JPH0128040B2 - - Google Patents
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- JPH0128040B2 JPH0128040B2 JP55065460A JP6546080A JPH0128040B2 JP H0128040 B2 JPH0128040 B2 JP H0128040B2 JP 55065460 A JP55065460 A JP 55065460A JP 6546080 A JP6546080 A JP 6546080A JP H0128040 B2 JPH0128040 B2 JP H0128040B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
- C07J71/0015—Oxiranes at position 9(11)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
- C07J5/0007—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa
- C07J5/0023—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
- C07J5/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes
- C07J5/0038—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group including 16-alkylidene substitutes by an alkyl group
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Description
本発明は新規コルチコイド、その製法及び該化
合物を含有する抗炎症作用を有する医薬調剤に関
する。 一般式 のコルチコイド置換分Ｒとして水素原子又は炭素
原子数１〜８のアシル基を有してよい。 アシル基Ｒとしては有利にホルミル基、アルカ
ノイル基又はベンゾイル基を挙げることができ
る。好適なアルカノイル基は例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
ペンタノイル基、トリメチルアセチル基又はヘキ
サノイル基である。 他方、アシル基Ｒとは有利に基 ―OCO―Ａ―COOY 〔式中、Ａは炭素―炭素結合又は炭素原子数最
大６を有する炭化水素鎖を表わし、Ｙは水素原子
又は生理学的に無害の塩基のカチオンを表わす〕
をも表わす。これら一般式の水溶性コルチコイ
ドは脂肪族ジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリ
ン酸、マレイン酸、フマール酸等及びその生理学
的に無害の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩又はカルシウム塩）、アンモニウム塩、
銅（）塩、メチルグルカミン塩又はアミノ酸塩
の21―モノエステルである。 コルチコイド含有医薬調剤は炎症抑制効果を有
するので、今日公知のように治療のために例えば
内科において、皮膚科において更に他のすべての
臨床医学の範囲においても優れた重要性を有し、
患者の命をすくうこともまれでない。しかしなが
らすべての全身系に作用を有するコルチコイドは
強い副作用（例えば造血変化、リンパ系の破壊、
伝染病罹病率の上昇、ナトリウム貯留への影響、
脾臓の萎縮、胸腺の萎縮、副腎の萎縮、体重の減
少）を有するので、コルチコイド含有調剤を用い
ての治療は問題があり、とりわけコルチコイドで
の継続的な治療における副作用は常に存在し、し
ばしば患者のクツシング病で外側から認められ、
更に生命すらもしばしばおびやかされるのであ
る。 一般式 〔式中、Ｘは弗素原子又は塩素原子を表わし、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８を有するアシ
ル基を表わす〕のコルチコイドを含有する医薬調
剤は薬理試験において強い抗炎症作用を有し、か
つ所望の炎症抑制作用と不所望な副作用の間の非
常に有利な分離により優れている。 このことを明らかにするために次の比較実験を
行なつた。 １ 局所抗炎症性作用 化合物の局所作用を血管収縮テストを用いて次
のように行う： このテストを、最近２週間全く局所コルチステ
ロイド治療を受けていない男女の健康な被検者８
人について実施する。被検者の背中で角質層を淡
明層まで除去した後（粘着テープ（Tesafilm）
はぎ取り回数20〜40回）、４cm2の大きさの所に調
剤それぞれ１ｇを閉塞性の包帯なしに担持させ
る。同じ調剤が皮膚の同じ位置に適用されること
を回避するために回転する順序で担持する。 試験者は血管収縮を４及び８時間後に視覚的に
次の作用値により評価する： １＝完全な退色、２＝わずかな紅斑、３＝中程
度の紅斑（はぎ取りを行つた、未処置で、傷のつ
いていない皮の中央部における赤味の度合）、４
＝わずかに透明な紅斑、５＝退色していない紅斑
又は赤味の増した紅斑。 個々の評価を行う。 各実験列において、対照物質としてジフルコル
トロン―21―バレリアント（＝6α，9α―ジフル
オル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―21―バ
レリルオキシ―１，４―プレグナジエン―３，20
―ジオン＝DFV）を使用する。 個々の実験列において求めたDFVと試験物質
との平均用度の差Δをそれぞれ求める。プラスの
偏差ΔはDFVにくらべて試験物質の有利な評価
を示し、マイナスの偏差Δは不利な評価を示す。 次の表中には、種々の濃度の作用物質を含有す
る調剤で被検者を治療する際に達せられた、テス
ト結果について挙げてある。 ２ 前身系副作用 化合物の前身系副作用をアジユバンス浮腫テス
トを用いて次のように測定する。： 130〜150ｇの重量のSPF―ラツテの右後足に炎
症を生じさせるために、0.5％ミコバクテリウ
ム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）
懸濁液0.1ml（アメリカのDifko社により入手）を
注射する。注射の前にラツテ後足容量を浮腫の程
度を測定するためにもう１度測定する。引き続
き、ラツテに種々の量の試験物質を静脈内投与す
る。更に、24時間後、後足容量を新たに測定す
る。 得られた後足容量から常法で、後足浮腫の50％
回復を達成するために必要な試験物質を測定す
る。 前記テストで得られた結果を次の表中にまとめ
た。
合物を含有する抗炎症作用を有する医薬調剤に関
する。 一般式 のコルチコイド置換分Ｒとして水素原子又は炭素
原子数１〜８のアシル基を有してよい。 アシル基Ｒとしては有利にホルミル基、アルカ
ノイル基又はベンゾイル基を挙げることができ
る。好適なアルカノイル基は例えばアセチル基、
プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、
ペンタノイル基、トリメチルアセチル基又はヘキ
サノイル基である。 他方、アシル基Ｒとは有利に基 ―OCO―Ａ―COOY 〔式中、Ａは炭素―炭素結合又は炭素原子数最
大６を有する炭化水素鎖を表わし、Ｙは水素原子
又は生理学的に無害の塩基のカチオンを表わす〕
をも表わす。これら一般式の水溶性コルチコイ
ドは脂肪族ジカルボン酸、例えば蓚酸、マロン
酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリ
ン酸、マレイン酸、フマール酸等及びその生理学
的に無害の塩基との塩、例えばアルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩（例えばナトリウム塩、カ
リウム塩又はカルシウム塩）、アンモニウム塩、
銅（）塩、メチルグルカミン塩又はアミノ酸塩
の21―モノエステルである。 コルチコイド含有医薬調剤は炎症抑制効果を有
するので、今日公知のように治療のために例えば
内科において、皮膚科において更に他のすべての
臨床医学の範囲においても優れた重要性を有し、
患者の命をすくうこともまれでない。しかしなが
らすべての全身系に作用を有するコルチコイドは
強い副作用（例えば造血変化、リンパ系の破壊、
伝染病罹病率の上昇、ナトリウム貯留への影響、
脾臓の萎縮、胸腺の萎縮、副腎の萎縮、体重の減
少）を有するので、コルチコイド含有調剤を用い
ての治療は問題があり、とりわけコルチコイドで
の継続的な治療における副作用は常に存在し、し
ばしば患者のクツシング病で外側から認められ、
更に生命すらもしばしばおびやかされるのであ
る。 一般式 〔式中、Ｘは弗素原子又は塩素原子を表わし、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８を有するアシ
ル基を表わす〕のコルチコイドを含有する医薬調
剤は薬理試験において強い抗炎症作用を有し、か
つ所望の炎症抑制作用と不所望な副作用の間の非
常に有利な分離により優れている。 このことを明らかにするために次の比較実験を
行なつた。 １ 局所抗炎症性作用 化合物の局所作用を血管収縮テストを用いて次
のように行う： このテストを、最近２週間全く局所コルチステ
ロイド治療を受けていない男女の健康な被検者８
人について実施する。被検者の背中で角質層を淡
明層まで除去した後（粘着テープ（Tesafilm）
はぎ取り回数20〜40回）、４cm2の大きさの所に調
剤それぞれ１ｇを閉塞性の包帯なしに担持させ
る。同じ調剤が皮膚の同じ位置に適用されること
を回避するために回転する順序で担持する。 試験者は血管収縮を４及び８時間後に視覚的に
次の作用値により評価する： １＝完全な退色、２＝わずかな紅斑、３＝中程
度の紅斑（はぎ取りを行つた、未処置で、傷のつ
いていない皮の中央部における赤味の度合）、４
＝わずかに透明な紅斑、５＝退色していない紅斑
又は赤味の増した紅斑。 個々の評価を行う。 各実験列において、対照物質としてジフルコル
トロン―21―バレリアント（＝6α，9α―ジフル
オル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―21―バ
レリルオキシ―１，４―プレグナジエン―３，20
―ジオン＝DFV）を使用する。 個々の実験列において求めたDFVと試験物質
との平均用度の差Δをそれぞれ求める。プラスの
偏差ΔはDFVにくらべて試験物質の有利な評価
を示し、マイナスの偏差Δは不利な評価を示す。 次の表中には、種々の濃度の作用物質を含有す
る調剤で被検者を治療する際に達せられた、テス
ト結果について挙げてある。 ２ 前身系副作用 化合物の前身系副作用をアジユバンス浮腫テス
トを用いて次のように測定する。： 130〜150ｇの重量のSPF―ラツテの右後足に炎
症を生じさせるために、0.5％ミコバクテリウ
ム・ブチリクム（Mycobacterium butyricum）
懸濁液0.1ml（アメリカのDifko社により入手）を
注射する。注射の前にラツテ後足容量を浮腫の程
度を測定するためにもう１度測定する。引き続
き、ラツテに種々の量の試験物質を静脈内投与す
る。更に、24時間後、後足容量を新たに測定す
る。 得られた後足容量から常法で、後足浮腫の50％
回復を達成するために必要な試験物質を測定す
る。 前記テストで得られた結果を次の表中にまとめ
た。
【表】
一般式の新規コルチコイドを常法で場合によ
り好適な添加物、担体、溶解補助剤、安定剤及び
矯味剤を用いて所望の適用剤形、例えば軟膏、ク
リーム、錠剤、糖衣丸、カプセル、溶液等にする
ことによつて医薬製剤に加工することができる。 軟膏又はクリームは有利に作用物質0.05％〜１
％を含有し、錠剤、糖衣丸又はカプセルは有利に
５〜200mgを含有する。 更に、例えばラクトースのような水溶性担体の
他に作用物質0.5〜20mgを含有する粉末状混合物
を吸入剤として使用することが可能である。 治療のために、病状の重さにより患者に有利に
１日当り作用物質１〜1000mgを適用する。 このようにして得られた医薬製剤を常法でコル
チコイドでの治療が有利であるような病気の処置
に使用することができる。これらは例えばアレル
ギー反応、急性シヨツク及び虚脱、喘息状態、脳
浮腫、広範な火傷、重い代謝障害、急性重症皮膚
病、クウインケ浮腫、急性伝染病（付加的な治
療）、リウマチ性多発関節炎、急性及び慢性の結
合組織疾病、経口投与によるコルチコイド治療に
反応するアレルギー性で、リウマチ性でかつ皮膚
の疾病、口腔粘膜のコルチコイドに敏感な炎症、
アレルギー性反応、苔癬、炎症性及びアレルギー
性の目の疾病、虹彩炎、虹彩毛様体炎、結膜炎、
前部ブドウ膜の疾病、アレルギー性及び慢性鼻
炎、血管運動神経性鼻炎、膿性でない静脈洞炎、
枯草熱及び潰瘍性大腸炎である。 一般式の新規コルチコイドの製造は専門家に
おいて公知の方法で行なわれる（米国特許第
3828083号明細書）。 本発明方法に使用した一般式及びの出発物
質は次に説明するように公知の技術水準によれば
製造することが非常に困難である化合物、6α―
クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチル
―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオンから
製造される。 しかしながら次に記載した方法によればこの化
合物は非常に簡単に得られる。 ａ エタノール550ml及び１，２―ジメトキシエ
タン550ml中の21―アセトキシ―16α―メチル
―４―プレグネン―３，20―ジナン110ｇの溶
液にＰ―トルオールスルホン酸11.2ｇ及びオル
ト蟻酸トリエチルエステル116ｇを加える。反
応混合物を40℃に50分間加熱し、引き続き10℃
に冷却し、ピリジン12ml並びに酢酸ナトリウム
３ｇを加え、氷水３中に注ぐ。反応生成物を
ジクロルメタンで抽出し、この抽出物を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮する。残分をアセトン800ml中に溶かし、
この溶液に水540ml、ピリジン17ml及び酢酸ナ
トリウム94ｇを加える。撹拌下にＮ―クロルス
クシンイミド106ｇを加え、５℃で30分間撹拌
する。引き続き水145ml中の亜硫酸水素ナトリ
ウム37ｇの溶液を加え、更に30分間撹拌する。
反応溶液を氷水15中に注ぎ撹拌し、析出した
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空中で乾燥させ
る。122ｇの粗生成物をシリカゲルのクロマト
グラフイーにかける。所望の生成物を10〜22％
アセトン―ジクロルメタンを用いて溶離し、ア
セトン―ジクロルメタンから再結晶させる。収
率：21―アセトキシ―6α―クロル―11β―ヒド
ロキシ―16α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン62.8ｇ。 融点：209℃、〔α〕25 D＝＋176゜（ピリジン）、 UV：ε237＝14100（メタノール） ｂ 21―アセトキシ―6α―クロル―11β―ヒドロ
キシ―16α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオン2.0ｇをジオキサン100ml中に溶かし、
２，３―ジクロル―５，６―ジシアン―１，４
―ベンゾキノン３ｇを加え、24時間煮沸する。
冷却後不溶のものを吸引濾過し、ジクロルメタ
ンで洗浄し、真空中で濃縮する。粗生成物をシ
リカゲルでのクロマトグラフイーにかける。37
〜46％アセトン／ヘキサンを用いて溶離する
と、アセトン―ジイソプロピルエーテルから再
結晶した後に21―アセトキシ―6α―クロル―
11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオン1.08ｇが得られ
る。 融点：208.5℃、〔α〕25 D＝＋90゜（クロロホルム）、 UV：ε243＝15700（メタノール）。 ｃ メタノール42ml中に21―アセトキシ―6α―
クロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，
４―プレグナジエン―３，20―ジオン1.5ｇを
溶かし、70％過塩素酸1.3mlを加え、20分間室
温で放置する。反応混合物を氷水中に注ぎ撹拌
し、析出する沈殿を濾別し、水で洗浄し、空気
中で乾燥させる。アセトン―ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶した後、6α―クロル―11β，
21―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレ
グナジエン―３，20―ジオン1.02ｇが得られ
る。 融点：128℃、〔α〕25 D＝＋55゜（クロロホルム）、 UV：ε242＝14600（メタノール）。 6α―クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―
メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオ
ンの簡単な合成は、一般式の本発明によるコル
チコイドを他の高活性コルチコイドに比較して比
較的わずかな費用で製造することができるように
作用し、このことはコルチコイド含有医薬調剤を
不利とする高い作用物質の価格に関して重要であ
る。 次に実施例につき本発明方法を詳細に説明す
る。 例 １ ａ コリジン29ml及びDMF90ml中の21―アセト
キシ―6α―クロル―11β―ヒドロキシ―16α―
メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジ
オン14.0ｇの溶液に二酸化硫黄３％を含有する
メタンスルホン酸クロリド11mlを加え、室温で
撹拌する。15分後に氷冷下に水15mlを加える。
生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、空中で乾燥
させる。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラ
フイーにかける。33〜61％酢酸エステル―ヘキ
サンを用いて21―アセトキシ―6α―クロル―
16α―メチル―１，４，９(11)―プレグナトリエ
ン―，20―ジオン12.1ｇが得られる。酢酸エス
テル―ヘキサンからの試料を再結晶させると
181℃で融解する。 〔α〕25 D＝＋22゜（クロロホルム）、UV：ε236＝
15600（メタノール）。 ｂ ジオキサン120ml中の21―アセトキシ―6α―
クロル―16α―メチル―１，４，９(11)―プレグ
ナトリエン―３，20―ジオン12.0ｇの溶液にＮ
―ブロムスクシンイミド11.1ｇ及び10％過塩素
酸60mlを加えた後室温で撹拌し、60分後に氷水
中に注入する。析出する生成物を濾過し、水で
洗浄し、空中で乾燥させエタノール215ml中に
溶かす。酢酸カリウム29ｇを加えた後でこの溶
液をアルゴン雰囲気下に８時間60℃に加熱す
る。引き続き真空中で容量を60mlに濃縮し、氷
水中に混和撹拌する。析出した生成物を単離
し、シリカゲルでクロマトグラフイーを行な
う。８〜９％アセトン―ヘキサンを用いて溶離
しアセトン―ジイソプロピルエーテルから再結
晶させると融点189゜℃の21―アセトキシ―6α―
クロル―９，11β―エポキシ―16α―メチル―
9β―プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジ
オン5.2ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋57゜（クロロホ
ルム、UV：ε247＝15600（メタノール）。 ｃ −60℃に冷却したピリジン中の弗化水素の溶
液（70％）11mlにピリジン３ml中の21―アセト
キシ―6α―クロル―９，11β―エポキシ―16α
―メチル―9β―プレグナ―１，４―ジエン―
３，20―ジオン800mgを加える。室温で15時間
放置し、10％水酸化アンモニウム溶液50ml中に
混和撹拌する。塩化メチレンで抽出し、希塩酸
並びに水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮す
る。残分をシリカゲル上でクロマトグラフイー
にかける。33〜44％酢酸エステル―ヘキサンを
用いて710mgが得られ、これを酢酸エステル―
ヘキサンから再結晶する。収量：21―アセトキ
シ―6α―クロル―９―フルオル―11β―ヒドロ
キシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエン
―３，20―ジオン600mg。融点：240℃、〔α〕25 D
＝＋82゜（クロロホルム）、UV：ε239＝15700（メ
タノール）。 例 ２ ジオキサン340ml中の21―アセトキシ―6α―ク
ロル―16α―メチル―１，４，９(11)―プレグナト
リエン―３，20―ジオン9.0ｇの溶液に水80ml、
Ｎ―クロルスクシンイミド27ｇ及び70％過塩素酸
27mlを加える。室温で30分間反応させ、氷水中に
注ぐ。析出した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空
中で乾燥させてシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかける。35〜53％酢酸エステル―ヘキサンを
用いて7.23ｇが得られるから、これを酢酸エステ
ルから再結晶させると21―アセトキシ―6α，９
―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―
１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン5.33ｇ
が得られる。融点：238℃、〔α〕25 D＝＋110゜（クロ
ロホルム）、UV：ε239＝13300（メタノール）。 例 ３ 21―アセトキシ―6α，９―ジクロル―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエ
ン―３，20―ジオン1.90ｇをメタノール53ml中に
溶かす。70％過塩素酸1.7mlを加え、室温で20時
間放置する。反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿し
た生成物を単離し、シリカゲル上でクロマトグラ
フイーにかける。37〜52％酢酸エステル―ジクロ
ルメタンを用いて溶離し、アセトン―ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶すると融点230℃の6α，
９―ジクロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―
メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオ
ン807mgが得られる。 〔α〕25 D＝＋99゜（クロロホルム）、UV：ε238＝
15000（メタノール）。 例 ４ ピリジン５ml及び無水酪酸2.5ml中の6α，９―
ジクロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチ
ル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
250mgの溶液を室温で15時間撹拌する。氷水を加
え、更に３時間後に生じた沈殿を濾別する。湿つ
た粗生成物をジクロルメタン中に取り込み、この
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。残分をアセトン―ジイソ
プロピルエーテルから再結晶させる。収量：21―
ブチリルオキシ―6α，９―ジクロル―11β―ヒド
ロキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエン
―３，20―ジオン166mg。融点：225℃〔α〕25 D＝
111゜（クロロホルム）、UV：ε238＝15500（メタノ
ール）。 例 ５ ピリジン５ml中の6α，９―ジクロル―11β―，
21―ジヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレ
グナジエン―３，20―ジオン250mgの溶液に無水
吉草酸2.5mlを加えた後室温で15時間撹拌する。
例４に記載してあるように処理する。アセトン―
ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、融点
218℃の6α，９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―21―バレリルオキシ―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオン165mgが得られる。
〔α〕25 D＝＋113゜（クロロホルム）、UV：ε238＝
15500（メタノール）。 例 ６ １，２―ジクロルエタン10ml中の6α，９―ジ
クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチル
―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン1.0
ｇの溶液に無水ピバリン酸2.5ml、水酸化ナトリ
ウム1.0ｇ並びに水５mlを加え、30℃で90分間撹
拌する。ジクロルメタン50mlを加え有機相を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。残分をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかける。19〜26％酢酸エステル―
ジクロルメタンを用いて溶離し、アセトン―ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶させると、6α，
９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル
―21―トリメチルアセトキシ―１，４―プレグナ
ジエン―３，20―ジオン245mgが得られる。融
点：238℃、〔α〕25 D＋110゜（クロロホルム）、UV：
ε238＝15500（メタノール）。 例 ７ ａ 6α―クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α
―メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―
ジオン2.5ｇをピリジン50ml及び無水酪酸25ml
中で室温で撹拌する。15時間後氷水中に注ぎ、
析出した沈殿を３時間放置した後で濾別し、水
で洗浄し、ジクロルメタン中に溶かす。溶液を
乾燥させ、濃縮した後残つた残分をアセトン―
ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。融
点192℃の21―ブチリルオキシ―6α―クロル―
11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオン2.65ｇが得られ
る。〔α〕25 D＝＋82゜（クロロホルム）、UV：ε243
＝15000（メタノール）。 ｂ 21―ブチリルオキシ―6α―クロル―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジ
エン―３，20―ジオン2.4ｇを例1a中に記載し
てあるようにして、21―ブチリルオキシ―6α
―クロル―16α―メチル―１，４，９(11)―プレ
グナトリエン―３，20―ジオンとする。収量：
2.1ｇ ｃ 21―ブチリルオキシ―6α―クロル―16α―メ
チル―１，４，９(11)―プレグナトリエン―３，
20―ジオン2.1ｇを例２に記載してある条件下
に21―ブチリルオキシ―6α，９―ジクロル―
11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオンとする。収量：
1.23ｇ、融点223℃ 例 ８ ａ ピリジン50ml及び無水吉草酸25ml中の6α―
クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチ
ル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
2.25ｇの溶液を室温で15時間撹拌し、その後氷
水中に注ぐ。４時間後に生じた沈殿を濾別し、
水で洗浄し、ジクロルメタン中に溶かす。溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。残分をアセトン―ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させる。収量：6α―クロル―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―21―バレリルオ
キシ―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオ
ン2.11ｇ。 融点：229.5℃〔α〕25 D＝＋83゜（クロロホル
ム）。UV：ε243＝15600（メタノール）。 ｂ 例1a中で記載されているようにして6α―ク
ロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―21―
バレリルオキシ―１，４―プレグナジエン―
３，20―ジオン2.0ｇを6α―クロル―16α―メチ
ル―21―バレリルオキシ―１，４，９(11)―プレ
グナトリエン―３，20―ジオンとする。収量：
1.74ｇ ｃ 6α―クロル―16α―メチル―21―バレリルオ
キシ―１，４，９(11)―プレグナトリエン―３，
20―ジオン1.74ｇを例２に記載した条件下に
6α，９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α―
メチル―21―バレリルオキシ―１，４―プレグ
ナジエン―３，20―ジオンとする。収量：1.02
ｇ。融点：219℃ 例 ９ ａ １，２―ジクロルエタン20ml中の6α―クロ
ル―11β，21―ジヒドロキシ―，16α―メチル
―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
2.0ｇの溶液に無水ピバリン酸5.2ml並びに水12
ml中の水酸化ナトリウム2.0ｇを加え、90分間
強力に撹拌する。引き続き、ジクロルメタンで
希釈し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残
分をシリカゲル上50％酢酸エステル―ヘキサン
を用いてクロマトグラフイーにかけ、アセトン
―ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、
6α―クロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル
―21―トリメチルアセトキシ―１，４―プレグ
ナジエン―３，20―ジオン672mgが得られる。
融点：189℃。〔α〕25 D＝＋78゜（クロロホルム）。
UV：ε243＝15400（メタノール）。 ｂ 6α―クロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチ
ル―21―トリメチルアセトキシ―１，４―プレ
グナジエン―３，20―ジオン600mgを例1aに記
載したようにして、6α―クロル―16α―メチル
―21―トリメチルアセトキシ―１，４，９(11)―
プレグナトリエン―３，20―ジオンとする。収
量：402mg。 ｃ 6α―クロル―16α―メチル―21―トリメチル
アセトキシ―１，４，９(11)―プレグナトリエン
―３，20―ジオン402mgを例２に記載した条件
下で6α，９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―21―トリメチルアセトキシ―
１，４―プレグナジエン―３，20―ジオンとす
る。収量：233mg。融点234℃ 例 10 ａ ピリジン55ml及び無水カプロン酸27mlから成
る混合物中に6α―クロル―11β，21―ジヒドロ
キシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエン
―３，20―ジオン2.3ｇを溶かし、室温で20時
間撹拌する。反応混合物に水10mlを加え、蒸気
浴上で３時間加熱し、氷水中に混和撹拌する。
生じた沈殿物を濾別し、ジクロルメタン中に溶
かす。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をメタノー
ルから再結晶させる。収量：6α―クロル―21
―ヘキサノイルオキシ―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―１，４―プレグナジエン―３，
20―ジオン2.0ｇ。融点：247℃。〔α〕25 D＝＋
118゜（ピリジン）。UV：ε：242＝13400（メタノ
ール）。 ｂ 6α―クロル―21―ヘキサノイルオキシ―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレグ
ナジエン―３，20―ジオン1.9ｇを例１に記載
した条件下に6α―クロル―９―フルオル―21
―ヘキサノイルオキシ―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―１，４―プレグナジエン―３，
20―ジオンとする。収量：494mg。融点：268
℃。〔α〕25 D＝＋78゜（クロロホルム）。UV：ε239
＝15600（メタノール）。
り好適な添加物、担体、溶解補助剤、安定剤及び
矯味剤を用いて所望の適用剤形、例えば軟膏、ク
リーム、錠剤、糖衣丸、カプセル、溶液等にする
ことによつて医薬製剤に加工することができる。 軟膏又はクリームは有利に作用物質0.05％〜１
％を含有し、錠剤、糖衣丸又はカプセルは有利に
５〜200mgを含有する。 更に、例えばラクトースのような水溶性担体の
他に作用物質0.5〜20mgを含有する粉末状混合物
を吸入剤として使用することが可能である。 治療のために、病状の重さにより患者に有利に
１日当り作用物質１〜1000mgを適用する。 このようにして得られた医薬製剤を常法でコル
チコイドでの治療が有利であるような病気の処置
に使用することができる。これらは例えばアレル
ギー反応、急性シヨツク及び虚脱、喘息状態、脳
浮腫、広範な火傷、重い代謝障害、急性重症皮膚
病、クウインケ浮腫、急性伝染病（付加的な治
療）、リウマチ性多発関節炎、急性及び慢性の結
合組織疾病、経口投与によるコルチコイド治療に
反応するアレルギー性で、リウマチ性でかつ皮膚
の疾病、口腔粘膜のコルチコイドに敏感な炎症、
アレルギー性反応、苔癬、炎症性及びアレルギー
性の目の疾病、虹彩炎、虹彩毛様体炎、結膜炎、
前部ブドウ膜の疾病、アレルギー性及び慢性鼻
炎、血管運動神経性鼻炎、膿性でない静脈洞炎、
枯草熱及び潰瘍性大腸炎である。 一般式の新規コルチコイドの製造は専門家に
おいて公知の方法で行なわれる（米国特許第
3828083号明細書）。 本発明方法に使用した一般式及びの出発物
質は次に説明するように公知の技術水準によれば
製造することが非常に困難である化合物、6α―
クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチル
―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオンから
製造される。 しかしながら次に記載した方法によればこの化
合物は非常に簡単に得られる。 ａ エタノール550ml及び１，２―ジメトキシエ
タン550ml中の21―アセトキシ―16α―メチル
―４―プレグネン―３，20―ジナン110ｇの溶
液にＰ―トルオールスルホン酸11.2ｇ及びオル
ト蟻酸トリエチルエステル116ｇを加える。反
応混合物を40℃に50分間加熱し、引き続き10℃
に冷却し、ピリジン12ml並びに酢酸ナトリウム
３ｇを加え、氷水３中に注ぐ。反応生成物を
ジクロルメタンで抽出し、この抽出物を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮する。残分をアセトン800ml中に溶かし、
この溶液に水540ml、ピリジン17ml及び酢酸ナ
トリウム94ｇを加える。撹拌下にＮ―クロルス
クシンイミド106ｇを加え、５℃で30分間撹拌
する。引き続き水145ml中の亜硫酸水素ナトリ
ウム37ｇの溶液を加え、更に30分間撹拌する。
反応溶液を氷水15中に注ぎ撹拌し、析出した
沈殿物を濾過し、水で洗浄し、空中で乾燥させ
る。122ｇの粗生成物をシリカゲルのクロマト
グラフイーにかける。所望の生成物を10〜22％
アセトン―ジクロルメタンを用いて溶離し、ア
セトン―ジクロルメタンから再結晶させる。収
率：21―アセトキシ―6α―クロル―11β―ヒド
ロキシ―16α―メチル―４―プレグネン―３，
20―ジオン62.8ｇ。 融点：209℃、〔α〕25 D＝＋176゜（ピリジン）、 UV：ε237＝14100（メタノール） ｂ 21―アセトキシ―6α―クロル―11β―ヒドロ
キシ―16α―メチル―４―プレグネン―３，20
―ジオン2.0ｇをジオキサン100ml中に溶かし、
２，３―ジクロル―５，６―ジシアン―１，４
―ベンゾキノン３ｇを加え、24時間煮沸する。
冷却後不溶のものを吸引濾過し、ジクロルメタ
ンで洗浄し、真空中で濃縮する。粗生成物をシ
リカゲルでのクロマトグラフイーにかける。37
〜46％アセトン／ヘキサンを用いて溶離する
と、アセトン―ジイソプロピルエーテルから再
結晶した後に21―アセトキシ―6α―クロル―
11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオン1.08ｇが得られ
る。 融点：208.5℃、〔α〕25 D＝＋90゜（クロロホルム）、 UV：ε243＝15700（メタノール）。 ｃ メタノール42ml中に21―アセトキシ―6α―
クロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，
４―プレグナジエン―３，20―ジオン1.5ｇを
溶かし、70％過塩素酸1.3mlを加え、20分間室
温で放置する。反応混合物を氷水中に注ぎ撹拌
し、析出する沈殿を濾別し、水で洗浄し、空気
中で乾燥させる。アセトン―ジイソプロピルエ
ーテルから再結晶した後、6α―クロル―11β，
21―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレ
グナジエン―３，20―ジオン1.02ｇが得られ
る。 融点：128℃、〔α〕25 D＝＋55゜（クロロホルム）、 UV：ε242＝14600（メタノール）。 6α―クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―
メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオ
ンの簡単な合成は、一般式の本発明によるコル
チコイドを他の高活性コルチコイドに比較して比
較的わずかな費用で製造することができるように
作用し、このことはコルチコイド含有医薬調剤を
不利とする高い作用物質の価格に関して重要であ
る。 次に実施例につき本発明方法を詳細に説明す
る。 例 １ ａ コリジン29ml及びDMF90ml中の21―アセト
キシ―6α―クロル―11β―ヒドロキシ―16α―
メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジ
オン14.0ｇの溶液に二酸化硫黄３％を含有する
メタンスルホン酸クロリド11mlを加え、室温で
撹拌する。15分後に氷冷下に水15mlを加える。
生じた沈殿を濾別し、水で洗浄し、空中で乾燥
させる。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラ
フイーにかける。33〜61％酢酸エステル―ヘキ
サンを用いて21―アセトキシ―6α―クロル―
16α―メチル―１，４，９(11)―プレグナトリエ
ン―，20―ジオン12.1ｇが得られる。酢酸エス
テル―ヘキサンからの試料を再結晶させると
181℃で融解する。 〔α〕25 D＝＋22゜（クロロホルム）、UV：ε236＝
15600（メタノール）。 ｂ ジオキサン120ml中の21―アセトキシ―6α―
クロル―16α―メチル―１，４，９(11)―プレグ
ナトリエン―３，20―ジオン12.0ｇの溶液にＮ
―ブロムスクシンイミド11.1ｇ及び10％過塩素
酸60mlを加えた後室温で撹拌し、60分後に氷水
中に注入する。析出する生成物を濾過し、水で
洗浄し、空中で乾燥させエタノール215ml中に
溶かす。酢酸カリウム29ｇを加えた後でこの溶
液をアルゴン雰囲気下に８時間60℃に加熱す
る。引き続き真空中で容量を60mlに濃縮し、氷
水中に混和撹拌する。析出した生成物を単離
し、シリカゲルでクロマトグラフイーを行な
う。８〜９％アセトン―ヘキサンを用いて溶離
しアセトン―ジイソプロピルエーテルから再結
晶させると融点189゜℃の21―アセトキシ―6α―
クロル―９，11β―エポキシ―16α―メチル―
9β―プレグナ―１，４―ジエン―３，20―ジ
オン5.2ｇが得られる。〔α〕25 D＝＋57゜（クロロホ
ルム、UV：ε247＝15600（メタノール）。 ｃ −60℃に冷却したピリジン中の弗化水素の溶
液（70％）11mlにピリジン３ml中の21―アセト
キシ―6α―クロル―９，11β―エポキシ―16α
―メチル―9β―プレグナ―１，４―ジエン―
３，20―ジオン800mgを加える。室温で15時間
放置し、10％水酸化アンモニウム溶液50ml中に
混和撹拌する。塩化メチレンで抽出し、希塩酸
並びに水で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮す
る。残分をシリカゲル上でクロマトグラフイー
にかける。33〜44％酢酸エステル―ヘキサンを
用いて710mgが得られ、これを酢酸エステル―
ヘキサンから再結晶する。収量：21―アセトキ
シ―6α―クロル―９―フルオル―11β―ヒドロ
キシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエン
―３，20―ジオン600mg。融点：240℃、〔α〕25 D
＝＋82゜（クロロホルム）、UV：ε239＝15700（メ
タノール）。 例 ２ ジオキサン340ml中の21―アセトキシ―6α―ク
ロル―16α―メチル―１，４，９(11)―プレグナト
リエン―３，20―ジオン9.0ｇの溶液に水80ml、
Ｎ―クロルスクシンイミド27ｇ及び70％過塩素酸
27mlを加える。室温で30分間反応させ、氷水中に
注ぐ。析出した沈殿物を濾別し、水で洗浄し、空
中で乾燥させてシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーにかける。35〜53％酢酸エステル―ヘキサンを
用いて7.23ｇが得られるから、これを酢酸エステ
ルから再結晶させると21―アセトキシ―6α，９
―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―
１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン5.33ｇ
が得られる。融点：238℃、〔α〕25 D＝＋110゜（クロ
ロホルム）、UV：ε239＝13300（メタノール）。 例 ３ 21―アセトキシ―6α，９―ジクロル―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエ
ン―３，20―ジオン1.90ｇをメタノール53ml中に
溶かす。70％過塩素酸1.7mlを加え、室温で20時
間放置する。反応混合物を氷水中に注ぎ、沈殿し
た生成物を単離し、シリカゲル上でクロマトグラ
フイーにかける。37〜52％酢酸エステル―ジクロ
ルメタンを用いて溶離し、アセトン―ジイソプロ
ピルエーテルから再結晶すると融点230℃の6α，
９―ジクロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―
メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオ
ン807mgが得られる。 〔α〕25 D＝＋99゜（クロロホルム）、UV：ε238＝
15000（メタノール）。 例 ４ ピリジン５ml及び無水酪酸2.5ml中の6α，９―
ジクロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチ
ル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
250mgの溶液を室温で15時間撹拌する。氷水を加
え、更に３時間後に生じた沈殿を濾別する。湿つ
た粗生成物をジクロルメタン中に取り込み、この
溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。残分をアセトン―ジイソ
プロピルエーテルから再結晶させる。収量：21―
ブチリルオキシ―6α，９―ジクロル―11β―ヒド
ロキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエン
―３，20―ジオン166mg。融点：225℃〔α〕25 D＝
111゜（クロロホルム）、UV：ε238＝15500（メタノ
ール）。 例 ５ ピリジン５ml中の6α，９―ジクロル―11β―，
21―ジヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレ
グナジエン―３，20―ジオン250mgの溶液に無水
吉草酸2.5mlを加えた後室温で15時間撹拌する。
例４に記載してあるように処理する。アセトン―
ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、融点
218℃の6α，９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―21―バレリルオキシ―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオン165mgが得られる。
〔α〕25 D＝＋113゜（クロロホルム）、UV：ε238＝
15500（メタノール）。 例 ６ １，２―ジクロルエタン10ml中の6α，９―ジ
クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチル
―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン1.0
ｇの溶液に無水ピバリン酸2.5ml、水酸化ナトリ
ウム1.0ｇ並びに水５mlを加え、30℃で90分間撹
拌する。ジクロルメタン50mlを加え有機相を分離
し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
真空中で濃縮する。残分をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーにかける。19〜26％酢酸エステル―
ジクロルメタンを用いて溶離し、アセトン―ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶させると、6α，
９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル
―21―トリメチルアセトキシ―１，４―プレグナ
ジエン―３，20―ジオン245mgが得られる。融
点：238℃、〔α〕25 D＋110゜（クロロホルム）、UV：
ε238＝15500（メタノール）。 例 ７ ａ 6α―クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α
―メチル―１，４―プレグナジエン―３，20―
ジオン2.5ｇをピリジン50ml及び無水酪酸25ml
中で室温で撹拌する。15時間後氷水中に注ぎ、
析出した沈殿を３時間放置した後で濾別し、水
で洗浄し、ジクロルメタン中に溶かす。溶液を
乾燥させ、濃縮した後残つた残分をアセトン―
ジイソプロピルエーテルから再結晶させる。融
点192℃の21―ブチリルオキシ―6α―クロル―
11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオン2.65ｇが得られ
る。〔α〕25 D＝＋82゜（クロロホルム）、UV：ε243
＝15000（メタノール）。 ｂ 21―ブチリルオキシ―6α―クロル―11β―ヒ
ドロキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジ
エン―３，20―ジオン2.4ｇを例1a中に記載し
てあるようにして、21―ブチリルオキシ―6α
―クロル―16α―メチル―１，４，９(11)―プレ
グナトリエン―３，20―ジオンとする。収量：
2.1ｇ ｃ 21―ブチリルオキシ―6α―クロル―16α―メ
チル―１，４，９(11)―プレグナトリエン―３，
20―ジオン2.1ｇを例２に記載してある条件下
に21―ブチリルオキシ―6α，９―ジクロル―
11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プ
レグナジエン―３，20―ジオンとする。収量：
1.23ｇ、融点223℃ 例 ８ ａ ピリジン50ml及び無水吉草酸25ml中の6α―
クロル―11β，21―ジヒドロキシ―16α―メチ
ル―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
2.25ｇの溶液を室温で15時間撹拌し、その後氷
水中に注ぐ。４時間後に生じた沈殿を濾別し、
水で洗浄し、ジクロルメタン中に溶かす。溶液
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮
する。残分をアセトン―ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶させる。収量：6α―クロル―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―21―バレリルオ
キシ―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオ
ン2.11ｇ。 融点：229.5℃〔α〕25 D＝＋83゜（クロロホル
ム）。UV：ε243＝15600（メタノール）。 ｂ 例1a中で記載されているようにして6α―ク
ロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―21―
バレリルオキシ―１，４―プレグナジエン―
３，20―ジオン2.0ｇを6α―クロル―16α―メチ
ル―21―バレリルオキシ―１，４，９(11)―プレ
グナトリエン―３，20―ジオンとする。収量：
1.74ｇ ｃ 6α―クロル―16α―メチル―21―バレリルオ
キシ―１，４，９(11)―プレグナトリエン―３，
20―ジオン1.74ｇを例２に記載した条件下に
6α，９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α―
メチル―21―バレリルオキシ―１，４―プレグ
ナジエン―３，20―ジオンとする。収量：1.02
ｇ。融点：219℃ 例 ９ ａ １，２―ジクロルエタン20ml中の6α―クロ
ル―11β，21―ジヒドロキシ―，16α―メチル
―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン
2.0ｇの溶液に無水ピバリン酸5.2ml並びに水12
ml中の水酸化ナトリウム2.0ｇを加え、90分間
強力に撹拌する。引き続き、ジクロルメタンで
希釈し、有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残
分をシリカゲル上50％酢酸エステル―ヘキサン
を用いてクロマトグラフイーにかけ、アセトン
―ジイソプロピルエーテルから再結晶すると、
6α―クロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル
―21―トリメチルアセトキシ―１，４―プレグ
ナジエン―３，20―ジオン672mgが得られる。
融点：189℃。〔α〕25 D＝＋78゜（クロロホルム）。
UV：ε243＝15400（メタノール）。 ｂ 6α―クロル―11β―ヒドロキシ―16α―メチ
ル―21―トリメチルアセトキシ―１，４―プレ
グナジエン―３，20―ジオン600mgを例1aに記
載したようにして、6α―クロル―16α―メチル
―21―トリメチルアセトキシ―１，４，９(11)―
プレグナトリエン―３，20―ジオンとする。収
量：402mg。 ｃ 6α―クロル―16α―メチル―21―トリメチル
アセトキシ―１，４，９(11)―プレグナトリエン
―３，20―ジオン402mgを例２に記載した条件
下で6α，９―ジクロル―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―21―トリメチルアセトキシ―
１，４―プレグナジエン―３，20―ジオンとす
る。収量：233mg。融点234℃ 例 10 ａ ピリジン55ml及び無水カプロン酸27mlから成
る混合物中に6α―クロル―11β，21―ジヒドロ
キシ―16α―メチル―１，４―プレグナジエン
―３，20―ジオン2.3ｇを溶かし、室温で20時
間撹拌する。反応混合物に水10mlを加え、蒸気
浴上で３時間加熱し、氷水中に混和撹拌する。
生じた沈殿物を濾別し、ジクロルメタン中に溶
かす。溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残分をメタノー
ルから再結晶させる。収量：6α―クロル―21
―ヘキサノイルオキシ―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―１，４―プレグナジエン―３，
20―ジオン2.0ｇ。融点：247℃。〔α〕25 D＝＋
118゜（ピリジン）。UV：ε：242＝13400（メタノ
ール）。 ｂ 6α―クロル―21―ヘキサノイルオキシ―11β
―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレグ
ナジエン―３，20―ジオン1.9ｇを例１に記載
した条件下に6α―クロル―９―フルオル―21
―ヘキサノイルオキシ―11β―ヒドロキシ―
16α―メチル―１，４―プレグナジエン―３，
20―ジオンとする。収量：494mg。融点：268
℃。〔α〕25 D＝＋78゜（クロロホルム）。UV：ε239
＝15600（メタノール）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｘは弗素原子又は塩素原子を表わし、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８を有するアシ
ル基を表わす〕のコルチコイド。 ２ 21―アセトキシ―6α―クロル―9α―フルオ
ル―11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―
プレグナジエン―３，20―ジオンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ３ 21―アセトキシ―6α，9α―ジクロル―11β―
ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジ
エン―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ４ 6α，9α―ジクロル―11β，21―ジヒドロキシ
―16α―メチル―１，４―プレグナジエン―３，
20―ジオンである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５ 21―ブチリルオキシ―6α，9α―ジクロル―
11β―ヒドロキシ―16α―メチル―１，４―プレ
グナジエン―３，20―ジオンである特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ６ 6α，9α―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α
―メチル―21―バレリルオキシ―１，４―プレグ
ナジエン―３，20―ジオンである特許請求の範囲
第１項記載の化合物。 ７ 6α，9α―ジクロル―11β―ヒドロキシ―16α
―メチル―21―トリメチルアセトキシ―１，４―
プレグナジエン―３，20―ジオンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ８ 6α―クロル―9α―フルオル―21―ヘキサノ
イルオキシ―16α―メチル―１，４―プレグナジ
エン―３，20―ジオンである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 ９ 一般式 〔式中、Ｘは弗素原子又は塩素原子を表わし、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８を有するアシ
ル基を表わす〕のコルチコイドを製造するため
に、一般式 〔式中Ｒは前記のものを表わす〕のステロイド
のエポキシド環を自体公知法で塩化水素又は弗化
水素を用いて開環し、場合により存在するエステ
ル基を鹸化し及び／又は存在する21―ヒドロキシ
基をエステル化することを特徴とするコルチコイ
ドの製法。 １０ 一般式 〔式中、Ｘは弗素原子又は塩素原子を表わし、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８を有するアシ
ル基を表わす〕のコルチコイドを製造するため
に、一般式 〔式中、Ｒは前記のものを表わす〕のステロイ
ドの９，11―二重結合に自体公知法でHClを酸化
的に付加させ、場合により存在するエステル基を
鹸化し及び／又は存在する21―ヒドロキシ基をエ
ステル化することを特徴とするコルチコイドの製
法。 １１ 一般式 〔式中、Ｘは弗素原子又は塩素原子を表わし、
Ｒは水素原子又は炭素原子数１〜８を有するアシ
ル基を表わす〕のコルチコイドを１又は２種類含
有する抗炎症作用を有する医薬調剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792920726 DE2920726A1 (de) | 1979-05-18 | 1979-05-18 | Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5668700A JPS5668700A (en) | 1981-06-09 |
| JPH0128040B2 true JPH0128040B2 (ja) | 1989-05-31 |
Family
ID=6071432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6546080A Granted JPS5668700A (en) | 1979-05-18 | 1980-05-19 | Novel corticoid* its manufacture and medicine containing it and having antiinflammatory activity |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4289763A (ja) |
| EP (1) | EP0019763B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5668700A (ja) |
| AT (1) | ATE8789T1 (ja) |
| DE (2) | DE2920726A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US3426128A (en) * | 1961-02-22 | 1969-02-04 | Schering Ag | Delta**1,4-16alpha-methyl steroids |
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| JPS4924063A (ja) * | 1972-06-26 | 1974-03-04 | ||
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| DE2617655C2 (de) * | 1976-04-21 | 1984-11-08 | F. Hoffmann-La Roche & Co Ag, Basel | Kortikoide, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
-
1979
- 1979-05-18 DE DE19792920726 patent/DE2920726A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-05-07 EP EP80102494A patent/EP0019763B1/de not_active Expired
- 1980-05-07 DE DE8080102494T patent/DE3068784D1/de not_active Expired
- 1980-05-07 AT AT80102494T patent/ATE8789T1/de active
- 1980-05-19 JP JP6546080A patent/JPS5668700A/ja active Granted
- 1980-05-19 US US06/150,826 patent/US4289763A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2920726A1 (de) | 1980-11-27 |
| ATE8789T1 (de) | 1984-08-15 |
| EP0019763B1 (de) | 1984-08-01 |
| DE3068784D1 (en) | 1984-09-06 |
| US4289763A (en) | 1981-09-15 |
| EP0019763A1 (de) | 1980-12-10 |
| JPS5668700A (en) | 1981-06-09 |
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