JPH0128754B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、カルボキシ−低級アルキルまたは３，４
−ジヒドロ−2H−ピラン−６−イル基を示す）
で表わされる１，３−ジチアン−１−オキシド誘
導体に関する。

上記の目的化合物〔１〕は抗炎症作用を有し、
抗炎症剤として期待される新規化合物である。上
記化合物（１）のうち、Ｒがカルボキシ−低級ア
ルキル基である化合物は、医薬的に許容し得る非
毒性塩を形成することができる。このような塩と
しては、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、
カリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネ
シウム塩、カルシウム塩やアンモニウム塩が挙げ
られる。そろ他に有機塩基との塩も挙げられる。

上記の目的化合物〔１〕は式 で表わされる２，２−ジメチル−１，３−ジチア
ン−１−オキシドを６−リチウム化し、次いで式 Ｘ−Ａ−COOLi 〔3′〕 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ａは低級アルキレン
基を示す）で表わされる化合物または式 Ｘ−（CH₂）₄−COOY 〔3″〕 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｙは低級アルキル基
を示す）で表わされる化合物を反応させることに
より得られる。

上記出発物質〔２〕は２，２−ジメチル−１，
３−ジチアンを過酸化水素で酸化することにより
得られる。上記の反応は通常アルコールまたは酢
酸中で行われ、室温で充分に進行する。反応液か
ら出発物質〔２〕を採取するには、上記反応液に
水を加え、非親水性有機溶媒、例えばジクロロメ
タン、クロロホルムなどで抽出すればよい。得ら
れた出発物質〔２〕をさらに精製する必要がある
場合には、活性炭、シリカゲル、活性アルミナ、
フロリジル、吸着樹脂などを用いる吸着カラムク
ロマトグラフイーにより精製することができる。

上記化合物〔3′〕は、Ｘがハロゲン原子、好ま
しくは臭素原子で示され、Ａは炭素数１〜５個の
直鎖アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、
プロピレン、ブチレン基または炭素数２〜５個の
分鎖アルキレン基、例えばα−メチル−メチレ
ン、α−エチル−メチレン、α−メチル−エチレ
ン基などで示されるハロゲン化脂肪酸のリチウム
塩である。

上記化合物〔3″〕は、δ−ハロゲン化吉草酸、
好ましくはδ−ブロモ吉草酸の低級アルキルエス
テル、例えばメチルエステル、エチルエステル、
プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチ
ルエステルsec−ブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステルである。

上記の６−リチウム化は、通常不活性有機溶媒
中リチウム化剤、例えばリチウムブチル、リチウ
ムジイソプロピルアミドなどを反応させることに
より行われる。不活性有機溶媒としてはテトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどが好ましい。リチウ
ム化剤は通常テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ヘキサンなどの有機溶媒に溶解した溶液の状態で
添加される。反応は通常０℃またはそれ以下の温
度で行われるが、リチウム化剤の添加の際には−
40〜−80℃程度の条件下で添加するのが好まし
い。反応が完結するためには最終的には室温で行
つてもよい。生成されたリチウム化合物は単離す
ることなく、直接化合物〔3′〕または〔3″〕を反
応させればよい。

上記リチウム化合物と化合物〔3′〕または
〔3″〕との反応は通常０℃またはそれ以下の温度
で行われるが、化合物〔3′〕または〔3″〕は通常
テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの有機溶媒
に溶解した溶液の状態で添加される。反応は通常
０℃またはそれ以下の温度で行われるが、化合物
〔3′〕または〔3″〕の添加の際には−40〜−80℃
程度の条件下で添加するのが好ましい。反応を完
結するためには最終的には室温で行つてもよい。

反応液から目的化合物〔１〕を採取するには、
Ｒがカルボキシ−低級アルキル基である目的化合
物〔１〕を採取する場合には、反応液にジエチル
エーテルの如き非親水性有機溶媒と水を加えて抽
出し、水層のPHを２程度の酸性下で目的化合物
〔1′〕をジクロロメタン、クロロホルムなどの非
親水性有機溶媒で抽出し、Ｒが３，４−ジヒドロ
−2H−ピラン−６イル基である目的化合物〔1″〕
を採取する場合には、反応液に水を加えジクロロ
メタン、クロロホルムなどの如き非親水性有機溶
媒で抽出することにより得られる。さらに精製を
必要とする場合には、活性炭、シリカゲル、活性
アルミナ、フロリジル、吸着樹脂などを用いる吸
着カラムクロマトグラフイーにより目的化合物
〔１〕を精製することができる。

上記目的化合物〔1′〕はカルボキシル基を有す
るために、公知の方法により適当な塩を形成する
ことができる。このような塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩などのアルキル金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。また公知
の有機塩基との塩も形成することができる。

次に、本目的化合物〔１〕の抗炎症作用につい
て述べる。

＜実験方法＞ 一夜絶食した７週令の雄性Wister系ラツト、
１群５匹に被検薬を経口投与し、１時間後に１％
λ−カラゲニン0.05mlを一側後肢足蹠に皮下注射
し、以後１時間毎５時間迄足浮腫溶積を測定し
た。被検薬は0.3％CMC水溶液（少量のDKエス
テル添加）に懸濁して用いた。

＜実験結果＞ 目的化合物〔1′〕および〔1″〕は抗浮腫活性を
示し、最小有効用量は各々約100および50mg／Kg
であり、100mg／Kg投与時の浮腫抑制率（投与１
時間後）はいずれも50％前後であつた。

以上の通り、本目的化合物〔１〕は強い抗炎症
作用を示すことが認められた。

次は、参考例および実施例を挙げて本目的化合
物〔１〕の製造を具体的に説明する。

参考例 ２，２−ジメチル−１，３−ジチアン−１−オ
キシド ２，２−ジメチル−１，３−ジチアン5.21ｇを
メタノール50mlに溶かし、これに30％過酸化水素
水4.02ｇとタングステン酸ナトリウム50mgを加
え、室温で18時間撹拌した。反応液に水300mlを
加えた後、ジクロロメタン300mlで抽出した。ジ
クロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧乾燥した。残渣をシリカゲルカラムにチヤー
ジし、ベンゼン−酢酸エチルで溶出するカラムク
ロマトグラフイーで精製して２，２−ジメチル−
１，３−ジチアン−１−オキシドを無色油状物と
して得た。収量4.64ｇ IR（液膜）；1038cm^-1 NMR（CDCl₃）δppm；1.53（s.、3H）、1.59（s.、
3H）、1.9〜3.2（m.、6H） 高分解能MS；164.0334（M⁺） 実施例 １ ６−（３，４−ジヒドロ−2H−ピラン−６−イ
ル）−２，２−ジメチル−１，３−ジチアン−
１−オキシド ２，２−ジメチル−１，３−ジチアン−１−オ
キシド1.01ｇをテトラヒドロフラン15mlに溶か
し、これに−78℃に冷却下ブチルリチウムの
1.4Mヘキサン溶液5.0mlに滴下した後、−78℃で
1.5時間、−15℃で20分間撹拌した。次いで、この
反応液に−78℃に冷却下δ−ブロモ吉草酸ｔ−ブ
チルエステル2.161ｇを加え、−78℃で３時間、室
温で18時間撹拌した。反応液に水20mlを加え、ジ
クロロメタン40mlで抽出した。ジクロロメタン層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。
残渣をフロリジルのカラムにチヤージし、ベンゼ
ン−酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフ
イーにより精製して無色結晶の６−（３，４−ジ
ヒドロ−2H−ピラン−６−イル）−２，２−ジメ
チル−１，３−ジチアン−１−オキシドを得た。
収量537mg 融点；110〜112℃ IR（KBr）；1670、1035cm^-1 NMR（CDCl₃）δppm；1.55（s.、3H）、1.63（s.、
3H）、1.76〜3.35（m.、9H）、4.20（t.、2H、ｔ
＝５Hz）、4.84（t.、1H、Ｕ＝４Hz） 元素分析〔C₁₁H₁₈C₂S₂として〕 Ｃ％ Ｈ％ 計算値 53.62 7.36 測定値 53.80 7.33 実施例 ２ ６−（４−カルボキシブチル）−２，２−ジメ
チル−１，３−ジチアン−１−オキシド ２，２−ジメチル−１，３−ジチアン−１−オ
キシド2.183ｇをテトラヒドロフラン10mlに溶か
し、これに−78℃に冷却下リチウムジイソプロピ
ルアミドの1.1Mテトラヒドロフラン溶液15mlを
加えた後、０℃で1.5時間撹拌した。この溶液に
−78℃に冷却下δ−ブロモ吉草酸2.458ｇと等モ
ル量のブチルリチウムから調製したδ−ブロモ吉
草酸リチウムのテトラヒドロフラン（15ml）溶液
を滴下した後、−78℃で１時間、０℃で１時間、
さらに室温で17時間撹拌した。反応液にジエチル
エーテル100mlを加え、水100mlで抽出した。水層
を希塩酸でPH２と調節した後、ジクロロメタンで
抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
のカラムにチヤージし、ベンゼン−酢酸エチルで
溶出するカラムクロマトグラフイーにより精製し
て無色結晶の６−（４−アルボキシブチル）−２，
２−ジメチル−１，３−ジチアン−１−オキシド
を得た。収量2.644ｇ（収率75％） 融点；93〜94℃ IR（KBr）；3300〜2400、1720、995cm^-1 NMR（CDCl₃）δppm；1.3〜1.9（br、m.、12H、
1.49と1.66にメチルのシグナル）、1.9〜3.1（br.
m.、7H）、9.40（s.、1H） 元素分析〔C₁₁H₂₀C₃S₂として〕 Ｃ％ Ｈ％ 計算値 49.97 7.62 測定値 50.11 7.58

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、Ｒはカルボキシ−低級アルキルまたは
   ３，４−ジヒドロ−2H−ピラン−６−イル基を
   示す）で表わされる１，３−ジチアン−１−オキ
   シド誘導体。 ２ 低級アルキルが炭素数１〜５個の直鎖アルキ
   ルまたは炭素数２〜５個の分鎖アルキルである特
   許請求の範囲第１項記載の誘導体。 ３ 直鎖アルキルがメチル、エチル、プロピルま
   たはブチルである特許請求の範囲第２項記載の誘
   導体。 ４ 分鎖アルキルがα−メチル−メチル、α−エ
   チル−メチルまたはα−メチル−エチルである特
   許請求の範囲第２項記載の誘導体。 ５ 誘導体が医薬的に許容し得る非毒性塩である
   特許請求の範囲第２項ないし第４項記載の誘導
   体。 ６ 非毒性塩がアルカリ金属塩、アルカリ土類金
   属塩、アンモニウム塩または有機塩基との塩であ
   る特許請求の範囲第５項記載の誘導体。