ボン酸−２−［Ｎ−１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステ
ル１５ｇ（０．０３Ｍ）の２−（３−ニトロベンジリデ
ン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソ
チアゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステル及び４．８５ｇ（０．０３Ｍ）
の３−アミノクロトン酸イソプロピルエステルの混合物
を３５ｍｌの無水エタノール中、環流、撹拌下、１０時
間加熱する。この後、得られる溶液を０℃に冷却して溶
液をデカントする。これにより得られる生成物を１０ｍ
ｌの沸騰酢酸エチルに溶解し、次いで凝固が完結するま
で撹拌下室温に保つことにより、１２１−１２３℃の融
点を有するプリズム形の結晶状黄色固体を得る（メタノ
ールから再結晶）。収率７０％。

【００１１】実施例４２，６−ジメチル−５−エトキシ
カルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）−メチルエステル１５ｇ（０．０５Ｍ）のアセ
チル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステ
ル、６．５２ｇ（０．０５Ｍ）の３−アミノ，クロトン
酸エチルエステル及び７.６２ｇ（０.０５Ｍ）の３−ニ
トロベンズアルデヒドの混合物を、５０ｍｌの無水エタ
ノール中、環流・撹拌下に８時間加熱する。反応混合物
を−１０℃まで１２時間で冷却し、続いて室温で撹拌し
て１８６−１８８℃の融点を有する黄色固体を得る（エ
タノールから再結晶）。収率４０％。

【００１２】実施例５２，６−ジメチル−５−メトキシ
カルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）−メチルエステルＡ）２−（２−ベンジリジデン）
−アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル
−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエス
テル５０ｇ（０.３３Ｍ）の２−ニトロベンズアルデヒ
ド、９８.３６ｇ（０.３３Ｍ）のアセチル酢酸−Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１，
１−ジオキシド）−メチルエステル、１.５ｍｌのピペ
リジン及び４ｍｌの氷酢酸の混合物を６２０ｍｌの無水
イソプロパノール中、はげしく撹拌しなから５０℃で１
０時間保つ。この後、得られる懸濁液を一夜−１０℃に
冷却して１４０−１４１℃の融点を有する黄色固体を得
る（酢酸エチルから再結晶）。収率６５％。Ｂ）２，６
−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（２−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステル１５
ｇ（０.０３Ｍ）の２−（２−ニトロベンジリデン）−
アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−
３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステ
ル（上記Ａ）上節に記載のようにして得られる）、４.
９１ｇ（０.０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチルエ
ステルの混合物を４０ｍｌの無水エタノール中、環流・
撹拌下に１０時間加熱する。この後、溶媒を減圧下、蒸
留により除去し、残査を２０ｍｌの沸騰酢酸エチルに溶
かし、ゆっくりと冷やして２４２−２４４℃の融点を有
する黄色固体を得る（酢酸エチルから再結晶）。収率７
５％。

【００１３】実施例６２，６−ジメチル−５−（２−メ
トキシエトキシカルボニル）−４−（２−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）−メチルエステル１５ｇ（０．０
３Ｍ）の２−（２−ニトロベンジリデン）−アセチル酢
酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル）−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエステル（実
施例５に記載したようにして得られる）及び５．５５ｇ
（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メトキシ
エチルエステルの混合物を、４０ｍｌの無水エタノール
中、環流・撹拌下、１０時間加熱する。この後、反応混
合物をゆっくりと室温に冷却して１８０−１８２℃の融
点を有する黄色固体を得る（酢酸エチルから再結晶）。
収率６７％。

【００１４】実施例７２，６−ジメチル−５−（２−メ
トキシエトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３−（２Ｈ）オン
−１，１−ジオキシド）ーメチルエステル１５ｇ（０．
０５Ｍ）のアセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチ
アゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メ
チルエステル、８．０３ｇ（０．０５Ｍ）の３−アミノ
クロトン酸−２−メトキシエトキシエステル及び７．６
２ｇ（０．０５Ｍ）の３−ニトロベンズアルデヒドの混
合物を、５０ｍｌのイソプロパノール中、環流・撹拌
下、１６時間加熱する。この後、反応混合物を室温まで
冷却し、１６４−１６５℃の融点を有する黄色固体を得
る（酢酸エチルから再結晶）。収率７６％。

【００１５】実施例８４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
−（１，１−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．
０５Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ−１，２−ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステル、５．５５ｇ（０．０５Ｍ）の
３−アミノクロトン酸メチルエステル及び８．４３ｇ
（０．０５Ｍ）の２，３−ジクロロベンズアルデヒドの
混合物を、５０ｍｌの無水エタノール中、環流・撹拌
下、１０時間加熱する。この後、混合物を０℃に冷却し
てこの温度で５時間撹拌しながら保ち、１７２−１７５
℃の融点を有する黄色固体を得る（エタノールから再結
晶）。収率６６％。

【００１６】実施例９２，６−ジメチル−５−（２−メ
トキシエトキシカルボニル）−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ
（０．０３Ｍ）の２−（３−ニトロベンジリデン）−ア
セチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチル
エステル（実施例３に記載したようにして得られる）及
び５．３７ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸−
２−メトキシエチルエステルの混合物を、４０ｍｌの無
水エタノール中、環流・撹拌下、１０時間加熱する。こ
の後、反応混合物を−１０℃に冷却し、溶媒をデカント
して油状の残渣を、酢酸エチルとｎ−ヘキサンの１：１
混合物２００ｍｌで加熱処理し、次いで生成物の凝固が
完結するまで室温で撹拌しながら保ち、１２６−１２８
℃の融点を有する黄色固体を得る。融点５１％。

【００１７】実施例１０２，６−ジメチル−５−メトキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）−メチルエステル１５ｇ（０．０５Ｍ）のアセ
チル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）メチルエステル、
５.８１ｇ（０.０５Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチル
エステル及び７.６２ｇ（０.０５Ｍ）の３−ニトロベン
ズアルデヒドの混合物、５０ｍｌの無水エタノール中、
環流・撹拌下に１０時間加熱する。この後、反応混合物
を室温で４時間撹拌し、次いで得られる固体を沸騰エタ
ノール６００ｍｌに溶解し、その後得られた溶液を室温
に冷却し、沈殿物を濾去して濾液を１／３の容積まで濃
縮して１８７−１８８℃の融点を有する黄色固体を得る
（エタノールから再結晶）。収率４３％。

【００１８】実施例１１４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−（２−メトキシエトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）メチルエステル１５ｇ
（０.０５Ｍ）のアセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズ
イソチアゾリル−３（２Ｈ）オン１，１−ジオキシド）
−メチルエステル、８．０３ｇ（０．０５Ｍ）の３−ア
ミノクロトン酸−２−メトキシエチルエステル及び８．
８３ｇ（０．０５Ｍ）の２，３−ジクロロベンズアルデ
ヒドの混合物を、５０ｍｌの無水エタノール中、環流・
撹拌下、１０時間加熱する。その後、反応混合物を−１
０℃に冷却し、上清液をデカントして油状の残渣を１５
ｍｌの沸騰酢酸エチルに溶解する。最後に溶液を生成物
の凝固が完結するまで室温で撹拌し、１６６−１６７℃
の融点を有する黄色固体を得る（酢酸エチルから再結
晶）。収率６８％。

【００１９】実施例１２２，６−ジメチル−５−イソプ
ロポキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−４
−（２−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチルエ
ステル１５ｇ（０．０３Ｍ）の２−（２−ニトロベンジ
リデン）−アセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチ
アゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メ
チルエステル（実施例５に記載したようにしてえられ
る）及び４．９９ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロト
ン酸イソプロピルエステルの混合物を４０ｍｌの無水エ
タノール中、環流・撹拌下、１０時間加熱する。この
後、反応混合物をゆるやかに室温まで冷却して１７６−
１７８℃の融点を有する黄色固体を得る（エタノールか
ら再結晶）。収率７９％。

【００２０】実施例１３４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）−メチルエステル１５ｇ（０．０
５Ｍ）のアセチル酢酸−Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）−メチ
ルエステル、５．８１ｇ（０.０５Ｍ）の３−アミノク
ロトン酸メチルエステルおよび８．８３ｇ（０．０５
Ｍ）の２，３−ジクロロベンズアルデヒドの混合物を５
０ｍｌの無水エタノール中、還流、撹拌下に１２時間加
熱する。この後、反応混合物を−１０℃に冷却し、上清
液をデカントして残渣を１０ｍｌの沸騰メタノールに溶
解する。最後に得られた溶液を生成物の固化が完結する
まで室温で撹拌し、２０４〜２０６℃の融点を有する固
体を得、エタノールから再結晶するとエタノール１／２
分子を抱いて結晶化する。収率７０％

【００２１】実施例１４２，６−ジメチル−５−（２−
メトキシエトキシカルボニル）−４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンゾイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチル
エステルＡ）２−（２−トリフルオロメチルベンジリデ
ン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソ
チアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］
−エチルエステル５０ｍｌ（６６ｇ；０．３８Ｍ）の２
−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、（１１８ｇ；
０．３８Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−エチルエステル、１．７ｍｌのピペリジンお
よび４．６ｍｌの氷酢酸の混合物を３５５ｍｌの無水イ
ソプロパノール中、撹拌しながら４０℃で１時間、次い
で室温で１６時間、最後に０℃で２時間保つ。その後、
得られる懸濁液を一夜−１０℃に冷却して１３５〜１３
７℃の融点を有する黄色固体を得る（エタノールから再
結晶）。収率８７％。Ｂ）２，６−ジメチル−５−（２
−メトキシエトキシカルボニル）−４−（２−トリフル
オロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
リル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチ
ルエステル１５ｇ（０．０３Ｍ）の２−（２−トリフル
オロメチルベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステルおよび５．２
７ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メト
キシエチルエステルの混合物を３５ｍｌの無水エタノー
ル中、還流、撹拌下に２４時間加熱する。この後、反応
混合物を０℃に冷却して、１４０〜１４２℃の融点を有
する黄色固体を得る（エタノールから再結晶）。収率８
１％。

【００２２】実施例１５４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
−（１，２−ベンゾイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステルＡ）２−
（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセチル酢酸−２
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル５０ｇ
（０．２９Ｍ）の２，３−ジクロロベンズアルデヒド、
８８．９４ｇ（０．２９Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル、１．３ｍｌ
のピペリジンおよび３．５ｍｌの氷酢酸の混合物を２７
０ｍｌの無水イソプロパノール中、撹拌しながら４０℃
で１時間、次いで室温で１６時間、最後に０℃で２時間
保つ。この後、得られる懸濁液を一夜−１０℃に冷却し
て、１１４〜１１６℃の融点を有する黄色固体を得る。
収率９５％。Ｂ）４−（２，３−ジクロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．０３Ｍ）
の２−（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセチル酢
酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステ
ルおよび４．１４ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロト
ン酸エチルエステルの混合物を３５ｍｌの無水エタノー
ル中、還流、撹拌下に２４時間加熱する。この後、反応
混合物をゆっくりと室温に冷却して１７７〜１７８℃の
融点を有する淡黄色固体を得る（エタノールから再結
晶）。収率７９％。

【００２３】実施例１６４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−イソプロポキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−
［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル７．９ｇ
（００２Ｍ）の２−（２，３−ジクロロベンジリデン）
−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エ
チルエステル（実施例１５の記載に従って得られるも
の）および２．４２ｇ（０．０２Ｍ）の３−アミノクロ
トン酸イソプロピルエステルの混合物を２０ｍｌの無水
エタノール中、還流、撹拌下に２０分間加熱する。この
後、反応混合物を室温にゆっくりと冷却して、１９４〜
１９５℃の融点を有する淡黄色固体を得る（エタノール
から再結晶）。収率７９％。

【００２４】実施例１７２，６−ジメチル−５−エトキ
シカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ
（０．０３Ｍ）の２−（２−トリフルオロメチルベンジ
リデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズ
イソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステル（実施例１４の記載に従って得
られるもの）および４．１４ｇ（０．０３Ｍ）の３−ア
ミノクロトン酸エチルエステルの混合物を７０ｍｌの無
水イソプロパノール中、還流、撹拌下に２０時間加熱す
る。この後、反応混合物を−１０℃に冷却し、上清液を
デカントして、油状の残渣を沸騰酢酸エチル１５ｍｌに
溶解する。最後に得られる溶液を生成物の固化が終了す
るまで室温で撹拌して、１４７〜１４８℃の融点を有す
る淡黄色固体を得る（エタノールから再結晶）。収率７
６％。

【００２５】実施例１８２，６−ジメチル−５−イソプ
ロポキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１
５ｇ（０．０３Ｍ）の２−（２−トリフルオロメチルベ
ンジリデン）アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステル（実施例１４と同様にして得
た）および４．６ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロト
ン酸イソプロピルエステルの混合物を還流温度に加熱
し、３５ｍｌの無水エタノール中にて２０時間撹拌し
た。その後、減圧下溶媒１５ｍｌを留去し、得られた溶
液を一夜−１０℃に冷却し、融点１４６−１４７℃の白
色固体（酢酸エチルから再結晶）を得た。収率は７７％
である。

【００２６】実施例１９４−（２−クロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−エチルエステルＡ）２−（２−クロロ
ベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−エチルエステル）６０ｍｌ（７４．８８
ｇ；０．５３Ｍ）の２−クロロベンズアルデヒド、１６
５．８３ｇ（０．５３Ｍ）のアセチル酢酸−２−［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル、２．４ｍｌ
のピペリジンおよび６．４ｍｌの氷酢酸の混合物を５０
０ｍｌの無水イソプロピルアルコール中で４０℃にて１
時間、ついで室温にて１６時間、最後に０℃にて２時間
撹拌した。その後、得られた懸濁液を一夜−１０℃にて
冷却し、融点１６３−１６５℃の薄黄色固体を得た。収
率は９２％である。Ｂ）４−（２−クロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１
−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．０３
Ｍ）の２−（２−クロロベンジリデン）−アセチル酢酸
−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステルお
よび４．４７ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸
エチルエステルの混合物を還流温度に加熱し、３５ｍｌ
の無水イソプロパノール中にて２４時間撹拌した。つい
で、反応混合物を室温に冷却し、融点１６８−１７０℃
の黄色固体（エタノールから再結晶）を得た。収率は６
５％である。

【００２７】実施例２０２，６−ジメチル−５−メトキ
シカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ
（０．０３Ｍ）の２−（２−トリフルオロメチルベンジ
リデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズ
イソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
ド）］−エチルエステル（実施例１４と同様にして得
た）および３．６９ｇ（０．０３Ｍ）のアミノクロトン
酸メチルエステルの混合物を還流温度に加熱し、３５ｍ
ｌの無水エタノール中にて２０時間撹拌した。ついで、
反応混合物をゆっくり室温に冷却し、融点１９５−１９
７℃の黄色固体（エタノールから再結晶）を得た。収率
は７８％である。

【００２８】実施例２１４−（２−クロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−（２−メトキシエトキシカルボ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル
２−（２−クロロベンジリデン）−アセチル−酢酸−２
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
−オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル（実
施例１９と同様にして得た）および５．５ｇ（０．０３
Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メトキシエチルエス
テルを還流温度に加熱し、４０ｍｌの無水エタノール中
にて２４時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下留去し、
得られた残査を１０ｍｌノ熱酢酸エチルに溶解した。最
後に、得られた溶液を生成物が完全に固体になるまで、
室温にて撹拌し、融点１２８−１３０℃の黄色かかった
固体を得た（エタノールから再結晶）。収率は６０％で
ある。

【００２９】実施例２２４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−（２−メトキシエトキシ
カルボニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］エチルエステル
１０ｇ（０．０２Ｍ）の２−（２，３−ジクロロベンジ
リデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズ
イソチアゾリル−）−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−エチルエステル（実施例１５と同様にして得
た）および３．４ｇ（０．０２Ｍ）の３−アミノクロト
ン酸−２−メトキシエチルエステルの混合物を還流温度
に加熱し、２５ｍｌの無水エタノール中で２０時間撹拌
した。ついで、反応混合物を−１０℃に冷却し、上清液
を傾斜し、残査を１５ｍｌの熱酢酸エチルに溶解した。
最後に、得られた溶液を５℃に冷却し、融点１５３−１
５６℃の固体を得た（エタノールから再結晶）。収率は
４６％である。

【００３０】実施例２３４−（２−クロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−イソプロポキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．
０３Ｍ）の２−（２−クロロベンジリデン）−アセチル
−酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−
３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエス
テル（実施例１９と同様にして得た）および４．９５ｇ
（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルエ
ステルの混合物を還流温度にて加熱し、１６０ｍｌの無
水エタノール中で２４時間撹拌した。ついで、反応混合
物を室温に冷却し、融点１８６−１８７℃の黄色固体
（酢酸エチルから再結晶）を得た。収率は７５％であ
る。

【００３１】実施例２４４−（２−クロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．０３Ｍ）
の２−（２−クロロベンジリデン）−アセチル−酢酸−
２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル
（実施例１９と同様にして得た）および３．９８ｇ
（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチルエステル
の混合物を還流温度にて加熱し、８０ｍｌの無水エタノ
ール中で２４時間撹拌した。ついで、最初に、反応混合
物を一夜、−１０℃に冷却し、ついで生成物が完全に固
体になるまで室温にて撹拌し、融点１６０−１６２℃の
固体を得た（酢酸エチルから再結晶）。収率は６７％で
ある。

【００３２】実施例２５２，６−ジメチル−５−イソプ
ロポキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１５ｇ
（０．０５Ｍ）のアセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−プロピルエステルおよび６．９７ｇ（０．
０５Ｍ）の３−ニトロベンズアルデヒドおよび６．６ｇ
（０．０５Ｍ）の３−アミノクロトン酸イソプロピルエ
ステルの混合物を還流温度に加熱し、５０ｍｌの無水エ
タノール中で８時間撹拌した。ついで、反応混合物を室
温に冷却し、融点１８１−１８３℃（酢酸エチルから再
結晶）の黄色固体を得た。収率は６４％である。

【００３３】実施例２６２，６−ジメチル−５−エトキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．０５Ｍ）の
アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
リル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロ
ピルエステル、６．９７ｇ（０．０５Ｍ）の３−ニトロ
ベンズアルデヒドおよび６ｇ（０．０５Ｍ）の３−アミ
ノクロトン酸エチルエステルの混合物を還流温度に加熱
し、５０ｍｌの無水エタノール中で８時間撹拌した。つ
いで、反応混合物を０℃に冷却し、生成物が完全に固体
になるまで室温にて撹拌し、融点１４３−１４５℃（エ
タノールから再結晶）の黄色固体を得た。収率は５５％
である。

【００３４】実施例２７２，６−ジメチル−５−メトキ
シカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）１，４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−プロピルエステル１５ｇ（０．０５Ｍ）
のアセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プ
ロピルエステル、６．９７ｇ（０．０５Ｍ）の３−ニト
ロベンズアルデヒドおよび５．３１ｇ（０．０５Ｍ）の
３−アミノクロトン酸メチルエステルの混合物を還流温
度に加熱し、５０ｍｌの無水エタノール中で８時間撹拌
した。ついで、反応混合物を室温に冷却し、融点１８５
−１８８℃の黄色固体を得、これはエタノールからの再
結晶により１／２モルのエタノールを含んで結晶化す
る。収率は７０％である。

【００３５】実施例２８２，６−ジメチル−５−（２−
メトキシエトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１５
ｇ（０．０５Ｍ）のアセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−プロピルエステル、６．９７ｇ（０．０
５Ｍ）の３−ニトロベンズアルデヒドおよび７．３４ｇ
（０．０５Ｍ）の３−アミノクロトン酸−２−メトキシ
エチルエステルの混合物を還流温度に加熱し、５０ｍｌ
の無水エタノール中で８時間撹拌した。ついで、反応混
合物を−１０℃に冷却し、上清液を傾斜し、残査を１５
ｍｌの熱酢酸エチルに溶解した。最後に、得られた溶液
を生成物が完全に固体になるまで室温にて撹拌し、融点
１３３−１３５℃の黄色固体を得た（酢酸エチルから再
結晶）。収率は６４％である。

【００３６】実施例２９４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１５ｇ
（０．０５Ｍ）のアセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオ
キシド）］−プロピルエステル、８．０７ｇ（０．０５
Ｍ）の２，３−ジクロロベンズアルデヒドおよび５．３
１ｇ（０．０５Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチルエス
テルの混合物を還流温度に加熱し、５０ｍｌの無水エタ
ノール中で１８時間撹拌した。ついで、反応混合物を−
１０℃に冷却し、上清液を傾斜し、油状残査を１５ｍｌ
の熱酢酸エチルに溶解した。最後に、得られた溶液を生
成物が完全に固体になるまで室温にて撹拌し、融点１７
３−１７７℃の白色固体を得た（エタノールから再結
晶）。収率は６６％である。

【００３７】実施例３０６−エチル−２−メチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ（０．
０３Ｍ）の２−（３−ニトロフェニルベンジリデン）−
エチル−酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
リル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチ
ルエステル（実施例３と同様にして得たもの）および
４．３６ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノ−４−メチルク
ロトン酸メチルエステルの混合物を還流温度に加熱し、
３５ｍｌの無水エタノール中で８時間撹拌した。つい
で、反応混合物を−１０℃に冷却し、上清液を傾斜し、
油状残査を１０ｍｌの熱酢酸エチルに溶解した。最後
に、得られた溶液を生成物が完全に固体になるまで室温
にて撹拌し、融点１４５−１４７℃の黄色固体を得た
（エタノールから再結晶）。収率は８１％である。

【００３８】実施例３１６−エチル−２−メチル−５−
メトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１
５ｇ（０．０３Ｍ）の２−（２−トリフルオロメチルベ
ンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−エチルエステル（実施例１４と同様にして得
たもの）および４．１４ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノ
−４−メチルクロトン酸メチルエステルの混合物を還流
温度に加熱し、３５ｍｌの無水エタノール中で１４時間
撹拌した。ついで、反応混合物を−１０℃に冷却し、融
点１３７−１３８℃の黄色固体を得た（酢酸エチルから
再結晶）。収率は４９％である。

【００３９】実施例３２４−（２−クロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−プロピルエステルＡ）２−（２−クロ
ロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−プロピルエステル）２５ｇ（０．０８
Ｍ）のアセチル酢酸−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プ
ロピルエステル、８．７ｍｌ（１０．８ｇ；０．０８
Ｍ）の２−クロロベンツアルデヒド、０．２７ｍｌの氷
酢酸および０．４４ｍｌのピペリジンの混合物を５０ｍ
ｌの無水イソプロパノール中で４０℃にて１時間、つい
で室温にて１６時間、最後に０℃にて２時間撹拌した。
得られた反応混合物を一夜−１０℃にて冷却し、融点６
６−６８℃の黄橙色固体を得た。収率は７７％である。
Ｂ）４−（２−クロロフェニル）−２，６−ジメチル−
５−エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−
プロピルエステル１２ｇ（０．０３Ｍ）の２−（２−ク
ロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−プロピルエステルおよび３．５ｇ
（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸エチルエステル
の混合物を還流温度に加熱し、９０ｍｌの無水エタノー
ル中にて２４時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、融点１７１−１７２℃の黄色がかった固体を
得た（エタノールから再結晶）。収率は６５％である。

【００４０】実施例３３２，６−ジメチル−５−イソプ
ロポキシシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチル
フェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン
酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエス
テルＡ）２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プ
ロピルエステル）２５ｇ（０．０８Ｍ）のアセチル酢酸
−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステ
ル、１０．１ｍｌ（１３．３８ｇ；０．０８Ｍ）の２−
トリフルオロメチルベンズアルデヒド、０．２７ｍｌの
氷酢酸および０．４４ｍｌのピペリジンの混合物を５０
ｍｌの無水イソプロパノール中で４０℃にて１時間、つ
いで室温にて１６時間、最後に０℃にて２時間撹拌し
た。ついで、反応混合物を一夜−１０℃にて維持し、傾
斜して、濃密な油状物質を得、１５ｍｌの熱酢酸エチル
に溶解した。得られた溶液から生成物が完全に固体にな
るまで、室温にて撹拌し、融点１０４−１０５℃の白色
固体を得た。収率は７６％である。Ｂ）２，６−ジメチ
ル−５−イソプロポキシカルボニル−４−（２−トリフ
ルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
ゾリル−３−（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−
プロピルエステル１５ｇ（０．０３Ｍ）の２−（２−ト
リフルオロメチルベンジリデン）−アセチル酢酸−３−
［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステルおよび
４．５ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸イソプ
ロピルエステルの混合物を還流温度に加熱し、３５ｍｌ
の無水エタノール中にて１８時間撹拌した。ついで、反
応混合物を−１０℃に冷却し、融点１７５−１７６℃の
白黄色がかった固体を得た（エタノールから再結晶）。
収率は８０％である。

【００４１】実施例３４４−（２−クロロフェニル）−
２，６−ジメチル−５−メトキシシカルボニル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１２ｇ
（０．０３Ｍ）の２−（２−クロロベンジリデン）−ア
セチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピ
ルエステル（実施例３２と同様にして得た）および３．
１ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノクロトン酸メチルエス
テルの混合物を還流温度に加熱し、６０ｍｌの無水エタ
ール中で２４時間撹拌した。ついで、反応混合物を室温
に冷却し、融点１７０−１７１℃の黄色固体（エタノー
ルから再結晶）を得た。収率は６６％である。

【００４２】実施例３５４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−６−エチル−２−メチル−５−メトキシシカルボ
ニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエステル１５ｇ
（０．０３Ｍ）の２−（２，３−ジクロロベンジリデ
ン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソ
チアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］
−エチルエステル（実施例１５と同様にして得た）およ
び４．１４ｇ（０．０３Ｍ）の３−アミノ−４−メチル
クロトン酸メチルエステルの混合物を還流温度に加熱
し、３５ｍｌの無水エタール中で１８時間撹拌した。つ
いで、反応混合物を−１０℃に冷却した。沈澱物は非常
に濃密な油状物質で傾斜して分離し、１５ｍｌの熱酢酸
エチルに溶解した。最後に、得られた溶液から生成物が
完全に固体になるまで室温にて撹拌し、融点１７３−１
７５℃の酸（aciculae）型の結晶性黄色固体（エタノー
ルから再結晶）を得た。収率は５０％である。

【００４３】実施例３６４−（２−クロロフェニル）−
６−エチル−２−メチル−５−メトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−エチルエステル２−（２−ク
ロロベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］エチルエステル（実施例１９で記載のよ
うに得た）１５ｇ（０．０３Ｍ）および３−アミノ−４
−メチルクロトン酸メチルエステル４．４７ｇ（０．０
３Ｍ）の混合物を還流下加熱し、無水エタノール７０ｍ
ｌ中で２４時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下蒸留除
去し、生じる油状残留物を沸騰酢酸エチル１５ｍｌに溶
解した。最後に、生じる溶液を生成物が完全に固体にな
るまで室温で撹拌し、融点１９５−１９６℃を有する白
色固体を得た（エタノールから再結晶）。収率は６８
％。

【００４４】実施例３７２，６−ジメチル−５−メトキ
シカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−プロピルエステルＡ）２−（２−ニト
ロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジ
オキシド）］−プロピルエステルアセチル酢酸−３−
［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル５０ｇ
（０．１５Ｍ）、２−ニトロベンズアルデヒド２３．２
２ｇ（０．１５Ｍ）、ピペリジン０．８ｍｌ、氷酢酸
０．５ｍｌおよび無水イソプロパノール１００ｍｌの混
合物を６０℃３時間撹拌し、その後室温で２時間、最後
に０℃２時間撹拌した。その後、生じる懸濁物を室温で
３時間撹拌し、融点１１２−１１３℃を有する黄色固体
を得た（エタノールから再結晶）。収率は７５％。Ｂ）
２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−４−（２
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピ
ルエステル２−（２−ニトロベンジリデン）−アセチル
酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエス
テル１５ｇ（０．０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸
３．７７ｇ（０．０３Ｍ）の混合物を還流下加熱し、無
水イソプロパノール３５ｍｌ中で１０時間撹拌した。そ
の後、反応混合物を室温まで冷却し、融点１９１−１９
３℃を有する黄色固体を得た（エタノールから再結
晶）。収率は６２％。

【００４５】実施例３８２，６−ジメチル−５−（２−
メトキシエトキシカルボニル）−４−（２−ニトロフェ
ニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル
２−（２−ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−
［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル（実施
例３７に記載のように得た）１５ｇ（０．０３Ｍ）およ
び３−アミノクロトン酸−２−メトキシエチルエステル
５．２１ｇ（０．０３Ｍ）を還流下加熱し、無水エタノ
ール３５ｍｌ中で１８時間撹拌した。その後、反応混合
物を室温まで冷却し、非常に濃厚な油状物を得、それを
デカントにより分離し、沸騰酢酸エチル１０ｍｌで溶解
した。最後に、生じる溶液を生成物が完全に固体になる
まで室温で撹拌し、融点１４６−１５０℃（分解）を有
する黄色固体（エタノールおよび酢酸エチル）を得た。
収率は２２％。

【００４６】実施例３９２，６−ジメチル−５−イソプ
ロポキシカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−（２−
ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−
（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル（実施例３
７に記載のように得た）１５ｇ（０．０３Ｍ）および３
−アミノクロトン酸イソプロピルエステル４．６９ｇ
（０．０３Ｍ）を還流下加熱し、イソプロパノール７０
ｍｌ中で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温
まで冷却し、融点１７７−１７９℃を有する黄色固体を
得た（酢酸エチルから再結晶）。収率は６０％。

【００４７】実施例４０４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステルＡ）２−
（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル酢酸
エチル−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−
３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエ
ステル１００ｇ（０．３１Ｍ）、２，３−ジクロロベン
ズアルデヒド５３．８ｇ（０．３１Ｍ）、ピペリジン
１．７６ｍｌ、氷酢酸１．１ｍｌおよびイソプロパノー
ル２００ｍｌの混合物を２時間６０℃撹拌し、その後室
温で２４時間、最後に０℃で２時間撹拌した。その後、
生じる懸濁物を−１０℃に一晩置き、融点１１６−１１
８℃を有する黄色固体を得た（エタノールから再結
晶）。収率は８９％。Ｂ）４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−２，６−ジメチル−５−エトキシカルボニル−
１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−（２，
３−ジクロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ
−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１５ｇ
（０．０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸エチルエス
テル４．１５ｇ（０．０３Ｍ）の混合物を還流下加熱
し、無水エタノール３５ｍｌで２４時間撹拌した。その
後、反応混合物を−１０℃まで冷却し、非常に濃厚な油
状物を得、それをデカントにより得、沸騰酢酸エチル１
５ｍｌで溶解した。最後に、生じる溶液を室温で３時間
撹拌し、融点１７２−１７４℃を有する黄色固体を得た
（酢酸エチルから再結晶）。収率は４１％。

【００４８】実施例４１２，６−ジメチル−５−エトキ
シカルボニル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−（１，
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−
ジオキシド）］−プロピルエステル２−（２−ニトロベ
ンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１，２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキ
シド）］−プロピルエステル（実施例３７に記載のよう
に得た）１５ｇ（０．０３Ｍ）および３−アミノクロト
ン酸エチルエステル４．２３ｇ（０．０３Ｍ）の混合物
を還流下加熱し、無水イソプロパノール３５ｍｌ中１６
時間撹拌した。その後、反応混合物を室温まで冷却し、
融点１６６−１６８℃を有する結晶黄色固体を得た（エ
タノールから再結晶）。収率は６０％。

【００４９】実施例４２４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−５−イソプロポキシカルボニ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−
［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−
（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３
−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル１５
ｇ（０．０３Ｍ）（実施例４０に記載のように得た）お
よび３−アミノクロトン酸イソプロピルエステル４．６
１ｇ（０．０３Ｍ）の混合物を還流下加熱し、無水イソ
プロパノール３５ｍｌ中で２４時間撹拌した。その後、
反応混合物を−１０℃まで冷却し、非常に濃厚な油状物
を得、それをデカントにより分離および沸騰エチルエス
テル１５ｍｌ中に溶解した。最後に生じる溶液を生成物
が完全に固体になるまで室温で撹拌し、融点１６５−１
６７℃を有する結晶粒子状の淡黄色固体を得た（エタノ
ールから再結晶）。収率は７０％。

【００５０】実施例４３２,６−ジメチル−５−エトキ
シカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３
−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１,１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−
（２−トリフロオロメチルベンジリデン）−アセチル酢
酸−３−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３
（２Ｈ）−オン−１,１−ジオキシド）］−プロピルエ
ステル（実施例３３の記載に従って得られたもの）（１
５ｇ；０.０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸エチル
エステル（４.０２ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流下に
加熱し、無水エタノール（３５ｍｌ）中２０時間撹拌し
た。その後、反応混合物を室温まで冷却することによ
り、黄色固体を得た。ｍｐ１５３〜１５５℃（エタノー
ルから再結晶）。収率７８％。

【００５１】実施例４４２,６−ジメチル−４−（３−
ニトロフェニル）−５−［（２−テトラヒドロピラニ
ル）−メトキシカルボニル］−１,４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１,２−ベンズイソ
チアゾリル−３（２Ｈ）オン−１,１−ジオキシド）］
−エチルエステル２−（３−ニトロベンジリデン）−ア
セチル酢酸−２−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリ
ル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジオキシド）］−エチ
ルエステル（実施例３の記載に従って得られたもの）
（３０ｇ；０.０７Ｍ）および３−アミノクロトン酸−
（２−テトラヒドロピラニル）−メチルエステル（１
３.４５ｇ；０.０７Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無
水エタノール（７０ｍｌ）中８時間撹拌した。その後、
反応混合物を一夜室温で保持することにより、黄色固体
を得た。ｍｐ１８９〜１９１℃（エタノールから再結
晶）。収率７９％。

【００５２】実施例４５２,６−ジメチル−５−（２−
メトキシエトキシカルボニル）−４−（２−トリフルオ
ロメチルフェニル）−１,４−（ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸−３−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾ
リル−３（２Ｈ）オン−１,１−ジオキシド）］−プロ
ピルエステル２−（２−トリフロオロメチルベンジリデ
ン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１,２−ベンズイソ
チアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジオキシ
ド）］−プロピルエステル（実施例３３の記載に従って
得られたもの）（１５ｇ；０.０３Ｍ）および３−アミ
ノクロトン酸−２−メトキシエチルエステル（４.９６
ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタ
ノール（３５ｍｌ）中２０時間撹拌した。その後、反応
混合物を−１０℃まで冷却し、上清液を傾斜法で除き、
残渣を沸騰酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させた。これ
を５℃に冷却することにより、黄色固体を得た。ｍｐ１
２４〜１２６℃（エタノールから再結晶)。収率３５
％。

【００５３】実施例４６６−エチル−２−メチル−５−
メトキシカルボニル−４−（２−トリフルオロメチルフ
ェニル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−３−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１,１−ジオキシド）］−プロピルエステル
２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−アセチ
ル酢酸−３−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−
３（２Ｈ）−オン−１,１−ジオキシド）］−プロピル
エステル（実施例３３の記載に従って得られたもの）
（１５ｇ；０.０３５Ｍ）および３−アミノ−４−メチ
ルクロトン酸メチルエステル（４.０２ｇ；０.０３Ｍ）
の混合物を還流下に加熱し、無水エタノール（３５ｍ
ｌ）中２０時間撹拌した。その後、減圧下溶媒を留去
し、残渣を沸騰酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。こ
の溶液を５℃に冷却することにより、黄色固体を得た。
ｍｐ１４４〜１４７℃（酢酸エチルから再結晶)。収率
３５％。

【００５４】実施例４７６−エチル−２−メチル−５−
メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）−
１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１,
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１,１−
ジオキシド）−メチルエステルＡ）２−（３−ニトロベ
ンジリデン）−アセチル酢酸−Ｎ−（１,２−ベンズイ
ソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジオキシ
ド）−メチルエステル３−ニトロベンズアルデヒド（５
０ｇ；０.３３Ｍ）、アセチル酢酸−Ｎ−（１,２−ベン
ズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジオキ
シド）−メチルエステル（９８.３６ｇ；０.３３Ｍ）、
ピペリジン（１.９ｍｌ）および氷酢酸（１.１６ｍｌ）
の無水イソプロパノール（２１５ｍｌ）溶液を６０℃で
４時間、室温で２４時間次いで０℃で３時間撹拌した。
その後、得られた懸濁液を−１０℃に一夜冷却し、上清
液を傾斜法で除去し、残渣を沸騰酢酸エチル（２０ｍ
ｌ）に溶解させた。これを室温で撹拌して、生成物を固
化させることにより、淡黄色固体を得た。ｍｐ１７５〜
１７７℃。収率６５％。上記の生成物は精製することな
くそのまま次の工程に使用する。Ｂ）６−エチル−２−
メチル−５−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
−Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン−１,１−ジオキシド）−メチルエステル２−（３−
ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸−Ｎ−（１,２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジ
オキシド）−メチルエステル（１５ｇ；０.０３５Ｍ）
および３−アミノ−４−メチルクロトン酸メチルエステ
ル（４.５ｇ；０.０３５Ｍ）の混合物を還流下に加熱
し、無水エタノール（３５ｍｌ）中１２時間撹拌した。
その後、反応混合物を５℃に冷却することにより、黄色
固体を得た。ｍｐ１７６〜１７８℃（エタノールから再
結晶)。収率４７％。

【００５５】実施例４８４−（２−クロロフェニル）−
２,６−ジメチル−５−（２−メトキシエトキシカルボ
ニル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−
３−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２
Ｈ）オン−１,１−ジオキシド）］−プロピルエステル
２−（２−クロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−
［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−
オン−１,１−ジオキシド）］−プロピルエステル（実
施例３２の記載に従って得られたもの）（１５ｇ；０.
０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸−２−メトキシエ
チルエステル（５.３３ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流
下に加熱し、無水エタノール（３５ｍｌ）中２４時間撹
拌した。その後、減圧蒸留によって溶媒を除去し、残渣
を沸騰ジイソプロピルエーテル（１５ｍｌ）に溶解させ
た。これを−１０℃に一夜冷却することにより、黄色固
体を得た。ｍｐ９９〜１０１℃（エタノールから再結
晶)。収率６３％。

【００５６】実施例４９５−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−（２−クロロフェニル）−２,６−ジメチル−１,４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−
（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１,
１−ジオキシド）］−エチルエステル２−（２−クロロ
ベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１,２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジ
オキシド）］−エチルエステル（実施例１９の記載に従
って得られたもの）（１３.４７ｇ；０.０３Ｍ）および
３−アミノクロトン酸−ｔ−ブチルエステル（４.８８
ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタ
ノール（４０ｍｌ）中１５時間撹拌した。その後、反応
混合物を室温に冷却することにより、白色固体を得た。
ｍｐ１７３〜１７５℃（エタノールから再結晶）。収率
６６％。

【００５７】実施例５０５−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−（２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル
−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−
［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オ
ン−１,１−ジオキシド）−プロピルエステル ２−
（２，３−ジクロロベンジリデン）−アセチル酢酸−３
−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
−オン−１,１−ジオキシド）］−プロピルエステル
（実施例４０の記載に従って得られたもの）（１５ｇ；
０.０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸−ｔ−ブチル
エステル（５.０６ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流下に
加熱し、無水エタノール（４０ｍｌ）中２０時間撹拌し
た。その後、反応混合物を室温に冷却させることによ
り、黄色固体を得た。ｍｐ２０１〜２０３℃（エタノー
ルから再結晶)。収率５８％。

【００５８】実施例５１５−ｔ−ブトキシカルボニル−
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−
（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１,
１−ジオキシド）］−エチルエステル２−（３−ニトロ
ベンジリデン）−アセチル酢酸−２−Ｎ−（１,２−ベ
ンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジオ
キシド）−エチルエステル（実施例３の記載に従って得
られたもの）（１５ｇ；０.０３Ｍ）および３−アミノ
クロトン酸−ｔ−ブチルエステル（５.３１ｇ；０.０３
Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタノール（４０
ｍｌ）中１２時間撹拌した。その後、減圧下に溶媒を留
去し、残渣を沸騰メタノール（１０ｍｌ）に溶解させ
た。この溶液を室温で撹拌し、生成物を固化させること
により、プリズム晶として黄色固体を得た。ｍｐ１５３
〜１５５℃（エタノールから再結晶)。収率７４％。

【００５９】実施例５２４−（２−クロロフェニル）−
２,６−ジメチル−５−イソプロポキシカルボニル−１,
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ−
（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１,
１−ジオキシド）］−プロピルエステル２−（２−クロ
ロベンジリデン）−アセチル酢酸−３−［Ｎ−（１,２
−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１−
ジオキシド）］−プロピルエステル（実施例３２の記載
に従って得られたもの）（１５ｇ；０.０３Ｍ）および
３−アミノクロトン酸−イソプロピルエステル（４.８
ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、無水エタ
ノール（３５ｍｌ）中２４時間撹拌した。その後、減圧
下に蒸留して溶媒（２０ｍｌ）を除去し、残留液を−１
０℃に一夜冷却することにより、黄色固体を得た。ｍｐ
１４２〜１４５℃（エタノールから再結晶)。収率８７
％。

【００６０】実施例５３５−ｔ−ブトキシカルボニル−
２,６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１,４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−Ｎ−（１,２−
ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１,１−ジオ
キシド）−メチルエステル２−（３−ニトロベンジリデ
ン）−アセチル酢酸−Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾ
リル−３（２Ｈ）−オン−１,１−ジオキシド）−メチ
ルエステル（実施例４７の記載に従って得られたもの）
（１５ｇ；０.０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸−
ｔ−ブチルエステル（５.４８ｇ；０.０３Ｍ）の混合物
を還流下に加熱し、無水エタノール（８０ｍｌ）中１２
時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却させる
ことにより、プリズム晶として黄色固体を得た。ｍｐ２
０７〜２０９℃（エタノールから再結晶)。収率７０
％。

【００６１】実施例５４５−ｔ−ブトキシカルボニル−
２,６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１,４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−
（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−１,
１−ジオキシド）］−エチルエステルＡ）２−（２−ニ
トロベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−（１,
２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−１,１
−ジオキシド）］−エチルエステル２−ニトロベンズア
ルデヒド（１００ｇ；０.６６Ｍ）、アセチル酢酸−２
−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
−オン−１,１−ジオキシド）］−エチルエステル（２
０６ｇ；０.６６Ｍ)、ピペリジン（３ｍｌ）および氷酢
酸（８ｍｌ）の無水イソプロパノール（６２０ｍｌ）溶
液を４０℃で０.５時間、室温で１６時間、次いで０℃
で１時間撹拌した。その後、得られた固体を濾取し、沸
騰メタノールで洗浄して、淡黄色固体を得た。ｍｐ１６
１〜１６３℃。収率８５％。Ｂ）５−ｔ−ブトキシカル
ボニル−２,６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２
−［Ｎ−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）
オン−１,１−ジオキシド）］−エチルエステル２−
（２−ニトロベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ
−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン
−１,１−ジオキシド）］−エチルエステル（１５ｇ；
０.０３Ｍ）および３−アミノクロトン酸−ｔ−ブチル
エステル（５.３１ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流下に
加熱し、無水エタノール（４０ｍｌ）中１２時間撹拌し
た。その後、反応混合物を−１０℃に一夜冷却し、上清
液を傾斜法で除去し、残渣を沸騰酢酸エチル（１５ｍ
ｌ）に溶解させた。この溶液を室温で撹拌して生成物を
固化させることにより、黄色固体を得た。ｍｐ１６４〜
１６５℃（エタノールから再結晶)。収率５７％。

【００６２】実施例５５５−ｔ−ブトキシカルボニル−
４−（２,３−ジクロロフェニル）−２,６−ジメチル−
１,４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ
−（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）オン−
１,１−ジオキシド）］−エチルエステル２−（３−ジ
クロロベンジリデン）−アセチル酢酸−２−［Ｎ−
（１,２−ベンズイソチアゾリル−３（２Ｈ）−オン−
１,１−ジオキシド）］−エチルエステル（実施例１５
の記載に従って得られたもの）（１５ｇ；０.０３Ｍ）
および３−アミノクロトン酸−ｔ−ブチルエステル
（５.０４ｇ；０.０３Ｍ）の混合物を還流下に加熱し、
無水エタノール（４０ｍｌ）中１４時間撹拌した。その
後、減圧下に蒸留して溶媒を除去し、残渣を沸騰酢酸エ
チル（１５ｍｌ）に溶解させた。これを室温で撹拌して
生成物を固化させることにより、黄色固体を得た。ｍｐ
１６０〜１６３℃（酢酸エチルから再結晶)。収率８０
％。

【００６３】生物学的試験血管拡張効果は次のように試
験する。白色ニュージーランドラビットの胸郭大動脈を
摘出し、器官浴中に保持する。螺旋状胸部大動脈ストリ
ップの収縮活性を、カルシウムを含まないクレブス溶液
（３５ｍＭカリウム）（外部カルシウムパルス添加、
１.５ｍＭ）で消極後、記録する。試験化合物をカルシ
ウム再添加前に種々の濃度で添加する。ＩＣ₅₀値（Ｋ⁺
−消極ラビット大動脈のカルシウム誘導収縮を５０％ま
で阻止するのに必要なモル濃度の負の対数）を対応する
曲線の間挿法によって算出する。組織選択性は、ＩＣ₅₀
値（左側刺激分離ラビット心房における収縮を５０％ま
で抑制するのに必要なモル濃度）とＫ⁺−消極ラビット
大動脈で得られるＩＣ₅₀値の間の比から測定する。左側
ラビット心房は分離してから、器官浴中において、９５
％Ｏ₂と５％ＣＯ₂を吹き込んだクレブス溶液中、１ｇの
テンションをかけた状態で３０〜３２℃に保持する。電
気刺激は１Ｈｚに固定する。１時間平衡後、収縮百分率
を１００％にセットし、試験化合物を種々の濃度で１５
分毎に浴に添加し、収縮力の変化を記録する。ＩＣ₅₀値
は、各実験において決定された濃度−効果の関係から間
挿法によって算出される。本発明化合物の抗高血圧活性
は自然高血圧症ラット（ＳＨＲ）のオカモト種を使って
試験する。心臓収縮性血圧は尾部プレチスモグライーに
よってモニターする。動物はモニター法に対し２週間に
わたり訓練を行う。実験当日、ラットを３１±１℃のオ
ーブン中に２時間放置し、血圧をグラフによって記録す
る。記録された測定値は、各場合において５回にわたり
測定し、その平均値で表す。心臓収縮性血圧の基礎値が
１７０ｍｍＨｇを超える動物のみを高血圧症と考える。
２４時間絶食させた後、試験化合物（２０ｍｇ／ｋｇ）
および／または担体（０.５％水性メチルセルロース中
の２０％ＰＥＧ４００（１０ｍｌ／ｋｇ））を、選択し
た高血圧症動物に対し、胃カニューレを使って経口投与
する。得られた値は、処理後２時間の百分率変化で表現
する。結果を第２表に示す。効果の持続期間は、分離さ
れたラビット胸郭大動脈について記録される。カルシウ
ムの再添加による消極ラビット大動脈ストリップの収縮
が試験化合物（１０^-7Ｍ）によって阻止された後、カル
シウム誘導パルスにより３０分毎に４時間まで繰り返し
洗浄する。初期収縮の回復百分率を記録する（第３
表）。比較化合物としては、ニフェジピン（２,６−ジ
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−１,４−ジヒド
ロピリジン−３,５−ジカルボン酸−３,５−ジメチルエ
ステル）を使用する。血管収縮効果は、ラビット大動脈
ストリップの低消極条件下に測定する。低出発濃度を得
るために１０ｍＭＫ⁺を使用する。その後、収縮を増大
させるため、試験化合物濃度を上昇させる。ＥＣ₅₀値
（低Ｋ⁺消極ラビット大動脈のカルシウム誘導収縮を５
０％まで増大させるのに必要なモル濃度の負の対数）を
対応する濃度−応答曲線の間挿法によって解析する（第
４表）。化合物４４の血管収縮性を、公知のカルシウム
チャンネル活性化剤である２，６−ジメチル−３−ニト
ロ−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，４
−ジヒドロピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
（ＢａｙＫ−８６４４）のそれと比較する。

【００６４】

【表１】第１表高カルシウム投与量で前消極したラビッ
ト大動脈ストリップについて得られた実施例化合物のＩ
Ｃ₅₀値および左側刺激ラビット心房とラビット大動脈に
ついて得られた対応するＩＣ₅₀値の比から計算された脈
管選択係数 化合物 ＩＣ₅₀値（ｎＭ） 選択係数 （実施例番号） （大動脈） （心房／大動脈） ２５ １．０２ ２０５ ３ ０．２７ １３７ １６ ０．２５ ２７４４ １７ ０．４９ １５２ １８ ０．９８ １０３ ２９ ０．７６ ６８６ ３４ １．８２ ７７ ３７ １．５０ ８０ ３９ １．２２ １５ ４０ １．７７ ２００ ４２ ２．０８ ７５ ４３ ０．７６ １６３ ４５ １．３８ １６ ５１ １．６０ ７２ ５２ １．３０ ３７ ５４ ０．７０ ４１ ５５ ２．３０ １２２ ニフェジピン ２．９０ ３９

【００６５】

【表２】第２表ＳＨＲに対する単一経口投与（２０ｍｇ
／ｋｇ）後の収縮期血圧における百分率変化 化合物 ％変化 （実施例番号） ２５ −１．０１ ３ １９．７４ １６ ７．４５ １７ ２７．２７ １８ ３７．０９ ２９ ３５．０５ ３４ １１．０７ ３７ ６．８３ ３９ ３．６１ ４０ ３５．５１ ４２ １０．５４ ４３ １８．６５ ４５ １０．９６ ５１ ２４．６３ ５２ １９．３８ ５４ ２３．４２ ５５ ３５．８４ ニフェジピン ３５．４３

【００６６】

【表３】第３表ラビットの胸郭大動脈ストリップ収縮に
対する試験化合物（１０^-7Ｍ）の阻止効果期間 化合物 阻止回復率（％） （実施例番号） （４時間後） ２５ １．６１ ３ ０．００ １６ ０．００ １７ １４．４６ １８ ０．５２ ２９ ０．００ ３４ ６．０５ ３７ １８．８２ ３９ ０．２４ ４０ ０．００ ４２ ０．００ ４３ １．２３ ４５ １８．３３ ５１ ０．００ ５２ ０．５１ ５４ ０．２３ ５５ ０．００ ニフェジピン ７１．５９

【００６７】

【表４】第４表１０ｍＭＫ⁺で前消極したラビット大動
脈ストリップについて得られた試験化合物のＥＣ₅₀値 化合物 ＥＣ₅₀値（ｎＭ） （実施例番号） （大動脈） ４４ ９．３ ＢａｙＫ−８６４４ １３．０

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サルヴァドール・アロンゾ スペイン28002マドリー、ラモン・カリオ ン９番 (72)発明者 アントニオ・ガルシア スペイン28043マドリー、ノガレス141番 (72)発明者 イェーメ・プリエゴ スペイン28030マドリー、アベニーダ・モ ラタラス66−３番ベ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ¹はニトロ、またはトリフルオロメチル、塩
   素、または２位および３位の２個の塩素、Ｒ²は分枝し
   ないかもしくは分枝した飽和Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、または
   一般式：−Ｗ−Ｏ−Ｚ（ここで、Ｗは分枝しないＣ₁−
   Ｃ₃アルキレン、Ｚは分枝しないＣ₁−Ｃ₃アルキルであ
   る）で示される基、Ｒ³はメチルまたはエチル、ｎは
   １、２または３の数値の整数を示す。］で示される化合
   物。
2. 【請求項２】 ２，６−ジメチル−５−エトキシカルボ
   ニル−４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，
   ４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−
   （１，２−ベンズイソチアゾリル）−３（２Ｈ）オン−
   １，１−ジオキシド）］−エチルエステル、２，６−ジ
   メチル−５−イソプロポキシカルボニル−４−（２−ト
   リフルオロメチルフェニル）−１，４−ジヒドロピリジ
   ン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソ
   チアゾリル）−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシ
   ド）］−エチルエステル、４−（２，３−ジクロロフェ
   ニル）−２，６−ジメチル−５−メトキシカルボニル−
   １，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−３−［Ｎ
   −（１，２−ベンズイソチアゾリル）−３（２Ｈ）オン
   −１，１−ジオキシド）］−プロピルエステル、４−
   （２，３−ジクロロフェニル）−２，６−ジメチル−５
   −エトキシカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３
   −カルボン酸−３−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾ
   リル）−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−プ
   ロピルエステル、５−第３級ブトキシカルボニル−２，
   ６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−１，４−
   ジヒドロピリジン−３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，
   ２−ベンズイソチアゾリル）−３（２Ｈ）オン−１，１
   −ジオキシド）］−エチルエステル、または５−第３級
   ブトキシカルボニル−４−（２，３−ジクロロフェニ
   ル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
   ３−カルボン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチア
   ゾリル）−３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−
   エチルエステルである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフ
   ェニル）−５−［（２−テトラヒドロピラニル）メトキ
   シカルボニル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
   ン酸−２−［Ｎ−（１，２−ベンズイソチアゾリル）−
   ３（２Ｈ）オン−１，１−ジオキシド）］−エチルエス
   テル。
4. 【請求項４】 一般式（Ｉ） 【化２】 ［式中、Ｒ¹はニトロ、またはトリフルオロメチル、塩
   素、または２位および３位の２個の塩素、Ｒ²は分枝し
   ないかもしくは分枝した飽和Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、または
   一般式：−Ｗ−Ｏ−Ｚ（ここで、Ｗは分枝しないＣ₁−
   Ｃ₃アルキレン、Ｚは分枝しないＣ₁−Ｃ₃アルキルであ
   る）で示される基、Ｒ³はメチルまたはエチル、ｎは
   １、２または３の数値の整数を示すか、または、Ｒ¹が
   ３−ニトロ、Ｒ³がメチル、ｎが整数２であるならば、
   Ｒ²は２−メチルテトラヒドロピラニルであり得る。］
   で示される化合物を製造するに当たり、一般式（II） 【化３】 ［式中、Ｒ¹およびｎは前記の意味。］で示される化合
   物と、一般式（III）Ｒ³−Ｃ（ＮＨ₂）＝ＣＨ−ＣＯＯ
   Ｒ² （III）［式中、Ｒ²およびＲ³は前記の意
   味。］で示される化合物を反応させるか、または一般式
   （VIII） 【化４】 ［式中、ｎは前記の意味。］で示される化合物と、一般
   式（III）の化合物および一般式（VII） 【化５】 ［式中、Ｒ¹は前記の意味。］で示される化合物を反応
   させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成させることを特徴
   とする方法。
5. 【請求項５】 一般式（Ｉ） 【化６】 ［式中、Ｒ¹はニトロ、またはトリフルオロメチル、塩
   素、または２位および３位の２個の塩素、Ｒ²は分枝し
   ないかもしくは分枝した飽和Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、または
   一般式：−Ｗ−Ｏ−Ｚ（ここで、Ｗは分枝しないＣ₁−
   Ｃ₃アルキレン、Ｚは分枝しないＣ₁−Ｃ₃アルキルであ
   る）で示される基、Ｒ³はメチルまたはエチル、ｎは
   １、２または３の数値の整数を示すか、または、Ｒ¹が
   ３−ニトロ、Ｒ³がメチル、ｎが整数２であるならば、
   Ｒ²は２−メチルテトラヒドロピラニルであり得る。］
   で示される化合物を製造するに当たり、一般式（IV） 【化１２】 ［式中、ｎは前記の意味。］で示される化合物と、一般
   式（Ｖ） 【化１３】 ［式中、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記の意味。］で示され
   る化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成さ
   せることを特徴とする方法。
6. 【請求項６】 一般式（Ｉ） 【化１４】 ［式中、Ｒ¹はニトロ、またはトリフルオロメチル、塩
   素、または２位および３位の２個の塩素、Ｒ²は分枝し
   ないかもしくは分枝した飽和Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、または
   一般式：−Ｗ−Ｏ−Ｚ（ここで、Ｗは分枝しないＣ₁−
   Ｃ₃アルキレン、Ｚは分枝しないＣ₁−Ｃ₃アルキルであ
   る）で示される基、Ｒ³はメチルまたはエチル、ｎは
   １、２または３の数値の整数を示すか、または、Ｒ¹が
   ３−ニトロ、Ｒ³がメチル、ｎが整数２であるならば、
   Ｒ²は２−メチルテトラヒドロピラニルであり得る。］
   で示される化合物を製造するに当たり、一般式（VI）Ｒ
   ³−ＣＯ−ＣＨ₂−ＣＯＯＲ² （VI）［式中、Ｒ²およ
   びＲ³は前記の意味。］で示される化合物と、一般式（I
   V）の化合物および一般式（VII）の化合物を反応させる
   か、または一般式（VI）の化合物を、一般式（VIII）の
   化合物および一般式（VII）の化合物をアンモニアの存
   在下に反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成させる
   ことを特徴とする方法。
7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物（Ｉ）の少なくと
   も１種を有効成分として含有することを特徴とする高血
   圧または血管収縮（または狭窄）の予防または治療剤。
8. 【請求項８】 請求項３記載の化合物を有効成分として
   含有することを特徴とする低血圧の予防または治療剤。