JPH0128744B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、興味ある抗炎症性および粘液溶解性
（mucolytic）を有する、式 のｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸とのＮ−
アセチルシステインのチオエステル、ならびにそ
の非毒性の製薬学的に許容しうる塩に関する。ｐ
−イソブチルフエニルプロピオン酸の抗炎症活性
は知られており、そしてその治療学的使用の観点
からの欠点も知られている。 本発明の化合物は、そのままで、あるいはアル
カリまたアルカリ土類のイオンを含有する無機塩
基との塩、または塩基性アミノ酸、たとえばアル
ギニオンおよびリジンとの塩、または抗生物質、
たとえば、エリスロマイシンおよびプロピオニル
エリスロマイシンの核との塩の形で、抗炎症活性
および粘液溶解性活性と同時に有するので、興味
ある性質を示す。 また、本発明は、ｐ−イソブチルフエニルプロ
ピオン酸のハライドおよびＮ−アセチルシステイ
ンの誘導体を、アルカリ性PHを有し、極性溶媒、
好ましくは水または水とジオキサンの混合物から
なる媒体中で、低温において、反応させて、室温
において無臭の淡黄色の油である低融点のチオエ
ステルを生成することを特徴とする。主題化合物
の製造法に関する。反応生成物は、そのままで不
純物を含まず、そして安定で、水溶性でありかつ
製薬学分野において使用が容易である対応する塩
を得るために、前述のいくつかの塩基との塩形成
反応において使用される。 次の実施例により、本発明の誘導体の製造法を
説明する。 実施例 (a) ｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸のクロ
ライドの製造 フラスコに600mlのクロロホルムと250mlの
SOCl₂を供給し、そしてこの溶液に500ｇのｐ
−イソブチルフエニルプロピオン酸をゆつくり
加えた。後者を、温度０℃付近に低下すること
により、溶解する。次いで、20〜25℃に加熱
し、その時点でSO₂およびHClが発生する。加
熱を60〜63℃までゆつくり続け、この反応をガ
スの発生に基づいて監視し、ガスの発生が止む
まで続ける。この反応混合物を真空濃縮して溶
媒および未反応の塩化チオニルを除去して油が
得られ、これはそのまま引き続く反応に使用す
る。540ｇのｐ−イソブチルフエニルプロピオ
ン酸のクロライドが得られる。 (b) Ｎ−アセチルシステインとのｐ−イソブチル
フエニルプロピオン酸のチオエステルの製造 フラスコに50mlの水を供給し、約０℃に冷却
した後、16.32ｇ（0.1モル）のＮ−アセチル−
（Ｌ）システインと４ｇのNaOHの50％溶液を
加える。この反応混合物を０℃に維持し、そし
て22.5ｇのｐ−イソブチルフエニルプロピオン
酸と20mlの水に溶けた４ｇのNaOHをゆつく
りかつ同時に加える。 この添加の間の反応は発熱性であり、そして
温度は＋５℃以下に制御する。反応時間は３〜
５時間である。反応が完了したとき、温度を高
くし、次いで体積を水の添加により２倍にす
る。次いで、反応混合物をHClで酸性にして、
PHを明確な酸性にする。 油状生成物をメチルイソブチルケトンで抽出
し、抽出液をNa₂SO₄で乾燥し、それを濃縮乾
固して密な油を得る（収量：32ｇ）。この油を
イソプロピルアルコール中に溶かし、炭素で
過し、再び濃縮乾固する。非常に密な油状生成
物が得られ、これはクロマトグラフ的に純粋で
ある。 (c) ｐ−イソブチルフエニルプロピオニルチオ−
Ｎ−アセチルシステインの（DL）−リジンの塩
の製造 これらの塩は、ケトンおよびアルコールの部
類の溶媒中で、１モルのエリスロマイシン塩基
またはプロピオニルエリスロマイシンと１モル
のｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸ニルチ
オ−Ｎ−アセチルシステインとを反応させるこ
とによつて、容易に得られる。生成物は白色
の、低い融点の結晶である。 本発明の生成物は、抗炎症活性のほかに、粘液
溶解性活性を示し、そしてすべての可能な製薬学
的形態、たとえば、錠剤、カプセル剤、シロツ
プ、懸濁液、エアゾールまたは凍結乾燥した小び
ん、粒状配合物、クリームなどの形態で使用でき
る。 Ｎ−アセチル−システインとｐ−イソブチルフ
エニルプロピオン酸とのチオエステルを、製薬学
的に試験し、次の結果が得られた。 (1) 毒性 900mg／Kgの投与量で、死亡の場合が得られ
なかつたので、LD₅₀を決定することは不可能
であつた。 (2) 抗炎症活性 抗炎症活性は、カオリンおよび卵白を用いる
試験により評価した。 (a) カオリン試験における抗炎症活性。各化合
物について、16匹のスプレイク−ダウリー
（Spraque−Dawley）系統の体重200〜250ｇ
の雄のラツトを使用した。ラツトを各々４匹
からなる４つのグループに分けた。すべての
動物にカオリンの10％の懸濁液を注射した。
第１群を対照として使用し、これに対して他
の３つの群にそれぞれ50、75および100mg／
Kgの量を投与した。関節の直径を、カオリン
の注射後１時間、および24時間ごとに測定し
た。 得られたデータを、表１に報告する。カオ
リンの接種は脛骨足根骨の関節を増大させ、
この増大は試験化合物による処置で部分的に
制限された。

【表】 (b) 卵白試験 各化合物について、16匹のスプレイク−ダ
ウリー系統の体重300ｇの雄のラツトを使用
した。動物は、各々４匹のラツトからなる４
群に分割した。第１群は対照として使用し、
そして他の３群は50、75および100mg／Kgの
試験化合物を30分の間隔で投与した。 最後の投与直後、対照を含めて、すべての
動物の後足に0.1mlの卵白を接種した。関節
の直径の測定は、３時間および４時間後に実
施した。 この試験において得られたデータを、表２
の報告する。

【表】 本発明のＮ−アセチルシステインとｐ−イソブ
チルフエニルプロピオン酸とのチオエステルおよ
び前述の塩は、既知の技術により、賦形剤、溶
媒、充填剤などと配合して、錠剤、坐薬、注射溶
液、懸濁液、シロツプ、乳濁液、クリームおよび
エアゾールの形の製薬学的組成物にする。 事実、主題化合物およびその塩の安定性および
溶解性は、このような完全な範囲の使用を可能と
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸とＮ−
   アセチルシステインのチオエステル又は有機もし
   くは無機の塩基との非毒性の製薬学的に許容しう
   るその塩。 ２ 前記塩はアルカリもしくはアルカリ土類のイ
   オンを含有する無機塩基と形成されていることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載のチオエス
   テル。 ３ 前記塩は塩基性アミノ酸と形成されているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のチオ
   エステル。 ４ 前記塩基性アミノ酸はアルギニン又はリジン
   であることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載のチオエステル。 ５ 前記塩は塩基性抗生物質と形成されているこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載のチオ
   エステル。 ６ 前記塩基性抗生物質はエリスロマイシン又は
   プロピオニルエリスロマイシンであることを特徴
   とする特許請求の範囲第５項記載のチオエステ
   ル。 ７ ｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸のハラ
   イドをＮ−アセチルシステインの誘導体と極性媒
   体中でアルカリ性PHおよび低温において反応させ
   ることを特徴とする、ｐ−イソブチルフエニルプ
   ロピオン酸とＮ−アセチル−システインのチオエ
   ステルの製造法。 ８ 前記ハライドはクロライドであり、そしてＮ
   −アセチルシステインの誘導体はナトリウム塩で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載
   の方法。 ９ 前記極性媒体は水または水とジオキサンとの
   混合物からなり、そして反応温度は０〜５℃であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の
   方法。 １０ 普通の賦形剤および／または溶媒と一緒
   に、ｐ−イソブチルフエニルプロピオン酸とＮ−
   アセチルシステインのチオエステル又は有機もし
   くは無機の塩基との非毒性の製薬学的に許容しう
   るその塩の有効量を含有することを特徴とする、
   抗炎症用製薬学的組成物。 １１ 経口的投与のための錠剤、シロツプ又は懸
   濁液の形の特許請求の範囲第１０項記載の製薬学
   的組成物。 １２ 非経口的投与のための溶液の形の特許請求
   の範囲第１０項記載の製薬学的組成物。 １３ 経直腸的投与のための坐薬の形の特許請求
   の範囲第１０項記載の製薬学的組成物。 １４ 局所的投与のためのクリーム、軟こう又は
   エアゾールの形の特許請求の範囲第１０項記載の
   製薬学的組成物。